NO338402B1 - Humanisert antistoff som binder human CD20 og anvendelser derav. - Google Patents
Humanisert antistoff som binder human CD20 og anvendelser derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO338402B1 NO338402B1 NO20053435A NO20053435A NO338402B1 NO 338402 B1 NO338402 B1 NO 338402B1 NO 20053435 A NO20053435 A NO 20053435A NO 20053435 A NO20053435 A NO 20053435A NO 338402 B1 NO338402 B1 NO 338402B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- antibody
- antigen
- binding fragment
- use according
- cells
- Prior art date
Links
- 101100495232 Homo sapiens MS4A1 gene Proteins 0.000 title claims description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 241
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 237
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 237
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 138
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 137
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 120
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 116
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 116
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 99
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 84
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 82
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 60
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 57
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 44
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 41
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 36
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 33
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 33
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 30
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 29
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 29
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 28
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 claims description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 26
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 18
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 18
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 17
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 17
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 15
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 15
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 14
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 14
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 13
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 11
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 11
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 11
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 11
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 11
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims description 10
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 10
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 10
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 9
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 8
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 7
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 6
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 6
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 2
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 claims 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 67
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 55
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 49
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 48
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 44
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 43
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 43
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 42
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 41
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 37
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 37
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 34
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 33
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 32
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 31
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 31
- -1 Pharmaceuticals Chemical compound 0.000 description 28
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 27
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 27
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 27
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 26
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 25
- 230000006870 function Effects 0.000 description 25
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 21
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 20
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 20
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 19
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 18
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 17
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 13
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 13
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 13
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 12
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 11
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 11
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 9
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 9
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 9
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 9
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 9
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 9
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 9
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 8
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 8
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 8
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 8
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 7
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 7
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 7
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 7
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 7
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 7
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 7
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 7
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 7
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 7
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 7
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 7
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 6
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 6
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 6
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 6
- 102220492217 Replication stress response regulator SDE2_N73K_mutation Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N (10e,12e)-86-chloro-12,14,4-trihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-15,16-dihydro-14h-7-aza-1(6,4)-oxazina-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-dien-6-one Chemical compound CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 5
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 5
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012526 B-cell neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 4
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 4
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 4
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 4
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 4
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 4
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 4
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N Maytansinol Natural products CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N cvp protocol Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 4
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 4
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 4
- 102200017271 rs769452 Human genes 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLEYFDVVXLMULC-UHFFFAOYSA-N 2',4',6'-trihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O XLEYFDVVXLMULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 3
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 241000235649 Kluyveromyces Species 0.000 description 3
- 241001138401 Kluyveromyces lactis Species 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 3
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 3
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 3
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 102220005331 rs281865555 Human genes 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QMXCRMQIVATQMR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-pyridin-2-ylsulfanylpropanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSC1=CC=CC=N1 QMXCRMQIVATQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-1,4-bis(4-azidophenyl)-3-butylbutane-1,4-dione Chemical compound C=1C=C(N=[N+]=[N-])C=CC=1C(=O)C(N)(N)C(CCCC)C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 101710154825 Aminoglycoside 3'-phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 2
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 2
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- PVWRLYLGSHCILI-UHFFFAOYSA-N Cephalostatin 7 Natural products O1C2C=C3C4CCC5CC6=NC=7CC(C8C(C=9C(C%10(C(C)C%11(C(CC(C)(CO)O%11)O)OC%10C=9)O)(C)C(O)C8)CC8)(C)C8CC=7N=C6CC5(C)C4CC(O)C3(C)C2(O)C(C)C21CCC(C)(O)CO2 PVWRLYLGSHCILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 102000005731 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 2
- 108010070600 Glucose-6-phosphate isomerase Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 2
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 2
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 2
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 2
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- FONIWJIDLJEJTL-UHFFFAOYSA-N N(8)-acetylspermidine Chemical compound CC(=O)NCCCCNCCCN FONIWJIDLJEJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 2
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 2
- 101000777492 Stichodactyla helianthus DELTA-stichotoxin-She4b Proteins 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N WHWLQLKPGQPMY Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 2
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 2
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 2
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 2
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 2
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 2
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 2
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 2
- RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N toluene 2,6-diisocyanate Chemical compound CC1=C(N=C=O)C=CC=C1N=C=O RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N (2s)-5-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1CC[C@@H](C(O)=O)N1 KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- IEUUDEWWMRQUDS-UHFFFAOYSA-N (6-azaniumylidene-1,6-dimethoxyhexylidene)azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=N)CCCCC(=N)OC IEUUDEWWMRQUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQIMPGFMMOZASS-CLZZGJSISA-N (6r,7r)-7-amino-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 BQIMPGFMMOZASS-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- FJQZXCPWAGYPSD-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,6-tetrachloro-3a,6a-diphenylimidazo[4,5-d]imidazole-2,5-dione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C2(C=3C=CC=CC=3)N(Cl)C(=O)N(Cl)C12C1=CC=CC=C1 FJQZXCPWAGYPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- VOMDBFPWVHDWOX-XRBZWANYSA-N 4,5-deoxymaytansinol Chemical compound COC1\C=C\C=C(C)\CC(C=2)=CC(OC)=C(Cl)C=2N(C)C(=O)CC(O)\C(C)=C\C(C)C2OC(=O)NC1(O)C2 VOMDBFPWVHDWOX-XRBZWANYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- NCQDNRMSPJIZKR-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2h-pyridin-2-yl]sulfanyl]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C)SC1C=CC=CN1N1C(=O)CCC1=O NCQDNRMSPJIZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033051 40S ribosomal protein S19 Human genes 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- GANZODCWZFAEGN-UHFFFAOYSA-N 5-mercapto-2-nitro-benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S)=CC=C1[N+]([O-])=O GANZODCWZFAEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 101710187573 Alcohol dehydrogenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710133776 Alcohol dehydrogenase class-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241001367049 Autographa Species 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064539 Autoimmune myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000713842 Avian sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000033932 Blackfan-Diamond anemia Diseases 0.000 description 1
- 241000255791 Bombyx Species 0.000 description 1
- 241000409811 Bombyx mori nucleopolyhedrovirus Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- HHBSFXFIMWLBAI-QEEYNDHBSA-N Cephalostatin 1 Chemical compound O([C@@]12[C@H]([C@@]3([C@@]4(C)[C@H](O)C[C@@H]5[C@@]6(C)CC7=NC=8C[C@H]9[C@]([C@@H]%10[C@H](C%11=CC[C@@H]%12[C@H](C)[C@@]%13([C@@H](CC(C)(C)O%13)O)OC[C@@]%12%11C(=O)C%10)CC9)(C)CC=8N=C7C[C@@H]6CC[C@H]5C4=C[C@@H]3O2)O)C)[C@](C)(CO)C[C@H]1O HHBSFXFIMWLBAI-QEEYNDHBSA-N 0.000 description 1
- BVGDPXVMSLWVOD-UHFFFAOYSA-N Cephalostatin 2 Natural products O1C2C=C3C4CCC5CC6=NC=7CC(C8(CC(=O)C9%10COC%11(C(CC(C)(C)O%11)O)C(C)C%10CC=C9C8CC8)O)(C)C8CC=7N=C6CC5(C)C4CC(O)C3(C)C2(O)C(C)C21OC(C)(CO)CC2O BVGDPXVMSLWVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIQAWNFJSPGFF-UHFFFAOYSA-N Cephalostatin 3 Natural products O1C(C)(C)C(C)C(O)C21C(C)C(CC=C1C3C(C4(C)CC5=NC=6CC7C(C8C(C=9C(C%10(C(C)C%11(C(CC(C)(CO)O%11)O)OC%10C=9)O)(C)C(O)C8)CC7)(C)CC=6N=C5CC4CC3)(O)CC3=O)C13CO2 RRIQAWNFJSPGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQUCTGXHCVPLA-UHFFFAOYSA-N Cephalostatin 4 Natural products O1C2C=C3C4CCC5CC6=NC=7CC(C8(CC(=O)C9%10COC%11(C(CC(C)(C)O%11)O)C(C)C%10CC%10OC%109C8CC8)O)(C)C8CC=7N=C6CC5(C)C4CC(O)C3(C)C2(O)C(C)C21OC(C)(CO)CC2O SEQUCTGXHCVPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFXLQYCDXUKYKK-UHFFFAOYSA-N Cephalostatin 5 Natural products O1C(C)(C)C(C)C(O)C1(O1)C(C)C2CC(O)C3=C2C1=CC1=C3CCC2C1(C)CC1=NC(CC3C(C4C(C=5C(C6(C(C)C7(C(CC(C)(CO)O7)O)OC6C=5)O)(C)C(O)C4)CC3)(C)C3)=C3N=C1C2 RFXLQYCDXUKYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPCYNOXHQAAREG-UHFFFAOYSA-N Cephalostatin 6 Natural products O1C2C=C3C4CCC5CC6=NC=7CC(C8=CC=9OC%10(C(CC(C)(C)O%10)O)C(C)C%10CC(O)C(C=9%10)=C8CC8)(C)C8CC=7N=C6CC5(C)C4CC(O)C3(C)C2(O)C(C)C21OC(C)(CO)CC2O GPCYNOXHQAAREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTXQZOYRVJULO-UHFFFAOYSA-N Cephalostatin 8 Natural products O1C(C)(C)C(C)CC11C(C)C2C3(CO)C(O)CC4C5(C)CC6=NC(CC7C(C8C(C=9C(C%10(C(C)C%11(C(CC(C)(CO)O%11)O)OC%10C=9)O)(C)C(O)C8)CC7)(C)C7)=C7N=C6CC5CCC4C3=CC2O1 XNTXQZOYRVJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 108090000746 Chymosin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000004449 Diamond-Blackfan anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010051392 Diapedesis Diseases 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 1
- 101100377506 Drosophila melanogaster 14-3-3zeta gene Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- 241001302584 Escherichia coli str. K-12 substr. W3110 Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700662 Fowlpox virus Species 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000005702 Galium aparine Species 0.000 description 1
- 235000014820 Galium aparine Nutrition 0.000 description 1
- 108700023863 Gene Components Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 244000299507 Gossypium hirsutum Species 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101100508941 Halobacterium salinarum (strain ATCC 700922 / JCM 11081 / NRC-1) ppa gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000691459 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase N2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000701109 Human adenovirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000481961 Lachancea thermotolerans Species 0.000 description 1
- 241000235651 Lachancea waltii Species 0.000 description 1
- 102100038609 Lactoperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 201000001779 Leukocyte adhesion deficiency Diseases 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001441512 Maytenus serrata Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 101100341510 Mus musculus Itgal gene Proteins 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229930182474 N-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 241000221960 Neurospora Species 0.000 description 1
- 241000221961 Neurospora crassa Species 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100081884 Oryza sativa subsp. japonica OSA15 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150082245 PSAG gene Proteins 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 1
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 240000007377 Petunia x hybrida Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000001105 Phosphofructokinases Human genes 0.000 description 1
- 108010069341 Phosphofructokinases Proteins 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 1
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 206010036297 Postpartum hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036697 Primary hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102220539293 Programmed cell death 1 ligand 2_F67A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 108010011939 Pyruvate Decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 102000004879 Racemases and epimerases Human genes 0.000 description 1
- 108090001066 Racemases and epimerases Proteins 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102220471505 Replication factor C subunit 4_L78A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 241000311088 Schwanniomyces Species 0.000 description 1
- 241001123650 Schwanniomyces occidentalis Species 0.000 description 1
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 1
- 102100026180 Serine/threonine-protein kinase N2 Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 201000009895 Sheehan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010043784 Thyroiditis subacute Diseases 0.000 description 1
- 241001149964 Tolypocladium Species 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 1
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005924 Triose-Phosphate Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 241000235013 Yarrowia Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- RBQJFBGSQDDJKT-YTHWRKCVSA-N [1-acetyloxy-5-[[(2s,3s,4s,6r)-3-hydroxy-2-methyl-6-[[(1s,3s)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]oxan-4-yl]amino]pentyl] acetate Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](NCCCCC(OC(C)=O)OC(C)=O)[C@H](O)[C@H](C)O1 RBQJFBGSQDDJKT-YTHWRKCVSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YLFSVIMMRPNPFK-WEQBUNFVSA-N acrinathrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C/C(=O)OC(C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 YLFSVIMMRPNPFK-WEQBUNFVSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000036676 acute undifferentiated leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 108010058966 bacteriophage T7 induced DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000005460 biophysical method Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-YCVQJEHTSA-N bryostatins Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)C([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-YCVQJEHTSA-N 0.000 description 1
- CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N bucladesine Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012219 cassette mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002032 cellular defenses Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- MSXVESDTBCFMQK-OMBRQITQSA-N cephalostatin 10 Chemical compound O([C@]12[C@@H](C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC[C@H]6CC=7N=C8[C@@H]([C@@]9([C@@H]%10[C@H](C=%11[C@]([C@]%12([C@H](C)[C@]%13([C@@H](C[C@@](C)(CO)O%13)O)O[C@H]%12C=%11)O)(C)[C@H](O)C%10)CC[C@H]9CC8=NC=7C[C@]6(C)[C@@]5(O)CC(=O)[C@@]43CO2)C)OC)C(C)(C)C[C@H]1O MSXVESDTBCFMQK-OMBRQITQSA-N 0.000 description 1
- HJTADJIVGZRTHF-KAEMZFDESA-N cephalostatin 11 Chemical compound O([C@H]1C=C2[C@]([C@]1([C@@H]1C)O)(C)[C@H](O)C[C@H]3[C@H]2CC[C@H]2CC=4N=C5[C@@H]([C@@]6([C@@H]7[C@H](C8=CC[C@@H]9[C@@H](C)[C@]%10([C@@H](CC(C)(C)O%10)O)OC[C@@]98C(=O)C7)CC[C@H]6CC5=NC=4C[C@@]23C)C)OC)[C@@]21O[C@](C)(CO)C[C@H]2O HJTADJIVGZRTHF-KAEMZFDESA-N 0.000 description 1
- NVRMDLWDRHEFNO-LGANMPMMSA-N cephalostatin 12 Chemical compound O([C@@]12[C@H]([C@@]3([C@@]4(C)[C@H](O)C[C@@H]5[C@@]6(C)CC7=NC=8C[C@H]9[C@]([C@@H]%10[C@H](C=%11[C@]([C@]%12([C@H](C)[C@]%13([C@@H](C[C@@](C)(CO)O%13)O)O[C@H]%12C=%11)O)(C)[C@H](O)C%10)CC9)(C)CC=8N=C7C[C@@H]6CC[C@H]5C4=C[C@@H]3O2)O)C)[C@](C)(CO)C[C@H]1O NVRMDLWDRHEFNO-LGANMPMMSA-N 0.000 description 1
- ZZWDNFAHBZOHKA-PXTNZQIYSA-N cephalostatin 13 Chemical compound O([C@@]12[C@H]([C@@]3([C@@]4(C)[C@H](O)C[C@@H]5[C@@]6(C)CC7=NC=8C[C@H]9[C@]([C@@H]%10[C@H](C=%11[C@]([C@]%12([C@H](C)[C@]%13([C@@H](C[C@@](C)(CO)O%13)O)O[C@H]%12C=%11)O)(C)[C@H](O)C%10)CC9)(C)[C@@H](O)C=8N=C7C[C@@H]6CC[C@H]5C4=C[C@@H]3O2)O)C)[C@](C)(CO)C[C@H]1O ZZWDNFAHBZOHKA-PXTNZQIYSA-N 0.000 description 1
- HDXIKQGPMMNJIT-OXWLBRLASA-N cephalostatin 14 Chemical compound O([C@@]12[C@H]([C@@]3([C@@]4(C)[C@H](O)C[C@@H]5[C@@]6(C)CC7=NC=8C[C@H]9[C@](C=%10[C@@]([C@]%11%12O[C@H]%11C[C@@H]%11[C@@H](C)[C@]%13([C@@H](CC(C)(C)O%13)O)OC[C@@]%11%12C(=O)C=%10)(O)CC9)(C)CC=8N=C7C[C@@H]6CC[C@H]5C4=C[C@@H]3O2)O)C)[C@](C)(CO)C[C@H]1O HDXIKQGPMMNJIT-OXWLBRLASA-N 0.000 description 1
- HDXIKQGPMMNJIT-UHFFFAOYSA-N cephalostatin 14 Natural products O1C2C=C3C4CCC5CC6=NC=7CC(C=8C(C9%10OC9CC9C(C)C%11(C(CC(C)(C)O%11)O)OCC9%10C(=O)C=8)(O)CC8)(C)C8CC=7N=C6CC5(C)C4CC(O)C3(C)C2(O)C(C)C21OC(C)(CO)CC2O HDXIKQGPMMNJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJKIJCMBSFDTKP-DTDLNFBHSA-N cephalostatin 15 Chemical compound O1C(C)(C)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@]21[C@H](C)[C@@H](C[C@H]1[C@@]3(O1)[C@@]1(O)C([C@@]4(C)CC5=NC=6C[C@H]7[C@]([C@@H]8[C@H](C=9[C@]([C@]%10([C@H](C)[C@]%11([C@@H](C[C@@](C)(CO)O%11)O)O[C@H]%10C=9)O)(C)[C@H](O)C8)CC7)(C)CC=6N=C5C[C@@H]4CC1)=CC1=O)[C@]31CO2 QJKIJCMBSFDTKP-DTDLNFBHSA-N 0.000 description 1
- QJKIJCMBSFDTKP-UHFFFAOYSA-N cephalostatin 15 Natural products O1C(C)(C)C(C)C(O)C21C(C)C(CC1C3(O1)C1(O)C(C4(C)CC5=NC=6CC7C(C8C(C=9C(C%10(C(C)C%11(C(CC(C)(CO)O%11)O)OC%10C=9)O)(C)C(O)C8)CC7)(C)CC=6N=C5CC4CC1)=CC1=O)C31CO2 QJKIJCMBSFDTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTYKYELOCDEYNL-SEUYVTEWSA-N cephalostatin 16 Chemical compound C([C@]12[C@H]([C@@]3([C@@]4(C)[C@H](O)C[C@@H]5[C@@]6(C)CC7=NC=8C[C@H]9[C@]([C@]%10(CC(=O)[C@@]%11%12CO[C@@]%13([C@@H](CC(C)(C)O%13)O)[C@H](C)[C@H]%12CC=C%11[C@@H]%10CC9)O)(C)CC=8N=C7C[C@@H]6CC[C@H]5C4=C[C@@H]3O2)O)C)C[C@](C)(O)CO1 BTYKYELOCDEYNL-SEUYVTEWSA-N 0.000 description 1
- BVGDPXVMSLWVOD-ZSWUGTRRSA-N cephalostatin 17 Chemical compound O([C@@]12[C@H]([C@@]3([C@@]4(C)[C@H](O)C[C@@H]5[C@@]6(C)CC7=NC=8C[C@H]9[C@]([C@]%10(CC(=O)[C@@]%11%12CO[C@@]%13([C@@H](CC(C)(C)O%13)O)[C@H](C)[C@H]%12CC=C%11[C@H]%10CC9)O)(C)CC=8N=C7C[C@@H]6CC[C@H]5C4=C[C@@H]3O2)O)C)[C@](C)(CO)C[C@H]1O BVGDPXVMSLWVOD-ZSWUGTRRSA-N 0.000 description 1
- BVGDPXVMSLWVOD-WSOSSPSCSA-N cephalostatin 2 Chemical compound O([C@@]12[C@H]([C@@]3([C@@]4(C)[C@H](O)C[C@@H]5[C@@]6(C)CC7=NC=8C[C@H]9[C@]([C@]%10(CC(=O)[C@@]%11%12CO[C@@]%13([C@@H](CC(C)(C)O%13)O)[C@@H](C)[C@H]%12CC=C%11[C@@H]%10CC9)O)(C)CC=8N=C7C[C@@H]6CC[C@H]5C4=C[C@@H]3O2)O)C)[C@](C)(CO)C[C@H]1O BVGDPXVMSLWVOD-WSOSSPSCSA-N 0.000 description 1
- RRIQAWNFJSPGFF-IATHBUGBSA-N cephalostatin 3 Chemical compound O1C(C)(C)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@]21[C@@H](C)[C@@H](CC=C1[C@H]3[C@]([C@@]4(C)CC5=NC=6C[C@H]7[C@]([C@@H]8[C@H](C=9[C@]([C@]%10([C@H](C)[C@]%11([C@@H](C[C@@](C)(CO)O%11)O)O[C@H]%10C=9)O)(C)[C@H](O)C8)CC7)(C)CC=6N=C5C[C@@H]4CC3)(O)CC3=O)[C@]13CO2 RRIQAWNFJSPGFF-IATHBUGBSA-N 0.000 description 1
- SEQUCTGXHCVPLA-NJFSKYJNSA-N cephalostatin 4 Chemical compound O([C@@]12[C@H]([C@@]3([C@@]4(C)[C@H](O)C[C@@H]5[C@@]6(C)CC7=NC=8C[C@H]9[C@]([C@]%10(CC(=O)[C@@]%11%12CO[C@]%13([C@@H](CC(C)(C)O%13)O)[C@@H](C)[C@H]%12C[C@H]%12O[C@]%12%11[C@@H]%10CC9)O)(C)CC=8N=C7C[C@@H]6CC[C@H]5C4=C[C@@H]3O2)O)C)[C@](C)(CO)C[C@H]1O SEQUCTGXHCVPLA-NJFSKYJNSA-N 0.000 description 1
- XLBCKHQLKVRGAX-ODRYYMROSA-N cephalostatin 9 Chemical compound O([C@@]12[C@H]([C@@]3([C@@]4(C)[C@H](O)C[C@@H]5[C@@]6(C)CC7=NC=8C[C@H]9[C@]([C@@H]%10[C@H](C%11=CC[C@@H]%12[C@@H](C)C(O)([C@H](O)CC(C)(C)O)OC[C@@]%12%11C(=O)C%10)CC9)(C)CC=8N=C7C[C@@H]6CC[C@H]5C4=C[C@@H]3O2)O)C)[C@](C)(CO)C[C@H]1O XLBCKHQLKVRGAX-ODRYYMROSA-N 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- LGTUILLWESZTJO-IPMDYIBQSA-N chembl248197 Chemical compound O1C(C)(C)[C@@H](C)[C@@H](O)C1(O1)[C@@H](C)[C@H]2C[C@@H](O)C3=C2C1=CC1=C3CC[C@@H]2[C@]1(C)CC1=NC(C[C@H]3[C@]([C@@H]4[C@H](C=5[C@]([C@]6(C[C@@]7(O[C@H]6C=5)[C@@H](C[C@@](C)(CO)O7)O)O)(C)[C@H](O)C4)CC3)(C)C3)=C3N=C1C2 LGTUILLWESZTJO-IPMDYIBQSA-N 0.000 description 1
- XNTXQZOYRVJULO-WFQAKGJTSA-N chembl255256 Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](C)C[C@@]11[C@@H](C)[C@@H]2[C@@]3(CO)[C@H](O)C[C@@H]4[C@@]5(C)CC6=NC(C[C@H]7[C@]([C@@H]8[C@H](C=9[C@]([C@]%10([C@H](C)[C@]%11([C@@H](C[C@@](C)(CO)O%11)O)O[C@H]%10C=9)O)(C)[C@H](O)C8)CC7)(C)C7)=C7N=C6C[C@@H]5CC[C@H]4C3=C[C@@H]2O1 XNTXQZOYRVJULO-WFQAKGJTSA-N 0.000 description 1
- MQQWDJVBMQSXMK-NTTLTFHJSA-N chembl256973 Chemical compound O([C@@]12[C@H]([C@@]3([C@@]4(C)[C@H](O)C[C@@H]5[C@@]6(C)CC7=NC=8C[C@H]9[C@]([C@@H]%10[C@H](C=%11[C@]([C@]%12(C[C@@]%13(O[C@H]%12C=%11)OC[C@@](C)(O)CC%13)O)(C)[C@H](O)C%10)CC9)(C)CC=8N=C7C[C@@H]6CC[C@H]5C4=C[C@@H]3O2)O)C)[C@](C)(CO)C[C@H]1O MQQWDJVBMQSXMK-NTTLTFHJSA-N 0.000 description 1
- PLMNMUDXHLHASU-JUUZCJJISA-N chembl402206 Chemical compound C=1C([C@]2(CC3=NC=4C[C@H]5[C@]([C@@H]6[C@H](C=7[C@]([C@]8(C[C@@]9(O[C@H]8C=7)[C@@H](C[C@@](C)(CO)O9)O)O)(C)[C@H](O)C6)CC5)(C)CC=4N=C3C[C@@H]2CC2)C)=C2C([C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]3C)=C2C=1OC31OC(C)(C)C[C@H]1O PLMNMUDXHLHASU-JUUZCJJISA-N 0.000 description 1
- CVTSMECTODZBQF-FVNBPLPQSA-N chembl504202 Chemical compound C([C@@]12C(=O)C[C@H]3[C@H](C2=CC[C@@H]1[C@@H]1C)CC[C@H]2CC=4N=C5[C@@H]([C@@]6([C@@H]7[C@H](C=8[C@]([C@]9([C@H](C)[C@]%10([C@@H](C[C@@](C)(CO)O%10)O)O[C@H]9C=8)O)(C)[C@H](O)C7)CC[C@H]6CC5=NC=4C[C@@]23C)C)OC)O[C@]21OC(C)(C)C[C@H]2O CVTSMECTODZBQF-FVNBPLPQSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 238000011098 chromatofocusing Methods 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000012085 chronic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229940080701 chymosin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000005289 controlled pore glass Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000000430 cytokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940027008 deltasone Drugs 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 239000005546 dideoxynucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Natural products O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002341 glycosylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940076085 gold Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010067006 heat stable toxin (E coli) Proteins 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053350 human FCGR3B Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000014726 immortalization of host cell Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000001573 invertase Substances 0.000 description 1
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003738 lymphoid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000000986 microtubule polymerisation Effects 0.000 description 1
- 230000033600 microtubule polymerization or depolymerization Effects 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 1
- CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N mitopodozide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(=O)NNCC)=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N n,n,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=C(C)C=C2C(N(C)C)CCCC2=C1C GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LWEZDLMHKGUTCV-BNPWFJPTSA-N n-demethyl-desepoxymaytansinol Chemical compound C(/[C@H]1OC)=C\C=C(C)\CC(C=C(OC)C=2Cl)=CC=2NC(=O)C[C@H](O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@H]2OC(=O)N[C@]1(O)C2 LWEZDLMHKGUTCV-BNPWFJPTSA-N 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical class O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 101150008001 pl gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008158 rapidly progressive glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- 102220122463 rs142178073 Human genes 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PTLRDCMBXHILCL-UHFFFAOYSA-M sodium arsenite Chemical compound [Na+].[O-][As]=O PTLRDCMBXHILCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960004533 streptodornase Drugs 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 201000007497 subacute thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 108700003774 talisomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960005088 urethane Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 235000008979 vitamin B4 Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N water-17o Chemical compound [17OH2] XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
- C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
- C12N5/16—Animal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/522—CH1 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Virology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Oppfinnelsen vedrører anti-CD20-antistoffer og deres anvendelse ved behandling av B-cellerelaterte sykdommer.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Lymfocytter er én av flere populasjoner av hvite blodceller, de gjenkjenner og responderer spesifikt mot fremmed antigen. De tre hovedklassene av lymfocytter er B-lymfocytter (B-celler), T-lymfocytter (T-celler) og naturlige drepeceller (NK)-celler. B-lymfocytter er cellene som er ansvarlige for antistoffproduksjon og tilveiebringer humoral immunitet. B-celler modner i benmargen og forlater margen mens de uttrykker et antigen-bindende antistoff på sin celleoverflate. Når en naiv B-celle først treffer antigenet, for hvilket dens membranbundne antistoff er spesifikt, begynner cellen å dele seg raskt og de nye cellene differensierer til hukommelses-B-celler og effektorceller kalt plasmaceller. Hukommelses-B-celler har en lengre livslengde og fortsetter å uttrykke membranbundet antistoff med den samme spesifisitet som den opprinnelige morcellen. Plasmaceller produserer ikke membranbundet antistoff, men produserer i stedet en utskillbar form av antistoffet. Utskilte antistoffer er de viktigste effektormolekylene i humoral immunitet.
CD20-antigenet (også kalt humant B-lymfocyttbegrenset differensieringsantigen, Bp35) er et hydrofobt transmembranprotein med en molekylvekt på omtrent 35 kD lokalisert på pre-B- og modne B-lymfocytter (Valentine et al., J. Biol. Chem. 264(19): 11282-11287
(1989), og Einfeld eta/., EMBO J. 7(3):711-717 (1988)). Antigenet ble også uttrykt på mer enn 90 % av B-celle-non-Hodgkins lymfomer (NHL) (Anderson et al., Blood 63(6): 1424-1433 (1984)), men er ikke funnet på hematopoetiske stamceller, pro-B-celler, normale plasmaceller eller andre normale vev (Tedder et al., J. Immunol. 135(2):973-979 (1985)). CD20 er antatt å regulere et tidlig trinn i aktiveringsprosessen for cellesyklusinitiering og differensiering (Tedder et al., ovenfor) og virker muligens som en kalsiumionkanal (Tedder et al., J. Cell. Biochem. 14D:195 (1990)). Gitt uttrykkingen av CD20 i B-cellelymfomer har dette antigenet vært et nyttig terapeutisk mål for å behandle slike lymfomer. I USA har mer enn 300 000 mennesker B-celle-NHL og mer enn 56 000 nye tilfeller blir diagnostisert hvert år. For eksempel blir rituximab (Rituxan)-antistoffet, som er et genetisk fremstilt kimært murint/humant monoklonalt antistoff som er rettet mot humant-CD20-antigen (kommersielt tilgjengelig fra Genentech, Inc., South San Francisco, California, US), benyttet i behandlingen av pasienter med tilbakefall eller refraktorisk lavere-grads eller follikulær, CD20-positiv, B-celle-non-Hodgkins lymfom. Rituximab er antistoffet referert til som C2B8 i US patentskrift nr. 5 736 137, innvilget 7. april 1998 (Anderson et al.) og i US patentskrift nr. 5 776 456. In wtro-mekanisme i virkningsundersøkelser har vist at Rituxan binder humant komplement og lyserer lymfoide B-cellelinjer via komplementavhengig cytotoksisitet (CDC) (Reff et al., Blood 83(2):435-445 (1994)). I tillegg har det signifikant aktivitet i analyser for antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC). Prekliniske undersøkelser in vivo har vist at Rituxan fjerner B-celler fra perifert blod, lymfeknuter og benmarg i cynomolgusaper, sannsynligvis via komplement- og cellemedierte prosesser (Reff et al., Blood 83(2): 435-445 (1994)). Andre anti-CD20-antistoffer, som er indikert for behandlingen av NHL, inkluderer det murine antistoffet zevalin som er koplet til radioisotopen yttrium-90 (IDEC Pharmaceuticals, San Diego, (CA), Bexxar som er et annet fullt murint antistoff konjugert til 1-131 (Corixa, WA). En stor begrensning i anvendelsen av murine antistoffer i human terapi er den humane anti-museantistoff (HAMA)-responsen (se f. eks. Miller, R.A. et al. Monoclonal antibody therapeutic trials in seven patients with T-cell lymphoma Blood, 62:988-995, 1983; og Schroff, R.W., et al. Human anti-murin immunoglobulin response in patients receiving monoclonal antibody therapy Cancer Res., 45:879-885, 1985). Selv kimære molekyler der variabel (V)-domener i gnagerantistoffer er fusjonert til humane konstant(C)-regioner, er fremdeles i stand til å utløse en signifikant immunrespons (HACA), humant antikimært antistoff) (Neuberger et al. Nature (Lond).) 314:268-270, 1985). En virkningsfull tilnærmelse for å unngå disse begrensningene i den kliniske anvendelsen av monoklonale antistoffer er humanisering av det murine antistoff eller antistoff fra en ikke-human art (Jones et al., Nature (Lond), 321:522-525, 1986; Riechman et al., Nature (Lond), 332:323-327, 1988). US 5,576,195 beskriver murint antistoff 2H7 og kimære antistoffer av 2H7. WO 00/09160 beskriver anvendelse av anti-CD20-antistoffer i kombinasjon med annen terapi for behandling av B-cellelymfom. WO 00/76542 beskriver anvendelse av anti-CD20-antistoffer for behandling av graft versus host sykdom og US 2002/0128448 beskriver variant antistoffer av Rituxan som inneholder humane IgG3 konstante domener. Dermed er det fordelaktig å produsere terapeutiske antistoffer mot CD20-antigenet som danner minimalt eller ingen antigenisitet når det blir administrert til pasienter, spesielt til kronisk behandling. Foreliggende oppfinnelse tilfredsstiller dette og andre behov. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anti-CD20-antistoffer som overvinner begrensningene til nåværende terapeutiske preparater, i tillegg til at den tilveiebringer ytterligere fordeler som vil være åpenbare fra den detaljerte beskrivelsen nedenunder.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anti-humant CD20-bindende antistoffer eller funksjonelle fragmenter derav som beskrevet i krav 1, og relaterer til deres anvendelse i behandlingen av B-celleassosierte sykdommer. Disse antistoffene er monoklonale antistoffer. Anti-CD20-antistoffene beskrevet her kan videre omfatte endringer i aminosyreresidier i FC-regionen som fører til forbedret effektorfunksjon, inkludert forbedret CDC- og/eller ADCC-funksjon og B-celledreping (også referert til her som B-celleuttømming). Anti-CD20-antistoffer ifølge oppfinnelsen inkluderer de som har spesifikke endringer som forbedrer stabilitet. Humaniserte 2H7-variantene med økt stabilitet er beskrevet i eksempel 6 nedenfor. Fukosemanglende varianter som har forbedret ADCC-funksjon in vivo, er også beskrevet her.
I en foretrukket utførelsesform av alle antistoffpreparatene og fremgangsmåtene for anvendelse av denne oppfinnelsen er det humaniserte CD20-antistoffet 2H7.vl6 som har lettkjede- og tungkjedeaminosyresekvensen i henholdsvis SEQ ID NO:21 og 22, som vist i fig. 6 og fig. 7. Når det refereres til polypeptidsekvensene i figurene 6, 7 og 8, skal det bli forstått at de første 19 eller så, aminosyrer som danner den sekretoriske signalsekvensen, ikke foreligger i det modne polypeptidet. V-regionen til alle andre varianter basert på versjon 16 vil ha aminosyresekvensen til vl6, bortsett fra på posisjonene for aminosyresubstitusjoner som er indikert i det som blir fremlagt her. Hvis ikke annet er indikert, vil 2H7-variantene ha den samme L-kjeden som den forvl6.
Oppfinnelsen tilveiebringer et humanisert antistoff som binder human CD20, eller et antigenbindende fragment derav som beskrevet i kravene, der antistoffet er effektivt i forhold til å uttømme primat-B-celler in vivo. I én utførelsesform er primat-B-cellene fra menneske og cynomolgusape.
Antistoffet i den foreliggende oppfinnelse omfatter VH-sekvensen i SEQ ID NO: 8 for vl6, som vist i fig. IB og VL-sekvensen i SEQ ID NO: 2 i vl6, som vist i fig. IA.
I andre utførelsesformer er det humaniserte antistoffet 2H7.v31 som har lettkjede-og tungkjedeaminosyresekvensen i hhv. SEQ ID NO: 21 og 23, som vist i fig. 6 og fig. 8, 2H7.v31 som har tungkjedeaminosyresekvensen i SEQ ID NO: 23 som vist i fig. 8.
I separate utførelsesformer omfatter antistoffet ifølge enhver av de foregående utførelsesformene ytterligere minst én aminosyresubstitusjon i Fc-regionen som forbedrer ADCC- og/eller CDC-aktivitet i forhold til det opprinnelige eller mor-antistoffet fra hvilket det er avledet, der v. 16 er mor-antistoffet som det blir sammenlignet med i de fleste tilfeller, og Rituxan i andre tilfeller. Ett slikt antistoff med forbedret aktivitet omfatter trippel-Alaninsubstitusjonen med S298A/E333A/K334A i Fc-regionen. Ett antistoff som har S298A/E333A/K334A-substitusjon er 2H7.v31 som har tungkjedeaminosyresekvensen til SEQ ID NO: 23.
I en annen utførelsesform omfatter antistoffet ytterligere minst én aminosyresubstitusjon i Fc-regionen som minsker CDC-aktivitet sammenlignet med mor-antistoffet fra hvilket det ble avledet, som er vl6 i de fleste tilfeller. Ett slikt antistoff med minsket CDC-aktivitet sammenlignet med vl6 omfatter minst substitusjon K322A i H-kjeden. Sammenligningen av ADCC- og CDC-aktivitet kan bli analysert som beskrevet i eksemplene.
I en foretrukket utførelsesform er antistoffene ifølge oppfinnelsen fullengdeantistoffer der VH-regionen er bundet til en human IgG-tungkjedekonstantregion. I foretrukne utførelsesformer er IgG humant IgGl eller IgG3.
I en utførelsesform er det CD20-bindende antistoffet konjugert til et cytotoksisk middel. I foretrukne utførelsesformer er det cytotoksiske midlet et toksin eller en radioaktiv isotop.
I en utførelsesform blir antistoffene ifølge oppfinnelsen til anvendelse til terapeutiske eller diagnostiske formål fremstilt i CHO-celler.
Også tilveiebrakt er et preparat som omfatter et antistoff ifølge enhver av de foregående utførelsesformene og en bærer. I en utførelsesform er bæreren en farmasøytisk akseptabel bærer. Disse preparatene kan bli tilveiebrakt i en fremstilt artikkel eller et sett.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en flytende formulering som omfatter et humanisert 2H7-antistoff ved 20 mg/ml antistoff, 10 mM histidinsulfat pH 5,8, 60 mg/ml sukrose (6 %), 0,2 mg/ml polysorbat-20 (0,02 %).
Oppfinnelsen tilveiebringer også en isolert nukleinsyre som koder for ethvert av antistoffene som blir tilkjennegjort her, inkludert en ekspresjonsvektor for å uttrykke antistoffet.
Et annet aspekt av oppfinnelsen er vertsceller som omfatter de forutgående nukleinsyrene og vertscelle som produserer antistoffet. I en foretrukket utførelsesform av den forrige er vertscellen en CHO-celle. En fremgangsmåte for å fremstille disse antistoffene blir tilveiebrakt, der fremgangsmåten omfatter å dyrke vertscellen som produserer antistoffet og gjenvinne antistoffet fra cellekulturen.
Nok et annet aspekt av oppfinnelsen er en fremstilt artikkel som omfatter en beholder og et preparat, der preparatet omfatter et antistoff ifølge enhver av de forutgående utførelsesformene. For anvendelse ved behandling av NHL omfatter den fremstilte artikkelen ytterligere skrevne instruksjoner som indikerer at preparatet kan anvendes ved behandling av non-Hodgkins lymfom.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen relaterer seg til en måte for å indusere apoptose i B-celler in vivo, som omfatter å kontakte B-celler med antistoffet ifølge enhver av utførelsesformene ovenfor, for derved å drepe B-cellene.
Oppfinnelsen relaterer seg også til behandling av sykdommene som er beskrevet her, ved administrering av et CD20-antistoff eller funksjonelt fragment derav, til et pattedyr slik som en human pasient som lider av sykdommen. Ved behandling av en autoimmun sykdom eller en CD20-positiv kreftform kan antistoffet være 2H7.vl6 som har lettkjede- og tungkjedeaminosyresekvensene i henholdsvis SEQ ID NO: 21 og 22, som vist i fig. 6 og fig.
7. Dermed kan behandling av en CD20-positiv kreftform omfatte å administrere til en pasient som lider av kreftformen, en terapeutisk effektiv mengde av et humanisert CD20-bindende antistoff ifølge oppfinnelsen. Den CD20-positive kreftformen kan være et B-celle-lymfom eller leukemi inkludert non-Hodgkins lymfom (NHL) eller lymfocyttpredominant Hodgkins sykdom (LPHD), kronisk lymfocyttleukemi (CLL) eller SLL. Ved behandling av et B-cellelymfom eller leukemi kan antistoffet bli administrert i et doseringsområde på omtrent 275-375 mg/m<2>. Behandlingen kan ytterligere omfatte administrering til pasienten av minst ett kjemoterapeutisk middel, der det kjemoterapeutiske midlet for non-Hodgkins lymfom blir valgt fra gruppen som består av doxorubicin, syklofosfamid, vinkristin og prednisolon.
En behandling av en autoimmun sykdom kan omfatte å administrere til en pasient som lider av den autoimmune sykdommen en terapeutisk effektiv mengde av det humaniserte CD20-bindende antistoffet ifølge ethvert av de foregående krav. Den autoimmune sykdommen er valgt fra gruppen som består av reumatoid artritt, juvenil reumatoid artritt, systemisk lupus erytematosus (SLE), Wegeners sykdom, inflammatorisk bowelsykdom, ideopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), autoimmun trombocytopeni, multippel sklerose, psoriasis, IgA-neuropati, IgM-polyneuropatier, myastenia gravis, vaskulitt, diabetes mellitus, Reynauds syndrom, Sjøgrens syndrom og glomerulonefritt. Der den autoimmune sykdommen er reumatoid artritt, kan antistoffet bli administrert sammen med et andre terapeutisk middel som foretrukket er metotreksat.
Ved disse behandlingene kan de CD20-bindende antistoffene bli administrert alene eller sammen med et andre terapeutisk middel, slik som et andre antistoff, eller et kjemoterapeutisk middel eller et immundempende middel. Det andre antistoffet kan være et som binder CD20 eller et forskjellig B-celleantigen eller et NK- eller T-celleantigen. I en utførelsesform er det andre antistoffet et radiomerket anti-CD20-antistoff. I andre utførelsesformer er det CD20-bindende antistoffet konjugert med et cytotoksisk middel, inkludert et toksin eller en radioaktiv isotop.
I et annet aspekt relaterer oppfinnelsen seg til behandling av en autoimmun sykdom som er valgt fra gruppen som består av dermatomyositt, Wegeners granulomatose, ANCA, aplastisk anemi, autoimmun hemolytisk anemi (AIHA), faktor- Vlll-mangel, hemofili-A, autoimmun nøytropeni, Castlemans syndrom, Goodpastures syndrom, organtransplantasjonsfrastøtning, transplantat versus vertssykdom (GVHD), IgM-mediert trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), Hashimotos tyroiditt, autoimmun hepatitt, lymfoid interstitiell pneumonitt (HIV), bronkiolitis obliterans (ikke-transplantat), vs. NSIP, Guillain-Barre-syndrom, storkarvaskulitt, kjempecelle (Takayasus) artritt, mellomkarvaskulitt, Kawasakis sykdom, polyartritt nodosa, som omfatter å administrere til en pasient som lider av sykdommen en terapeutisk effektiv mengde av et CD20-bindende-antistoff. I en utførelsesform av denne behandlingen er det CD20- bindende-antistoffet rituxan.
En isolert nukleinsyre som omfatter nukleotidsekvensen i SEQ ID NO:24 i Cynomolgusape-CD20-antigen (vist i fig. 19), er beskrevet her. En isolert nukleinsyre kan omfatte en sekvens som koder for et polypeptid med konservative aminosyresubstitusjoner som vist i Fig. 20. En vektor kan omfatte nukleinsyren ovenfor, inkludert en ekspresjonsvektor for ekspresjon i en vertscelle. En vertscelle kan omfatte en vektor. Også beskrevet er et isolert polypeptid som omfatter aminosyresekvensen [SEQ ID NO: 25, fig. 20] til Cynomolgusape-CD20.
Kort beskrivelse av figurene
FIG. IA er en sekvenssammenligning som sammenligner aminosyresekvensene for lettkjedevariabeldomene (VL) for hvert murine 2H7 (SEQ ID NO: 1), humanisert 2H7.vl6-variant (SEQ ID NO: 2) og human kappa-lettkjedeundergruppe I (SEQ ID NO: 3). CDR-ene i VLi 2H7 og hu2H7.vl6 er som følger: CDR1 (SEQ ID NO: 4), CDR2 (SEQ ID NO: 5) og CDR3
(SEQ ID NO: 6).
FIG. IB er en sekvenssammenligning som sammenligner VH-sekvensene for murin 2H7 (SEQ ID NO: 7), humanisert 2H7.vl6-variant (SEQ ID NO: 8) og den humane konsensussekvensen for tungkjedeundergruppe III (SEQ ID NO: 9). CDR-ene i VH i 2H7 og hu2H7.vl6 er som følger: CDR1 (SEQ ID NO: 10), CDR2 (SEQ ID NO: 11) og CDR3 (SEQ ID NO: 12).
I FIG. IA og FIG. IB foreligger CDR1, CDR2 og CDR3 i hver kjede innenfor parenteser, flankert av rammeverksregionene FR1-FR4 som indikert. 2H7 refererer til det murine 2H7-antistoffet. Asteriskene mellom to rader av sekvenser indikerer posisjonene som er forskjellige mellom de to sekvensene. Residienummerering er i henhold til Kabat et al., Sequences of Immunological Interest. 5. utgave, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991), med innskudd vist som a, b, c, d og e. FIG. 2 viser sekvensen for fagemid-pVX4 (SEQ ID NO: 13) benyttet til konstruksjon av 2H7-Fab-plasmider (se eksempel 1) i tillegg til aminosyresekvensene for L-kjeden (SEQ ID NO: 14) og H-kjeden (SEQ ID NO: 15) for Fab for det CDR-transplanterte anti-IFN-a-humaniserte antistoffet. FIG. 3 viser sekvensen til ekspresjonsplasmidet som koder for det kimære 2h7.v6.8 Fab (SEQ ID NO: 16). Aminosyresekvensen til L-kjeden (SEQ ID NO: 17) og H-kjeden (SEQ ID NO: 18) er vist. FIG. 4 viser sekvensen til plasmidet pDRl (SEQ ID NO: 19, 5391 bp) for uttrykking av immunoglobulinlettkjeder som beskrevet i eksempel 1. pDRl inneholder sekvenser som koder for et irrelevant antistoff, lettkjeden for et humanisert anti-CD3-antistoff (Shalaby et al., J. Exp. Med. 175: 217-225 (1992)), startstrek og stoppkodoner for disse er indikert med fet skrift og understreket. FIG. 5 viser sekvensen til plasmid pDR2 (SEQ ID NO:20, 6135 bp) for uttrykking av immunoglobulintungkjeder som beskrevet i eksempel 1. pDR2 inneholder sekvenser som koder for et irrelevant antistoff, tungkjeden til et humanisert anti-CD3-antistoff (Shalaby et al., ovenfor), der startstrek og stoppkodoner for disse er indikert i fet skrift og understreket. FIG. 6 viser aminosyresekvensen for den fullstendige L-kjeden for 2H7.vl6 (SEQ ID NO:21). De første 19 aminosyrene før DIQ er den sekretoriske signalsekvensen som ikke foreligger i den modne polypeptidkjeden. FIG. 7 viser aminosyresekvensen for den fullstendige H-kjeden for 2H7.vl6 (SEQ ID NO:22). De første 19 aminosyrene før EVQ er den sekretoriske signalsekvensen som ikke
foreligger i den modne polypeptidkjeden. Ved å sammenstille VH-sekvensen i fig. IB (SEQ ID NO:8) med den fullstendige H-sekvensen foreligger den humane yl-konstantregionen fra aminosyreposisjon 114-471 i (SEQ ID NO:22).
FIG. 8 viser aminosyresekvensen for den komplette H-kjeden for 2H7.v31 (SEQ ID NO:23). De første 19 aminosyrene før EVQ er den sekretoriske signalsekvensen som ikke foreligger i den modne polypeptidkjeden. L-kjeden er den samme som for 2H7.vl6 (se fig. 6). FIG. 9 viser den relative stabiliteten til IgG-variantene 2H7.vl6 og 2H7.v73 som beskrevet i eksempel 6. Analyseresultater ble normalisert til verdiene før inkubering og rapportert som prosent gjenværende etter inkubering. FIG. 10 er et strømningskart som oppsummerer aminosyreendringene fra den murine 2H7 til en undergruppe av humaniserte versjoner opp til v75. FIG. 11 er en oppsummering av gjennomsnittlig absolutt B-celletelling [CD3-/CD40+] i alle grupper (2H7-undersøkelse og Rituxan-undersøkelse kombinert) som beskrevet i eksempel 10. FIG. 12 viser resultatene fra en representativ ADCC-analyse på fukosemanglende 2H7-varianter som beskrevet i eksempel 11. FIG. 13 viser resultatene fra annexin-V-fargingen plottet som en funksjon av antistoffkonsentrasjon. Ramos-celler ble behandlet med et irrelevant IgGl-kontroll-antistoff (Herceptin, sirkler), Rituximab (kvadrater) eller rhuMAb 2H7.vl6 (triangler) i nærvær av et kryssbindende sekundært antistoff og ble analysert ved hjelp av FACS. Figurene 13-15 er beskrevet i eksempel 13. FIG. 14 viser resultatene av annexin-V og propidiumjodid dobbelfarging, plottet som en funksjon antistoffkonsentrasjon. Ramos-celler ble behandlet med et irrelevant IgGl-kontrollantistoff (Herceptin, sirkler), Rituximab (kvadrater) eller rhuMAb 2H7.vl6 (triangler) i nærvær av et kryssbindende sekundært antistoff og ble analysert ved hjelp av FACS. FIG. 15 viser tellingene (per 10 s) av levende ufargede celler plottet som en funksjon av antistoffkonsentrasjonen. Ramos-celler ble behandlet med et irrelevant IgGl-kontrollantistoff (Herceptin, sirkler), Rituximab (kvadrater) eller rhuMAb 2H7.vl6 (triangler)
i nærvær av et kryssbindende sekundært antistoff og ble analysert ved hjelp av FACS.
FIG. 16, 17, 18 viser inhibering av Raji-celletumorvekst i nakenmus som beskrevet i eksempel 14. De ble behandlet ukentlig (som indikert ved vertikale piler, n = 8 mus per gruppe) i 6 uker med PBS (kontroll) eller med Rituxan eller rhuMAb 2H7.vl6 ved 5 mg/kg (fig. 16), 0,5 mg/kg (fig. 17) eller 0,05 mg/kg (fig. 18). FIG. 19 viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO:24) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO:25) for CD20 fra cynomolgusape som beskrevet i eksempel 15. FIG. 20 viser aminosyresekvensen for CD20 fra cynomolgusape (SEQ ID NO:25). Residier som er forskjellige fra human CD20 er understreket, og de humane residiene (SEQ
ID NO:26) er indikert rett under ape-residuen. Det antatte ekstracellulære domene til ape-CD20 er i fet skrift. FIG. 21 viser resultatene fra cynomolgusapeceller som uttrykker CD20 og som binder til hu2H7.vl6, .v31 og Rituxan, som beskrevet i eksempel 15. Antistoffene ble analysert for evnen til å binde og fortrenge FITC-konjugert murin 2H7-binding til cynomolgus-CD20.
FIG. 22 viser doseeskaleringskjema for reumatoid artritt fase I/II klinisk prøve.
FIG. 23 viser vektoren for uttrykking av 2H7.vl6 i CHO-celler.
Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer
CD20-antigenet er et ikke-glykosylert transmembranfosfoprotein med en molekylvekt på omtrent 35 kD som er funnet på overflaten til mer enn 90 % av B-celler fra perifert blod eller lymfoide organer. CD20 blir uttrykt under tidlig pre-B-celleutvikling og ble uttrykt inntil plasmadifferensiering, det er ikke funnet på humane stamceller, lymfoide forløperceller eller normale plasmaceller. CD20 foreligger både på normale B-celler i tillegg til på maligne B-celler. Andre navn for CD20 i litteraturen inkluderer B-lymfocyttdifferensieringsantigen og Bp35. CD20-antigenet er for eksempel beskrevet i Clark and Ledbetter, Adv. Can. Res. 52-81-149 (1989) og Valentine et al. J. Biol. Chem. 264(19): 11282-11287(1989).
Uttrykket "antistoff" blir benyttet i den bredeste betydning og dekker spesifikt monoklonale antistoffer (inkludert monoklonale fullengdeantistoffer), multispesifikke antistoffer (for eksempel bispesifikke antistoffer) og antistoff-fragmenter så lenge de oppviser den ønskede biologiske aktivitet eller funksjon.
Den biologiske aktiviteten til de CD20-bindende og humaniserte CD20-bindende antistoffene ifølge oppfinnelsen vil i det minste inkludere binding av antistoffet til human CD20, mer foretrukket binding til human og annen primat-CD20 (inkludert cynomolgusape, rhesusape, sjimpanser). Antistoffene vil binde CD20 med en Kd-verdi som ikke er høyere enn 1 x IO"<8>, foretrukket en Kd-verdi som ikke er høyere enn omtrent 1 x IO"<9>, og vil være i stand til å drepe eller uttømme B-celler in vivo, foretrukket med minst 20 % når det sammenlignes med den hensiktsmessige, negative kontrollen som ikke er behandlet med et slikt antistoff. B-celleuttømming kan være et resultat av én eller flere av ADCC, CDC, apoptose eller annen mekanisme. I noen utførelsesformer av sykdoms-behandling som beskrives her, kan spesifikke effektorfunksjoner eller mekanismer være foretrukket istedenfor andre, og visse varianter av humanisert 2H7 er foretrukket for å oppnå disse biologiske funksjonene, slik som ADCC.
"Antistoff-fragmenter" omfatter en del av et fullengdeantistoff, generelt den antigenbindende regionen eller den variable regionen derav. Eksempler på antistoff-fragmenter inkluderer Fab-, Fab'-, F(ab')2- og Fv-fragmenter, dialegemer, lineære anti-
stoffer, enkeltkjedeantistoffmolekyler og multispesifikke antistoffer som er dannet fra antistoff-fragmenter.
"Fv" er det minste antistoff-fragmentet som inneholder et komplett antigengjen-kjennings- og bindingssete. Dette fragmentet består av en dimer av et tungkjede- og et lettkjedevariabelregiondomene med tett, ikke-kovalent assosiering. Fra foldingen av disse to domenene utgår seks hypervariable løkker (3 løkker hver fra H- og L-kjeden) som bidrar med aminosyreresidiene for antigenbinding og som overfører antigenbindingsspesifisitet til antistoffet. Likevel har selv et enkelt variabeldomene (eller halvparten av en Fv som omfatter kun tre CDRer som er spesifikke for et antigen) evnen til å gjenkjenne og binde antigen, selv om dette skjer med en lavere affinitet enn for hele bindingssetet.
Uttrykket "monoklonalt antistoff", slik som det blir benyttet her, refererer til et antistoff som er fremskaffet fra en populasjon av vesentlig homogene antistoffer, det vil si de individuelle antistoffene som omfatter populasjonen er identiske bortsett fra for mulige, naturlig forekommende mutasjoner som kan foreligge i mindre mengder. Monoklonale antistoffer er svært spesifikke og er rettet mot et enkelt antigent sete. Videre, i motsetning til konvensjonelle (polyklonale) antistoffpreparater som typisk inkluderer ulike antistoffer rettet mot ulike determinanter (epitoper), er hvert monoklonale antistoff rettet mot én enkel determinant på antigenet. Uttykket "monoklonal" betegner at antistoffet er fremskaffet fra en vesentlig homogen populasjon av antistoffer og skal ikke bli ansett som at det krever produksjon av antistoffet ved en spesiell fremgangsmåte. For eksempel kan de monoklonale antistoffene som skal bli benyttet i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse blir fremstilt ved hjelp av hybridomfremgangsmåten som først ble beskrevet av Kohler et al., Nature 256:495 (1975), eller bli fremstilt ved hjelp av rekombinante DNA-fremgangsmåter (se for eksempel U.S. patentskrift nr. 4 816 567). De "monoklonale antistoffene" kan også bli isolert fra fagantistoffbiblioteker ved å benytte teknikkene som er beskrevet i Clackson et al., Nature 352-624-628 (1991) og Marks et al., J. Mol. Biol. 222-581-597 (1991), for eksempel.
"Funksjonelle fragmenter" av de CD20-bindende antistoffene ifølge oppfinnelsen er de fragmentene som opprettholder binding til CD20 med vesentlig den samme aktiviteten som det intakte fullengdemolekylet fra hvilket de er avledet og viser biologisk aktivitet inkludert uttømming av B-celler som målt ved hjelp av in vitro- eller in wVo-analyser slik som de som er beskrevet her.
Uttrykket "variabel" refererer til det faktum at visse segmenter av variabeldomenene er svært forskjellige i sekvens blant antistoffer. V-domenet medierer antigenbinding og definerer spesifisitet for et spesielt antistoff for dets spesielle antigen. Likevel er variabiliteten ikke jevnt fordelt over de 110 aminosyrene til variabeldomenene. Isteden består V-regionene av relativt invariante strekninger kalt rammeverksregioner (FR) på 15 - 30 aminosyrer, avbrutt av kortere regioner med ekstrem variabilitet kalt "hypervariabelregioner", som hver er 9-12 aminosyrer lange. De variable domenene til native tunge og lette kjeder omfatter hver fire FR, som i stor grad inntar en (3-flatekonfigurasjon, sammen-bundet med tre hypervariabelregioner som danner løkker som binder sammen, og i noen tilfeller, som danner en del av p-flatestrukturen. De hypervariable regionene i hver kjede blir holdt tett sammen ved hjelp av FRene og bidrar sammen med hypevariabelregionene fra den andre kjeden til dannelsen av det antigenbindende setet til antistoffer (se Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5. utg. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). De konstante domenen er ikke direkte involvert i bindingen av et antistoff til et antigen, men oppviser ulike effektorfunksjoner slik som deltakelse for antistoffet i antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC).
Uttrykket "hypervariabelregion", når det blir benyttet her, refererer til aminosyreresidiene til et antistoff som er ansvarlig for antigenbinding. Hypervariabel-regionen omfatter generelt aminosyreresidier fra en "komplementaritetsbestemmende region" eller "CDR" (omtrent ved residiene 24 - 34 (LI), 50 - 56 (L2) og 89 - 97 (L3) i VL, og ved omtrent 31 - 35B (Hl), 50 - 65 (H2) og 95 - 102 (H3) i VH (Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5. utg. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) og/eller residiene fra en hypervariabel løkke (for eksempel residiene 26 - 32 (LI), 50 - 52 (L2) og 91 - 96 (L3) i VLog 26 - 32 (Hl), 52A - 55 (H2) og 96 - 101 (H3) i VH (Chothia og Lesk J. Mol. Biol, 196 : 901 - 917 (1987)).
Som referert her er "konsensussekvensen" eller konsensus-V-domenesekvensen en kunstig sekvens som er avledet fra en sammenligning av aminosyresekvensene til kjente, humane immunoglobulinvariabelregionsekvenser. Basert på disse sammenligningene ble rekombinante nukleinsyresekvenser som koder for V-domeneaminosyrer som er en konsensus av sekvensene som er avledet fra det humane k- og det humane H-kjedeundergruppe-III-V-domenet fremstilt. Konsensus-V-sekvensen har ingen kjent antistoffbindingsspesifisitet eller affinitet.
"Kimere" antistoffer (immunoglobuliner) har en del av tungkjeden og/eller lettkjeden identisk med eller er homolog med tilsvarende sekvenser i antistoffer som er avledet fra en spesiell art eller som tilhører en spesiell antistoff klasse eller underklasse, mens resten av kjeden/kjedene er identisk med eller homolog med tilsvarende sekvenser i antistoffer som er avledet fra en annen art, eller som tilhører en annen antistoffklasse eller underklasse, i tillegg til fragmenter av slike antistoffer, så lenge de oppviser den ønskede biologiske aktivitet (U.S. patentskrift nr. 4 816 567 og Morrison et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 81:6851 - 6855 (1984)). Humaniserte antistoffer som benyttet her er en undergruppe av kimere antistoffer.
"Humaniserte" former av ikke-humane (for eksempel murine) antistoffer er kimere antistoffer som inneholder minimalt med sekvenser avledet fra ikke-humant immunoglobulin. For det meste er humaniserte antistoffer humane immunoglobuliner (mottaker eller akseptorantistoff) der hypervariabelregionresidier i mottakeren blir erstattet med hypervariabelregionresidier fra en ikke-human art (donorantistoff), slik som mus, rotte,
kanin eller ikke-human primat som har den ønskede spesifisitet, affinitet og kapasitet. I noen tilfeller blir Fv-rammeverksregion (FR)-residier i det humane immunoglobulinet erstattet med tilsvarende ikke-humane residier. Videre kan humaniserte antistoffer omfatte residier som ikke er funnet i mottakerantistoffet eller i donorantistoffet. Disse modifikasjonene blir utført for å ytterligere raffinere antistoffytelse slik som bindingsaffinitet. Generelt vil det humaniserte antistoffet omfatter vesentlig hele av minst én, og typisk to, variabeldomener, der alle eller vesentlig alle av hypervariabelløkkene tilsvarer de i et ikke-humant immunoglobulin og hele eller vesentlig hele av FR-regionene er de fra en human immunoglobulinsekvens, selv om FR-regionene kan inkludere én eller flere aminosyresubstitusjoner som forbedrer bindingsaffinitet. Antallet av disse aminosyresubstitusjonene i FR er typisk ikke mer enn 6 i H-kjeden og i L-kjeden ikke mer enn 3. Det humaniserte antistoffet vil eventuelt også omfatter minst én del av en immunoglobulin-konstantregion (Fc), typisk den fra et humant immunoglobulin. For ytterligere detaljer, se Jones et al., Nature 321:522 - 525 (1986), Reichmann et al., Nature 332:323 - 329 (1988) og Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593 - 596 (1992).
Antistoffets "effektorfunksjoner" refererer til de biologiske aktivitetene som kan knyttes til Fc-regionen (en nativsekvens-Fc-region eller aminosyresekvensvariant-Fc-region) til et antistoff og varierer med antistoffundertype. Eksempler på antistoffeffektorfunksjoner inkluderer: Clq-binding og komplementavhengig cytotoksisitet, Fc-reseptorbinding, antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC), fagocytose, nedregulering av celleoverflatereseptorer (foreksempel B-cellereseptor) og B-celleaktivering.
"Antistoffavhengige cellemediert cytotoksisitet" eller "ADCC" referer til en form for cytotoksisitet der utskilt lg bundet på Fc-reseptorer (FcRs) til stede på visse cytotoksiske celler (for eksempel naturlige dreperceller (NK)-celler, nøytrofiler og makrofager) og som gjør disse cytotoksiske effektorcellene i stand til å binde spesifikt til en antigenbærende målcelle og deretter drepe målcellen med cytotoksiner. Antistoffenes "arm" og de cytotoksiske cellene er absolutt nødvendige for slik dreping. De primære cellene for å mediere ADCC, NK-celler, uttrykker kun FcyRIII, mens monocytter uttrykker FcyRI, FcyRII og FcyRIII. FcR-uttrykking på hematopoietiske celler er oppsummert i tabell 3 på side 464 i Ravetch og Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457 - 92 (1991). For å undersøke ADCC-aktivitet for et molekyl av interesse kan en in vitro ADCC-analyse, slik som den som er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5 500 362 eller 5 821 337 bli utført. Nyttige effektorceller for slike analyser inkluderer perifere blodmononukleære celler (PBMC) og naturlige dreperceller (NK)-celler. Alternativt eller i tillegg kan ADCC-aktivitet for molekylet av interesse bli undersøkt in vivo, for eksempel i en dyremodell, slik som den som er beskrevet i Clynes et al. PNAS (USA) 95:652 - 656 (1998).
"Fc-reseptor" eller "FcR" beskriver en reseptor som binder til Fc-regionen til et antistoff. Den foretrukne FcR er en nativsekvens human FcR. Videre er en foretrukket FcR en som binder et IgG-antistoff (en gamma reseptor) og inkluderer reseptorer av underklassene
FcyRI, FcyRII og FcyRIII, inkludert allele varianter og alternativt spleisede former av disse reseptorene. FcyRII-reseptorer inkluderer FcyRIIA (en "aktiverende reseptor") og FcyRIIB (en "inhiberende reseptor"), som har tilsvarende aminosyresekvenser som primært er forskjellige i de cytoplasmiske domenene derav. Aktiverende reseptor FcyRIIA inneholder et immunoreseptortyrosinbasert aktiveringsmotiv (ITAM) på sitt cytoplasmiske domene. Inhiberende reseptor FcyRIIB inneholder et immunoreseptortyrosinbasert inhiberingsmotiv (ITIM) i sitt cytoplasmiske domene. (Se gjennomgang i Daéron, Annu. Rev. Immunol 15:203
- 234 (1997)). FcRer er gjennomgått i Ravetch og Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457 - 92
(1991), Capel et al. Immunomethods 4:25 - 34 (1994), og de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330 - 41 (1995). Andre FcRer er omfattet av uttrykket "FcR" her. Uttrykket inkluderer også den neonatal reseptoren FcRn, som er ansvarlig for overføringen av maternale IgG til fostere (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) og Kim et al. J. Immunol. 24:249
(1994)).
WO 00/42072 (Presta) beskriver antistoffvarianter med forbedret eller minsket binding til FcRer. Se også Shields et al. J. Biol. Chem. 9(2): 6591 - 6604 (2001).
"Humane effektorceller" er leukocytter som uttrykker én eller flere FcRer og utfører effektorfunksjoner. Foretrukket uttrykker cellene minst Fcylll og utfører ADCC-funksjon. Eksempler på humane leukocytter som medierer ADCC, inkluderer perifere blodmononukleære celler (PBMC), naturlige dreperceller (NK)-celler, monocytter, cytotoksiske T-celler og nøytrofiler der PBMC- og NK-celler er foretrukket. Effektorcellene kan bli isolert fra en nativ kilde, for eksempel fra blod.
"Komplementavhengig cytotoksisitet" eller "CDC" refererer til lyseringen av en målcelle i nærvær av komplement. Aktivering av den klassiske komplementveien blir initiert ved bindingen av den første komponenten i komplementsystemet (Clq) til antistoffer (av hensiktsmessig underklasse) som er bundet til deres tilhørende antigen. For å undersøke komplementaktivering kan en CDC-analyse, for eksempel som beskrevet i Gazzano-Santoro et al., J. Immunol Methods 202:163 (1996) bli utført.
Polypeptidvarianter med endrede Fc-regionaminosyresekvenser og økt eller minsket Clq-bindingsevne er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 6 194 551B1 og WO 99/51642. Se også Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178 - 4184 (2000).
N-glykosyleringssetet i IgG er på Asn297 i CH2-domenet. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også preparater av et CD20-bindende, humanisert antistoff som har en Fc-region der omtrent 80 - 100 % (og foretrukket omtrent 90 - 99 %) av antistoffet i preparatet omfatter en moden kjernekarbohydratstruktur som mangler fukose, bundet til Fc-regionen til glykoproteinet. Slike preparater ble her vist å utvise en overraskende forbedring i binding til Fc^RIIIA(F158) som ikke er så effektiv som Fc^RIIIA(V158) i å reagere med human IgG. Dermed er preparatene her forventet å være overlegne i forhold til tidligere beskrevne anti-CD20-antistoffpreparater, spesielt for terapi av humane pasienter som uttrykker Fc^RIIIA(F158). Fc(RIIIA (F158) er mer vanlig enn Fc(RIIIA (V158) hos normale, friske afroamerikanere og hos hvit befolkning. Se Lehrnbecher et al. Blood 94:4220 (1999). Foreliggende søknad viser videre den synergistiske økningen i Fc^RIII-binding og/eller ADCC-funksjon som er et resultat av å kombinere glykosyleringsvariasjonene her med aminosyresekvensmodifikasjoner i Fc-regionen til glykoproteinet.
Et "isolert" antistoff er ett som har blitt identifisert og separert og/eller gjenvunnet fra en komponent som finnes i dets naturlige miljø. Kontaminerende komponenter i dets naturlige miljø er materialer som vil interferere med diagnostiske eller terapeutiske anvendelser for antistoffet, og kan inkludere enzymer, hormoner og andre proteininneholdende eller ikke-proteininneholdende, løste komponenter. I foretrukne utførelsesformer vil antistoffet bli renset (1) til mer enn 95 vekt% i forhold til antistoff som bestemt ved hjelp av Lowry-fremgangsmåten, og mest foretrukket mer enn 99 vekt%, (2) til en grad som er tilstrekkelig til å oppnå minst 15 residier av N-terminal eller intern aminosyresekvens ved å benytte en roteringskoppsekvenator, eller (3) til homogenitet ved hjelp av SDS-PAGE ved reduserende eller ikke-reduserende betingelser ved å benytte coomassieblått eller, foretrukket, sølvfarging. Isolert antistoff inkluderer antistoffet in situ i rekombinante celler siden minst én komponent i antistoffets naturlige miljø ikke vil være til stede. Likevel vil vanligvis isolert antistoff bli fremstilt ved hjelp av minst ett rensetrinn.
Et "isolert" nukleinsyremolekyl er et nukleinsyremolekyl som er identifisert og separert fra minst ett kontaminerende nukleinsyremolekyl, med hvilket det vanligvis er assosiert i den naturlige kilden til antistoffnukleinsyren. Et isolert nukleinsyremolekyl er forskjellig fra den formen eller settingen der det blir funnet i naturen. Isolerte nukleinsyremolekyler er derfor forskjellig fra nukleinsyremolekylet som det foreligger i naturlige celler. Likevel inkluderer et isolert nukleinsyremolekyl et nukleinsyremolekyl som forekommer i celler som vanligvis uttrykker antistoffet der for eksempel nukleinsyremolekylet foreligger på en kromosomal lokalisering som er forskjellig fra den i naturlige celler.
Uttrykket "kontrollsekvenser" referer til DNA-sekvenser som er nødvendige for uttrykkingen av en opererbart bundet, kodende sekvens i en spesiell vertsorganisme. Kontrollsekvensene som er hensiktsmessige for prokaryoter, inkluderer for eksempel en promotor, eventuelt en operatorsekvens og et ribosombindingssete. Eukaryote celler er kjent for å benytte promotorer, polyadenyleringssignaler og enhancere.
En nukleinsyre er "opererbart bundet" når den blir plassert i et funksjonelt avhengighetsforhold med en annen nukleinsyresekvens. For eksempel er DNA for en presekvens eller sekretorisk leder opererbart bundet til DNA for et polypeptid hvis det blir uttrykt som et preprotein som deltar i utskillingen av polypeptidet, en promotor eller enhancer er opererbart bundet til en kodende sekvens hvis den påvirker transkripsjonen av sekvensen, eller et ribosombindingssete er opererbart bundet til en kodende sekvens hvis den er posisjonert slik at den fremmer translasjon. Generelt betyr "opererbart bundet" at DNA-sekvensene som er bundet, er tilgrensende, og i tilfellet med en sekretorisk leder, tilgrensende og i lesefase. Likevel trenger ikke enhancere å være tilgrensende. Binding blir utført ved ligering på hensiktsmessige restriksjonsseter. Hvis slike seter ikke eksisterer, blir syntetiske oligonukleotidadaptere eller linkere benyttet i overensstemmelse med konvensjonell praksis.
"Vektor" inkluderer shuttle- og ekspresjonsvektorer. Typisk vil plasmid-konstruksjonen også inkludere et startsted for replikasjon (for eksempel ColEl-startstedet for replikasjon) og en selekterbar markør (foreksempel ampicillin eller tetrasyklin resistens), for henholdsvis replikasjon og seleksjon, av plasmidene i bakterier. En "ekspresjonsvektor" refererer til en vektor som inneholder de nødvendige kontrollsekvenser eller regulatoriske elementer for uttrykking av antistoffene inkludert antistoff-fragment ifølge oppfinnelsen i bakterieceller eller eukaryote celler. Passende vektorer er beskrevet nedenfor.
Cellen som produserer et humanisert CD20-bindende antistoff ifølge oppfinnelsen vil inkludere de bakterielle og eukaryote vertcellene i hvilke nukleinsyrer som koder for antistoffene har blitt introdusert. Passende vertceller er beskrevet nedenfor.
Ordet "merke", når det blir benyttet her, refererer til en påvisbar forbindelse eller et preparat som er konjugert direkte eller indirekte til antistoffet. Merket kan selv være påvisbart i seg selv (for eksempel radioisotopmerker eller fluorescerende merker) eller, i tilfellet med et enzymatisk merke, kan katalysere kjemisk endring av en substratforbindelse eller preparat som er påvisbart.
En "autoimmun sykdom" her er en ikke-malign sykdom eller forstyrrelse som oppstår fra og er rettet mot et individs egne (selv) antigener og/eller vev.
Som benyttet her refererer "B-celleuttømming" til en reduksjon i B-cellenivåer i et dyr eller menneske etter legemiddel- eller antistoffbehandling, sammenlignet med B-cellenivået før behandling. B-cellenivåer er målbare ved å benytte velkjente analyser slik som de som er beskrevet i de eksperimentelle eksemplene. B-celleuttømming kan være fullstendig eller partiell. I en utførelsesform er uttømmingen av CD20-uttrykkende B-celler minst 25 %. Uten å være begrenset av en enkelt mekanisme, inkluderer mulige mekanismer for B-celleuttømming ADCC, CDC, apoptose, modellering av kalsiumstrøm eller en kombinasjon av to eller flere av de forutgående.
Uttrykket "cytotoksisk middel", som benyttet her, refererer til en substans som inhiberer eller forhindrer funksjonen til celler og/eller forårsaker ødeleggelse av celler. Uttrykket er ment å skulle inkludere radioaktive isotoper (for eksempel I131, I125, Y9<0>og Re<186>), kjemoterapeutiske midler og toksiner slik som enzymatisk aktive toksiner av bakterielt opphav, soppopphav, plante- eller dyreopphav, eller fragmenter derav.
Et "kjemoterapeutisk middel" er en kjemisk forbindelse som er nyttig i behandlingen av kreft. Eksempler på kjemoterapeutiske midler inkluderer alkaliserende eller alkylerende midler slik som tiotepa og syklofosfamid (CYTOXAN), alkylsulfonater slik som busulfan, improsulfan og piposulfan, aziridiner slik som benzodopa, karbokvon, meturedopa og uredopa, etyleneminer og metylamelaminer inkludert altretamin, trietylenmelamin, trietylenfosforamid, trietylentiofosforamid og trimetylolomelamin, nitrogensenneper slik som klorambusil, klornafazin, cholofosfamid, estramustin, ifosfamid, mekloretamin, mekloretaminoksidhydroklorid, melfalan, novembichin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, urasilsennep, nitrosureaer slik som carmustin, klorzotosin, fotemustin, lomustin, nimustin, ranimustin, antibiotika slik som aklasinomyciner, aktinomycin, autramycin, azaserin, bleomyciner, kaktinomycin, kalicheamisin, karabisin, karminomycin, karsinofilin, krommyciner, daktinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleusin, doksorubicin (adriamycin), epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcellomycin, mitomyciner, mykofenolsyre, nogalamycin, olivomyciner, peplomycin, potfiromycin, puromycin, quelamycin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin, anti-metabolitter slik som metotreksat og 5-fluorurasil (5-FU), folsyreanaloger slik som denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat, purinanaloger slik som fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin, pyrimidinanaloger slik som ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, carmofur, cytarabin, dideoksyuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin, 5-FU, androgener slik som calusteron, dromostanolonpropionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton, antiadrenaler slik som aminoglutetimid, mitotan, trilostan, folsyre-erstattere slik som folinsyre, aceglaton, aldofosfamidglykosid, aminolevulininsyre, amsacrin, bestrabusil, bisantren, edatraksat, defofamin, demecolcin, diazikvon, elfornitin, elliptiniumacetat, etoglusid, galliumnitrat, hydroksyurea, lentinan, lonidamin, mitoguazon, mitoksantron, mopidamol, nitrakrin, pentostatin, fenamet, pirarubicin, podofyllinsyre, 2-etylhydrasid, prokarbazin, PSK, razoksan, sizofiran, spirogermanium, tenuazonsyre, triazikon, 2,2',2"-triklortrietylamin, uretan, vindesin, dakarbazin, mannomustin, mitobronitol, mitolaktol, pipobroman, gacytosin, arabinosid ("Ara-C"), tiotepa, taksoider for eksempel paklitaxel (TAXOL, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) og doxetaxel (TAXOTERE, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Frankrike), klorambucil, gemcitabin, 6-tioguanin, merkaptopurin, metotrexat, platiniumanaloger slik som cisplatin og karboplatin, platinum, etopsid (VP-16), ifosfamid, mitomycin C, mitoxantron, vinkristin, vinblastin, vinorelbin, navelbin, novantron, teniposid, daunomycin, aminopterin, xeloda, ibandronat, CPT-11, topoisomeraseinhibitor RFS 2000, diflurmetylornitin (DMFO), retinolsyre, esperamiciner, capecitabin og farmasøytisk akseptable salter, syrer eller derivater av enhver av de ovenstående. Også inkludert i denne definisjonen er antihormonmidler som virker for å regulere eller inhibere hormonvirkning på tumorer slik som antiøstrogener inkludert for eksempel tamoksifen, raloksifen, aromataseinhiberende 4(5)-imidazoler, 4-hydroksytamoksifen, trioksifen, keoksifen, LY117018, onapriston og toremifen (Fareston), antiandrogener slik som flutamid, nilutamid, bikalutamid, leuprolid og goserelin, andre kjemoterapeutiske midler slik som prednisolon. Farmasøytisk akseptable salter, syrer eller derivater av enhver av de ovenstående er inkludert.
"Behandle" eller "behandling" eller "lindring" refererer til både terapeutisk behandling og profylaktiske eller preventive utførelser, der målet er å forhindre eller bremse (minske) den gjeldende, patologiske tilstand eller forstyrrelser. Et individ er vellykket "behandlet" for en CD20-positiv kreftform eller en autoimmun sykdom hvis individet, etter å ha mottatt en terapeutisk mengde av et CD20-bindende antistoff ifølge oppfinnelsen i henhold til fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, viser observerbar og/eller målbar reduksjon i eller fravær av ett eller flere tegn og symptomer på den spesielle sykdommen. For eksempel for kreft, reduksjon i antallet av kreftceller eller fravær av kreftcellene, reduksjon i tumorstørrelsen, inhibering (dvs. i noen grad bremse omfanget og fortrinnsvis stoppe) av tumormetastaser, inhibering, i noen grad, av tumorvekst, økning i lengden av remisjon og/eller lindring i noen grad, ett eller flere av symptomene som er assosiert med den spesifikke formen, redusert sykelighet og dødelighet og forbedring i livskvalitet. Reduksjon av tegnene eller symptomene på en sykdom kan også bli følt av pasienten. Behandling kan oppnå en fullstendig respons, definert som forsvinning av alle tegn på kreft, eller en partiell respons, der størrelsen på tumoren blir minsket, foretrukket med mer enn 50 %, mer foretrukket med 75 %. En pasient er også ansett for å være behandlet hvis pasienten opplever en stabil sykdom. I en foretrukket utførelsesform er kreftpasientene fremdeles progresjonsfrie i forhold til kreften etter ett år, foretrukket etter 15 måneder. Disse parametrene for å vurdere vellykket behandling og forbedring i sykdommen er lett målbare ved hjelp av rutineprosedyrer som er kjente for en lege som er hensiktsmessig erfaren på fagområdet.
En "terapeutisk effektiv mengde" refererer til en mengde av et antistoff eller et legemiddel som er effektivt i å "behandle" en sykdom eller forstyrrelse hos et individ. I tilfellet med kreft kan den terapeutisk effektive mengden av legemiddelet redusere antallet kreftceller, redusere tumorstørrelse, inhibere (dvs. bremse i noen utstrekning og fortrinnsvis stoppe) kreftcelleinfiltrering i perifere organer, inhibere (dvs. bremse i noen utstrekning og fortrinnsvis stoppe) tumormetastase, inhibere, i noen utstrekning, tumorvekst og/eller lindre i noen utstrekning ett eller flere av symptomene som er assosiert med kreftformen. Se tidligere definisjon av "behandling".
"Kronisk" administrering refererer til administrering av middelet/midlene på en kontinuerlig måte i motsetning til en akutt måte, for å opprettholde den opprinnelige terapeutiske effekten (aktiviteten) for en forlenget tidsperiode. "Avbrutt" administrering er behandling som ikke blir gjort påfølgende uten avbrudd, men som heller er syklisk i natur.
Preparater og fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen
Oppfinnelsen tilveiebringer humaniserte antistoffer som beskrevet i kravene.
I et fullengdeantistoff vil det humaniserte CD20-bindende antistoffet ifølge oppfinnelsen omfatte et humanisert V-domene bundet til et C-domene fra et humant immunoglobulin. I en foretrukket utførelsesform er H-kjede-C-regionen fra humant IgG, fortrinnsvis IgGl eller IgG3. L-kjede-C-domenet er fortrinnsvis fra human K-kjede.
Hvis ikke annet er indikert, vil en humanisert 2H7-antistoffversjon her ha V- og C-domenesekvensene til 2H7.vl6-L-kjede (figur 6, SEQ ID NO: 21) og -H-kjede (figur 7, SEQ ID NO: 22) bortsett fra på posisjonene for aminosyresubstitusjoner eller endringer som er indikert i de eksperimentelle eksemplene nedenfor.
De humaniserte CD20-bindende antistoffene vil minst binde human CD20 og fortrinnsvis binde andre primat-CD20, slik som den for aper, inkludert cynomolgusaper og resusaper og sjimpanser. Sekvensen for cynomolgusape-CD20 er tilkjennegjort i eksempel 15 og figur 19.
Den biologiske aktiviteten til de humaniserte CD20-bindende antistoffene ifølge oppfinnelsen vil minst inkludere binding av antistoffet til human CD20, mer foretrukket binding til human CD20 og primat-CD20 (inkludert cynomolgusape, rhesusape, sjimpanser) med en Kd-verdi som ikke er høyere enn 1 x IO"<8>, foretrukket en Kd-verdi som ikke er høyere enn omtrent 1 x IO"<9>, enda mer foretrukket en Kd-verdi som ikke er høyere en omtrent 1 x IO"<10>, og være i stand til å drepe eller uttømme B-celler in vitro eller in vivo, fortrinnsvis med minst 20 % sammenlignet med baselinjenivåer eller hensiktsmessig negativ kontroll som ikke er behandlet med et slikt antistoff.
Det ønskede nivået av B-celleuttømming vil være avhengig av sykdommen. For behandlingen av en CD20-positiv kreftform vil det være ønskelig å maksimere uttømmingen av B-cellene som er målet for anti-CD20-antistoffene ifølge oppfinnelsen. For behandlingen av en CD20-positiv B-celleneoplasma er det dermed ønskelig at B-celleuttømmingen er tilstrekkelig til i det minste å forhindre progresjon av sykdommen som kan bli vurdert av den erfarne legen på fagområdet, for eksempel ved å overvåke tumorvekst (størrelse), proliferasjon av den kreftrammede celletypen, metastase, andre tegn og symptomer på den spesielle krefttypen. Fortrinnsvis er B-celleuttømmingen tilstrekkelig til å forhindre progresjon av sykdom i minst 2 måneder, mer foretrukket 3 måneder, enda mer foretrukket 4 måneder, mer foretrukket 5 måneder, enda mer foretrukket 6 eller flere måneder. I enda mer foretrukne utførelsesformer er B-celleuttømmingen tilstrekkelig til å øke tiden i remisjon med minst 6 måneder, mer foretrukket 9 måneder, mer foretrukket 1 år, mer foretrukket 2 år, mer foretrukket 3 år, enda mer foretrukket 5 eller flere år. I en mest foretrukket utførelsesform er B-celleuttømmingen tilstrekkelig til å kurere sykdommen. I foretrukne utførelsesformer er B-celleuttømmingen i en kreftpasient minst omtrent 75 % og mer foretrukket 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 % og til og med 100 % av baselinjenivået før behandling.
For behandling av en autoimmun sykdom kan det være ønskelig å modulere omfanget av B-celleuttømming avhengig av sykdommen og/eller alvorligheten av tilstanden hos den individuelle pasienten ved å justere doseringen av CD20-bindende antistoff. Dermed kan B-celleuttømming være fullstendig, men behøver ikke være fullstendig. Eller, total B- celleuttømming kan være ønskelig i en første behandling, men i påfølgende behandlinger kan doseringen bli justert for kun å oppnå partiell uttømming. I en utførelsesform er B-celleuttømmingen minst 20 %, dvs. 80 % eller mindre CD20-positive B-celler er tilbake sammenlignet med baselinjenivået før behandling. I andre utførelsesformer er B-celleutømmingen 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 % eller større. Fortrinnsvis er B-celleutømmingen tilstrekkelig til å stoppe progresjon av sykdommen, mer foretrukket til å lindre tegnene og symptomene på den spesielle sykdommen under behandling, enda mer foretrukket å kurere sykdommen.
Bispesifikke CD20-bindende antistoffer er antistoffer hvor én arm av antistoffet har en humanisert H- og L-kjede i det humaniserte CD20-bindende antistoffet ifølge oppfinnelsen, og den andre armen har V-regionbindingsspesifisitet for et annet antigen. Det andre antigenet kan være valgt fra gruppen som består av CD3, CD64, CD32A, CD16, NKG2D eller andre NK-aktiverende ligander.
Sammenlignet med Rituxan (rituximab), oppviser vl6 omtrent 2 til 5 ganger økt ADCC-styrke, ca 3 - 4 ganger minsket CDC enn Rituxan.
Antistoffproduksjon
Monoklonale antistoffer
Monoklonale antistoffer kan bli fremstilt ved å benytte hybridomfremgangsmåten som først ble beskrevet av Kohler et al. Nature, 256:495 (1975) eller kan bli fremstilt ved hjelp av rekombinante DNA-fremgangsmåter (U.S. patentskrift nr. 4 816 567).
I hybridomfremgangsmåten blir en mus eller et annet hensiktsmessig vertsdyr, slik som en hamster, immunisert som beskrevet ovenfor for å utløse lymfocytter som produserer eller er i stand til å produsere antistoffer som spesifikt vil binde til proteinet som blir benyttet til immunisering. Alternativt kan lymfocytter bli immunisert in vitro. Etter immunisering blir lymfocytter isolert og deretter fusjonert med en myelomcellelinje ved å benytte et hensiktsmessig fusjoneringsmiddel, slik som polyetylenglykol, for å danne en hybridomcelle (Goding, Monoclonal Antibodies, Principles and Practice, s. 59 - 103 (Academic Press, 1986)).
Hybridomcellene som blir fremstilt på denne måten blir sådd ut og dyrket i et passende kulturmedium der dette mediet fortrinnsvis inneholder ett eller flere substanser som inhiberer veksten eller overlevelsen av de ufusjonerte mor-myelomcellene (også referert til som fusjonspartner). For eksempel, hvis mor-myelomcellene mangler enzymet hypoksantinguaninfosforibosyltransferase (HGPRT eller HPRT) vil det selektive kulturmediet for hybridomene typisk inkludere hypoksantin, aminopterin og tymidin (HAT-medium) der disse substansene forhindrer veksten av HGPRT-manglende celler.
Foretrukne fusjonspartnermyelomceller er de som fusjonerer effektivt, støtter stabil høynivåproduksjon av antistoff ved de selekterte antistoffproduserende cellene og er sensitive for et selektivt medium som selekterer mot de ufusjonerte morcellene. Foretrukne myelomcellelinjer er murine myelomcellelinjer, slik som de som er avledet fra MOPC-21- og MPC-ll-musetumorer som er tilgjengelige fra Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, California USA og SP-2 og derivater, for eksempel X63-Ag8-653-celler som er tilgjengelige fra the American Type Culture Collection, Rockville, Maryland USA. Humane myelomcellelinjer og muse-humane heteromyelomcellelinjer har også blitt beskrevet for produksjonen av humane monoklonale antistoffer (Kozbor, J. Immunol, 133:3001 (1984) og Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, s. 51 - 63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)).
Kulturmedium der hybridomceller blir dyrket, blir undersøkt for produksjon av monoklonale antistoffer direkte mot antigenet. Fortrinnsvis blir bindingsspesifisiteten til monoklonale antistoffer som blir produsert av hybridomceller bestemt ved hjelp av immunpresipitering eller ved hjelp av in wfro-bindingsanalyse, slik som radioimmunoanalyse (RIA) eller enzymbundet immunosorbent analyse (ELISA).
Bindingsaffiniteten til det monoklonale antistoffet kan for eksempel bli bestemt ved hjelp av Scatchard-analysen som er beskrevet i Munson et al., Anal. Biochem., 107:220
(1980).
Straks hybridomceller som produserer antistoffer med den ønskede spesifisiteten, affiniteten og/eller aktiviteten er identifisert, kan klonene bli subklonet ved hjelp av begrensende fortynningsprosedyrer og dyrket ved hjelp av standardfremgangsmåter (Goding, Monoclonal Antibodies, Principles and Practice, s.59 - 103 (Academic Press, 1986)). Passende kulturmedium for dette formålet inkluderer for eksempel D-MEM- eller RPMI-1640-medium. I tillegg kan hybridomcellene bli dyrket in vivo som ascitestumorer i et ikke-humant dyr, for eksempel ved hjelp av i.p. injeksjon av cellene inn i mus.
De monoklonale antistoffene som blir utskilt av subklonen blir hensiktsmessig separert fra kulturmediet, ascitesfluidiumet eller serumet ved hjelp av konvensjonelle antistoffrenseprosedyrer slik som for eksempel affinitetskromatografi (for eksempel ved å benytte protein-A- eller protein-G-sefarose) eller ionebytterkromatografi, hydroksylapatittkromatografi, gelelektroforese, dialyse osv.
DNA som koder for de monoklonale antistoffene blir enkelt isolert og sekvensert ved å benytte konvensjonelle prosedyrer (for eksempel ved å benytte oligonukleotidprober som er i stand til å binde spesifikt til gener som koder for tungkjeder og lettkjeder for murine antistoffer). Hybridomcellene tjener som en foretrukket kilde for slikt DNA. Straks det er isolert, kan DNA bli plassert i ekspresjonsvektorer som deretter blir transfektert inn i vertscellene, slik som i E. co//'-celler, simian COS-celler, kinesiske hamsterovarie (CHO) - celler eller myelomceller som ikke ellers produserer antistoff protein, for å oppnå syntesen av monoklonale antistoffer i de rekombinante vertscellene. Oversiktsartikler på rekombinant uttrykking i bakterier av DNA som koder for antistoffet inkluderer Skerra et al., Curr.
Opinion in Immunolol., 5:256-262 (1993) og Pliickthun, Immunol. Revs., 130:151-188
(1992).
I en ytterligere utførelsesform kan monoklonale antistoffer eller antistoffragmenter bli isolert fra antistoffagbiblioteker som er generert ved å benytte teknikkene som er beskrevet i McCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990), Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) og Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991) beskriver hhv. isoleringen av murine og humane antistoffer ved å benytte fagbiblioteker. Senere publikasjoner beskriver produksjon av høyaffinitets-(nM-område) humane antistoffer ved hjelp av kjedeflytting (Marks et al., Bio/Technology, 10:779-783 (1992)), i tillegg til kombinatorisk infeksjon og in v/Vo-rekombinasjon som en strategi for å konstruere svært store fagbiblioteker (Waterhouse et al., Nuc. Acids. Res., 21:2265-2266 (1993)). Dermed er disse teknikkene gode alternativer til tradisjonelle monoklonale antistoffhybridomteknikker for isolering av monoklonale antistoffer.
DNA som koder for antistoffer kan bli modifisert til å produsere kimære eller fusjonsantistoffpolypeptider, for eksempel ved å substituere humane tungkjede- og lettkjedekonstantdomenesekvenser (CH og CL) med de homologe murine sekvensene (U.S. patentskrift nr. 4 816 567; og Morrison et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 81:6851 (1984)), eller ved å fusjonere den immunoglobulinkodende sekvensen med hele eller deler av den kodende sekvensen for et ikke-immunoglobulinpolypeptid (heterologt polypeptid). Ikke-immunoglobulinpolypeptidsekvensene kan bli substituert med konstantdomener til et antistoff, eller de blir substituert med variabeldomener til et antigenkombinerende sete til et antistoff for å danne et kimært bivalent antistoff som omfatter et antigenkombinerende sete som har spesifisitet for et antigen, og et annet antigenkombinerende sete som har spesifisitet for et annet antigen.
Humaniserte antistoffer
Fremgangsmåter for humanisering av ikke-humane antistoffer har blitt beskrevet på fagområdet. Foretrukket har et humanisert antistoff én eller flere aminosyreresidier introdusert som stammer fra en kilde som er ikke-human. Disse ikke-humane aminosyreresidiene blir ofte referert til som "importerte" residier som typisk er tatt fra et "importert" variabeldomene. Humanisering kan i hovedsak bli utført ved å følge fremgangsmåten til Winter og samarbeidspartnere (Jones et al., Nature, 321:522-525
(1986); (Reichmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536 (1988)), ved å substituere hypervariabel regionssekvenser med de tilsvarende sekvensene for et humant antistoff. Slike "humaniserte" antistoffer er kimære antistoffer (U.S. patentskrift nr. 4 816 567) der vesentlig mindre enn et intakt humant variabeldomene har blitt substituert med den tilsvarende sekvensen fra en ikke-human art. I praksis er humaniserte antistoffer typisk humane antistoffer der noen hypervariabelregionresidier og muligens noen FR-residier er substituert med residier fra analoge seter i gnagerantistoffer.
Valget av humane variabeldomener, både lette og tunge, som skal benyttes i fremstillingen av de humaniserte antistoffene, er svært viktige for å redusere antigenisitet og HAMA-respons (humant anti-mus-antistoff) når antistoffet er ment å skulle benyttes til human terapeutisk anvendelse. I henhold til den såkalte "beste tilpasnings"-fremgangsmåten, blir sekvensen til variabeldomenet til et gnagerantistoff screenet mot hele biblioteket av kjente humane variabeldomenesekvenser. Den humane V-domenesekvensen som ligger nærmest den tilsvarende fra en gnager, blir identifisert og den humane rammeverksregionen (FR) innenfor den blir akseptert for det humaniserte antistoffet (Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993), Chothia et al., J. Mol. Biol., 196:901 (1987)). En annen fremgangsmåte benytter en spesiell rammeverksregion som er avledet fra konsensussekvensen til alle humane antistoffer i en spesiell undergruppe av lettkjeder eller tungkjeder. Det samme rammeverket kan bli benyttet til flere ulike humaniserte antistoffer (Carter et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993)).
Det er videre viktig at antistoffene blir humanisert med bibeholdelse av høy bindingsaffinitet for antigenet og andre fordelaktige biologiske egenskaper. For å oppnå dette målet blir humaniserte antistoffer i henhold til en foretrukket fremgangsmåte fremstilt ved hjelp av en prosess med analyse av morsekvensene og ulike konseptuelle humaniserte produkter ved å benytte tredimensjonale modeller av morsekvensene og de humaniserte sekvensene. Tredimensjonale immunoglobulinmodeller er allment tilgjengelige og er kjent for fagfolk på området. Dataprogrammer er tilgjengelige som illustrerer og viser sannsynlige tredimensjonale konformasjonsstrukturer av valgte kandidatimmunoglobulinsekvenser. Inspeksjon av disse mulige analyser av den sannsynlige rollen for residiene i funksjonen til kandidatimmunoglobulinsekvens, dvs. analysen av resider som påvirker kandidatimmunoglobulinets evne til å binde sitt antigen. På denne måten kan FR-residiet bli valgt og kombinert fra mottakersekvensene og de importerte sekvensene, slik at de ønskede antistoffkarakteristika, slik som økt affinitet for målantigenet/antigenet blir oppnådd. Generelt er hypervariabelregionresidiene direkte og svært vesentlig involvert i påvirkning av antigenbinding.
Det humaniserte antistoffet kan være et antistoffragment slik som en Fab som eventuelt er konjugert med ett eller flere cytotoksiske midler for å generere et immunkonjugat. Alternativt kan det humaniserte antistoffet være et fullengdeantistoff, slik som et fullengde-IgGl-antistoff.
Humane antistoffer og phage- display- metodikk
Som et alternativ til humanisering kan humane antistoffer bli generert. For eksempel er det nå mulig å produsere ikke-humane transgene dyr (f.eks. mus) som ved immunisering er i stand til å produsere et fullt repertoar av humane antistoffer i fravær av endogen immunoglobulinproduksjon. For eksempel har det blitt beskrevet at den homozygote delesjonen av genet for antistofftungkjedesammenbindingsregionen (JH) i kimære og kjønnslinjemutante mus fører til fullstendig inhibering av endogen antistoff produksjon. Overføring av den humane kjønnslinjeimmunoglobulingensamlingen inn i en slik kjønnslinjemutant mus, vil føre til produksjon av humane antistoffer som følge av antigen utfordring. Se f.eks. Jakobovits et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggeman et al., Year in Immuno, 7:33
(1993); U.S. patentskrift nr. 5 545 806, 5 591 669 (alle fra GenPharm); 5 545 807 og WO 97/17852.
Alternativt kan phage-display-teknologi (McCafferty et al., Nature 348:552-553
[1990]) bli benyttet for å fremstille humane antistoffer og antistoffragmenter in vitro fra variabel-(V)-domengenrepertoaret for immunoglobuliner fra uimmuniserte donorer. I henhold til denne teknikken blir antistoff-V-domenegener klonet i ramme inn i enten et stort eller lite kappeproteingen fra en filamentøs bakteriofag, slik som M13 eller fd, og fremvist som funksjonelle antistoffragmenter på overflaten til fag partikkelen. Fordi den filamentøse partikkelen inneholder en enkelttrådet DNA-kopi av faggenomet, fører seleksjoner basert på de funksjonelle egenskapene til antistoffet også til seleksjon av genet som koder for antistoffet som utviser disse egenskapene. Dermed etterligner fagen også noen av egenskapene til B-cellen. Phage-display kan bli utført i en mengde ulike formater som er gjennomgått i f.eks. Johnson, Kevin S. og Chiswell, David J., Current in Structural Biology 3:564-571 (1993). Flere kilder for V-gensegmenter kan bli benyttet til phage-display. Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) isolerte en uensartet samling av anti-oksazolonantistoffer fra et lite tilfeldig kombinatorisk bibliotek av V-gener som er avledet fra milten til immuniserte mus. Et repertoar av V-gener fra uimmuniserte humane donorer kan bli konstruert og antistoffer mot en uensartet samling av antigener (inkludert (selv-antigener) kan bli isolert ved essensielt å følge teknikkene som er beskrevet av Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991) eller Griffith et al., EMBO J. 12:725-734 (1993). Se også U.S. patentskrift nr. 5 565 332 og 5 573 905.
Som diskutert ovenfor kan humane antistoffer også bli generert ved hjelp av in wfro-aktiverte B-celler (se U.S. patentskrift nr. 5 567 610 og 5 229 275).
Antistoffragmenter
I visse tilfeller er det fordelaktig å benytte antistoffragmenter i stedet for hele antistoffer. Den mindre størrelsen til fragmentene medfører rask fjerning og kan føre til forbedret tilgang til faste tumorer.
Ulike teknikker har blitt utviklet for produksjon av antistoffragmenter. Tradisjonelt ble disse fragmentene avledet via proteolytisk fordøying av intakte antistoffer (se f.eks. Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992); og Brennan et al., Science, 229:81 (1985)). Likevel kan disse fragmentene nå bli fremstilt direkte ved hjelp av rekombinante vertsceller. Fab-, Fv- og ScFv-antistoff-fragmenter kan alle bli uttrykt i og utskilt fra E. co//'for derved å tillate den behendige produksjonen av store mengder av fragmentene. Antistoffragmenter kan bli isolert fra antistoffagbibliotekene som er diskutert ovenfor. Alternativt kan Fab'-SH-fragmenter bli direkte gjenvunnet fra E. coil og kjemisk koplet for å danne F(ab')2_fragmenter (Carter et al., Bio/Technology 10:163-167
(1992). I overensstemmelse med en annen tilnærming kan F(ab')2_fragmenter bli isolert direkte fra rekombinant vertscellekultur. Fab og F(ab')2-fragmenter med økt halveringstid in vivo som omfatter bergingsreseptorbindingsepitopresidier, er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5 869 046. Andre teknikker for fremstillingen antistoffragmenter vil være tilgjengelige for fagfolk på området. I andre utførelsesformer er antistoffet som ble valgt, et enkeltkjede-Fv-fragment (scFv). Se WO 93/16185; U.S. patentskrift nr. 5 571 894 og U.S. patentskrift nr. 5 587 458. Fv og sFv er de eneste enhetene med intakte kombinasjonsseter som er frie for konstante regioner, og dermed er de hensiktsmessige for redusert uspesifikk binding under anvendelse in vivo. sFv-fusjonsproteiner kan bli konstruert for å gi fusjon av et effektorprotein enten på aminoterminalen eller karboksyterminalen til en sFv. Se Antibody Engineering, utgiver Borrebaeck, ovenfor. Antistoffragmenter kan også være et "lineært antistoff", foreksempel som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5 641 870. Slike lineære antistoffragmenter kan være monospesifikke eller bispesifikke.
Bispesifikke antistoffer
Bispesifikke antistoffer er antistoffer som har bindingspesifisiteter for minst to ulike epitoper. Eksempelmessige bispesifikke antistoffer kan binde til to ulike epitoper på CD20-proteinet. Andre slike antistoffer kan kombinere et CD20-bindende sete med et bindingssete for et annet protein. Alternativt kan en anti-CD20-arm bli kombinert med en arm som binder til et utløsende molekyl på en leukocytt, slik som et T-cellereseptormolekyl (f. eks. CD3) eller Fc-reseptorer for IgG (FcyR), slik som FcyRI (CD64), FcyRII (CD32) og FcyRIII (CD16) eller NKG2D eller annen NK-celleaktiverende ligand, for å fokusere og lokalisere cellulære forsvarsmekanismer mot den CD20-uttrykkende cellen. Bispesifikke antistoffer kan også bli benyttet for å lokalisere cytotoksiske midler til celler som uttrykker CD20. Disse antistoffene innehar en CD20-bindende arm og en arm som binder det cytotoksiske midlet (f. eks. saporin, anti-interferon-a, vinca-alkaloid, ricin-A-kjede, metotreksat eller radioaktivt isotophapten). Bispesifikke antistoffer kan bli fremstilt som fullengdeantistoffer eller antistoffragmenter (f. eks. F(ab')2-bispesifikke antistoffer).
WO 96/16673 beskriver et bispesifikt anti-ErbB2/anti-FcYRIII-antistoff og U.S. patentskrift nr. 5 837 234 tilkjennegir et bispesifikt anti-ErbB2/anti-FcyRI-antistoff. Et bispesifikt anti-ErbB2/Fca-antistoff er vist i WO 98/02463. U.S. patentskrift nr. 5 821 337 beskriver et bispesifikt anti-ErbB2/anti-CD3-antistoff.
Fremgangsmåter for å fremstille bispesifikke antistoffer er kjent på fagområdet. Tradisjonell fremstilling av fullengde bispesifikke antistoffer er basert på ko-uttrykkingen av to immunoglobulintungkjede-lettkjedepar der de to kjedene har ulike spesifisiteter (Millstein et al., Nature, 305:537-539 (1983)). Pa grunn av det tilfeldige assortimentet av immunoglobulintungkjeder og -lettkjeder produserer disse hybridomene (kvadromer) en potensiell blanding av 10 ulike antistoffmolekyler der kun ett har den korrekte bispesifikke strukturen. Rensing av det korrekte molekylet, som vanligvis blir utført ved hjelp av affinitetskromatografitrinn er ganske besværlig og produktutbyttet er lavt. Tilsvarende prosedyrer er beskrevet i WO 93/08829 og i Traunecker et al., EMBO J., 10:3655-3659
(1991).
I henhold til en annen tilnærming blir antistoffvariabeldomener med de ønskede bindingsspesifisiteter (antistoff-antigenkombinerende seter) fusjonert til immuno-globulinkonstantdomenesekvenser. Foretrukket er fusjonen med et Ig-tungkjedekonstant-domene som omfatter minst én del av CH2- og CH3-hengsleregionene. Det er foretrukket at den første tungkjedekonstantregionen (CH1) inneholder setet som er nødvendig for lettkjedebinding til stede i minst én av fusjonene. DNA som koder for immunoglobulintungkjedefusjonene og, hvis ønskelig immunoglobulinlettkjeden, blir innsatt i separate ekspresjonsvektorer og blir ko-transfektert inn i en passende vertcelle. Dette gir større fleksibilitet i justeringen av de gjensidige proporsjoner for de tre polypeptidfragmentene i utførelsesformer når ulike forhold av de tre polypeptidkjedene som blir benyttet i konstruksjonen tilveiebringer det optimale utbyttet av det ønskede bispesifikke antistoffet. Det er likevel mulig å sette inn den kodende sekvensen for to eller alle tre polypeptidkjeder inn i en enkelt ekspresjonsvektor når uttrykkingen av minst to polypeptidkjeder i like forhold fører til høye utbytter eller når forholdene ikke har noen signifikant effekt på utbyttet av den ønskede kjedekombinasjonen.
I en foretrukket utførelsesform av denne tilnærmingen er de bispesifikke antistoffene sammensatt av en hybrid immunoglobulintungkjede med en første bindingsspesifisitet i én arm og et hybrid immunoglobulintungkjede - lettkjedepar (som tilveiebringer en andre bindingsspesifisitet) i den andre armen. Det ble funnet at denne asymmetriske strukturen fremmer separasjonen av den ønskede bispesifikke forbindelsen fra uønskede immunoglobulinkjedekombinasjoner siden tilstedeværelsen av en immunoglobulinlettkjede i kun halvparten av det bispesifikke molekylet tilveiebringer en lettvint separasjonsmåte. Denne tilnærmingen er beskrevet i WO 94/04690. For ytterligere detaljer når det gjelder generering av bispesifikke antistoffer, se for eksempel Suresh et al. Methods in Enzymology, 121:210 (1986).
I henhold til en annen tilnærming som er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5 731 168 kan grenseflaten mellom et par av antistoffmolekyler bli fremstilt for å maksimere prosentandelen av heterodimerer som blir gjenvunnet fra rekombinant cellekultur. Den foretrukne grenseflaten omfatter minst en del av CH3-domenet. I denne fremgangsmåten blir én eller flere små aminosyresidekjeder fra grenseflaten til det første antistoffmolekylet erstattet med større sidekjeder (foreksempel tyrosin eller tryptofan). Kompensatoriske "hulrom" av identisk eller tilsvarende størrelse som de større sidekjedene blir dannet på grenseflaten til det andre antistoffmolekylet ved å erstatte store aminosyresidekjeder med mindre (for eksempel alanin eller treonin). Dette tilveiebringer en mekanisme for å øke utbyttet av heterodimeren i forhold til andre uønskede endeprodukter slik som homodimerer.
Bispesifikke antistoffer inkluderer kryssbundne eller "heterokonjugate" antistoffer. For eksempel kan ett av antistoffene i heterokonjugatet blir koblet til avidin og den andre til biotin. Slike antistoffer har for eksempel blitt foreslått å angripe immunsystemceller til uønskede celler (U.S. patentskrift nr. 4 676 980) og for behandling av HIV-infeksjon (WO 91/00360, WO 92/200373 og EP 03089). Heterokonjugatantistoffer kan bli fremstilt ved å benytte enhver hensiktsmessig kryssbindingsfremgangsmåte. Hensiktsmessige kryssbindende midler er velkjente på fagområdet og er beskrevet i U.S. patentskrift nr.
4 676 980 sammen med et antall kryssbindingsteknikker.
Teknikker for å fremstille bispesifikke antistoffer fra antistoff-fragmenter er også blitt beskrevet i litteraturen. For eksempel kan bispesifikke antistoffer bli fremstilt ved å benytte kjemisk kobling. Brennan et al. Science, 229: 81 (1985) beskriver en prosedyre der intakte antistoffer blir proteolytisk kløyvd for å generere F(ab')2_fragmenter. Disse fragmentene blir redusert i nærvær av ditiolkomplekseringsmiddelet natriumarsenitt for å stabilisere nærliggende ditioler og forhindre intermolekylær disulfiddannelse. Fab'-fragmentene som blir fremstilt, blir deretter konvertert til tionitrobenzoat (TN B)-de ri vater. Et av Fab'-TNB-derivatene blir deretter rekonvertert til Fab'-tiolen ved reduksjon med merkaptoetylamin og blir blandet med en ekvimolar mengde av det andre Fab'-TNB-derivatet for å danne det bispesifikke antistoffet. De bispesifikke antistoffene som blir fremstilt kan bli benyttet som midler til den selektive immobiliseringen av enzymer.
Nylige fremganger har fremmet den direkte gjenvinningen av Fab'-SH-fragmentet fra E. Coli som kan bli kjemisk koblet for å danne bispesifikke antistoffer. Shalaby et al. J. Exp. Med., 175: 217-225 (1992) beskriver fremstillingen av et fullt humanisert bispesifikt antistoff-F(ab')2_molekyl. Hvert Fab'-fragment ble separat utskilt fra E. Coli og utsatt for rettet kjemisk kobling in vitro for å danne det bispesifikke antistoffet. Det bispesifikke antistoffet dannet på denne måten var i stand til å binde til celler som overuttrykte ErbB2-reseptoren og normale, humane T-celler, i tillegg til å utløse den lytiske aktiviteten til humane cytotoksiske lymfocytter mot humane brysttumormål.
Ulike teknikker for å fremstille og isolere bispesifikke antistoff-fragmenter direkte fra rekombinant cellekultur har også blitt beskrevet. For eksempel har bispesifikke antistoffer blitt fremstilt ved å benytte leucinzippere. Kostelny et al. J. Immunol, 148(5): 1547-1553
(1992). Leucinzipperpeptidene fra Fos- og Jun-proteinene ble bundet til Fab'-delen av to ulike antistoffer ved hjelp av genfusjon. Antistoffhomodimerene ble redusert på hengsleregionen for å danne monomerer og deretter reoksidert for å danne antistoffheterodimerene. Denne fremgangsmåten kan også bli benyttet i fremstillingen av antistoffhomodimerer. "Dialegeme"-teknologien som er beskrevet av Hollinger et al. Proe. Nati. Acad. Sei. USA 90: 6444-6448 (1993) har tilveiebrakt en alternativ mekanisme for å fremstille bispesifikke antistoff-fragmenter. Fragmentene omfatter en VH bundet til en VLved hjelp av en linker som er for kort til å tillate parring mellom de to domenene på den samme kjeden. Dermed blir VH- og VL-domenene på et fragment tvunget til å pare med de komplementære VL- og VH-domenene på et annet fragment for derved å danne to antigenbindingsseter. En annen strategi for å fremstille bispesifikke antistoff-fragmenter ved hjelp av enkeltkjede-Fv (sFv)-dimerer har også blitt rapportert. Se Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994).
Antistoffer med mer enn to valenser er omfattet. For eksempel kan trispesifikke antistoffer bli fremstilt. Tutt et al. J. Immunol. 147:60 (1991).
Multivalente antistoffer
Et multivalent antistoff kan bli internalisert (og/eller katabolisert) raskere enn et bivalent antistoff av en celle som uttrykker et antigen til hvilket antistoffene binder. Antistoffene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være multivalente antistoffer (som ikke er av IgM-klasse) med tre eller flere antigenbindende seter (for eksempel tetravalente antistoffer) som enkelt kan bli produsert ved hjelp av rekombinant uttrykking av nukleinsyrer som koder for polypeptidkjedene til antistoffet. Det multivalente antistoffet kan omfatte et dimeriseringsdomene og tre eller flere antigenbindende seter. Det foretrukne dimeriseringsdomenet omfatter (eller består av) en Fc-region eller en hengsleregion. I dette scenarioet vil antistoffet omfatte en Fc-region og tre eller flere antigenbindende seter aminoterminalt i forhold til Fc-regionen. Det foretrukne multivalente antistoffet her omfatter (eller består av) tre til omtrent åtte, men foretrukket fire, antigenbindende seter. Det multivalente antistoffet omfatter minst én polypeptidkjede (og fortrinnsvis to polypeptidkjeder) der polypeptidkjeden/kjedene omfatter to eller flere variabeldomener. For eksempel kan polypeptidkjeden/kjedene omfatte VD1- (Xl)n-VD2-(X2)n-Fc, der VD1 er et førstevariabeldomene, VD2 er et andrevariabeldomene, Fc er en polypeptidkjede av en Fc-region, XI og X2 representerer en aminosyre eller polypeptid, og n er 0 eller 1. For eksempel kan polypeptidkjeden/kjedene omfatte: VH-CHl-fleksibellinker-VH-CHl-Fc-regionkjede, eller VH-CHl-VH-CHl-Fc-regionkjede. Det multivalente antistoffet her omfatter fortrinnsvis ytterligere minst to (og fortrinnsvis fire) lettkjedevariabeldomenepolypeptider. Det multivalente antistoffet her kan for eksempel omfatte fra omtrent to til omtrent åtte lettkjedevariabeldomenepolypeptider. Lettkjedevariabeldomenepolypeptidene her omfatter et lettkjedevariabeldomene og eventuelt ytterligere et CL-domene.
Andre aminosyresekvensmodifiseringer
Aminosyresekvensmodifiseringer av de CD20-bindende antistoffene som er beskrevet her er omfattet. For eksempel kan det være ønskelig å forbedre bindingsaffiniteten og/eller andre biologiske egenskaper for antistoffet. Aminosyresekvensvarianter av anti-CD20-antistoffet blir fremstilt ved å introdusere hensiktsmessige nukleotidendringer i anti-CD20-antistoffnukleinsyren eller ved hjelp av peptidsyntese. Slike modifikasjoner inkluderer for eksempel delesjoner fra, og/eller innskudd i, og/eller substitusjoner av residier i aminosyresekvensen til anti-CD20-antistoffet. Enhver kombinasjon av delesjon, innskudd og substitusjon blir utført for å komme frem til sluttkonstruksjonen, gitt at sluttkonstruksjonen innehar de ønskede karakteristika. Aminosyreendringene kan også endre postranslasjonelle prosesser av anti-CD20-antistoffet, slik som å endre antallet eller posisjonen til glykosyleringseter.
En nyttig fremgangsmåte for identifisering av visse residier eller regioner i anti-CD20-antistoffet som er foretrukne lokaliseringer for mutagenese blir kalt "alaninscanningsmutagenese" som beskrevet av Cunningham og Wells i Science, 244:1081-0185 (1989). Her blir en residie eller gruppe av målresidier identifisert (for eksempel ladde residier slik som arg, asp, his, lys og glu) og erstattet med en nøytral eller negativt ladd aminosyre (mest foretrukket alanin eller polyalanin) for å påvirke interaksjonen av aminosyrene med CD20-antigen. Disse aminosyrelokaliseringene som viser funksjonell sensitivitet overfor substitusjonene blir deretter forbedret ved å introdusere ytterligere eller andre varianter på, eller istedenfor, setene for substitusjon. Mens setet for introdusering av en aminosyresekvensvariasjon er forhåndsbestemt, trenger ikke karakteren til mutasjonen per se å være forhåndsbestemt. For eksempel, for å analysere virkningen av en mutasjon på et gitt sete, blir ala-scanning eller tilfeldig mutagenese utført på målkodonet eller målregionen, og de uttrykte anti-CD20-antistoffvariantene blir screenet for den ønskede aktiviteten.
Aminosyresekvensinnskudd inkluderer amino- og/eller karboksylterminalfusjoner som varierer i lengde fra én residie til polypeptider som inneholder 100 eller flere residier, i tillegg til intrasekvensinnskudd av enkle eller multiple aminosyreresidier. Eksempler på terminale innskudd inkluderer et anti-CD20-antistoff med en N-terminal metionylresidie eller antistoffet fusjonert til et cytotoksisk polypeptid. Andre innskuddsvarianter av anti-CD20-antistoffmolekylet inkluderer fusjonen til N- eller C-terminalen til anti-CD20-antistoffet til et enzym (for eksempel for ADEPT) eller et polypeptid som øker halveringstiden i serum for antistoffet.
En annen type variant er en aminosyresubstitusjonsvariant. Disse variantene har minst én aminosyreresidie i anti-CD20-antistoffmolekylet erstattet med en annen residie. Setene av størst interesse for substitusjonsmutagenese inkluderer de hypervariable regionene, men FR-endringer er også omfattet. Konservative substitusjoner er vist i tabellen nedenfor under overskriften "foretrukne substitusjoner". Hvis slike substitusjoner fører til en endring i biologisk aktivitet, da kan mer omfattende endringer, kalt "eksemplariske substitusjoner" i tabellen, eller som videre beskrevet nedenfor med referanse til aminosyreklasser, bli introdusert og produktene bli screenet.
Omfattende modifikasjoner i de biologiske egenskapene til antistoffet blir utført ved å velge substitusjoner som skiller seg vesenlig når det gjelder deres effekt i å opprettholde (a) strukturen til polypeptid rygg raden i området for substitusjonen, for eksempel som en flatekonformasjon eller en helisk konformasjon (b) ladningen eller hydrofobisiteten til molekylet på målsetet eller (c) omfanget av sidekjeden. Naturlig forekommende residier blir delt i grupper basert på felles sidekjedeegenskaper:
(1) hydrofobe: norleucin, met, ala, val, leu, ile,
(2) nøytral hydrofil: cys, ser, thr,
(3) sure: asp, glu,
(4) basiske: asn, gin, his, lys, arg,
(5) residier som påvirker kjedeorientering: gly, pro og
(6) aromatiske, trp, tyr, phe.
Ikke-konservative substitusjoner vil innebære å bytte et medlem av en av disse klassene med en annen klasse.
Enhver cysteinresidie som ikke er involvert i å opprettholde den hensiktsmessige konformasjonen til anti-CD20-antistoffet kan også bli substituert, generelt med serin, for å forbedre den oksidative stabiliteten til molekylet og forhindre feilaktig kryssbinding. Motsatt kan cysteinbinding/bindinger bli innført i antistoffet for å forbedre dets stabilitet (spesielt der antistoffet er et antistoff-fragment slik som et Fv-fragment).
En spesielt foretrukket type av en substitusjonsvariant involverer å substituere én eller flere hypervariabelregionresidier i et mor-antistoff (for eksempel et humanisert eller humant antistoff). Generelt vil den resulterende varianten/variantene som er valgt for ytterligere utvikling, ha forbedrede biologiske egenskaper relativt i forhold til mor-antistoffet fra hvilket de er generert. En hensiktsmessig måte for å generere slike substitusjonsvarianter involverer affinitetsmodning ved å benytte phage-display. Kort fortalt blir flere hypervariabelregionseter (for eksempel 6-7 seter) mutert for å generere alle mulige aminosyresubstitusjoner på hvert sete. Antistoffvariantene som dermed blir generert, blir fremvist på en monovalent måte fra filamentøse fagpartikler som fusjoner med produktet av gen-III i M13 pakket inne i hver partikkel. Phage-display-variantene blir deretter screenet for deres biologiske aktivitet (for eksempel bindingsaffinitet) som tilkjennegjort her. For å kunne identifisere hypervariabelregionkandidatseter for modifisering, kan alaninscanningsmutagenese bli utført for å identifisere hypervariabelregionresidier som bidrar vesentlig til antigenbinding. Alternativt, eller i tillegg, kan det være fordelaktig å analysere en krysta 11 struktur av antigen-antistoffkomplekset for å identifisere kontaktpunkter mellom antistoffet og human CD20. Slike kontaktresidier og naboresidier er kandidater for substitusjon ifølge teknikkene som blir benyttet her. Straks slike varianter har blitt generert blir panelet av varianter utsatt for screening som beskrevet her, og antistoffer med overlegne egenskaper i én eller flere relevante analyser kan bli valgt for ytterligere utvikling.
En annen type av aminosyrevariant av antistoffet endrer det opprinnelige glykosyleringsmønsteret til antistoffet. Med endring er det ment fjerning av én eller flere karbohydratenheter som er funnet på antistoffet og/eller innføring av ett eller flere glykosyleringsseter som ikke foreligger i antistoffet.
Glykosylering av antistoffer er typisk enten N-bundet eller O-bundet. N-bundet refererer til koblingen av karbohydratenheten på sidekjeden til en asparaginresidie. Tripeptidsekvensene asparagin-X-serin og asparagin-X-treonin, der X er enhver aminosyre bortsett fra prolin, er gjenkjenningssekvensene for enzymatisk påkobling av karbohydratenheten til asparaginsidekjeden. Dermed danner tilstedeværelsen av enhver av disse tripeptidsekvensene i et polypeptid et potensielt glykosyleringssete. O-bundet glykosylering refererer til påkoblingen av ett av sukkerenhetene N-acetylgalaktosamin, galaktose eller xylose til en hydroksyaminosyre, vanligst serin eller treonin, selv om 5-hydroksyprolin eller 5-hydroksylysin også kan bli benyttet.
Innføring av glykosyleringsseter på antistoffet blir hensiktsmessig utført ved å endre aminosyresekvensen slik at den inneholder én eller flere av de ovenfor beskrevne tripeptidsekvensene (for N-bundne glykosyleringsseter). Endringen kan også bli utført ved tilsetningen av, eller substitusjonen med, én eller flere serin- eller treoninresiduer i sekvensen til det opprinnelige antistoffet (for O-bundne glykosyleringsseter).
Nukleinsyremolekyler som koder for aminosyresekvensvarianter av anti-CD20-antistoffet blir fremstilt ved hjelp av en mengde ulike fremgangsmåter som er kjent på fagområdet. Disse fremgangsmåtene inkluderer isolering fra en naturlig kilde (i tilfellet med naturlig forekommende aminosyresekvensvarianter) eller fremstilling ved hjelp av oligonukleotidmediert (eller seterettet) mutagenese, PCR-mutagenese og kassettmutagenese av en tidligere fremstilt variant eller en ikke-variantversjon av anti-CD20-antistoffet.
Det kan være ønskelig å modifisere antistoffet ifølge oppfinnelsen med hensyn til effektorfunksjon, for eksempel for å forbedre antigenavhengig, cellemediert cytotoksisitet (ADCC) og/eller komplementavhengig cytotoksisitet (CDC) for antistoffet. Dette kan bli oppnådd ved å introdusere én eller flere aminosyresubstitusjoner i en Fc-region i antistoffet. Alternativt eller i tillegg kan cysteinresidier bli introdusert i Fc-regionen for derved å tillate interkjededisulfidbindingsdannelse i denne regionen. Det homodimere antistoffet som på denne måten blir generert, kan ha forbedret internaliseringskapasitet og/eller økt komplementmediert celledreping og antistoffavhengig celluær cytotoksisitet (ADCC). Se Caron et al., J. Exp Med. 176:1191-1195 (1992) og Shopes, B.J. Immunol. 148: 2918-2922
(1992). Homodimere antistoffer med forbedret antitumoraktivitet kan også bli fremstilt ved å benytte heterobifunksjonelle krysslinkere som beskrevet i Wolff
et al. Cancer Research 53: 2560-2565 (1993). Alternativt kan et antistoff som har to Fc-regioner bli utviklet og som derved kan ha forbedret komplementmediert lysering og ADCC-kapasiteter. Se Stevenson et al. Anti-Cancer Drug Design 3: 219-230 (1989).
For å øke halveringstid av antistoffet i serum, kan man inkorporere en rednings-reseptorbindingsepitop i antistoffet (spesielt et antistoff-fragment) som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5 739 277 for eksempel. Som benyttet her, refererer uttrykket "rednings-reseptorbindingsepitop" til en epitop i Fc-regionen til et IgG-molekyl (for eksempel IgGi, IgG2, IgG3eller IgG4) som er ansvarlig for å øke halveringstiden for IgG-molekylet in vivo i serum.
Andre antistoff modifikasjoner
Andre modifikasjoner av antistoffet er omfattet her. For eksempel kan antistoffet bli koblet til én av en mengde ulike ikke-proteinpolymerer, for eksempel polyetylenglykol, polypropylenglykol, polyoksyalkylener eller kopolymerer av polyetylenglykol og polypropylenglykol. Antistoffet kan også bli innfanget i mikrokapsler, fremstilt for eksempel ved hjelp av konserveringsteknikker eller ved hjelp av interfasepolymerisering (for eksempel hydroksymetyllcellulose- eller gelatinmikrokapsler og poly-(metylmetacylat) mikrokapsler) i kolloidale legemiddelleveringssystemer (for eksempel liposomer, albuminmikrokuler, mikroemulsjoner, nanopartikler og nanokapsler) eller i makroemulsjoner. Slike teknikker er beskrevet i (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. utgave, Oslo, A., utg. (1980).
Screening for antistoffer med de ønskede egenskaper
Antistoffer med visse biologiske karakteristika kan bli valgt som beskrevet i eksemplene.
De vekstinhibitoriske effektene av et anti-CD20-antistoff ifølge oppfinnelsen kan bli undersøkt ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent på fagområdet, for eksempel ved å benytte celler som uttrykker CD20 enten endogent eller etter transfeksjon med CD20-genet. For eksempel kan tumorcellelinjer og CD20-transfekterte celler bli behandlet med et monoklonalt anti-CD20-antistoff ifølge oppfinnelsen ved ulike konsentrasjoner i noen få dager (for eksempel 2-7 dager) og farget med krysta I Ifiolett eller MTT eller analysert ved hjelp av en annen kolorimetrisk analyse. En annen fremgangsmåte for å måle proliferasjon vil være å sammenligne<3>H-tymidinopptak for cellene som er behandlet i nærvær eller fravær av et anti-CD20-antistoff ifølge oppfinnelsen. Etter antistoffbehandling blir cellene høstet og mengden av radioaktivitet som er inkorporert i DNA blir kvantitert i en scintillasjonsteller. Hensiktsmessige, positive kontroller inkluderer behandling av en valgt cellelinje med et vekstinhibitorisk antistoff som er kjent for å inhibere vekst av denne cellelinjen.
For å selektere for antistoffer som induserer celledød kan tap av membranintegritet, som indikert ved for eksempel propidiumjodid (PI), trypanblått eller 7AAD-opptak, bli undersøkt relativt i forhold til kontroll. En PI-opptaksanalyse kan bli utført i fravær av komplement og immuneffektorceller. CD20-uttrykkende tumorceller blir inkubert med medium alene eller medium inneholdende det hensiktsmessige, monoklonale antistoff ved for eksempel omtrent 10 \ ig/ m\. Cellene blir inkubert i en 3-dagers tidsperiode. Etter hver behandling blir celler vasket og fordelt i 35 mm filterkorkede 12 x 75 rør (1 ml per rør, 3 rør per behandlingsgruppe) for fjerning av celleklumper. Rørene mottar deretter PI (10^g/ml). Prøver kan bli analysert ved å benytte et FACSCAN-flowcytometer og FACSCONVERT-CellQuest-programvare (Becton Dickinson). De antistoffene som induserer statistisk signifikante nivåer av celledød som bestemt ved PI-opptak, kan bli valgt som celledødinduserende antistoffer.
For å screene for antistoffer som binder til en epitop på CD20 bundet av et antistoff av interesse, kan en rutinemessig kryssblokkeringsanalyse slik som den som er beskrevet i Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, utg. Harlow og David Lane
(1988) bli utført. Denne analysen kan bli benyttet for å bestemme hvorvidt et testantistoff binder på det samme setet eller epitop som et anti-CD20-antistoff ifølge oppfinnelsen. Alternativt, eller i tillegg, kan epitopkartlegging bli utført ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent på fagområdet. For eksempel kan antistoffsekvensen bli mutagenisert, slik som ved alaninscanning, for å identifisere kontaktresidier. Det mutante antistoffet blir i utgangspunktet testet for binding med polyklonalt antistoff for å sikre riktig folding. I en annen fremgangsmåte kan peptider som tilsvarer ulike regioner på CD20 bli benyttet i konkurrerende analyser med testantistoffene eller med et testantistoff og et antistoff med enkarakteriserteller kjent epitop.
Vektorer, vertceller og rekombinante fremgangsmåter
Oppfinnelsen tilveiebringer også en isolert nukleinsyre som koder for et humanisert CD20-bindende antistoff, vektorer og vertceller som omfatter nukleinsyren og rekombinante teknikker for fremstillingen av antistoffet.
For rekombinant produksjon av antistoffet, blir nukleinsyren som koder for det isolert og innsatt i en replikerbar vektor for videre kloning (amplifisering av DNA) eller for uttrykking. DNA som koder for det monoklonale antistoffet kan med letthet bli isolert og sekvensert ved å benytte konvensjonelle prosedyrer (for eksempel ved å benytte oligonukleotidprober som er i stand til å binde spesifikt til gener som koder for de tunge og lette kjedene til antistoffet). Mange vektorer er tilgjengelige. Vektorkomponentene inkluderer generelt én eller flere av de følgende: en signalsekvens, et startsted for replikasjon, ett eller flere markørgener, et enhancerelement, en promotor og en transkripsjonstermineringssekvens.
( i) Signalsekvenskomponent
Det CD20-bindende antistoffet ifølge oppfinnelsen kan bli produsert rekombinant, ikke bare direkte, men også som et fusjonspolypeptid med et heterologt polypeptid som fortrinnsvis er en signalsekvens eller annet polypeptid som har et spesifikt kløyvingssete på N-terminalen til det modne proteinet eller polypeptidet. Den heterologe signalsekvensen som ble valgt er fortrinnsvis én som blir gjenkjent og prosessert (dvs. kløyvd ved hjelp av en signalpeptidase) av vertcellen. For prokaryote vertceller som ikke gjenkjenner og prosesserer den native CD20-bindende antistoffsignalsekvensen, blir signalsekvensen substituert med en prokaryot signalsekvens som for eksempel er valgt fra gruppen av alkalisk fosfatase, penicillinase, Ipp eller varmestabile enterotoksin-II-ledere. For utskilling i gjær kan den native signalsekvensen bli substituert med for eksempel gjærinvertaselederen, a-faktorlederen (inkludert Saccharomyces og Kluyveromyces a-faktorlederne) eller syrefosfataselederen, C. a/fc/cans-glukoamylaselederen eller signalet som er beskrevet i WO 90/13646. I pattedyrcelleuttrykking er pattedyrsignalsekvenser i tillegg til virale, sekretoriske ledere, for eksempel herpes simplex gD-signalet tilgjengelige.
DNA for en slik forløperregion blir ligert i leseramme med DNA som koder for det CD20-bindende antistoffet.
( ii) Startsted for replikasjon
Både ekspresjonsvektorer og kloningsvektorer inneholder en nukleinsyresekvens som gjør vektoren i stand til å replikere i én eller flere valgte vertceller. I kloningsvektorer er denne sekvensen generelt én som gjør vektoren i stand til å replikere uavhengig av vertens kromosomale DNA og inkluderer startstedet for replikasjon eller autonomt replikerende sekvenser. Slike sekvenser er velkjente for en mengde bakterier, gjær og virus. Startstedet for replikasjon fra plasmidet pBR322 er hensiktsmessig for de fleste gram-negative bakterier, startstedet i 2^-plasmidet er hensiktsmessig for gjær, og ulike startseder i virus (SV40, polyoma, adenovirus, VSV eller BPV) er nyttige for kloningsvektorer i pattedyrceller. Generelt er ikke startstedet for replikasjonskomponenten nødvendig for pattedyrekspresjonsvektorer (startstedet i SV40 kan typisk bli benyttet kun fordi det inneholder den tidlige promotoren).
( iii) Seleksjonsgenkomponent
Ekspresjonsvektorer og kloningsvektorer kan inneholde et seleksjonsgen som også blir kalt en selekterbar markør. Typiske seleksjonsgener koder for proteiner som (a) overfører resistens for antibiotika eller andre toksiner, for eksempel ampicillin, neomycin, metotreksat ellet tetrasyklin, (b) kompletterer auksotrofiske mangler eller (c) tilfører nødvendige næringsemner som ikke er tilgjengelige fra kompleksmediet, f. eks genet som koder for D-alaninracemase for Bacilli.
Ett eksempel på et seleksjonsskjema benytter et legemiddel for å stoppe veksten av en vertscelle. De cellene som er vellykket transformert med et heterologt gen produserer et protein som overfører legemiddelresistens og som dermed overlever seleksjonsregimet. Eksempler på en slik dominant seleksjon benytter legemidlet neomycin, mykofenolsyre og hygromycin.
Et annet eksempel på passende selekterbare markører for pattedyrceller er de som muliggjør identifiseringen av celler som er kompetente til å ta opp nukleinsyren for det CD20-bindende antistoffet, slik som DHFR, tymidinkinase, metallotionein-I og -II, fortrinnsvis metallotioneingener fra primater, adenosindeaminase, ornitindekarboksylase osv.
For eksempel blir celler som er transformert med DHFR-seleksjonsgenet først identifisert ved å dyrke alle transformantene i et kulturmedium som inneholder metotreksat (Mtx), som er en konkurrerende antagonist av DHFR. En hensiktsmessig vertscelle når villtype-DHFR blir benyttet, er kinesisk hamsterovarie (CHO)-cellelinjen som mangler DHFR-aktivitet (f. eks ATCC CRL-9096).
Alternativt kan vertsceller (spesielt villtypeverter som inneholder endogent DHFR) transformert eller ko-transformert med DNA-sekvenser som koder for CD20-bindende antistoff, villtype-DHFR-protein og en annen selekterbar markør, slik som aminoglykosid-3'-fosfotransferase (APH) bli selektert ved cellevekst i medium som inneholder et seleksjonsmiddel for den selekterbare markøren slik som et aminoglykosidantibiotikum, f. eks. kanamycin, neomycin eller G418. Se U.S. patentskrift nr. 4 965 199.
Et nyttig seleksjonsgen for anvendelse i gjær er f/pl-genet som foreligger i gjærplasmidet YRp7 (Stinchcomb et al., Nature, 282:39 (1979)). 77pl-genet tilveiebringer en seleksjonsmarkør for en mutant stamme av gjær som mangler evnen til å vokse i tryptofan, for eksempel ATCC nr. 44076 eller PEP4-1. Jones, Genetics 85:12 (1977). Tilstedeværelsen av frpl-lesjonen i gjærvertcellegenomet tilveiebringer dermed et effektivt miljø for å påvise transformasjon ved vekst i fravær av tryptofan. Tilsvarende er Z.ei/2-manglende gjærstammer (ATCC 20 622 eller 38 626) omfattet av kjente plasmider som bærer Leu2-genet.
I tillegg kan vektorer som er avledet fra det sirkulære plasmidet pKDl på 1,6 bli benyttet for transformasjon av /(/uyveromyces-gjær. Alternativt ble et ekspresjonssystem for storskalaproduksjon av rekombinant kalvechymosin rapportert for K. lactis. Van den Berg, Bio/Technology, 8:135 (1990). Stabile mulitkopi-ekspresjonsvektorer for utskilling av modent rekombinant humant serumalbumin ved hjelp av industrielle stammer av Kluyveromyces har også blitt tilkjennegjort. Fleer et al., Bio/Technology, 9:968-975 (1991).
( iv) Promotorkomponent
Ekspresjonvektorer og kloningsvektorer inneholder vanligvis en promotor som blir gjenkjent av vertsorganismen og som er opererbart bundet til nukleinsyren som koder for det CD20-bindende antistoffet. Promotorer som er hensiktsmessige for anvendelse med prokaryote verter, inkluderer pfroA-promotoren, p-laktamase og laktosepromotorsystemer, alkalisk fosfatasepromotor, et tryptofan (trp)-promotorsystem og hybrid promotorer, slik som tac-promotoren. Likevel er andre bakterielle promotorer passende. Promotorer til anvendelse i bakterielle systemer vil også inneholde en Shine-Dalgarno (S.D.)-sekvens som er opererbart bundet til DNA som koder for det CD20-bindende antistoffet.
Promotersekvenser er kjent for eukaryoter. Nesten alle eukaryote gener har en AT-rik region lokalisert omtrent 25 til 30 baser oppstrøms fra setet der transkripsjon blir startet. En annen sekvens som kan bli funnet 70 til 80 baser oppstrøms fra starten av transkripsjon fra mange gener er en CNCAAT-region der N kan være ethvert nukleotid. Ved den 3' enden til de fleste eukaryote gener finnes en AATAAA- sekvens som kan være signalet for påsetningen av poly-A-halen på den 3' enden av den kodende sekvensen. Alle disse sekvensene kan hensiktsmessig bli innsatt i eukaryote ekspresjonsvektorer.
Eksempler på passende promotorsekvenser til anvendelse med gjærverter inkluderer promotorene for 3-fosfoglyseratkinase eller andre glykolytiske enzymer slik som enolase, glyseraldehyd-3-fosfatdehydrogenase, heksokinase, pyruvatdekarboksylase, fosfofruktokinase, glykose-6-fosfatisomerase, 3-fosfoglyseratmutase, pyruvatkinase, triosefosfatisomerase, fosfoglukoseisomerase og glukokinase.
Andre gjærpromotorer som er induserbare promotorer som har den ytterligere fordelen av at transkripsjon er kontrollert av vekstbetingelser, er promotorregionene for alkoholdehydrogenase-2, isocytokrom-C, sur fosfatase, degraderende enzymer assosiert med nitrogenmetabolisme, metallotionein, glyseraldehyd-3-fosfatdehydrogenase og enzymer som er ansvarlige for maltose- og galaktoseutnyttelse. Hensiktsmessige vektorer og promotorer til anvendelse ved gjæruttrykking er videre beskrevet i EP 73 657. Gjær-enhancere er også fordelaktig benyttet sammen med gjærpromotorer.
CD20-bindende antistofftranskripsjon fra vektorer i pattedyrvertceller er for eksempel kontrollert av promotorer som er fremskaffet fra genomene til virus slik som polyomavirus, fuglekoppevirus, adenovirus (slik som adenovirus-2), bovint papillomavirus, fuglesarkomvirus, cytomegalovirus, et retrovirus, hepatitt-B-virus og mest foretrukket Simian Virus 40 (SV40), fra heterologe pattedyrpromotorer, for eksempel aktinpromotoren eller en immunoglobulinpromotor, fra varmesjokkpromotorer, gitt at slike promotorer er kompatible med vertcellesystemene.
Den tidlige og sene promotoren fra SV40-viruset blir hensiktsmessig fremskaffet som et SV40-restriksjonsfragment som også inneholder virusstartstedet for replikasjon fra SV40. Den hurtige, tidlige promotoren fra humant cytomegalovirus blir hensiktsmessig fremskaffet som et HindIII-E-restriksjonsfragment. Et system for uttrykking av DNA i pattedyrverter ved å benytte det bovine papillomaviruset som en vektor er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4 419 446. En modifisering av dette systemet er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4 601 978. Se også Reyes et al., Nature 297:598-601 (1982) om uttrykking av humant p-interferon-cDNA i museceller under kontrollen av en tymidinkinasepromotor fra herpes simpleksvirus. Alternativt kan den lange, terminale repetisjonen fra Rous Sarcomavirus bli benyttet som promotoren.
( v) Enhancerelementkomponent
Transkripsjon av et DNA som koder for det CD20-bindende antistoffet ifølge oppfinnelsen av høyere eukaryoter blir ofte økt ved å sette inn en enhancersekvens inn i vektoren. Mange enhancersekvenser er nå kjent fra pattedyrgener (globin, elastase, albumin, a-fetoprotein og insulin). Likevel vil man typisk vanligvis benytte en enhancerfra et eukaryot cellevirus. Eksempler inkluderer SV40-enhanseren på den sene siden av startstedet for replikasjon (bp 100-270), den tidlige promotorenhanceren i cytomegalovirus, polyomaenhanceren på den sene siden av startstedet for replikasjon og adeno-virusenhancere. Se også Yaniv, Nature 297:17-18 (1982) om enhancerelementer for aktivering av eukaryote promotorer. Enhanceren kan bli spleiset inn i vektoren på en posisjon 5' eller 3' i forhold til den CD20-bindende antistoffkodende sekvensen, men blir fortrinnsvis lokalisert på et sete 5' fra promotoren.
( vi) Transkripsjonstermineringskomponent
Ekspresjonsvektorer som blir benyttet i eukaryote vertceller (gjærceller, soppceller, insektceller, planteceller, dyreceller, menneskeceller eller celler med kjerne fra andre flercellede organismer), vil også inneholde sekvenser som er nødvendige for termineringen av transkripsjon og for å stabilisere mRNA. Slike sekvenser er vanlig tilgjengelige fra de 5' og noen ganger 3' utranslaterte regionene til eukaryote eller virale DNAer eller cDNAer. Disse regionene inneholder nukleotidsegmenter som blir transkribert som polyadenylerte fragmenter i den utranslaterte delen av mRNA som koder for CD20-bindende antistoff. En nyttig transkripsjonstermineringskomponent er den bovine veksthormonpolyadenyleringsregionen, se WO 94/11026 og ekspresjonsvektoren som blir beskrevet der.
( vii) Seleksjon og transformering av vertceller
Passende vertceller for kloning eller uttrykking av DNA i vektorene her er de prokaryote cellene, gjærcellene eller de høyere eukaryote cellene som er beskrevet ovenfor. Hensiktsmessige prokaryoter for dette formålet inkluderer eubakterier, slik som gram-negative eller gram-positive organismer, for eksempel Enterobacteriaceae slik som Escherichia, for eksempel E. Coli, Enterobacter, Erwinia, Klebsiella, Proteus, Salmonella, for eksempel Salmonella typhimurium, Serratia, for eksempel Serratia marcescans og Shigella i tillegg til Bacilli slik som B. subtilis og B. licheniformis (for eksempel B. licheniformis 41P beskrevet i DD 266 710 publisert 12. april 1989), Pseudomonas slik som P. aeruginosa og Streptomyces. En foretrukket ECo//'-kloningsvert er E. Coli 294 (ATCC 31 446), selv om andre stammer slik som E. Coli B, E. Coli X1776 (ATCC 31 537) og E. Coli W3110 (ATCC 27 325) er passende. Disse eksemplene er illustrative heller enn begrensende.
Fullengdeantistoff, antistoff-fragmenter og antistoff-fusjonsproteiner kan bli produsert i bakerier, spesielt når glykosylerings- og Fc-effektorfunksjon ikke er nødvendig, slik som når det terapeutiske antistoffet er konjungert til et cytotoksisk middel (for eksempel et toksin) og immunkonjugatet i seg selv viser effektivitet i tumorcelleødelegging. Fullengdeantistoffer har lengre halveringstid i sirkulasjon. Produksjon i E. Coli er raskere og mer kostnadseffektivt. For uttrykking av antistoff-fragmentet og polypeptidet i bakterier, se for eksempel U.S. 5 648 237 (Carter et al.), U.S. 5 789 199 (Joly et al.) og U.S. 5 840 523 (Simmons et al.) som beskriver translasjonsinitieringsregion (TIR) og signalsekvenser for å optimalisere uttrykking og utskilling, der disse patentene er inkorporert her ved referanse. Etter uttrykking blir antistoffet isolert fra E.co//'-cellemasse i en løselig fraksjon og kan bli renset via for eksempel en protein-A- eller -G-kolonne avhengig av isotypen. Endelig rensing kan bli utført på samme måte som prosessen for å rense antistoff uttrykt i for eksempel CHO-celler.
I tillegg til prokaryoter er eukaryote mikrober slik som filamentøse sopper eller gjær hensiktsmessige klonings- eller uttrykkingsverter for CD20-bindendeantistoffkodende vektorer. Saccharomyces cerevisiae eller vanlig bakegjær er den mest vanlig benyttede blant lavere eukaryote vertsmikroorganismer. Likevel er et antall andre familier, arter og stammer lett tilgjengelige og nyttige her, slik som Schizosaccharomyces pombe, Kluyveromyces- verter slik som for eksempel K. lactis, K. fragilis (ATCC 12 424), K. bulgaricus (ATCC 16 045), K. wickeramii (ATCC 24 178), K. waltii (ATCC 56 500), K. drosophilarum (ATCC 36 906), K. thermotolerans og K. marxianus, yarrowia (EP 402 226), Pichia pastoris (EP 183 070), Candida, Trichoderma reesia (EP 244 234), Neurospora crassa, Schwanniomyces slik som Schwanniomyces occidentalis og filamentøse sopper slik som for eksempel Neurospora, Penicillium, Tolypocladium og Aspergillus- verter slik som A. nidulans og A. niger.
Passende vertceller for uttrykkingen av glykosylerte CD20-bindende antistoffer er avledet fra multicellulære organismer. Eksempler på invertebratceller inkluderer planteceller og insektceller. Utallige baculovirusstammer og varianter og tilsvarende valgfrie insektsvertceller fra verter slik som Spodoptera frugiperda (sommerfugllarve), Åedes aegypti (mygg), Åedes albopictus (mygg), Drosophila melanogaster (bananflue) og Bombyx moh har blitt identifisert. En mengde virusstammer for transfeksjon er allment tilgjengelige, for eksempel L-l-varianten av Autographa califomica NPV og Bm-5-stammen av Bombyx mori NPV, og slike virus kan bli benyttet som viruset her i henhold til foreliggende oppfinnelse, spesielt for transfeksjon av Spodoptera frigiperda- ceWer.
Plantecellekulturer av bomull, mais, potet, soyabønne, petunia, tomat og tobakk kan også bli benyttet som verter.
Likevel har interessen vært størst for vertebratceller og propagering av vertebratceller i kultur (vevskultur) har blitt en rutinemessig prosedyre. Eksempler på passende pattedyrvertcellelinjer er apenyre-CVl-linjen transformert med SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651), human embryonyrelinje (293 eller 293-celler subklonet for vekst i suspensjonskultur, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)), babyhamsternyreceller (BHK, ATCC CCL 10), kinesiske hamsterovarieceller/-DHFR (CHO, Urlaub et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 77:4216
(1980)), musesertoliceller (TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980), apenyreceller (CV1 ATCC CCL 70), nyreceller fra afrikansk grønnape (VERO-76, ATCC CRL-1587), humane livmorhalskarsinomceller (HELA, ATCC CCL 2), hundenyreceller (MDCK, ATCC CCL 34), bøffelrotteleverceller (BRL3A, AATCC CRL 1442), humane lungeceller (W138, ATCC CCL 75), humane leverceller (Hep G2, HB 8065), musebrysttumor (MMT 060562, ATCC CCL51), TRI-celler (Mather et al., Annals N.Y. Acad, Sei. 383:44-68 (1982)), MRC 5-celler, FS4-celler og en human hepatomlinje (Hep G2).
Vertceller blir transformert med de ovenfor beskrevne ekspresjon- eller kloningsvektorer for CD20-bindende antistoff produksjon og dyrket i hensiktsmessig næringsmedier, modifisert hensiktsmessig for å indusere promotorer, selektere transformanter eller amplifisere genene som koder for de ønskede sekvensene.
( viii) Dyrking av vertcellene
Vertcellene som blir benyttet til å produsere det CD20-bindende antistoffet ifølge denne oppfinnelsen kan bli dyrket i en mengde ulike medier. Kommersielt tilgjengelige medier slik som Ham's F10 (Sigma), Minimalt Essensielt Medium ((MEM), (Sigma), RPMI-1640 (Sigma) og Dulbecco's Modified Eagle's Medium ((DMEM), Sigma) er hensiktsmessige for å dyrke vertcellene. I tillegg kan ethvert av mediene som er beskrevet i Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes et al., Anal. Biochem. 102:255 (1980), U.S. patentskrift nr. 4 767 704, 4 657 866, 4 927 762, 4 560 655 eller 5 122 469, WO 90/03430, WO 87/00195 eller U.S. patent Re. 30 985 blir benyttet som kulturmedier for vertcellene. Ethvert av disse mediene kan bli supplert som nødvendig med hormoner og/eller andre vekstfaktorer (slik som insulin, transferrin eller epidermal vekstfaktor), salter (slik som natriumklorid, kalsium, magnesium og fosfat), buffere (slik som HEPES), nukleotider (slik som adenosin og tymidin), antibiotika (slik som GENTAMYCIN-legemiddel), sporstoffer (definert som uorganiske forbindelser som vanligvis foreligger ved sluttkonsentrasjoner i mikromolarområdet) og glukose eller en tilsvarende energikilde. Alle andre nødvendige tilsetninger kan også bli inkludert i hensiktsmessige konsentrasjoner som vil være kjent for fagfolk på området. Dyrkningsbetingelsene, slik som temperatur, pH og lignende, er de som tidligere er benyttet for vertcellen som er valgt for uttrykking og vil være åpenbare for fagfolk på området.
( ix) Rensing av antistoff
Når rekombinante teknikker blir benyttet, kan antistoffet bli produsert intracellulært i det periplasmiske rommet eller blir direkte utskilt i mediet. Hvis antistoffet blir produsert intracellulært, blir som et første trinn det partikulære avfallet, enten vertceller eller lyserte fragmenter, fjernet, for eksempel ved sentrifugering eller ultrafiltrering. Carter et al. Bio/Technology 10:163-167 (1992) beskriver en prosedyre for å isolere antistoffer som er utskilt i det periplasmiske rommet i E. Coli. Kort fortalt blir celleblanding tint i nærvær av natriumacetat (pH 3,5), EDTA og fenylmetylsulfonylfluorid (PMSF) i løpet av omtrent 30 minutter. Celleavfall kan bli fjernet ved hjelp av sentrifugering. Der antistoffet blir utskilt i mediet, blir generelt supernatanter fra et slikt uttrykkingssystem først konsentrert ved å benytte et allment tilgjengelig proteinkonsentrasjonsfilter, for eksempel en Amicon- eller Millipore-Pellicon-ultrafiltreringsenhet. En proteaseinhibitor slik som PMSF kan bli inkludert i ethvert av de tidligere trinnene for å inhibere proteolyse, og antibiotika kan bli inkludert for å forhindre veksten av skadelige forurensninger.
Antistoff preparatet som er fremstilt fra cellene, kan bli renset ved for eksempel å benytte hydroksylapatittkromatografi, gelelektroforese, dialyse og affinitetskromatografi, der affinitetskromatografi er den foretrukne renseteknikken. Hensiktsmessigheten for protein-A som en affinitetsligand avhenger av typen og isotypen av ethvert immunoglobulin-Fc-domene som foreligger i antistoffet. Protein-A kan bli benyttet til å rense antistoffer som er basert på humane yl-, y2- eller y4-tungkjeder (Lindmark et al., J. Immunol. Meth. 62:1-13
(1983)). Protein-G er anbefalt for alle museisotyper og for human y3 (Guss et al., EMBO J. 5:15671575 (1986)). Matriksen som affinitetsliganden blir koblet på er oftest agarose, men andre matrikser er tilgjengelige. Mekanisk stabile matrikser slik som kontrollert poreglass eller poly(styrendivinyl)benzen tillater raskere strømningshastigheter og kortere prosesseringstider enn som kan bli oppnådd med agarose. Der hvor antistoffet omfatter et CH3-domene, er Bakerbond ABX-resinet (J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) nyttig for rensing. Andre teknikker for proteinrensing, slik som fraksjonering på en ionebytterkolonne, etanolpresipitering, reversfase-HPLC, kromatografi på silika, kromatografi på heparin-SEPHAROSE, kromatografi på et anion- eller kat ion bytte rresin (slik som en polyaspartatsyre-kolonne), kromatofokusering, SDS-PAGE og ammoniumsulfatpresipitering er også tilgjengelig avhengig av antistoffet som skal bli gjenvunnet.
Etter ethvert forutgående rensetrinn kan blandingen som omfatter antistoffet av interesse og forurensninger bli utsatt for lav-pH-hydrofobkromatografi ved å benytte en elueringsbuffer ved en pH mellom omtrent 2,5-4,5, foretrukket utført ved lave saltkonsen-trasjoner (for eksempel fra omtrent 0-0,25 M salt).
Antistoffkonjugater
Antistoffet kan bli konjugert til et cytotoksisk middel slik som et toksin eller en radioaktiv isotop. I visse utførelsesformer er toksiner calicheamicin, et maytansinoid, en dolastatin, auristatin-E og analoger eller derivater derav foretrukket.
Foretrukne legemidler/toksiner inkluderer DNA-skadende midler, inhibitorer av mikrotubulipolymerisering eller depolymerisering og antimetabolitter. Foretrukne klasser av cytoksiske midler inkluderer for eksempel enzyminhibitorene slik som dihydrofolatreduktase-inhibitorer og tymidylatsyntaseinhibitorer, DNA-interkaleringsmidler, DNA-kløyvere, topoisomeraseinhibitorer, antrasyklinfamilien av legemidler, vincalegemidlene, mitomycinene, bleomycinene, de cytotoksiske nukleosidene, pteridinfamilien av legemidler, diynenene, podofyllotoksinene og differensieringsinduserere. Spesielt nyttige medlemmer av disse klassene inkluderer for eksempel metotreksat, metopterin, diklormetotreksat, 5-fluoruracil, 6-merkaptopurin, cytosinarabinosid, melfalan, leurosin, leurosidein, aktinomycin, daunorubicin, doksorubicin, N-(5,5-diacetoksypentyl)doksorubicin, morfolino-doksorubicin, l-(2-kloretyl), 1,2-dimetansulfonylhydrazid, N<8->acetylspermidin, aminopterinmetopterin, esperamicin, mitomycin-C, mitomycin-A, aktinomycin, bleomycin, karminomycin, aminopterin, tallysomycin, podofyllotoksin og podofyllotoksinderivater slik som etopsid eller etopsidfosfat, vinblastin, vinkristin, vindesin, taksol, taksotere, retinolsyre, smørsyre, N<8->acetylspermidin, kamptotecin, calicheamicin, bryostatiner, cefalostatiner, ansamitocin, actosin, maytansinoider slik som DM-1, maytansin, maytansinol, N-desmetyl-4,5-desepoksymaytansinol, C-19-deklormaytansinol, C-20-hydroksymaytansinol, C-20-demetoksymaytansinol, C-9-SH-maytansinol, C-14-alkoksymetylmaytansinol, C-14-hydroksy- eller acetyloksymetylmaytansinol, C-15-hydroksy/acetyloksymaytansinol, C-15-metoksymaytansinol, C-18-N-demetylmaytansinol og 4,5-deoksymaitansinol, auristatiner slik som auristatin E, M, PHE og PE, dolostatiner slik som dolostatin-A, dolostatin-B, dolostatin-C, dolostatin-D, dolostatin-E (20-epi og 11-epi), dolostatin-G, dolostatin-H, dolostatin-I, dolostatin-1, dolostatin-2, dolostatin-3, dolostatin-4, dolostatin-5, dolostatin-6, dolostatin-7, dolostatin-8, dolostatin-9, dolostatin-10, deo-dolostatin-10, dolostatin-11, dolostatin-12, dolostatin-13, dolostatin-14, dolostatin-15, dolostatin-16, dolostatin-17 og dolostatin-18, cefalostatiner slik som cefalostatin-1, cefalostatin-2, cefalostatin-3, cefalostatin-4, cefalostatin-5, cefalostatin-6, cefalostatin-7, 25'-epi-cefalostatin-7, 20-epi-cefalostatin-7, cefalostatin-8, cefalostatin-9, cefalostatin-10, cefalostatin-11, cefalostatin-12, cefalostatin-13, cefalostatin-14, cefalostatin-15, cefalostatin-16, cefalostatin-17, cefalostatin-18 og cefalostatin-19.
Maytansinoider er mitotiske inhibitorer som virker ved å inhibere tubulinpoly-merisering. Maytansin ble først isolert fra den øst-afrikanske busken Maytenus serrata (U.S.
Patentskrift nr. 3 896 111). Etter hvert ble det oppdaget at visse mikrober også produserer maytansinoider, slik som maytansinol og C-3-maytansinolestere (U.S. patentskrift nr. 4 151 042). Syntetisk maytansinol og derivater og analoger derav er for eksempel beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4 137 230, 4 248 870, 4 256 746, 4 260 608, 4 265 814, 4 294 757, 4 307 016, 4 308 268, 4 308 269, 4 309 428, 4 313 946, 4 315 929, 4 317 821, 4 322 348, 4 331 598, 4 361 650, 4 364 866, 4 424 219, 4 450 254, 4 362 663 og 4 371 533.
Maytansin og maytansinoider har blitt konjugert til antistoffer som spesifikt binder til tumorcelleantigener. Immunkonjugater som inneholder maytansinoider og deres terapeutiske anvendelse er for eksempel beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5 208 020,
5 416 064 og i europeisk patent EP 0 425 235 Bl. Liu et al. Proe. Nati. Acad. Sei. USA 93:8618-8623 (1996) beskriver immunkonjugater som omfatter et maytansinoid betegnet DM1 bundet til det monoklonale antistoffet C242 som er rettet mot human tykktarmskreft. Konjugatet ble funnet å være svært cytotoksisk mot dyrkede tykktarm kreftceller og viste antitumoraktivitet i en in wVo-tumorvekstanalyse. Chari et al. Cancer Research 52:127-131
(1992) beskriver immunkonjugater der et maytansinoid ble konjugert via en disulfidlinker til det murine antistoffet A7 som binder til et antigen på humane tykktarmkreftcellelinjer eller til et annet murint monoklonalt antistoff TA. 1 som binder HER-2//7eu-onkogenet.
Det eksisterer mange koblingsgrupper som er kjent på fagområdet for å fremstille antistoff-maytansinoidkonjugater, inkludert for eksempel de som er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5 208 020 eller EP-patent 0 425 235 Bl og Chari et al. Cancer Research 52: 127-131 (1992). Koblingsgruppene inkluderer disulfidgrupper, tioetergrupper, syrelabile grupper, fotolabile grupper, peptidaselabile grupper eller esteraselabile grupper, som beskrevet i de ovenfor gitte patentene, disulfid- og tioetergrupper er foretrukket.
Konjugater av antistoffet og maytansinoidet kan bli fremstilt ved å benytte en mengde bifunksjonelle proteinkoblende midler, slik som N-suksinimidyl-3-(2-pyridylditio)-propionat (SPDP), suksinimidyl-4-(N-maleimidometyl)sykloheksan-l-karboksylat, iminotiolan (IT), bifunksjonelle derivater av imidoestere (slik som dimetyladipimidat HCL), aktive estere (slik som disuksinimidylsuberat), aldehyder (slik som glutaraldehyd), bis-azidoforbindelser (slik som bis(p-azidobenzoyl)heksandiamin), bis-diazoniumderivater (slik som bis-(p-diazoniumbenzoyl)-etylendiamin), diisocyanater (slik som toluen 2,6-diisocyanat) og bis-aktive fluorforbindelser (slik som l,5-difluor-2,4-dinitrobenzen). Spesielt foretrukne koblingsmidler inkluderer N-suksinimidyl-3-(2-pyridyltio)propionat (SPDP) (Carlsson et al. Biochem. J. 173:723-737 (1978)) og N-suksinimidyl-4-(2-pyridyltio)pentanoat (SPP) for å tilveiebringe en disulfidkobling.
Linkeren kan bli koblet til maytansinoidmolekylet på ulike posisjoner, avhengig av typen av kobling. For eksempel kan en esterkobling bli dannet ved reaksjon med en hydroksylgruppe ved å benytte konvensjonelle koblingsteknikker. Reaksjonen kan forekomme på C-3-posisjonen som haren hydroksylgruppe, C-14-posisjonen modifisert med hydroksymetyl, C-15-posisjonen modifisert med en hydroksylgruppe og C-20-posisjonen som har en hydroksylgruppe. I en foretrukket utførelsesform blir koblingen dannet på C-3-posisjonen av maytansinol eller en maytansinolanalog.
Calicheamicin
Et annet immunkonjugat av interesse omfatter et CD-20-bindende antistoff konjugert til ett eller flere calicheamicinmolekyler. Calicheamicinfamillien av antibiotika er i stand til å produsere dobbelttrådede DNA-brudd ved subpikomolare konsentrasjoner. For fremstilling av konjugater av calicheamicinfamilien, se U.S. patentskrift nr. 5 712 374, 5 714 586, 5 739 116, 5 767 285, 5 770 701, 5 770 710, 5 773 001, 5 877 296 (alle tilhørende American Cyanamid Company). Strukturelle analoger av calicheamicin som kan bli benyttet, inkluderer yi<1>, a2', a3', N-acetyl-yi<1>, PSAG og 9<1>!(Hinman et al. Cancer Research 53:3336-3342 (1993), Lode et al. Cancer Research 58:2925-2928 (1998) og de tidligere nevnte U.S. patentskriftene tilhørende American Cyanamid). Et annet antitumorlegemiddel som antistoffet kan bli konjugert med, er QFA som er et antifolat. Både calicheamicin og QFA har intracellulære seter der de virker og krysser ikke plasmamembranen lett. Det cellulære opptaket av disse midlene via antistoffmediert internalisering øker derfor sterkt deres cytotoksiske effekter.
Radioaktive isotoper
For selektiv ødeleggelse av turomen kan antistoffet omfatte et svært radioaktivt atom. En mengde radioaktive isotoper er tilgjengelige for produksjonen av radiokonjugerte anti-CD-20-antistoffer. Eksempler inkluderer At211,I1<31>, I125,Y9<0>, Re186, Re188, Sm<1>53,Bl212, P<32>, Pb<212>og radioaktive isotoper av Lu. Når konjugatet blir benyttet til diagnose, kan det omfatte et radioaktivt atom for scintegråfiske undersøkelser, for eksempel tc<99m>eller I123eller et spinnmerke for kjernemagnetisk resonans (NMR)-synliggjøring, (også kjent som magnetisk resonanssynliggjøring, mri), slik som jod-123 igjen, jod-131, indium-111, fluor-19, karbon-13, nitrogen-15, oksygen-17, gadolinium, mangan eller jern.
Radiomerkene eller andre merker kan bli inkorporert i konjugatet på kjente måter. For eksempel kan peptidet bli biosyntetisert eller kan bli syntetisert ved hjelp av kjemisk aminosyresyntese ved å benytte passende aminosyreforløpere som for eksempel involverer fluor-19 istedenfor hydrogen. Merker, slik som tc<99m>eller I123,Re186, Re188 og In<1>11 kan bli påkoblet via en cysteinresidie i peptidet. Yttrium-90 kan bli påkoblet via en lysinresidie.
IODOGEN-fremgangsmåten (Fraker et al. (1978) Biochem. Biophys. Res. Commun. 80: 49-57 kan bli benyttet til å inkorporere jod-123. "Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy"
(Chatal, CRC Press 1989) beskriver andre fremgangsmåter i detalj.
Konjugater av antistoffet og cytotoksiske midler kan bli fremstilt ved å benytte en mengde bifunksjonelle proteinkoblende midler slik som N-suksinimidyl-3-(2-pyridyl-tio)propionat (SPDP), suksinimidyl-4-(N-maleimidometyl) sykloheksan-l-karboksylat, iminotiolan (IT), bifunksjonelle derivater av imidoestere (slik som dimetladipimidat HCL), aktive estere (slik som disuksinimidylsuberat), aldehyder (slik som glutaraldehyd), bis-azidoforbindelser (slik som bis (p-azidobenzoyl) heksandiamin), bis-diazoniumderivater (slik som bis-(p-diazoniumbenzoyl)-etylendiamin), diisocyanater (slik som tolyen 2,6-diisocyanat) og bis-aktive fluorforbindelser (slik som l,5-difluor-2,4-dinitrobenzen). Foreksempel kan et ricinimmunotoksin bli fremstilt som beskrevet i Vitetta et al. Science 238: 1098 (1987). Karbon-14-merket l-isotiocyanatobenzyl-3-metyldietylentriaminpentaeddiksyre (MX-DTPA) er et eksempel på et chelaterende middel for konjugering av radionukleotid til antistoffet. Se WO 94/11026. Linkeren kan være en "kløyvbar linker" som fremmer frigjøring av det cytotoksiske legemiddelet i cellen. For eksempel kan en syrelabil linker, peptidasesensitiv linker, fotolabil linker, dimetyllinker eller disulfidinneholdende linker (Chari et al. Cancer Research 52: 127-131 (1992), U.S. patentskrift nr. 5 208 020 bli benyttet.
Terapeutiske anvendelser av de CD-20-bindende antistoffene
De CD-20-bindende antistoffene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved behandling av et antall maligne og ikke-maligne sykdommer inkludert autoimmune sykdommer og relaterte tilstander og CD-20-positive kreftformer inkludert B-cellelymfomer og leukemien Stamceller (B-celleforløpere) i benmarg mangler CD-20-antigenet, noe som gjør at friske B-celler kan regenerere etter behandling og returnere til normale nivåer i løpet av flere måneder.
Autoimmune sykdommer eller autoimmunrelaterte tilstander inkluderer artritt (reumatoid artritt, juvenil reumatoid artritt, osteoartritt, psoriatrisk artritt), psoriasis, dermatitt inkludert atopisk dermatitt, kronisk autoimmun urtikaria, polymyositt/dermatomyositt, toksisk epidermal nekrolyse, systemisk skleroderma og sklerose, responser assosiert med inflammatorisk bowelsykdom (IBD) (Crohns sykdom, ulcerøs kolitt), respiratorisk distress-syndrom, adult respiratorisk stress-syndrom (ARDS), meningitt, allergisk rhinitt, encefalitt, uveitt, kolitt, glomerulonefritt, allergiske tilstander, eksem, astma, tilstander som involverer infiltrering av T-celler og kroniske inflammatoriske responser, aterosklerose, autoimmun myokarditt, leukocyttadhesjonsmangel, systemisk lupus erytametosus (SLE), lupus (inkludert nefritt, ikke-renal, diskoid, alopesi), barnediabetes, multippel sklerose, allergisk encefalomyelitt, immunresponser assosiert med akutt og forsinket hypersensitivitet mediert av cytokiner og T-lymfocytter, tuberkulose, sarkoidose, granulomatose inkludert Wegeners granulomatose, agranulocytose, vaskulitt (inkludert ANCA), aplastisk anemi, Coombs positive anemi, Diamond Blackfananemi, immunhemolytisk anemi, inkludert autoimmunhemolytisk anemi (AIHA), pernisiøs anemi, ren rødcelleaplasi (PRCA), faktor-VIII-mangel, hemofili-A, autoimmun nøytropeni, pancytopeni, leukopeni, sykdommer som involverer leukocyttdiapedese, CNS-inflammatoriske forstyrrelser, multippelt organskadesyndrom, myastenia gravis, antigen-antistoffkompleksmedierte sykdommer, anti-glomerulær basemembransykdom, anti-fosfolipidantistoffsyndrom, allergisk neuritt, Bechets sykdom, Castlemans syndrom, Goodpastures syndrom, Lambert-Eaton Myastenisk syndrom, Reynauds syndrom, Sjøgrens syndrom, Stevens-Johnson syndrom, fastorgantransplantasjonsavstøtning (inkludert forbehandling for høypanelreaktive antistofftitre, IgA-deponering i vev osv.), transplantat versus vertsykdom (GVHD), pemfigoid bullous, pemfigus (alle inkludert vulgaris, foliaceus), autoimmun polyendokrinopatier, Reiters sykdom, Stiffmans syndrom, kjempecellearteritt, immunkompleksnefritt, IgA-neuropati, IgM-polyneuropatier eller IgM-mediert neuropati, idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), autoimmun trombocytopeni, autoimmun sykdom i testiklene og ovariene inkludert autoimmun orchitis og ooforitt, primær hypotyroidoisme, autoimmune endokrinsykdommer inkludert autoimmun tyroidititt, kronisk tyroidititt (Hashimotos Tyroidititt), subakutt tyroidititt, idiopatisk hypotyroidisme, Addisons sykdom, Graves sykdom, autoimmune, polyglandulære syndromer (eller polyglandulære endokrinopatiske syndromer), type-I-diabetes, også referert til som insulinavhengig diabetes mellitus (IDDM) og Sheehans syndrom, autoimmun hepatitt, lymfoid interstitiell pneumonitt (HIV), bronkiolitt obliterans (ikke-transplantat) versus NSIP, Guillain-Barres syndrom, storkarvaskulitt (inkludert polymyalgi reumatika og storcelle (Takayasus) arteritt), mediumkarvaskulitt (inkludert Kawasakis sykdom og polyartritt nodosa), ankyloserende spondylitt, Bergers sykdom (IgA-neuropati), raskt utviklende glomerulonefritt, primær biliær cirrhose, cøliaki (gluten enteropati), cryoglobulinemi, ALS, koronar arteriesykdom.
CD-20-positive kreftformer er de formene som omfatter unormal proliferasjon av celler som uttrykker CD-20 på celleoverflaten. De CD-20-positive B-celleneoplasmene inkluderer CD-20-positiv Hodgkins sykdom inkludert lymfocytt predominant Hodgkins sykdom (LPHD), non-Hodgkins lymfon (NHL), follikulær sentercelle (FCC)-lymfomer, akutt lymfocyttisk leukemi (ALL), kronisk lymfocyttleukemi (CLL), hårcelleleukemi. Non-Hodgkins-lymfomet inkluderer lavere grad/follikulært non-Hodgkins lymfom (NHL), smålymfocyttlymfom (SLL), mellomgrads/follikulær NHL, mellomgradsdiffus NHL, høygradsimmuno-blastisk NHL, høygradslymfoblastisk NHL, høygrads liten ikke-kløyvd celle-NHL, "bulkydisease"-NHL, plasmacytoidlymfocyttisk lymfom, mantelcellelymfom, AIDS-relatert lymfom og Waldenstrøms makroglobulinemi. Behandling av tilbakefall av disse kreftformene er også omfattet. LPHD er en type av Hodgkins sykdom som har en tendens til å gjenoppstå ofte på tross av strålings- eller kjemoterapibehandling og erkarakterisert vedCD-20-positive, maligne celler. CLL er en av fire hovedtyper av leukemi. En kreftform i modne B- celler kalt lymfocytter, CLL, blir manifestert ved progressiv akkumulering av celler i blod, benmarg og lymfatisk vev.
I spesifikke utførelsesformer er de humaniserte CD-20-bindende antistoffene og funksjonelle fragmenter derav for anvendelse i behandlingen av non-Hodgkins lymfon (NHL), lymfocyttpredominant Hodgkins sykdom (LPHD), smålymfocyttlymfom (SLL), kronisk lymfocyttleukemi, reumatoid artritt og barnereumatoid artritt, systemisk lupus erytematosus (SLE) inkludert lupusnefritt, Wegeners sykdom, inflammatorisk bowelsykdom, idiopatisk trombocytopenisk purpura (UP), trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), autoimmun trombocytopeni, multippel sklerose, psoriasis, IgA-neuropati, IgM-polyneuropatier, myastenia gravis, vaskulitt, diabetes mellitus, Reynauds syndrom, Sjøgrens syndrom og glomrulonefritt.
De humaniserte CD-20-bindende antistoffene eller funksjonelle fragmenter derav er nyttige som en enkeltmiddelbehandling i for eksempel tilbakefalt eller refraktorisk laveregrad eller follikulær CD-20-positiv, B-celle-NHL, eller kan bli administrert til pasienter sammen med andre legemidler i et multilegemiddelregime.
Indolent lymfom er en sakteutviklende, ikke-kurerbar sykdom der den gjennom-snittlige pasient overlever mellom 6 og 10 år etter mange perioder med remisjon og tilbakefall. I en utførelsesform blir de humaniserte CD-20-bindende antistoffene, eller funksjonelle fragmenter derav, benyttet for å benytte indolent NHL.
Parametrene for å undersøke effektivitet eller vellykkethet av behandling av neoplasmen vil være kjent for en lege som er erfaren når det gjelder den hensiktsmessige sykdom. Generelt vil den erfarne lege se etter reduksjon i tegn og symptomer for den spesifikke sykdommen. Parametere kan inkludere gjennomsnittlig tid til sykdomsprogresjon, remisjonstid, stabil sykdom.
De følgende referanser beskriver lymfomer og CLL, deres diagnoser, behandling og standard medisinske prosedyrer for å måle behandlingseffektivitet. Canellos GP, Lister, TA, Sklar JL, The Lymphomas. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1998, van Besien K og Cabanillas, F: Clinical Manifestations, Staging and Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma, Chap. 70, s. 1293-1338, i: Hematology, Basic Principles and Practice, 3. utg. Hoffmann et al.
(utgivere). Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000 og Rai, K og Patel, D: Chronic Lymphocytic Leukemia, kapittel 72, s. 1350-1362, i: Hematology, Basic Principles and Practice, 3. utg. Hoffman et al. (utgivere). Churchill Livingstone, Phildelphia, 2000.
Parameterne for å vurdere effektivitet eller vellykkethet av behandling av en autoimmun eller autoimmunrelatert sykdom vil være kjent for en erfaren lege for den hensiktsmessige sykdom. Generelt vil den erfarne legen se etter reduksjon i tegn og symptomer for den spesifikke sykdommen. Det følgende blir gitt for eksempelets del.
I en utførelsesform er antistoffene ifølge oppfinnelsen nyttige ved behandling av reumatoid artritt. RA erkarakterisert vedinflammasjon i mange ledd, brusktap og benerosjon som fører til ødeleggelse av ledd og til slutt redusert leddfunksjon. I tillegg, siden RA er en systemisk sykdom, kan den ha effekter på andre vev slik som lungene,
øynene og benmargen. Færre enn 50 prosent av pasienter som har hatt RA i mer enn 10 år kan fortsette å arbeide eller funksjonere normalt på en dag til dag basis. Antistoffene kan bli benyttet som en førstelinjeterapi hos pasienter med tidlig RA (dvs. metotreksat) (MTX) naiv) og som monoterapi eller i kombinasjon med foreksempel MTX eller syklofosfamid. Eller, antistoffene kan bli benyttet i behandling som andrelinjeterapi for pasienter som var DMARD og/eller MTX-refraktoriske og som monoterapi eller i kombinasjon med for eksempel MTX. De humaniserte CD-20-bindende antistoffene er nyttige for å forhindre og kontrollere leddskade, forsinke strukturell skade, minske smerte assosiert med inflammasjon i RA og generelt redusere tegnene og symptomene i moderat til alvorlig RA. RA-pasienten kan bli behandlet med det humaniserte CD-20-antistoffet før, etter eller sammen med behandling med andre legemidler benyttet til å behandle RA (se kombinasjonsterapi nedenfor). I en utførelsesform blir pasienter som tidligere mislykket var behandlet med sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler og/eller hadde en utilstrekkelig respons overfor metotreksat alene, behandlet med et humanisert CD-20-bindende antistoff ifølge oppfinnelsen. I en utførelsesform av denne behandlingen blir pasientene i et 17-dagers behandlingsregime gitt humanisert CD-20-bindende antistoff alene (1 g iv-infusjoner på dag 1 og 15), CD-20-bindende antistoff pluss syklofosfamid (750 mg iv-infusjon på dag 3 og 17) eller CD-20-bindende antistoff pluss metotreksat.
En fremgangsmåte for å evaluere behandlingseffektivitet i RA er basert på kriterier fra American College of Rheumatology (ACR), som blant annet måler prosentandelen av forbedring i såre og oppsvulmede ledd. RA-pasienten kan bli tilordnet en verdi på for eksempel ACR 20 (20 prosent forbedring) sammenlignet med ingen antistoffbehandling (for eksempel baselinje før behandling) eller behandling med placebo. Andre måter å evaluere effektiviteten av antistoffbehandling inkluderer røntgenverditilordning slik som "Sharp-X-ray"-verditilordning som ble benyttet til å verditilordne strukturell skade slik som benerosjon og innsnevring av leddhulrom. Pasienter kan også bli evaluert for forhindringen av eller forbedringen i uførhet basert på Health Assessment Questionnaire [HAQJ-verditilordning, AIMS-verditilordning, SF-36 ved tidsperioder under og etter behandling. ACR-20-kriteriene kan inkludere 20 % forbedring i både sår (smertefull) leddantall og oppsvulmet leddantall pluss 20 % forbedring i minst 3 av 5 ytterligere mål:
1. pasientens smertevurdering ved hjelp av visuell analog skala (VAS),
2. pasientens globale vurdering av sykdomsaktivitet (VAS),
3. legens globale vurdering av sykdomsaktivitet (VAS),
4. pasientens selvvurderte uførhet målt ved hjelp av Health Assessment Questionnaire,
og
5. akuttfasereaktanter, CRP eller ES R.
ACR-50 og -70 blir definert analogt. Fortrinnsvis blir pasienten administrert en mengde av et CD-20-bindende antistoff ifølge oppfinnelsen som er effektiv for å oppnå minst en verditilordning på ACR 20, fortrinnsvis minst ACR 30, mer foretrukket minst ACR50, enda mer foretrukket minst ACR70, mest foretrukket minst ACR75 og høyere.
Psoriasis artritt har unike og distinkte radiografiske egenskaper. For psoriasis artritt kan ledderosjon og innsnevring av leddåpning i tillegg bli evaluert med Sharp-verdi-tilordningen. De humaniserte CD-20-bindende antistoffene ifølge oppfinnelsen kan bli benyttet for å forhindre leddskaden i tillegg til å redusere sykdomstegn og symptomer på forstyrrelsen.
Nok et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for å behandle lupus eller SLE ved å administrere til pasienten som lider av SLE en terapeutisk effektiv mengde av et humanisert CD-20-bindende antistoff ifølge oppfinnelsen. SLEDAI-verditilordning tilveiebringer en numerisk kvantitering av sykdomsaktivitet. SLEDAI er en vektet indeks av 24 kliniske parametere og laboratorieparametere som er kjent for å korrelere med sykdomsaktivitet, med et numerisk område på 0-103. Se Bryan Gescuk & John Davis, "Novel therapeutic agent for systemic lupus erythematosus" in Current Opinion in Rheumatology 2002, 14:515-521. Antistoffer mot dobbelttrådet DNA er antatt å forårsake nyere utposning og andre manifestasjoner av lupus. Pasienter som gjennomgår antistoffbehandling kan bli overvåket i forhold til tid frem til nyreutposning, som er definert som en signifikant, reproduserbar økning i serumkreatinin, urinprotein eller blod i urinen. Alternativt eller i tillegg kan pasienter bli overvåket for nivåer av antinukleære antistoffer og antistoffer mot dobbelttrådet DNA. Behandlinger for SLE inkluderer høydosekortikosteroider og/eller syklofosfamid (HDCC).
Spondyloartropatier er en gruppe av forstyrrelser i leddene, inkludert ankyloserende spondylitt, psoriasis artritt og Chrohns sykdom. Behandlingssuksess kan bli bestemt ved hjelp av validerte pasient- og lege globale vurderingsmåleverktøy.
Ulike medisineringer blir benyttet for å behandle psoriasis, og behandling er ulik i direkte relasjon til sykdomsalvorlighet. Pasienter med mildere form av psoriasis benytter typisk topiske behandlinger slik som topiske steroider, antralin, kalsipotrien, klobetasol og tazaroten, for å forvalte sykdommen, mens pasienter med moderat og alvorlig psoriasis oftere benytter systemisk (metotreksat, retionoider, syklosporin, PUVA og UVB) terapier. Tjærer blir også benyttet. Disse terapiene har en kombinasjon av sikkerhetstiltak, tids-krevende regimer eller uhensiktsmessige prosesser for behandling. Videre krever noen dyrt utstyr og klargjort plass i kontorsettingen. Systemiske medisiner kan gi alvorlige bivirkninger inkludert hypertensjon, hyperlipidemi, benmargsundertrykking, leversykdom, nyresykdom og tarmforstyrrelse. Anvendelsen av fototerapi kan også øke forekomsten av hud kreftforme r. I tillegg til uhensiktsmessigheten og ubehaget som er assosiert med anvendelsen av topiske terapier, krever fototerapi og systemiske behandlinger at pasienter blir tatt av og på terapi og overvåkning av livstidseksponering på grunn av deres bivirkninger.
Behandlingseffektivitet for psoriasis blir undersøkt ved å overvåke endringer i kliniske tegn og symptomer på sykdommen inkludert Physician's Global Assessment (PGA)-endringer og Psoriasis Area og Severity Index (PASI)-verditilordninger, Psoriasis Symptom Assessment (PSA), sammenlignet med baselinjetilstaden. Pasienten kan bli målt periodisk under hele behandlingen på den visuelle analoge skalaen som blir benyttet for å indikere graden av kløe som ble opplevd ved spesifikke tidspunkter.
Pasienter kan oppleve en infusjonsreaksjon eller infusjonsrelaterte symptomer sammen med deres første infusjon av et terapeutisk antistoff. Disse symptomene varierer i alvorlighet og er generelt reversible med medisinsk intervensjoner. Disse symptomene inkluderer influensalignende feber, frysninger/rykninger, kvalme, urticaria, hodepine, bronkospasmer, angioødem. Det vil være ønskelig for sykdomsbehandlingen ifølge foreliggende oppfinnelse å minimalisere infusjonsreaksjoner. Dermed relaterer et annet aspekt av oppfinnelsen seg til behandling av sykdommene som er beskrevet ved å administrere et humanisert et CD-20-bindende antistoff der antistoffet har redusert eller ingen komplementavhengig cytotoksisitet og fører til reduserte infusjons-relaterte symptomer sammenlignet med behandling med Rituxan. I en utførelsesform er det humaniserte CD-20-bindende antistoffet 2H7.vll6.
Dosering
Avhengig av indikasjonen som skal bli behandlet og faktorer som er relevante for doseringen som en lege som er erfaren på området vil være kjent med, vil antistoffene ifølge oppfinnelsen være for administrasjon ved en dosering som er effektiv ved behandlingen av denne indikasjonen, mens toksisitet og bivirkninger blir minimalisert. Ved behandlingen av en CD-20-positiv kreftform eller en autoimmun sykdom, vil den terapeutisk effektive doseringen ligge i området på omtrent 250 mg/m<2>til omtrent 400 mg/m<2>eller 500 mg/m<2>, foretrukket omtrent 250-375 mg/m<2>. I en utførelsesform er doseringsområdet 275-375 mg/m<2>. I en utførelsesform av behandlingen av en CD-20-positiv B-celleneoplasma blir antistoffet administrert i et område på 300-375 mg/m<2>. Ved behandlingen av pasienter som lider av B-cellelymfom, slik som ikke-Hodkins lymfom, kan anti-CD-20-antistoffene og de humaniserte anti-CD-20-antistoffene ifølge oppfinnelsen være for administrering til en human pasient ved en dosering på 10 mg/kg eller 375 mg/m<2>. Ved behandling av NHL vil et doseringsregime være å administrere en dose av antistoffpreparatet som en dosering på 10 mg/kg i den første uken med behandling, etterfulgt av et 2 ukers intervall, og deretter blir en andre dose i samme mengde av antistoffet administrert. Generelt mottar NHL-pasienter slik behandling én gang i løpet av et år, men ved gjenoppståelse av lymfomet kan slik behandling bli gjentatt. I et annet doseringsregime mottar pasienter behandlet med laveregrad-NHL fire uker av en versjon av humanisert 2H7, fortrinnsvis vl6 (375 mg/m<2>ukentlig) etterfulgt i uke fem med tre ytterligere løp av antistoffpulsstandarden CHOP (syklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison) eller CVP (syklofosfamid, vinkristin, prednison) kjemoterapi, som ble gitt hver tredje uke i tre sykluser.
I en utførelsesform, ved behandling av reumatoid artritt, er doseringsområdet for det humaniserte antistoffet 125 mg/m<2>(ekvivalent med omtrent 200 mg/dose) til 600 mg/m<2>, gitt i to doser, for eksempel blir den første dosen på 200 mg administrert på dag én, etterfulgt av en andre dose på 200 mg på dag 15. I ulike utførelsesformer er doseringen 250 mg/dose, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg,
475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg.
Ved behandlingen av sykdom kan de CD-20-bindende antistoffene ifølge oppfinnelsen bli administrert til pasienten kronisk eller avbrutt, som bestemt av legen som har erfaring med sykdommen.
En pasient som får administrert et legemiddel ved hjelp av intravenøs infusjon eller subkutant, kan oppleve skadelige hendelser slik som feber, frysninger, brennende følelse, asteni og hodepine. For å lindre eller minimalisere slike skadelige hendelser kan pasienten motta en første kondisjonerende dose/doser av antistoffet etterfulgt av en terapeutisk dose. Den kondisjonerende dosen/dosene vil være lavere enn den terapeutiske dosen for å kondisjonere pasienten til å tolerere høyere doseringer.
Administreringsvei
De CD-20-bindende antistoffene er for administrering til en human pasient i overensstemmelse med kjente fremgangsmåter, slik som ved intravenøs administrering, for eksempel som en bolus eller ved kontinuerlig infusjon over en tidsperiode, enten subkutant, intramuskulært, intraperitonealt, intracerebrospinalt, intra-artikulært, intrasynovialt, intratekalt eller ved inhalering, generelt ved intravenøs eller subkutan administrering.
Et humaniserte antistoff kan være for administrasjon ved intravenøs infusjon med 0,9 % natriumkloridløsning som en infusjonsvehikkel.
Kombinasjonsterapi
Ved behandling av B-celleneoplasmene beskrevet ovenfor kan pasienten bli behandlet med de CD-20-bindende antistoffene ifølge foreliggende oppfinnelse sammen med ett eller flere terapeutiske midler slik som et kjemoterapeutisk middel i et multilegemiddelregime. Det CD-20-bindende antistoffet kan blir administrert samtidig, sekvensielt eller alternerende med det kjemoterapeutiske middelet, eller etter ikke-responsivitet med annen terapi. Standard kjemoterapi for lymfombehandling kan inkluderer syklofosfamid, cytarabin, melfalan og mitoksantron pluss melfalan. CHOP er et av de mest vanlig benyttede kjemoterapiregimer for å behandle non-Hodgkins lymfom. De følgende er legemidlene som blir benyttet i CHOP-regimet: syklofosfamid (artikkelnavn cytoksan, neosar), adriamycin (doksorubicin/hydroksydoksorubicin), vinkristin (oncovin) og prednisolon (noen ganger kalt deltason eller orason). Et CD-20-bindende antistoffet kan være for administrasjon til en pasient med behov derav i kombinasjon med ett eller flere av de følgende kjemoterapeutiske midlene av doksorubicin, syklofosfamid, vinkristin og prednisolon. En pasient som lider av et lymfom (slik som et non-Hodgkins lymfom) kan bli behandlet med et anti-CD20-antistoff ifølge foreliggende oppfinnelse i sammenheng med CHOP (syklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison)-terapi. En kreftpasient bli behandlet med et humanisert CD-20-bindende antistoff ifølge oppfinnelsen sammen med CVP (syklofosfamid, vinkristin og prednison)-kjemoterapi. En pasient som lider av CD-20-positiv NHL kan bli behandlet med humanisert 2H7.vl6 sammen med CVP. I behandlingen av CLL kan et CD-20-bindende antistoffet bli administrert sammen med kjemoterapi med én eller begge av fludarabin og cytoksam.
Ved behandling av de autoimmune sykdommene eller autoimmunrelaterte tilstander som er beskrevet ovenfor, kan pasienten bli behandlet med de CD-20-bindende antistoffene ifølge foreliggende oppfinnelse sammen med et andre terapeutisk middel, slik som et immundempende middel, slik som i et multilegemiddelregime. Det CD-20-bindende antistoffet kan bli administrert samtidig, sekvensielt eller alternerende med det immundempende middelet eller ved ikke-responsivitet med annen terapi. Det immundempende middelet kan bli administrert ved den samme eller ved mindre doseringer enn som fastsatt på fagområdet. Det foretrukne, immundempende tilleggsmiddelet vil være avhengig av mange faktorer, inkludert typen av forstyrrelse som blir behandlet i tillegg til pasientens historie.
"Immundempende middel" som benyttet her for assisterende terapi refererer til substanser som virker for å undertrykke eller maskere immunsystemet til en pasient. Slike midler vil inkludere substanser som undertrykker cytokinproduksjon, nedregulerer eller undertrykker selv-antigenuttrykking eller maskerer MHC-antigenet. Eksempler på slike midler inkluderer steroider slik som glukokortikosteroider, for eksempel prednison, metylprednisolon og deksametason, 2-amino-6-aryl-5-substituerte pyrimidiner (se U.S. patentskrift nr. 4 665 077), azatioprin (eller syklofosfamid, hvis det foreligger en skadelig reaksjon overfor azatioprin), bromkryptin, glutaraldehyd (som maskerer MHC-antigenet, som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4 120 649), anti-idiotypiske antistoffer for MHC-antigener og MHC-fragmenter, syklosporin-A, cytokin- eller cytokinreseptorantagonister inkludert anti-interferon-(-3 eller-v-antistoffer, antitumornekrosefaktor -v-antistoffer, antitumornekrosefaktor -a-antistoffer, anti-interleukin-2-antistoffer og anti-IL-2-reseptor-antistoffer, anti-L3T4-antistoffer, heterologe anti-lymfocyttglobulin, pan-T-antistoffer, fortrinnsvis anti-CD3- eller anti-CD4/CD4a-antistoffer, løselig peptid inneholdende en LFA-3-bindende domene (WO 90/08187 publisert 7/26/90), streptokinase, TGF -3, streptodornase, RNA eller DNA fra verten, FK506, RS-61443, deoksyspergualin, rapamycin, T-celle reseptor (U.S. patentskrift nr. 5114 721)-T-cellereseptorfragmenter (Offner et al., Science 251:430-
432 (1991), WO 90/11294 og WO 91/01133) og T-cellereseptorantistoffer (EP 340109) slik som T10B9.
For behandlingen av reumatoid artritt kan pasienten bli behandlet med et CD-20-antistoff ifølge oppfinnelsen sammen med ethvert av eller flere av de følgende legemidler: DMARDS (sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler (for eksempel metotreksat), NSAI eller NSAID (ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler), HUMIRA (adalimumab, Abbott Laboratories), ARAVA (leflunomid), REMICADE (infliximab, Centocor Inc., Malvern, Pa), ENBREL (etanercept, Immunex, WA), COX-2-inhibitorer. DMARDer som er vanlig benyttet i RA er hydroksyklorokin, sulfasalazin, metotreksat, leflunomid, etanercept, infliximab, azatioprin, D-penicillamin, Gold (oral), Gold (intramuskulær), minosyklin, syklosporin, stafylokokkprotein-A-immunadsorpsjon. Adalimumab er et humant monoklonalt antistoff som binder til TNFv. Infliximab er et kimert monoklonalt antistoff som binder til TNFv. Etanercept er et "immunadhesin"-fusjonsprotein som består av den ekstracellulære ligandbindende delen av den humane 75 kD (p75) tumornekrosefaktorreseptoren (TNFR) bundet til Fc-delen av et humant IgGl. For konvensjonell behandling av RA, se for eksempel "Guidelines for the management of rheumatoid arthritis" Arthritis & Rheumatism 46(2):328-346 (februar 2002). I en spesifikk utførelsesform blir RA-pasienten behandlet med et CD-20-antistoff ifølge oppfinnelsen sammen med metotreksat (MTX). Et eksempel på en dose med MTX er omtrent 7,5-25 mg/kg per uke. MTX kan bli administrert oralt og subkutant.
For behandlingen av ankyloserende spondylitt, psoriasis artritt og Crohns sykdom, kan pasienten bli behandlet med et CD-20-bindende antistoff ifølge oppfinnelsen sammen med for eksempel Remicade (infliximab, fra Centocor Inc, Malvern, Pa.), ENBREL (etanercept, Immunex, WA).
Behandlinger for SLE inkluderer høydosekortikosteroider og/eller syklofosfamid
(HDCC).
For behandlingen av psoriasis kan pasientene bli administrert et CD-20-bindende antistoff sammen med topiske behandlinger, slik som topiske steroider, antralin, calcipotrien, clobetasol og tazaroten eller med metotreksat, retioider, syklosporin, PUVA- og UVB-terapier. En psoriasispasient kan bli behandlet med det CD-20-bindende antistoffet sekvensielt eller samtidig med syklosporin.
Farmasøytiske formuleringer
Terapeutiske formuleringer av de CD-20-bindende antistoffene i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse blir fremstilt for lagring ved å blande et antistoff som har den ønskede graden av renhet med eventuelle farmasøytisk akseptable bærere, eksipienser eller stabilisatorer (Remington's Pharmaceutical Sciences 16. utgave, Osol, A. utg. (1980)) i formen av lyofiliserte formuleringer eller vandige løsninger. Akseptable bærere, eksipienser eller stabilisatorer er ikke-toksiske for mottakere ved doseringene og konsentrasjonene som ble benyttet og inkluderer buffere slik som fosfat, citrat og andre organiske syrer, antioksidanter inkludert askorbinsyre og metionin, preserveringsmidler (slik som oktadesyldimetylbenzylammoniumklorid, heksametoniumklorid, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, fenol, butyl- eller benzylalkohol, alkylparabener slik som metyl- eller propylparaben, katekol, resorsinol, sykloheksanol, 3-pentanol og m-kresol), lavmolekylærvektpolypeptider (mindre enn omtrent 10 residier), proteiner slik som serumalbumin, gelatin eller immunoglobuliner, hydrofile polymerer slik som olyvinylpyrrolidon, aminosyrer slik som glysin, glutamin, asparagin, histidin, arginin eller lysin, monosakkarider, disakkarider og andre karbohydrater inkludert glukose, mannose eller dekstriner, chelaterende midler slik som EDTA, sukkere slik som sukkrose, mannitol, trehalose eller sorbitol, saltdannende motioner slik som natrium, metallkomplekser (for eksempel Zn-proteinkomplekser) og/eller ikke-ioniske overflateaktive stoffer slik som TWEEN, PLURONICS eller polyetylenglykol (PEG).
Eksempler på anti-CD20-antistoff-formuleringer er beskrevet i WO 98/56418. En annen formulering er en flytende multidoseformulering som omfatter anti-CD20-antistoffet ved 40 mg/ml, 25 mM acetat, 150 mM trehalose, 0,9 % benzylalkohol, 0,02 % polysorbat-20 ved pH 5,0 som har et minimalt hylleliv på to års lagring ved 2-8 °C. En annen anti-CD-20-formulering av interesse omfatter 10 mg/ml antistoff i 9,0 mg/ml natriumklorid, 7,35 mg/ml natriumsitratdihydrat, 0,7 mg/ml polysorbat-80 og sterilt vann for injeksjon, pH 6,5. Nok en annen farmasøytisk formulering omfatter 10-30 mM natriumacetat fra omtrent pH 4,8 til omtrent pH 5,5, fortrinnsvis ved pH 5,5, polysorbat som et overflateaktivt stoff i en mengde på omtrent 0,01-0,1 % v/v, trehalose ved en mengde på omtrent 2-10 % w/v, og benzylalkohol som et preserveringsmiddel (U.S. 6 171 586). Lyofiliserte formuleringer som er tilpasset til subkutan administrering er beskrevet i WO 97/04801. Slike lyofiliserte formuleringer kan bli rekonstituert med et passende fortynningsmiddel til en høyprotein-konsentrasjon, og den rekonstituerte formuleringen kan bli administrert subkutant til pattedyret som skal bli behandlet her.
En formulering for det humaniserte antistoffet er antistoff ved 12-14 mg/ml i 10 mM histidin, 6 % sukrose, 0,02 % polysorbat-20, pH 5,8.
At antistoff iølge foreliggende oppfinnelse, og spesielt 2H7.vl6, kan være formulert ved 20 mg/ml antistoff i 10 mM histidinsulfat, 60 mg/ml sukrose, 0,2 mg/ml polysorbat-20 og sterilt vann for injeksjon ved pH 5,8.
Formuleringen her kan også inneholde mer enn én aktiv forbindelse som er nødvendig forden spesielle indikasjonen som blir behandlet, fortrinnsvis de med komplementære aktiviteter som ikke skadelig påvirker hverandre. For eksempel kan det være ønskelig å ytterligere tilveiebringe et cytotoksisk middel, kjemoterapeutisk middel, cytokin eller immundempende middel (for eksempel ett som virker på T-celler, slik som syklosporin eller et antistoff som binder T-celler, for eksempel ett som binder LFA-1). Den effektive mengden av slike andre midler avhenger av mengden av antistoff som foreligger i formuleringen, typen av sykdom eller forstyrrelse eller behandling og andre faktorer som er diskutert ovenfor. Disse blir generelt benyttet i de samme doseringene og med administrering som beskrevet her eller omtrent fra 1 til 99 % av de frem til dette benyttede doseringene.
De aktive ingrediensene kan også bli innfanget i mikrokapsler som for eksempel er fremstilt ved hjelp av coacerveringsteknikker eller ved hjelp av interfasepolymerisering, for eksempel hydroksymetylcellulose eller gelatinmikrokapsler og poly-(metylmetacylat)-mikrokapsler, i kolloidale legemiddelleveringssystemer (for eksempel liposomer, albuminmikrokuler, mikroemulsjoner, nanopartikler og nanokapsler) eller i makroemulsjoner. Slike teknikker er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. utgave, Osol, A. utg. (1980).
Vedvarende frigjørende preparater kan bli fremstilt. Passende eksempler på vedvarende frigjørende preparater inkluderer halvgjennomtrengelige matriser av faste, hydrofobe polmerer inneholdende antagonisten, der matrisene er i formen av formgitte artikler, for eksempel filmer eller mikrokapsler. Eksempler på vedvarende frigjørende matriser inkluderer polyestere, hydrogeler (for eksempel poly(2-hydroksyetyl-metakrylat) eller poly(vinylalkohol)), polylaktider (U.S. patentskrift nr. 3 773 919), kopolymerer av L-glutaminsyre og etyl-L-glutamat, ikke-degraderbar etylen-vinylacetat, degraderbar melkesyre-glykolsyrekopolymerer slik som LUPRON DEPOT (injiserbare mikrokuler sammensatt av melkesyre-glykolsyrekopolymer og leuprolidacetat) og poly-D-(-)-3-hydroksysmørsyre.
Formuleringene som skal bli benyttet til in v/Vo-administrering må være sterile. Dette kan med letthet bli oppnådd ved filtrering gjennom sterile filtreringsmembraner.
Fremstilte artikler og sett
En annen utførelsesform av oppfinnelsen er en fremstilt artikkel som beskrevet i kravene, og som inneholder materialer som er nyttige til behandlingen av autoimmunsykdommer og relaterte tilstander og CD-20-positive kreftformer slik som ikke-Hodkins lymfom. Den fremstilte artikkelen omfatter en beholder og et merke eller et pakkeinnstikk på eller assosiert med beholderen. Passende beholdere inkluderer for eksempel flasker, rør, sprøyter osv. Beholderen kan bli formet fra en mengde materialer slik som glass eller plastikk. Beholderen inneholder et preparat som er effektivt for å behandle tilstanden og kan ha en steril inngangsport (for eksempel kan beholderen være en intravenøs løsningspakke eller et rør som har et segl som kan bli gjennomstukket ved hjelp av en hypoderm injeksjon-snål). Minst ett aktivt middel i preparatet er et CD-20-bindende antistoff ifølge oppfinnelsen. Merket eller pakkeinnstikket indikerer at preparatet blir benyttet for å behandle den spesielle tilstanden. Merket eller pakkeinnstikket vil ytterligere omfatte instruksjoner for administrering av antistoff preparatet til pasienten. Pakkeinnstikk refererer til instruksjoner som vanligvis er inkludert i kommersielle forpakninger med terapeutiske produkter og som inneholder informasjon omkring indikasjonene, anvendelsen, doseringen, administreringen, kontraindikasjonene og/eller advarsler som gjelder anvendelsen av slike terapeutiske produkter. I en utførelsesform indikerer pakningsinnstikket at preparatet blir benyttet til å behandle non-Hodgkins lymfom.
I tillegg kan den fremstilte artikkelen ytterligere omfatte en andre beholder som omfatter en farmasøytisk akseptabel buffer, slik som bakteriostatisk vann for injeksjon (BWFI), fosfatbufret saltvann, Ringers løsning og dekstroseløsning. Den kan ytterligere inkludere andre materialer som er ønskelige sett fra et kommersielt og et brukerståsted, inkludert andre buffere, fortynningsmidler, filtre, nåler og sprøyter.
Sett er nyttige for ulike formål, for eksempel for B-celledrepingsanalyser, som en positiv kontroll for apoptoseanalyser, for rensing eller immunpresipitering av CD-20 fra celler. For isolering og rensing av CD-20 kan settet inneholde et anti-CD20-antistoff koblet til kuler (for eksempel sepharosekuler). Sett kan bli tilveiebrakt som inneholder antistoffene for påvisning og kvantitering av CD-20 in vitro, for eksempel i en ELISA eller i et Western-blot. Som for den fremstilte artikkelen omfatter settet en beholder og et merke eller et pakkeinnstikk på eller assosiert med beholderen. Beholderen inneholder et preparat som omfatter minst ett anti-CD20-antistoff ifølge oppfinnelsen. Ytterligere beholdere kan bli inkludert som inneholder for eksempel fortynningsmidler og buffere, kontrollantistoffer. Merket eller pakkeinnstikket kan tilveiebringe en beskrivelse preparatet i tillegg til instruksjoner som gjelder den påtenkte in wfro-anvendelsen eller den diagnostiske anvendelsen.
Cynomolgusape-CD-20
En isolert nukleinsyre som omfatter nukleotidsekvensen til SEQ ID NO: 24 til cynomolgusape-CD-20 er vist i figur 19. Nukleinsyren kan være cDNA. En nukleinsyre som koder for ape-CD-20 kan være i en ekspresjonsvektor for uttrykking i en vertcelle. Nukleotidsekvensen i SEQ ID NO: 24 i ekspresjonsvektoren kan være opererbart bundet til en ekspresjonskontrollsekvens slik som en promotor eller promotor og enhacer. Ekspresjonskontrollsekvensen kan være den native sekvensen som normalt er assosiert med cynomolgus-CD-20-genet eller heterlogt i forhold til genet. Også beskrevet er et isolert polypeptid som omfatter aminosyresekvensen [SEQ ID NO: 25, figur 19 og 20] til cynomolgusape-CD-20, i tillegg til vertceller inneholdende cynomolgus-CD-20-nukelein-syren. Vertcellene kan være eukaryote celler, for eksempel CHO-celler. Fusjonsproteiner som omfatter cynomolgus-CD-20-aminosyresekvensen eller fragmenter av sekvensen, er også omfattet.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Humanisering av murint 2H7-anti-CD-20-monoklonalt antistoff Humanisering av det murine anti-humane-CD-20-antistoffet 2H7 (også referert til her som m2H7, m for murint) ble utført i en serie seterettede mutagenesetrinn. Variabel-regionsekvensene for det murine 2H7-antistoffet og det kimere 2H7 med muse-V og human-C har blitt beskrevet, se for eksempel U.S. patentskrift nr. 5 846 818 og 6 204 023. CDR-residiene til 2H7 ble identifisert ved å sammenligne aminosyresekvensen til de murine 2H7-variabeldomenene (beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5 846 818) med sekvensene til kjente antistoffer (Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest, utg. 5. Public Health Sevice, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)). CDR-regionene for lettkjedene og tungkjedene ble definert basert på sekvenshypervariabilitet (Kabat et al., ovenfor) og er henholdsvis vist i figur IA og figur IB. Ved å benytte syntetiske oligonukleotider (tabell 1), ble seterettet mutagenese (Kunkel, Proe. Nati. Acad. Sei. 82:488-492 (1985) benyttet for å introdusere alle de seks murine 2H7-CDR-regionene inn i et fullstendig humant Fab-rammeverk tilsvarende til en konsensussekvens VKI, VHIII (VL-kappa undergruppe-I, VH-undergruppe-II) inneholdt i plasmid pVX4 (figur 2).
Fagemidet pVX4 (figur 2) ble benyttet til mutagenese i tillegg til for uttrykking av F(ab) i E. coli. Basert på fagemidet pb0720, som er et derivat av pB0475 (Cunningham et al., Science 243:1330-1336 (1989)), inneholder pVX4 et DNA-fragment som koder for et humanisert konsensus-K-undergruppe-I-lettkjede-(VLKl-CL) og et humanisert konsensus-undergruppe-III-tungkjede (VHIII-CH1) anti-IFN-a (interferon a)-antistoff. pVX4 har også en alkalisk fosfatasepromotor og en Shine-Dalgamo-sekvens som begge er avledet fra et annet tidligere beskrevet pUC119-basert plasmid, pAK2 (Carter et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 89:4285 (1992)). Et unikt Spel-restriksjonssete ble introdusert mellom DNA som koder for F(ab)-lettkjeden og -tungkjeden. De første 23 aminosyrene i både anti-IFN-a-tungkjeden og
-lettkjeden er StII-sekresjonssignalsekvensen (Chang et a., Gene 55:189-196 (1987)).
For å konstruere CDR-bytteversjonen av 2H7 (2H7.v2) ble seterettet mutagenese utført på et deoksyuridininneholdende templat av pVX4, alle seks CDR'er i anti-IFN-a ble endret til de murine 2H7-CDR'ene. Det resulterende molekylet er referert til som humanisert 2H7-versjon-2 (2H7.v2) eller "CDR-bytteversjonen" av 2H7, den har m2H7-CDR-residiene med de humane konsensus-FR-residiene vist i Figur IA og IB. Humanisert 2H7.v2 ble benyttet for videre humanisering.
Tabell 1 viser oligonukleotidsekvensen som ble benyttet for å fremstille hver av de murine 2H7 (m2H7)-CDR'ene i H-kjeden og L-kjeden. For eksempel ble CDR-H1-oligonukleotidet benyttet til å gjenskape m2H7-H-kjede CDR1. CDR-H1, CDR-H2 og CDR-H3 refererer til henholdsvis H-kjede-CDRl, -CDR2 og -CDR3, og tilsvarende refererer CDR-L1, CDR-L2 og CDR-L3 til hver av L-kjede-CDR'ene. Substitusjonene i CDR-H2 ble utført i to trinn med to oligonukleotider, CDR-H2A og CDR-H2B.
For sammenligning med humaniserte konstruksjoner ble et plasmid som uttrykker en kimer 2H7-Fab (inneholdende murine VL- og VH-domener og humane CL- og CHi-domener) konstruert ved hjelp av seterettet mutagenese (Kunkel, ovenfor) ved å benytte syntetiske oligonukleotider for å introdusere de murine rammeverksresidiene inn i 2H7.v2. Sekvensen til den resulterende plasmidkonstruksjon for uttrykking av den kimere Fab kjent som 2H7.v6.8 er vist i Fig. 3. Hver kodet kjede i Fab har en StII-sekresjonssignalsekvens på 23 aminosyrer som beskrevet for pVX4 (Fig. 2) ovenfor.
Basert på en sekvenssammenligning av de murine 2H7-rammeverksresidiene med det humane VKI,VHIII-konsensusrammeverket (Figurer IA og IB) og tidligere humaniserte antistoffer (Carter et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 89:4285-4289 (1992)), ble flere rammeverksmutasjoner introdusert inn i 2H7.v2-Fab-konstruksjonen ved hjelp av seterettet mutagenese. Disse mutasjoner fører til en endring av visse humane konsensusrammeverks-residier til dem som ble funnet i det murine 2H7-rammeverket på steder som kan påvirke CDR-konformasjoner eller antigen kontakter. Versjon-3 inneholdt VH(R71V, N73K), versjon-4 inneholdt VH(R71V), versjon-5 inneholdt VH(R71V,N73K) og VL(L46P) og versjon-6 inneholdt VH(R71V, N73K) og VL(L46P, L47W).
Humaniserte og kimere Fab-versjoner av m2H7-antistoff ble uttrykt i E. coli og renset på følgende måte. Plasmidet ble transformert inn i E. co//'-stamme XL-l-Blue (Stratagene, San Diego, CA) for fremstilling av dobbelttrådet og enkelttrådet DNA. For hver variant ble både lettkjeder og tungkjeder fullstendig sekvensert ved å benytte dideoksy-nukleotidfremgangsmåten (Sequenase, U.S. Biochemical Corp.). Plasmider ble transformert inn i E. co//'-stamme 16C9, et derivat av MM294, platet på LB-plate inneholdende 5 \ ig/ m\ karbenicillin og en enkelt koloni ble valgt for protein uttrykking. Den enkle kolonien ble dyrket i 5 ml LB 100^g pr. ml karbenicillin i 5 timer ved 37 °C. 5 ml-kulturen ble tilsatt til 500 ml AP5 lOO^g pr. ml karbenicillin og tillatt å vokse i 16 timer i en ristet 4-litersflaske ved 37 °C. AP5-media består av: 1,5 g glukose, 11,0 Hycase SF, 0,6 g gjærekstrakt (sertifisert), 0,19 g vannfritt MgS04, 1,07 g NH4CI, 3,73 g KCI, 1,2 g NaCI, 120 ml 1 M trietanolamin, pH 7,4, til 1 I vann og deretter sterilfiltrert gjennom et Sealkeenfilter på 0,1 l_im.
Celler ble høstet ved sentrifugering i en 1 liters sentrifugeflaske (Nalgene) ved 3000 xg og supernatanten ble fjernet. Etter frysing i 1 time ble pelleten resuspendert i 25 ml kald 10 mM MES-10 mM EDTA, pH 5,0 (buffer-A). 250 ^1 0,1 M PMSF (Sigma) ble tilsatt for å inhibere proteolyse og 3,5 ml av stokkløsning 10 mg/ml hønseegghvitelysozym (Sigma) ble tilsatt for å hjelpe til med lysering av den bakterielle celleveggen. Etter forsiktig risting på is i 1 time ble prøven sentrifugert ved 40000 xg i 15 min. Supernatanten ble brakt til 50 ml med buffer-A og påsatt på en 2 ml DEAE-kolonne balansert med buffer-A. Det gjennomstrømmede ble deretter påsatt på en protein-G-sefarose-CL-4B (Pharmacia)-kolonne (0,5 ml grunnvolum) balansert med buffer-A. Kolonnen ble vasket med 10 ml buffer-A og eluert med 3 ml 0,3 M glysin, pH 3,0 inn i 1,25 ml 1 M tris, pH 8,0. F(ab) ble deretter byttet med buffer til PBS ved å benytte en Centricon-30 (Amicon) og konsentrert til et sluttvolum på 0,5 ml. SDS-PAGE-geler av alle F(ab) ble kjørt for å forsikre om renhet og molekylvekten for hver variant ble verifisert ved hjelp av elektrospray massespektrometri.
I cellebaserte ELISA-bindingsanalyser (beskrevet nedenfor) var bindingen av Fab'er, inkludert kimer-2H7-Fab, til CD20 vanskelig å påvise. Derfor ble 2H7-Fab-versjonene reformatert som fullengde-IgGl-antistoffer for analyser og ytterligere mutagenese.
Plasmider for uttrykking av fullengde-IgG'er ble konstruert ved å subklone VL- og VH-domenene til kimert 2H7 (v6.8)-Fab i tillegg til humaniserte Fab-versjoner 2 til 6 inn i
tidligere beskrevne pRK-vektorer for pattedyrecelleuttrykking (Gorman et al., DNA Prot. Eng. Tech. 2:3-10 (1990)). Kort fortalt ble hver Fab-konstruksjon fordøyd med EcoRV og Blpl for å kutte ut et VL-fragment som ble klonet inn i Eco/?V/B/pI-setene i plasmid pDRl (Fig. 4) for uttrykking av den fullstendige lettkjeden (VL-CL-domener). I tillegg ble hver Fab-konstruksjon fordøyd med Pvull og Apal for å kutte ut et VH-fragment som ble klonet inn i PvuII//4paI-setene i plasmid-pDR2 (Fig. 5) for uttrykking av den fullstendige tungkjeden
(VH-CH1-hengsle-CH2-CH3-domener). For hver IgG-variant ble transiente transfeksjoner utført ved å kotransfektere et lettkjedeuttrykkende plasmid og et tungkjedeuttrykkende plasmid inn i en adenovirustransformert human embryonyrecellelinje, (Graham et al., J. Gen. Virol., 36:59-74, (1977)). Kort fortalt ble 293-celler splittet på dagen før transfeksjon og platet i seruminneholdende medium. På den følgende dagen ble dobbelttrådet DNA som var fremstilt som et kalsiumfosfatpresipitat tilsatt, etterfulgt av pAdVAntage-DNA (Promega, Madison, WI) og celler ble inkubert over natten ved 37 °C. Celler ble dyrket i serumfritt medium og høstet etter 4 dager. Antistoffer ble renset fra kultursupernatanter ved å benytte protein A-sefarose-CL-4B og deretter ble bufferen byttet til 10 mM natriumsukksinat, 140 mM NaCI, pH 6,0 og konsentrert ved å benytte en Centricon-10 (Amicon). Protein konsentrasjoner ble bestemt ved hjelp av kvantitativ aminosyreanalyse.
For å måle relative bindingsaffiniteter til CD20-antigenet ble en cellebasert ELISA-analyse utviklet. Humane B-lymfoblastoid-WIL2-S-celler (ATCC CRL 8885, American Type Culture Collection, Rockville, MD) ble dyrket i RPMI 1640 tilsatt 2 mM L-glutamin, 20 mM HEPES, pH 7,2 og 10 % varmeinaktivert føtalt bovint serum i en fuktet 5 % C02-inkubator. Cellene ble vasket med PBS inneholdende 1 % FBS (analysebuffer) og utsådd ved 250-300000 celler pr. brønn i 96 brønners rundbunnede plater (Nunc, Roskilde, Danmark). To-ga ngers-seriefortyn net standard (15,6-1000 ng/ml med 2H7 v6.8 kimer IgG) og treganger seriefortynnede prøver (2,7-2000 ng/ml) i analysebuffer ble tilsatt til platene. Platene ble begravd i is og inkubert i 45 min. For å fjerne det ubundne antistoffet ble 0,1 ml analysebuffer tilsatt til brønnene. Plater ble sentrifugert og supernatanter ble fjernet. Celler ble vasket to eller flere ganger med 0,2 ml analysebuffer. Antistoff bundet til platene ble påvist ved å tilsette peroksidasekonjugert geit-anti-humant FC-antistoff (Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA) til platene. Etter inkubering i 45 minutter ble cellene vasket som beskrevet tidligere. TMB-substrat (3,3',5,5'-tetrametylbenzidin, Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD) ble tilsatt til platene. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 1 M fosforsyre. Titreringskurver ble tilpasset med et fire-pa ra meters ikke-lineært regresjonskurvetilpasningsprogram (KaleidaGraph, Synergy software, Reading, PA). Absorbansen ved midtpunktet på titreringskurven (mid-OD) og dens tilsvarende konsentrasjon av standarden ble bestemt. Deretter ble konsentrasjonen av hver variant av denne mid-OD bestemt og konsentrasjonen til standarden ble delt på den for hver variant. Dermed er verdiene et forhold av bindingen av hver variant relativt i forhold til standarden. Standardavvik for relativ affinitet (ekvivalentkonsentrasjon) var generelt +/- 10 % mellom eksperimenter.
Som vist i Tabell 2 var binding av CDR-byttevariant (v.2) ekstremt redusert sammenlignet med kimer 2H7 (v.6.8). Likevel viste versjonene 3 til 6 forbedret binding. For å bestemme det minste antallet av mutasjoner som er nødvendig for å gjenopprette bindingsaffinitet til den for kimer 2H7 ble ytterligere mutasjoner og kombinasjoner av mutasjoner konstruert ved hjelp av seterettet mutagenese for å fremstille variantene 7 til 17 som vist i Tabell 2. Spesielt inkluderte disse VH-mutasjoner A49G, F67A, I69L, N73K og L78A, og VL-mutasjoner M4L, M33I og F71Y. Versjoner 16 og 17 viste de beste relative bindingsaffinitetene, innenfor 2 ganger av den for den kimere versjon, med ingen signifikant forskjell (s.d. = +/- 10 %) mellom de to. For å minimalisere antallet mutasjoner ble versjon 16, som kun har 4 mutasjoner av humane rammeverksresidier til murine rammeverksresidier (Tabell 2), derfor valgt som den humaniserte formen for ytterligere karakterisering.
Tabell 2. Relativ bindingsaffinitet for humaniserte 2H7 IgG-varianter til CD20 sammenlignet med kimer 2H7 ved å benytte cellebasert ELISA. Den relative bindingen er uttrykt som konsentrasjonen av det kimere 2H7 over konsentrasjonen av varianten som er nødvendig for ekvivalent binding, og dermed indikerer et forhold < 1 svakere affinitet for varianten. Standardavvik i relativ affinitetsbestemmelse var i gjennomsnitt +/- 10 %. Rammeverkssubstitusjoner i variabeldomenene er relative i forhold til CDR-bytteversjonen i henhold til nummereringssystemet til Kabat (Kabat et al., ovenfor).
Tabell 3. Oligonukleotidsekvenser benyttet for konstruering av mutasjoner VH(A49G, R71V, N73K) og VL(L46P) i humanisert 2H7-versjon-16 (2H7.vl6). Understrekede kodoner koder for de indikerte aminosyresubstitusjonene. For VH (R71V, N73K) og VL(L46P) er oligoene vist som sens-tråden siden disse ble benyttet til mutagenese på Fab-templatet, mens for VH (A49G) er oligo vist som antisens-tråden, siden denne ble benyttet med pRK (IgG-tungkjede)-templatet. Proteinsekvensen til versjon-16 er vist i Figur 6 og Figur 7.
Eksempel 2
Antigenbindende determinanter (paratop) for 2H7 Alaninsubstitusjoner (Cunningham & Wells, Science 244: 1081 - 1085 (1989) ble utført i 2H7.vl6 eller 2H7.vl7 for å teste bidraget for individuelle sidekjeder i antistoffet i binding til CD20. IgG-varianter ble uttrykt i 293-celler fra pDRl- og pDR2-vektorer, renset og analysert for relativ bindingsaffinitet som beskrevet ovenfor. Flere alaninsubstitusjoner førte til signifikant minskning i relativ binding til CD20 på WIL-2S-celler (Tabell 4).
Tabell 4. Effekter av alaninsubstitusjoner i CDR-regioner i humanisert 2H7.vl6 målt ved å benytte cellebasert ELISA (WIL2-S-celler). Den relative bindingen er uttrykt som konsentrasjonen av den opprinnelige 2H7.vl6 over konsentrasjonen av varianten som er nødvendig for ekvivalent binding, og dermed indikerer et forhold < 1 svakere affinitet for varianten; et forhold > 1 indikerer høyere affinitet for varianten. Standardavvik i relativ affinitetsbestemmelse var i gjennomsnitt +/-10 %. Rammeverkssubstitusjoner i variabeldomene er relative til 2H7.vl6 i henhold til nummereringssystemet til Kabat (Kabat et al., supra). NBD betyr ingen påvisbar binding. De to numrene for versjon-45 er fra separate eksperimenter.
Eksempel 3
Ytterligere mutasjoner i 2H7-CDR-regioner
Substitusjoner av ytterligere resider og kombinasjoner av substitusjoner på CDR-posisjoner som ble identifisert som viktige ved hjelp av Ala-skanning ble også testet. Flere kombinasjonsvarianter, spesielt v.96 så ut til å binde mer tett enn v. 16.
Tabell 5. Effekter av kombinasjoner av mutasjoner og ikke-alanin-substitusjoner i CDR-regionene til humanisert 2H7.vl6 målt ved å benytte selvbasert ELISA (WIL2-S-celler). Den relative bindingen til CD20 er uttrykt som konsentrasjonen av den opprinnelige 2H7.vl6 over konsentrasjonen til varianten som er nødvendig for ekvivalent binding, og dermed indikerer et forhold < 1 svakere affinitet for varianten, et forhold på > 1 indikerer høyere affinitet for varianten. Standardavvik i relativ affinitetsbestemmelse var i gjennomsnitt +/- 10%. Rammeverksubstitusjoner i variabeldomene er relative til 2H7.vl6 i henhold til nummereringssystemet til Kabat (Kabat et al., supra).
Eksempel 4
Mutasjoner på seter med rammeverkshumaniseringssubstitusjoner Substitusjoner av ytterligere residier på rammeverksposisjoner som ble endret i løpet av humaniseringen ble også testet i 2H7.vl6-bakgrunnen. Spesielt ble alternative rammeverkssubstitusjoner som verken ble funnet i det opprinnelige murine 2H7 eller det humane konsensusrammeverket gjort på VL(P46) og VH(G49, V71 og K73).
Disse substitusjonene førte generelt til liten endring i relativ binding (Tabell 6) noe som tyder på at det er noe fleksibilitet i rammeverksresidier på disse posisjonene.
Tabell 6. Relativ binding i en cellebasert (WIL2-S) analyse av rammeverkssubstitusjoner. IgG-varianter er vist med mutasjoner med hensyn til 2H7.vl6-bakgrunnen. Den relative bindingen er uttrykt som konsentrasjonen av den kimere 2H7.v6.8 over konsentrasjonen til varianten som er nødvendig for ekvivalent binding, og dermed indikerer et forhold <1 svakere affinitet for varianten; et forhold >1 indikerer høyere affinitet for varianten. Standardavvik i relativ affinitetsbestemmelse var i gjennomsnitt +/- 10 %. Rammeverkssubstitusjoner i variabeldomenene er relative til 2H7.vl6 i henhold til nummereringssystemet til Kabat (Kabat et al., supra).
(<*>) Varianter som ble analysert med 2H7.vl6 som standardsammenligning, relative verdier er normaliserte til den for kimeren.
Eksempel 5
Humaniserte 2H7-varianter med forbedrede effektorfunksjoner
Fordi 2H7 kan mediere lysering av B-celler via både komplementavhengig cytotoksisitet (CDC) og antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) søkte vi å fremstille varianter av humanisert 2H7.vl6 med forbedret CDC- og ADCC-aktivitet. Mutasjoner av visse residier inne i Fc-regionene til andre antistoffer har blitt beskrevet (Idusogie et al., J. Immunol. 166:2571 (2001) for å forbedre CDC via forbedret binding til komplement-komponenten Clq. Mutasjoner er også blitt beskrevet (Shields et al., J. Biol. Chem. 276:6591 (2001); Presta et al., Biochem. Soc. Trans. 30:487-490 (2002)) for å forbedre ADCC via forbedret IgG-binding til aktiverende Fcy-reseptorer og redusert IgG-binding til inhibitoriske Fcy-reseptorer. Spesielt har tre mutasjoner blitt identifisert for å forbedre CDC-og ADCC-aktivitet: S298A/E333A/K3334A (også referert til her som en trippel Ala-mutant eller variant, nummerering i Fc-regionen er i henhold til EU-nummereringssystemet, Kabat et al., supra) som beskrevet (Idusogie et al., supra (2001); Shields et al., supra).
For å forbedre CDC- og ADCC-aktivitet for 2H7 ble en trippel Ala-mutant av 2H7-Fc fremstilt. En humanisert variant av anti-HER2-antistoffet 4d5 har blitt fremstilt med mutasjoner S298A/E333A/K334A og er kjent som 4D5FcllO (dvs. anti-pl85HER2-IgGl
(S298A/E333A/K334A), Shields et al., supra). Et plasmid p4D5FcllO som koder for antistoff 4D5FcllO (Shields et al., supra) ble fordøyd med Apal og Hindlll, og Fc-fragmentet (inneholdende mutasjoner S298A/E333A/K334A) ble ligert inn i Apal/ Hindlll- seter i 2H7-tungkjedevektoren pDR2-vl6 for å fremstille pDR2-v31. Aminosyresekvensen til den komplette H-kjeden til versjon 31 er vist i Figur 8. L-kjeden er den samme som den for vl6.
Selv om konstantdomenet i Fc-regionen til IgGl-antistoffer er relativt konserverte innenfor en gitt art forekommer allelevariasjoner (gjennomgått av Lefranc og Lefranc, i The human IgG subclasses: molecular analysis of structure, function, and regulation, s. 43-78, F. Shakib (red.), Pergammon Press, Oxford (1990)).
Tabell 7. Effekter av substitusjoner i Fc-regionen på CD20-binding. Relativ binding til CD20 ble målt i en cellebasert (WIL2-S) analyse av rammeverkssubstitusjoner. Fc-mutasjoner (<*>) er indikert ved EU-nummerering (Kabat, supra) og er relative til den opprinnelige 2H7.vl6. Kombinasjonen av tre Ala-endringer i Fc-regionen til v.31 er beskrevet som "Fel 10". IgG-varianter er vist med mutasjoner med hensyn til 2H7.vl6-bakgrunnen. Den relative bindingen er uttrykt som konsentrasjonen av 2H7.v6.8-kimeren over konsentrasjonen til varianten som er nødvendig for ekvivalent binding, dermed indikerer et forhold <1 svakere affinitet for varianten. Standardavvik i relativ affinitetsbestemmelse var i gjennomsnitt +/- 10 %.
Eksempel 6
Humaniserte 2H7-varianter med forbedret stabilitet
For utvikling som terapeutiske proteiner er det ønskelig å velge varianter som forblir stabile med hensyn til oksidering, deamidering eller andre prosesser som kan påvirke produktkvalitet, i en hensiktsmessig formuleringsbuffer. I 2H7.vl6 ble flere residier er identifiserte som mulige kilder for ustabilitet: VL (M32) og VH (M34, N100). Derfor ble mutasjoner introdusert på disse setene for sammenligning med vl6.
Tabell 8. Relativ binding av 2H7-varianter designet for forbedret stabilitet og/eller effektorfunksjon, til CD20 i en cellebasert (WIL2-S)-analyse. IgG-varianter er vist med mutasjoner med hensyn til 2H7.vl6-bakgrunnen. Den relative bindingen er uttrykt som konsentrasjonen av den kimere 2H7.v6.8 over konsentrasjonen av varianten som er nødvendig for ekvivalent binding, og dermed indikere et forhold <1 svakere affinitet for varianten. Standardavvik i relativ affinitetsbestemmelse var i gjennomsnitt +/- 10 %. Rammeverkssubstitusjoner i variabeldomenene er relative til 2H7.vl6 i henhold til nummereringssystemet til Kabat og Fc-mutasjoner (<*>) er indikert ved EU-nummerering (Kabat et al., supra). (<**>) Varianter som ble målt med 2H7.vl6 som standardsammenligning, relative verdier er normaliserte til de for kimeren.
Ytterligere Fc-mutasjoner ble kombinert med stabilitets- eller affinitetsøkende mutasjoner for å endre eller forbedre effektorfunksjoner basert på tidligere rapporterte mutasjoner (Idusogie et al. (2000); Idusogie et al. (2001); Shields et al. (2001)). Disse endringene inkluderte S298, E333A, K334A som beskrevet i Eksempel 5, K322A for å redusere CDC-aktivitet, D265A for å redusere ADCC-aktivitet, K326A eller K326W for å forbedre CDC-aktivitet og E356D/M358L for å teste effektene av allotypiske endringer i Fc-regionen. Ingen av disse mutasjoner forårsaket signifikante forskjeller i CD20-bindingsaffinitet.
relativ bindingsverdier er normaliserte til de for kimeren.
For å teste effektene av stabilitetsmutasjoner på hastigheten av proteindegradering ble 2H7.V16 og 2H7.v73 formulert ved 12-14 mg/ml i 10 mM histidin, 6 % sukrose, 0,02 % polysorbat-20, pH 5,8 og inkubert ved 40 °C i 16 dager. De inkuberte prøvene ble deretter analysert for endringer i ladningsvarianter ved ionebytterkromatografi, aggregering og fragmentering ved hjelp av størrelseseksklusjonskromatografi og relativ binding ved hjelp av testing i en cellebasert (WIL2-S) analyse.
Resultatene (Fig. 9) viser at 2H7v.73 har større stabilitet sammenlignet med 2H7v.l6 med hensyn til tap i fraksjonen i hovedtopp ved ionebytterkromatografi under akselererte stabilitetsbetingelser. Ingen signifikante forskjeller ble sett med hensyn til aggregering, fragmentering eller bindingsaffinitet.
Eksempel 7
Scatchard-analyse av antistoffbinding til CD20 på WIL2-S-celler Likevektsdissosieringskonstanter (Kd) ble bestemt for 2H7-IgG-varianter som binder til WIL2-S-celler ved å benytte radiomerket 2H7-IgG. IgG-varianter ble fremstilt i CHO-celler. Rituxan (kilde for alle eksperimenter er Genentech, S. San Francisco, CA) og murint 2H7 (BD PharMingen, San Diego, CA) ble benyttet til sammenligning med humaniserte varianter. Det murine 2H7-antistoffet var også tilgjengelig fra andre kilder, f.eks. eBioscience og Calbiochem (begge i San Diego, CA), Accurate Chemical & Scientific Corp., (Westbury, NY), Ancell (Bayport, MN) og Vinci-Biochem (Vinci, Italia). Alle fortynninger ble utført i bindingsanalysebuffer (DMEM-medium inneholdende 1 % bovint serumalbumin, 25 mM HEPES pH 7,2 og 0,01 % natriumazid). Volumer (0,025 ml) med<125>I-2H7.vl6 (jodert med laktoperoksidase) ved en konsentrasjon på 0,8 nM ble tilsatt i brønner i en V-bundet 96-brønners mikroanalyseplate og seriefortynninger (0,05 ml) av kaldt antistoff ble tilsatt og blandet. WIL2-S-celler (60 000 celler i 0,025 ml) ble deretter tilsatt. Platen ble forseglet og inkubert ved romtemperatur i 24 timer, deretter sentrifugert i 15 minutter ved 3 500 RPM. Supernatanten ble deretter aspirert og cellepelleten ble vasket og sentrifugert. Supernatanten ble igjen aspirert og pelletene ble løst i IN NaOH og overført til rør for gammatelling. Dataene ble benyttet til Scatchard-analyse (Munson and Rodbard, Anal. Biochem. 107:220-239 (1980) ved å benytte programmet Ligand (McPherson, Comput. Programs Biomed. 17:107-114 (1983)). Disse resultatene som er vist i Tabell 9 indikerer at humaniserte 2H7-varianter hadde tilsvarende CD20-bindingsaffinitet som sammenlignet med murint 2H7, og lignende bindingsaffinitet til Rituxan. Det er forventet at 2H7.v31 vil ha svært lik Kdmed v. 16 på basis av bindingen som er vist i Tabell 7 ovenfor.
Eksempel 8
Komplementavhengig cytotoksisitet (CDC)-analyser 2H7-IgG-varianter ble analysert for deres evne til å mediere komplementavhengig lysering av WIL2-S-celler, som er CD20-uttrykkende lymfoblastoid B-cellelinje, i all hovedsak som beskrevet (Idusogie et al., J. Immunol. 164:4178-4184 (2000); Idusogie et al., J. Immunol. 166:2571-2575 (2001)). Antistoffer ble seriefortynnet 1:3 fra en stokkløsning på 0,1 mg/ml. Et volum på 0,05 ml av hver fortynning ble tilsatt til en 96 brønners vevskulturplate som inneholdt 0,05 ml av en løsning med normalt humant komplement (Quidel, San Diego, CA). Til denne blandingen ble 50 000 WIL2-S-celler tilsatt i et volum på 0,05 ml. Etter inkubering i 2 timer ved 37 °C ble 0,05 ml av en løsning av Alamar-bått (Accumed International, Westlake, OH) tilsatt og inkubering ble fortsatt
i ytterligere 18 timer ved 37 °C. Beskyttelsene ble deretter fjernet fra platene og de ble rystet i 15 minutter ved romtemperatur på en orbitalrister. Relative fluorescensen heter (RFU) ble avlest ved å benytte et eksitasjonsfilter på 530 nm og et emisjonsfilter på 590 nm. En EC50-verdi ble kalkulert ved å tilpasse RFU som en funksjon av konsentrasjon for hvert antistoff ved å benytte KaleidaGraph-programvare.
Resultatene (Tabell 10) viser overraskende forbedring i CDC ved humaniserte 2H7-antistoffer, med relativ styrke tilsvarende til Rituxan for v.73, 3 ganger sterkere enn Rituxan for v.75 og 3 ganger svakere enn Rituxan for v. 16.
Tabell 10. CDC-aktivitet for 2H7-antistoffer sammenlignet med Rituxan. Verdier > 1 indikerer mindre sterk CDC-aktivitet enn Rituxan og verdier < 1 indikerer sterkere aktivitet enn Rituxan. Antistoffer ble fremstilt fra stabile CHO-linjer, bortsett fra at de som er indikert med (<*>) ble fremstilt transient.
Eksempel 9
Antistoffavhengig cellulær cytotoksisitets (ADCC)-analyser
2H7 IgG-varianter ble analysert for deres evne til å mediere naturlige drepecelle (NK-celle)-lysering av WIL2-S-celler, som er en CD20-uttrykkende lymfoblastoid B-cellelinje, i hovedsak som beskrevet av (Shields et al., J. Biol. Chem. 276:6591-6604 (2001)) ved å benytte en laktatdehydrogenase (LDH) avløsning. NK-celler ble fremstilt fra 100 ml heparinisert blod, fortynnet med 100 ml PBS (fosfatbufret saltløsning), fremskaffet fra normale humane donorer som hadde blitt isotypet for FcyRIII, også kjent som CD16 (Koene et al., Blood 90:1109-1114 (1997)). I dette eksperimentet var NK-cellene fra humane donorer som var heterozygote for CD16 (F158/V158). Det fortynnede blodet ble lagt over 15 ml med lymfocyttsepareringsmedium (ICN Biochemical, Aurora, Ohio) og sentrifugert i 20 minutter ved 2000 RPM. Hvite celler i overgangen mellom lag ble overført til 4 rene 50 ml rør, som ble fylt med RPMI-medium inneholdende 15 % føtalt kalveserum. Rør ble sentrifugert i 5 min ved 1400 RPM og supernatanten ble kastet. Pelleter ble resuspendert i MACS-buffer (0,5 % BSA, 2 mM EDTA) og NK-celler ble renset ved å benytte kuler (NK-celleisoleringssett, 130-046-502) i henhold til produsentens protokoll (Miltenyi Biotech). NK-celler ble fortynnet i MACS-buffer til 2xl0<6>celler/ml.
Seriefortynninger av antistoff (0,05 ml) i analysemedium (F12/DMEM 50:50 uten glysin, 1 mM HEPES-buffer pH 7,2, penicillin/streptomycin (100 enheter/ml; Gibco), glutamin og 1 % varmeinaktivert føtalt bovinserum) ble tilsatt til en 96 brønners rundbundet vevskulturplate. WIL2-S-celler ble fortynnet i analysebuffer til en konsentrasjon på 4 x lOVml. WIL2-S-celler (0,05 ml pr. brønn) ble blandet med fortynnet antistoff i 96 brønnersplaten og inkubert i 30 min ved romtemperatur for å tillate binding av antistoff til CD20 (opsonisering).
ADCC-reaksjonen ble startet ved å tilsette 0,1 ml NK-celler til hver brønn. I kontrollbrønner ble 2 % Triton X-100 tilsatt. Platen ble deretter inkubert i 4 timer ved 37 °C. Nivåer av LDH som ble frigjort ble målt ved å benytte et cytotoksisitets (LDH)-påvisningssett (Kit #1644793, Roche Diagnostics, Indianapolis, Indiana) ved å følge instruksjonene til produsenten. 0,1 ml med LDH-utvikler ble tilsatt til hver brønn etterfulgt av blanding i 10 sek. Platen ble deretter dekket med aluminiumsfolie og inkubert i mørket ved romtemperatur i 15 min. Optisk tetthet ved 490 nm ble deretter avlest og benyttet for å beregne % lysering ved å dele på det totale LDH som var målt i kontrollbrønner. Lysering ble plottet som en funksjon av antistoffkonsentrasjon og en 4-parameterkurvetilpasning (KaleidaGraph) ble benyttet for å bestemme EC50-konsentrasjoner.
Resultatene viste at humaniserte 2H7-antistoffer var aktive i ADCC med relativ styrke 20 ganger høyere enn Rituxan for v.31 og v.75, 5 ganger sterkere enn Rituxan for v. 16 og nesten 4 ganger sterkere enn Rituxan for v.73.
Ytterligere ADCC-analyser ble utført for å sammenligne kombinasjonsvarianter av 2H7 med Rituxan. Resultatene av disse analysene indikerte at 2H/.vll4 og 2H7.vll5 har mer enn 10 ganger forbedret ADCC-styrke sammenlignet med Rituxan (Tabell 12).
Eksempel 10
In wVo-effekter av 2H7-varianter i en pilotstudie i cynomolgusaper 2H7-varianter fremstilt ved hjelp av transient transfeksjon av CHO-celler ble testet i normale cynomolgushannaper ( Macaca fascicularis) for å evaluere deres in vivo aktiviteter. Andre anti-CD20-antistoffer, slik som C2B8 (Rituxan) har vist en evne til å uttømme B-celler i normale primater (Reff et al., Blood 83:435-445 (1994)).
I én undersøkelse ble humaniserte 2H7-varianter sammenlignet. I en parallell undersøkelse ble også Rituxan testet i cynomolgusaper. Fire aper ble benyttet i hver av fem doseringsgrupper: (1) vehikkel, (2) 0,05 mg/kg hu2H7.vl6, (3) 10 mg/kg hu2H7.vl6, (4) 0,05 mg/kg hu2H7.v31 og (5) 10 mg/kg hu2H7.v31. Antistoffer ble administrert intravenøst ved en konsentrasjon på 0, 0,2 eller 20 mg/ml i totalt to doser, én på dag 1 av undersøkelsen og en annen på dag 8. Den første dagen med dosering er betegnet dag 1 og den foregående dagen blir dermed dag -1, den første dagen for gjeninnhenting (for 2 dyr i hver gruppe) er betegnet dag 11. Blodprøver ble samlet på dagene -19, -12, 1 (før dosering) og ved 6 timer, 24 timer og 72 timer etter den første dosen. Ytterligere prøver ble tatt på dag 8 (før dosering), dag 10 (før avliving av 2 dyr pr. gruppe) og på dagene 36 og 67 (for restituerende dyr).
Perifere B-cellekonsentrasjoner ble bestemt ved hjelp av en FACS-fremgangsmåte som talte CD3-/CD40+-celler. Prosentandelen av CD3-CD40+-B-celler av totale lymfocytter i apeprøver ble fremskaffet ved hjelp av den følgende adgangsstrategien. Lymfocytt-populasjonen ble markert på foroverspredningen/sidespredningen-spredningsdiagrammet for å definere Region 1(R1). Ved å benytte hendelser i RI ble fluorescensintensitetsdotplots vist for CD40- og CD3-markører. Fluorescensmerkede isotypekontroller ble benyttet for å bestemme respektive grensepunkter for CD40 og CD3-positivitet.
Resultatene indikerte at både 2H7.vl6 og 2H7.v31 var i stand til å produsere full perifer B-celleuttømming ved 10 mg/kg-dosen og partiell perifer B-celleuttømming ved 0,05 mg/kg-dosen (Fig. 11). Tidsforløpet og omfanget av B-celleuttømming målt i løpet av de første 72 timene av dosering var tilsvarende for de to antistoffene. Etterfølgende analyser av de restituerende dyrene indikerte at dyr behandlet med 2H7.v31 viste en forlenget uttømming av B-celler sammenlignet med dem som ble dosert med 2H7.vl6. Spesielt viste restituerende dyr som var behandlet med 10 mg/kg 2H7.vl6 vesentlig B-cellegjeninnhenting ved et tidspunkt mellom prøvetaking på dag 10 og på dag 36. For restituerende dyr som var behandlet med 10 mg/kg 2H7.v31 viste likevel ikke B-celler gjeninnhenting inntil et tidspunkt mellom dag 36 og dag 67 (Figur 11). Dette tyder på en lengre varighet av full uttømming på omtrent én måned for 2H7.v31 sammenlignet med 2H7.vl6.
Ingen toksisitet ble observert i apeundersøkelsen ved lave eller høye doser og den overordnede patologien var normal. I andre undersøkelser var vl6 godt tolerert opp til den høyeste dosen som ble vurdert på (100 mg/kg x 2 = 1200 mg/m<2>x 2) etter i.v. administrering av to doser gitt 2 uker imellom til disse apene.
Data fra cynomolgusaper med 2H7.vl6 i forhold til Rituxan tyder på at en 5 gangers reduksjon i CDC-aktivitet ikke skadelig påvirker styrken. Et antistoff med sterk ADCC-aktivitet, men redusert CDC-aktivitet kan ha mer foretrukket sikkerhetsprofil med hensyn til første infusjonsreaksjoner enn et med høyere CDC-aktivitet.
Eksempel 11
Fukoseman<q>lende 2H7- variantantistoffer med forbedret effektorfunksion Normale CHO- og HEK293-celler setter fukose på IgG-oligosakkarid i en høy grad (97-98 %). IgG fra serum er også svært fukosylert.
DP12, som er en dihydrofolatreduktase minus (DHFR ) CHO-cellelinje som er fukosyleringskompetent, og Lecl3, som er en cellelinje som mangler proteinfukosylering ble benyttet for å produsere antistoffer til denne undersøkelsen. CHO-cellelinjen Pro-Lecl3.6a (Lecl3) ble fremskaffet fra Professor Pamela Stanley fra Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University. Morlinjer er Pro- (prolinauxotrof) og Gat- (glysin, adenosin, tymidinauxotrof). CHO-DP12-cellelinjen er et derivat av CHO-Kl-cellelinjen (ATCC#CCL-61), som mangler dihydrofolatreduktase og har et redusert behov for insulin. Cellelinjer ble transfektert med cDNA ved å benytte Superfect-fremgangsmåten (Qiagen, Valencia, CA). Seleksjon av Lecl3-cellene som uttrykker transfekterte antistoffer ble utført ved å benytte puromycindihydroklorid (Calbiochem, San Diego, CA) ved 10 \ ig/ m\ i vekstmedium inneholdende: MEM-alfa-medium med L-glutamin, ribonukleosider og deoksyribonukleosider (GIBCO-BRL), Gaithersburg, MD), tilsatt 10 % inaktivert FBS (GIBCO), 10 mM HEPES og IX penicillin/streptomycin (GIBCO). CHO-cellene ble tilsvarende selektert i vekstmedium inneholdende Hams F12 uten GHT: Lav glukose-DMEM uten glysin med NaHC03 tilsatt med 5 % FBS (GIBCO), 10 mM HEPES, 2 mM L-glutamin, IX GHT (glysin, hypoksantin, tymidin) og IX penicillin/streptomycin.
Kolonier ble dannet i løpet av to til tre uker og ble slått sammen for ekspansjon og proteinuttrykking. De sammenslåtte cellene ble initialt utsådd ved 3 x IO6 celler pr. 10 cm plate for proteinuttrykking i liten skala. Cellene ble overført til serumfritt medium med en gang de hadde vokst til 90-95 % konfluens og etter 3-5 dager ble cellesupernatanter samlet og testet i en Fc-IgG- og intakt IgG-ELISA for å beregne proteinuttrykkingsnivåer. Lecl3- og CHO-celler ble utsådd ved omtrent 8xl0<6>celler pr. 15 cm plate én dag før konvertering til PS24-produksjonsmedium tilsatt 10 mg/l rekombinant humant insulin og 1 mg/l sporstoffer.
Lecl3-celler og DP12-celler forble i serumfritt produksjonsmedium i 3-5 dager. Supernatanter ble samlet og klaret ved hjelp av sentrifugering i 150 ml koniske rør for å fjerne celler og avfall. Proteaseinhibitorene PMSF og aprotinin (Sigma, St. Loius, MO) ble tilsatt og supernatantene ble konsentrert 5 ganger på rørte celler ved å benytte MWCO30-filtere (Amicon, Beverly, MA) i forkant av rask rensing ved å benytte protein G-kromatografi (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)). Alle proteiner ble byttet buffer på til fosfatbufret saltløsning (PBS) ved å benytte Centripriep-30 konsentratorer (Amicon) og analysert ved hjelp av SDS-polyakrylamidgelelektroforese. Proteinkonsentrasjoner ble bestemt ved å benytte A280 og bekrefte det å benytte aminosyresammensetningsanalyse.
CHO-cellene ble transfektert med vektorer som uttrykker humanisert 2H7vl6, 2H7v.31 og selektert som beskrevet. 2H7vl6-antistoffet opprettholder villtype-Fc-regionen mens v.31 (se Eksempel 5, Tabell 7 ovenfor) har en Fc-region der 3 aminosyreendringer ble gjort (S298A, E333A, K334A) noe som fører til høyere affinitet for FcyRIIIa-reseptoren (Shields et al. J. Biol. Chem. 276 (9):6591-6604 (2001)). Etter transfeksjon og seleksjon ble individuelle kolonier av celler isolert og vurdert for proteinuttrykkingsnivå og de som produserte mest ble utsatt for metotreksatseleksjon for å selektere for celler som hadde forhøyet plasmidkopiantallet og som derfor produserte høyere nivåer av antistoff. Celler ble dyrket, overført til serumfritt medium i en periode på 7 dager og deretter ble mediet samlet, satt på en protein-A-kolonne og antistoffet ble eluert ved å benytte standardteknikker. Sluttkonsentrasjonen av antistoffet ble bestemt ved å benytte en Elisa som måler intakt antistoff. Alle proteiner ble byttet buffer på til fosfatbufret saltløsning (PBS) ved å benytte Centripriep-30-konsentratorer (Amicon) og analysert på SDS-polyakrylamidgelelektroforese.
Matriksassistert laserdesorpsjons-/-ioniserings' Time-of-flight (MALDI-TOF)-massespektralanalyse av asparaginbundne oligosakkarider: N-bundne oligosakkarider ble frigjort fra rekombinante glykoproteiner ved å benytte prosedyren til Papac et al, Glycobiology 8, 445-454 (1998). Kort fortalt ble brønnene i en 96-brønners PVDF-dekt mikrotiterplate (Millipore, Bedford, MA) kondisjonert med 100^1 metanol som ble dratt gjennom PDVF-membranene ved å sette på vakuum på Millipore-Multiscreen-vakuum-manifolden. De kondisjonerte PVDF-membranene ble vasket med 3 x 250^1 vann. Mellom alle vasketrinn ble brønnene drenert fullstendig ved å påsette forsiktig vakuum på manifolden. Membranene ble vasket med reduksjons- og karboksymetyleringsbuffer (RCM) bestående av 6 M guanidinhydroklorid, 360 mM tris, 2 mM EDTA, pH 8,6. Glykoproteinprøver (50^g) ble tilsatt i individuelle brønner, igjen dratt gjennom PVDF-membranene ved hjelp av forsiktig vakuum og brønnene ble vasket med 2 x 50^1 RCM-buffer. De immobiliserte prøvene ble redusert ved å tilsette 50^1 med en 0,1 M ditiotreitol (DTT)-løsning til hver brønn og inkubere mikrotiterplaten ved 37 °C i 1 time. DTT ble fjernet ved hjelp av vakuum og brønnene ble vasket 4 x 250^1 vann. Cysteinresidier ble karboksylmetylert ved tilsetningen av 50^1 med en 0,1 M jodeddiksyre (IAA)-løsning som ble friskt klargjort i 1 M NaOH og fortynnet til 0,1 M med RCM-buffer. Karboksymetylering ble utført ved inkubering i 30 min i mørket ved omkringliggende temperatur. Vakuum ble påsatt på platen for å fjerne IAA-løsningen og brønnene ble vasket med 4 x 250^1 renset vann. PVDF-membranene ble blokkert ved tilsetning av 100^1 med 1 % PVP360 (polyvinylpyrrolidin 360000 MW) (Sigma)-løsning og inkubert i 1 time ved omkringliggende temperatur. PVP-360-løsningen ble fjernet ved lett vakuum og brønnene ble vasket 4 x 250^1 vann. PNGase-F (New England Biolabs, Beverly, MA)-fordøyelsesløsningen, 25^1 med en 25 enhet/ml løsning i 10 mM tris-acetat, pH 8,4 ble tilsatt til hver brønn og fordøyingen fortsatte i 3 timer ved 37 °C. Etter fordøying ble prøvene overført til 500^1 Eppendorf-rør og 2,5^1 med en 1,5 M eddiksyreløsning ble tilsatt til hver prøve. De forsurede prøvene ble inkubert i 3 timer ved omkringliggende temperatur for å konvertere oligosakkaridene fra glykosylaminer til hydroksylformen. I forkant av MALDI-TOF-massespektralanalyse ble de frigjorte oligosakkaridene avsaltet ved å benytte et volum på 0,6 ml med kationbytterresin (AG50W-X8-resin i hydrogenformen) (Bio-Rad, Hercules, CA) som var lett pakket i kompakte reaksjonsrør (US Biochemical, Cleveland,
OH).
For MALDI-TOF-massespektralanalyse ble prøvene i den positive modusen, de avsaltede oligosakkaridene (0,5^1 volumer) ble påsatt på det plettfrie målet med 0,5^1 av 2,5-dihydroksybenzosyrematriksen (sDHB) som ble fremstilt ved å løse 2 mg 2,5-di-hydroksybenzosyre med 0,1 mg 5-metoksysilicylsyre i 1 ml etanol/10 mM natriumklorid 1:1 (v/v). Prøve/matriks-blandingen ble tørket med vakuum. For analyse i den negative modusen ble de avsaltede N-bundne oligosakkaridene (0,5^1 volumer) påsatt på det plettfrie målet sammen med 0,5^1 2', 4', 6'-trihydroksyacetofenonmatriks (THAP) klargjort i 1:3 (v/v) acetonitril/13,3 mM ammoniumsitratbuffer. Prøve/matriks-blandingen ble vakuumtørket og deretter tillatt å absorbere atmosfærisk fuktighet før analyse. Frigjorte oligosakkarider ble analysert ved hjelp av MALDI-TOF på et PerSeptive- BioSystems-Voyager-DE-massespektrometer. Massespektrometeret ble operert ved 20 kV enten i det positive eller negative modus med den lineære konfigurasjonen og ved å benytte forsinket ekstraksjon. Data ble innsamlet ved å benytte laserstyrke på 1300 og i datasummerings-modus (240 skanninger) for å forbedre signalet i forhold til støy. Instrumentet ble kalibrert med en blanding av standardoligosakkarider og dataene ble tilpasset ved å benytte en 19-punkts Savitsky-Golay-algoritme før massene ble tilordnet. Integrering av massespektral-dataene ble oppnådd ved å benytte Caesar 7.0-dataanalyseprogramvarepakken (SciBridge Software).
Naturlig dreper ( NK)- celleantistoffavhengig cytotoksisitetsanalyser
ADCC-analyser ble utført som beskrevet i Eksempel 9. Forholdet NK-celler til målcelle (WIL2-S) var 4 til 1, analyser ble kjørt i 4 timer og toksisitet ble målt som tidligere ved å benytte laktosedehydrogenaseanalyse. Målceller ble opsonert med konsentrasjonene av antistoff indikert for 30 minutter før tilsetning av NK-celler. Rituxanantistoffet som ble benyttet var fra Genentech (S. San Francisco, CA). Figur 12 viser resultatene for en representativ ADCC-analyse.
Resultatene viser at underfukosylerte antistoffer medierer NK-cellemål-celledreping mer effektivt enn antistoffer med et fullt kompliment med fukose. Det underfukosylerte antistoffet, 2H7v.31, er mest effektivt i å mediere målcelledreping. Dette antistoffet er effektivt ved lavere konsentrasjoner og i stand til å mediere dreping av en større prosentandel av målceller ved høyere konsentrasjoner enn andre antistoffer er. Aktiviteten til antistoffene er som følger: Lecl3-avledet 2H7v31>Lec 13 avledet 2H7vl6>Dpl2-avledet 2H7v31>Dpl2 avledet 2H7vl6> eller = med Rituxan. Protein- og karbohydratendringene er additive. Sammenligning av karbohydratet funnet på nativt IgG fra det Lecl3-produserte og CHO-produserte IgG viste ingen vesentlige forskjeller i omfanget av galaktosylering og dermed kan resultatene bli tilskrevet kun til tilstedeværelsen/fravær av fukose.
Eksempel 12
Fukosemanglende 2H7-variantantistoffer med forbedret ADCC In vivo Dette eksemplet beskriver ADCC-aktivitet in vivo av de fukosemanglende humaniserte 2H7-variantene inkludert v.16 og v.31 produsert i Lecl3 sammenlignet med normale fukosylerte motparter produsert i DP12, i mus som uttrykker human CD16[FcRyIII] og humant CD20.
Fremskaffelse av huCD20Tg<+>huCD16Tg<+>mCDlG ^- mus
Human-CD20-transgenmus ble fremskaffet fra human CD20-BAC DNA (Invitrogen, Carlsbad, CA). Mus ble screenet basert på FACS-analysen av human CD20-uttrykking. HuCD20 Tg<+->mus ble deretter krysset med huCDieTg+mCDie^-mus for å fremskaffe huCD20Tg<+>huCD16Tg<+>mCD16<v->-mus.
In vivo- behandling
Ti til 100^g av hver av 2H7-variantene eller Rituxan ble administrert til huCD20Tg<+>huCD16Tg<+>mCD16"</>"-mus via intraperitonale injeksjoner. Lik mengde av isotype-matchede antistoffer vil bli tilført tilsvarende til den negative kontrollgruppen med dyr.
Preparering av muselymfocytter
Muselymfocytter fra helt blod, milt, lymfeknuter og benmarg ble klargjort i henhold til standardprotokoll beskrevet i "Current Protocols in Immunology, utgitt av John Coligan, Ada Kruisbeek, David Margulies, Ethan Shevach og Warren Strober, 1994".
FACS- analyse
En halv million celler ble vasket og resuspendert i 100^1 FACS-buffer som er fosfatbufret saltløsning med 1 % BSA inneholdende 5^1 fargings- eller kontrollantistoff. Alle fargingsantistoffene inkludert isotypekontroller er fremskaffet fra PharMingen, San Diego, CA. Human-CD20-uttrykking ble undersøkt ved å farge med Rituxan sammen med FITC-konjugert anti-human-IgGl-sekundærantistoff. FACS-analyse ble benyttet ved å benytte FACScan og Cell Quest (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, San Jose, CA). Alle lymfocyttene er definert i foroverlysspredningene og sidelysspredningene mens alle B-lymfocyttene er definert med uttrykkingen av B220 på celleoverflaten.
B-celleuttømming og gjenvinning ble undersøkt ved å analysere perifere B-celletellinger og analyse av hCD20+-B-celler ved hjelp av FACS i milten, lymfeknute og benmarg på en daglig basis i den første uken etter injeksjon og deretter på ukentlig basis. Serumnivåer av det injiserte 2H7-variantantistoffet ble overvåket.
Resultatene av denne in wVo-analysen bekrefter funnene in vitro når det gjelder økt ADCC-aktivitet og høyere B-celleuttømming av fukosemanglende 2H7-varianter i forhold til villtype (med hensyn til fukosylering) glykosyleringsmotparter.
Eksempel 13
Apoptoseaktivitet
Anti-CD20-antistoffer inkludert Rituxan er blitt vist å indusere apoptose in vitro når de er kryssbundet til et sekundært antistoff eller på kjemiske måter (Shan et al., Blood 9:1644-1652 (1998); Byrd et al., Blood 99:1038-43 (2002); Pederson et al., Blood 99:1314-19 (2002)). Når kjemisk kryssbundne murine 2H7-dimerer induserte apoptose i Daudi-celler (Ghetie et al., Proe Nati Acad Sei USA 94:7509-14 (1997)). Kryssbinding med et sekundært antistoff induserte også apoptose med det murine 2H7-antistoffet (Shan et al., 1998). Disse aktivitetene er antatt å være fysiologisk relevante fordi en mengde mekanismer kan føre til kryssbinding av anti-CD20-antistoffer bundet til celleoverflate-CD20 in vivo.
RhuMAb 2H7.vl6 [humanisert 2H7 vl6; RhuMAb står for rekombinant humant monoklonalt antistoff] og Retuxan ble sammenlignet i apoptoseanalyse in vitro ved å benytte et sekundært kryssbindende antistoff. Ramos-celler (CRL-1596, ATCC, Manassas, VA), som er en CD20-uttrykkende human B-lymfocyttcellelinje, ble benyttet til å måle evnen til de monoklonale anti-CD20-antistoffene rhuMAb 2H7.vl6 og Rituximab versus et negativt kontrollantistoff, Trastuzumab (Herceptin, Genentech, South San Francisco, CA), til å indusere apoptose som målt ved Annexin-V-farging og propidiumjodfargestoffeksklusjon (Vybrant Apoptosis Assay Kit, Molecular Probes, Seattle, WA). Ramos-cellene ble dyrket i RPMI-1640-medium (Gibco, Rockville, MD) inneholdende 10 % føtalt bovinserum (Biosource International, Camarillo, CA) og 2 mM L-glutamin (Gibco). Før de ble analysert ble cellene vasket to ganger i friskt medium og deretter justert til en cellekonsentrasjon på 2 x IO6 per ml. Celler (150^1) ble tilsatt til 96-brønners analyseplater (Becton Dickinson, Palo Alto, CA) som inneholdt 150^1 med en forhåndsbestemt mengde av kontroll-IgGl, rhuMAb 2H7.vl6 eller Rituximab sammen med F(ab)'2-geit-anti-human-Fc (Pierce Biotechnology, Rockford, IL). De endelige IgG-konsentrasjonene var 100, 10, 1,0, 0,1, 0,001 og 0,001 nM og F(ab)'2-geit-anti human-Fc-antistoffkonsentrasjonen ble satt til to ganger den respektive prøveantistoffkonsentrasjon. Hver fortynning ble satt opp i triplikat. Etter en 24 timers inkubering ved 37 °C ble cellene vasket to ganger med PBS og deretter farget med Annexin-V og propidiumjodid i henhold til produsentens anbefalinger. Fargingsmønstrene for Ramos-cellene ble analysert ved hjelp av Flowcytometri ved å benytte et FACscan-flow-cytometer (Becton Dickinson, San Jose, CA) og data ble samlet i 10 sekunders perioder. Dataene ble redusert ved å benytte Cellquest-pro-programvaren (Becton Dickinson). Ramos-celler som var positive for (1) Annexin-V-farging, (2) Annexin-V- og propidiumjodidobbeltfarging og (3) antallet ufargede levende celler, ble talt og plottet ved å benytte KaleidaGraph-programvare (Synergy Software, Reading, PA).
Både rhuMAb 2H7.vl6 og Rituximab induserte apoptose i Ramos-celler når de var kryssbundet med anti-human-Fc og som sammenlignet med et irrelevant IgGl-kontrollantistoff (Figurer 13-15). Den apoptopiske aktiviteten til (rhuMAb 2H7) var noe lavere enn den for Rituximab. Ved 10 nM konsentrasjoner av kryssbundet rhuMAb 2H7, Rituximab og kontroll-IgGl-antistoff var fraksjoner av Annexin-V-fargede celler henholdsvis 18,5, 16,5, 2,5 %, fraksjoner av dobbeltmerkede celler var 29, 38 og 16 % og antall av levende celler talt pr. 10 sek var 5200, 3100 og 8600.
Disse in wfro-dataene viser at apoptose er én potensiell mekanisme for in wVo-B-celle-uttømming. In wVo-kryssbinding av rhuMAB 2H7 eller Rituximab bundet til celleoverflate-CD20 kan foregå via FcyR på overflatene til immuneffektorceller.
Eksempel 14
In wVo-untertrykking av tumorvekst
Evnen til rhuMAb 2H7.vl6 til å inhibere veksten av de humane Raji-B-cellene, som er en lymfomcellelinje (ATCC CCL 86), ble evaluert i Balb/c-nakenmus (athymisk). Raji-cellene uttrykker CD20 og er blitt rapportert å vokse i nakenmus der de fører til metastatisk sykdom, tumorvekst blir inhibert av Rituxan (Clynes et al., Nature Medicine 6, 443-446
(2000)). Femtiseks 8-10 uker gamle Balb/c-nakenmus ble delt i 7 grupper (A-G) der hver gruppe består av 8 mus. På dag 0 mottok hver mus en subkutan injeksjon av 5 x IO<6>Raji-B-lymfomceller i flanken. Startende på dag 0 mottok hver mus enten 100^1 av negativ-kontrolløsningen (PBS, fosfatbufret saltløsning), Rituxan eller 2H7.vl6. Dosering var avhengig av vekt og legemiddellevering var intravenøs via halevenen. Gruppe-A-mus mottok PBS. Gruppene B-D mottok Rituxan ved hhv. 5,0 mg/kg, 0,5 mg/kg og 0,05 mg/kg. Grupper E-G-mus mottok 2H7v.l6 ved hhv. 5,0 mg/kg, 0,5 mg/kg og 0,05 mg/kg. Injeksjonene ble gjentatt hver uke i 6 uker. Ved ukentlige intervaller i løpet av behandlingen ble hver mus inspisert for tilstedeværelsen av tydelige tumorer på stedet for injeksjon, og volumet av tumorene hvis de var til stede ble målt og registrert. En siste inspeksjon ble gjort på uke 8 (etter et to-ukers intervall med ingen behandlinger).
Resultatene av denne undersøkelsen viste at både rhuMAb 2H7.vl6 og Rituxan var effektive til å inhibere subkutan Raji-celletumorvekst i nakenmus (FIG 16-18). Tumorvekst ble observert i PBS-kontrollgruppen fra fjerde uke. Likevel ble ingen tumorvekst observert i grupper behandlet med Rituxan eller 2H7.vl6 ved 5 mg/kg eller 0,5 mg/kg i løpet av 8 ukers varigheten av undersøkelsen. I lavdosebehandlingsgruppene med 0,05 mg/kg ble tumor observert i ett dyr i 2H7-gruppen og i ett dyr i Rituxan-gruppen (FIG. 18)
Eksempel 15
Kloning av cynomolgusape CD20 og antistoffbinding CD20-DNA-sekvensen for cynomolgusape (Macaca fascicularis) ble bestemt ved isoleringen av cDNA som koder for CD20 fra et bibliotek med cynomolgusmilt cDNA. Et SUPERSCRIPT-plasmidsystem for cDNA-syntese og plasmidkloning (Kat. nr. 18248-013, Invitrogen, Carlsbad, CA) ble benyttet med små modifikasjoner for å konstruere biblioteket. cDNA-biblioteket ble ligert inn i en pRK5E-vektor ved å benytte restriksjonssetene Xho I og Not I. mRNA ble isolert fra miltvev (California Regional Research Primate Center, Davis, CA). Primere får amplifisere cDNA som koder for CD20 ble designet basert på ikke-kodende sekvenser fra human CD20. N-terminalregionprimer5' - AGTTTTG AG AGC AAAATG - 3' (SEQ ID NO. 37) og C-terminalregionprimer 5'-AAGCTATGAACACTAATG-3' (SEQ ID NO. 38) ble ved hjelp av polymerasekjedereaksjon (PCR) benyttet til å klone cDNA som koder for cynomolgusaper-CD20. PCR-reaksjon en ble utført ved å benytte Platinum-Taq-DNA-polymerase-High Fidelity i henhold til produsentens anbefaling (Gibco, Rockville, MD). PCR-produktet ble subklonet inn i pCR 2.1-TOPO-vektor (Invitrogen) og transformert inn i XL-1-blue E. coli (Stratagene, La Jolla, CA). Plasmid-DNA inneholdende ligerte PCR-produkter ble isolert fra individuelle kloner og sekvensert.
Aminosyresekvensen for cynomolgusape CD20 er vist i Figur 19. Figur 20 viser en sammenligning av cynomolgus-CD20 og human CD20. Cynomolgusape-CD20 er 97,3 % lik human CD20 med 8 ulikheter. Det ekstracellulære domene inneholder én endring på V157A mens de gjenværende 7 residiene kan bli funnet i cytoplasma- eller transmembran-regionene.
Antistoffer rettet mot human CD20 ble analysert for evnen til å binde og fortrenge FrTC-konjugert murin 2H7-binding til cynomolgusapeceller som uttrykker CD20. Tyve ml blod ble tappet fra 2 cynomolgusaper (California Regional Research Primate Center, Davis, CA) inn i natriumheparin og fraktet direkte til Genentech Inc. På samme dag ble blodprøvene slått sammen og fortynnet 1:1 ved tilsetning av 40 ml fosfatbufret saltløsning (PBS). 20 ml med fortynnet blod ble lagt over på 4 x 20 ml Ficoll-Paque™Plus (Amersham, Biosciences, Uppsala, Sverige) i 50 ml koniske rør (Kat. nr. 352098, Falcon, Franklin Lakes, NJ) og sentrifugert ved 1300 rpm i 30 minutter R.T. i en Sorval 7-sentrifuge. (Dupont, Newtown, CT). PBMC-laget ble isolert og vasket i PBS. Røde blodceller ble lysert i en 0,2 % NaCI-løsning, brakt tilbake til isotonisitet med et ekvivalent volum av en 1,6 % NaCI-løsning og sentrifugert i 10 minutter ved 1000 rpm. PBMC-pelleten ble resuspendert i RPMI 1640 (Gibco, Rockville, MD) inneholdende 5 % føtalt bovint serum (FBS) og tilsatt til en 10 cm vevskulturskål i 1 time ved 37 °C. De ikke-fastsittende B- og T-cellepopulasjoner ble fjernet ved aspirering, sentrifugert og talt. Total 2,4 x IO7 celler ble gjenvunnet. Det resuspenderte PBMC ble distribuert inn i tyve 12 x 75 mm kulturrør (Kat nr.352053, Falcon), der hvert rør inneholdt 1 x IO<6>celler i et volum på 0,25 ml. Rør ble fordelt i fire sett av fem rør. Til hvert sett ble det tilsatt enten medium (RPMI1640, 5 % FBS), titrerte mengder av human kontroll IgGi-antistoff, Rituxan, 2H7.vl6 eller 2H7.v31. Sluttkonsentrasjonen av hvert antistoff var 30, 10, 3,3 og 1,1 nM. I tillegg mottok hvert rør også 20^1 Fluorescein Isothiocyanat (FITC)-konjugert anti-human-CD20 (Kat.nr. 555622, BD Biosciences, San Diego, CA). Cellene ble forsiktig blandet, inkubert i 1 time på is og deretter vasket to ganger i kald PBS. Celle-overflatefargingen ble analysert på en Epic-XL-MCL (Coulter, Miami, FL), de geometriske midlene ble utledet, plottet (KaleidaGraph Synergy Software, Reading, PA) mot antistoff-konsentrasjoner.
Data i Figur 21 viser at 2H7 v. 16 og 2H7 v.31 fullstendig fortrengte FITC-murin 2H7-binding til cynomolgusapeceller. Videre fortrengte også Rituxan FITC-murin-2H7-binding og viste dermed at både 2H7 og Rituxan binder til en overlappende epitop på CD20. I tillegg viser dataene at IC50-verdien for 2H7 v. 16, 2H7 v.31 og Rituxan er lignende og faller innenfor 4-6 nM-området.
Eksempel 16
Fase-I/II-undersøkelse av rhuMAb 2H7 (2H7.vl6) i moderat
til alvorlig revmatoid artritt
Protokollsynopsis
En randomisert, placebokontrollert, multisenter, blindet fase-I/II-undersøkelse av sikkerheten av å eskalere doser av PRO70769 (rhuMAb 2H7) i individer med moderat til alvorlig revmatoid artritt som mottar stabile doser av samtidig metotreksat.
Mål
Det primære målet med denne undersøkelse er å evaluere sikkerheten og tolererbarheten av eskalerende intravenøse (IV) doser av PRO70769 (rhuMAb 2H7) i individer med moderat til alvorlig revmatoid artritt (RA).
Utforming av undersøkelse
Dette er en randomisert, placebokontrollert, multisenter, blindet fase-I/II, undersøke- og individblindet undersøkelse av sikkerheten av å eskalere doser av PRO70769 i kombinasjon med MTX i individer med moderat til alvorlig RA. Undersøkelsen består av en dose eskaleringsfase og en andre fase med innrullering av et større antall individer. Sponsoren vil forbli uinnblandet i behandlingsutforming.
Individer med moderat til alvorlig RA som ikke har respondert på ett til fem sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler eller biologiske midler som per dato har utilfredsstillende kliniske responser i forhold til behandling med MTX vil bli innrullert.
Individer vil bli påkrevd å motta MTX i området på 10-25 mg ukentlig i minst 12 uker før studieinntreden og å være på en stabil dose i minst 4 uker før de mottar deres første dose med undersøkelseslegemiddel (PRO70769 eller placebo). Individer kan også motta stabile doser av orale kortikosteroider (opp til 10 mg daglig eller prednisonekvivalent) og stabile doser av ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler (NSAID). Individer vil motta to IV-infusjoner av PRO70769 eller placeboekvivalent med den indikerte dosen på dagene 1 og 15 i henhold til den følgende doseeskaleringsplan (se Figur 22).
Doseeskalering vil foregå i henhold til spesifikke kriterier og etter gjennomgang av sikkerhetsdata av en intern sikkerhetsdatagjennomgangskomité og vurdering av akutt toksisitet 72 timer etter den andre infusjon i det siste individet som blir behandlet i hver avdeling. Etter doseeskaleringsfasen vil 40 ytterligere individer (32 aktive og 8 placebo) bli randomisert til hvert av de følgende dosenivåene: 2x50 mg, 2x200 mg, 2x500 mg og 2x1000 mg hvis doseringsnivåene er blitt vist å være tolererbare i løpet av doseeskaleringsfasen. Omtrent 205 individer vil bli innrullert i undersøkelsen.
B-celletellinger vil bli fremskaffet og registrert. B-celletellinger vil bli evaluert ved å benytte flow-cytometri i en 48 ukers oppfølgingsperiode etter 6 måneders effektivitets-evalueringen. B-celleuttømming vil ikke bli vurdert å være en dosebegrensende toksisitet (DLC) men heller det forventede farmokodynamiske utkomme av PRO70769-behandling.
I en eventuell ytterligere undersøkelse vil blod for serum og RNA-analyser, i tillegg til urinprøver, bli fremskaffet fra individer ved ulike tidspunkter. Disse prøvene kan bli benyttet til å identifisere biomarkører som kan være prediktive på respons overfor PRO70769-behandling hos individer med moderat til alvorlig RA.
Resultater
De primære resultatene av denne undersøkelsen er sikkerheten og tolererbarheten av PRO70769 individer med moderat til alvorlig RA.
Undersøkelsesbehandling
Avdelinger med individer vil motta to IV-infusjoner med PRO70769 eller placeboekvivalent med den indikerte dosen på dagene 1 og 15 i henhold til den følgende eskaleringsplan:
- 10 mg PRO70769 eller placeboekvivalent: 4 individer aktivt legemiddel, 1 kontroll
- 50 mg PRO70769 eller placeboekvivalent: 8 individer aktivt legemiddel, 2 kontroller
- 200 mg PRO70769 eller placeboekvivalent: 8 individer aktivt legemiddel, 2 kontroller
- 500 mg PRO70769 eller placeboekvivalent: 8 individer aktivt legemiddel, 2 kontroller
- 1000 mg PRO70769 eller placeboekvivalent: 8 individer aktivt legemiddel, 2 kontroller
Effektivitet
Effektiviteten til PRO70769 vil bli målt ved hjelp av ACR-responser. Prosentandelen av individer som oppnår en ACR20-, ACR50- og ACR70-respons vil bli oppsummert ved behandlingsgruppe og 95 % konfidensintervaller vil bli generert for hver gruppe. Komponentene i disse responsene og deres endringer fra baselinje vil bli oppsummert ved behandling og besøk.
Konklusjon
Dataene ovenfor demonstrerer vellykketheten i å produsere humaniserte CD20-bindende antistoffer, spesielt humaniserte 2H7-antistoffvarianter, som opprettholdt og til og med forbedret deres biologiske egenskaper. De humaniserte 2H7-antistoffene ifølge oppfinnelsen bandt til CD20 med affiniteter tilsvarende til de murine donor- og kimer-2H7-antistoffene og var effektive i å drepe B-celler i en primat, noe som fører til B-celleuttømming. Visse varianter viste forbedret ADCC i forhold til et kimert anti-CD20- antistoff som per i dag ble benyttet til å behandle NHL, noe som fremmer anvendelsen av lavere doser av den terapeutiske antistoffet til pasienter. I tillegg, hvorvidt det kan være nødvendig for et kimert antistoff som har murine FR-residier å bli administrert ved en dose som er effektiv til å oppnå komplett B-celleuttømming for å unngå en antistoff respons mot den, kan de foreliggende humaniserte antistoffene bli administrert ved doseringer som oppnår partiell eller komplett B-celleuttømming, og i ulik tidsvarighet, som ønsket for den spesielle sykdom og pasient. I tillegg viste disse antistoffene stabilitet i løsning. Disse egenskapene for de humaniserte 2H7-antistoffene gjør dem ideelle til bruk som immun-terapeutiske midler i behandlingen av CD20-positive kreftformer og autoimmunsykdommer, og disse antistoffene er ikke forventet å være immunogene eller vil i det minste være mindre immunogene enn fullt murine eller kimere anti-CD20-antistoffer i humane pasienter.
Referanser
Utøvelsen av foreliggende oppfinnelse vil benytte, hvis ikke annet er indikert, konvensjonelle teknikker for molekylær biologi og lignende, som ligger innenfor kjent teknikk på fagområdet. Slike teknikker er fullt ut forklart i litteraturen. Se f.eks. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (J. Sambrook et al., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989); Current Protocols in Molecular Biology (F. Ausubel et al., red. 1987 oppdatert); Essential Molecular Biology (T. Brown red., IRL Press 1991); Gene Expression Technology (Goeddel red., Academic Press 1991); Methods for Cloning and Analysis of Eukaryotic Genes (A. Bothwell et al. red., Bartlett Publ. 1990); Gene Transfer and Expression (M. Kriegler, Stockton Press 1990); Recombinant DNA Methodology II (R. Wu et al., red., Academic Press 1995); PCR: A Practical Approach (M. McPherson et al., IRL Press at Oxford University Press 1991); Oligonukleotide Synthesis (M. Gait red., 1984); Cell Culture for Biochemists (R. Adams red., Elsevier Science Publishers 1990); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. Miller &. M. Calos red., 1987); Mammalian Cell Biotechnology (M. Butler red., 1991); Animal Cell Culture (J. Pollard et al., red., Humana Press 1990); Culture of Animal Cells, 2. utgave (R. Freshney et al., red., Alan R. Liss 1987); Flow Cytometry and Sorting (M. Melamed et al., red., Wiley-Liss 1990); seriene Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Wirth M. and Hausser H. (1993); Immunochemistry in Practice, 3. utgave. A Johnstone & R. Thorpe, Blackwell Science, Cambridge, MA, 1996; Techniques in Immunocytochemistry, (G. Bullock & P. Petrusz red., Academic Press 1982, 1983, 1985, 1989); Handbook of Experimental Immunology, (D. Weir & C. Blackwell, red.); Current Protocols in Immunology (J. Coligan et al. red. 1991); Immunoassay (E.P. Diamandis &T.K. Christopoulos, red., Academic Press, Inc., 1996); Goding (1986) Monoclonal Antibodies: Principles and Practice (2. utgave) Academic Press, New York; Ed Harlow and David Lane, Antibodies A laboratorial Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 1988; Antibody Engineering, 2. utgave (C. Borrebaeck, red., Oxford University Press, 1995); og seriene Annual Review of Immunology; seriene Advances in Immunology.
Claims (68)
1. Humanisert antistoff som binder human CD20 eller et antigenbindende fragment derav,
karakterisert vedat antistoffet omfatter VH-sekvensen ifølge SEQ ID NO. 8, som vist i figur 1 B (2H7.vl6) og VL-sekvensen ifølge SEQ ID NO. 2, som vist i figur 1 A (2H7.vl6).
2. Antistoff ifølge krav 1, hvor VH-regionen er koblet til en human IgG-kjede-konstant-region.
3. Antistoff ifølge krav 2, hvor det humane IgG er IgGl eller IgG3.
4. Antistoff ifølge krav 1, hvor antistoffet omfatter henholdsvis lettkjede- og tungkjedeaminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO. 21 som vist i figur 6 og 22 som vist i figur 7.
5. Antistoff ifølge krav 1, hvor antistoffet omfatter henholdsvis lettkjede- og tungkjedeaminosyresekvensen ifølge hhv. SEQ ID NO. 21 som vist i figur 6 og 23 som vist i figur 8.
6. Antistoff eller et antigenbindende fragment derav ifølge krav 1, hvor at antistoffet eller det antigenbindende fragmentet er effektivt til å uttømme primat-B-celler in vivo og primat-B-cellene er fra menneske og cynomolgusape.
7. Antistoff eller et antigenbindende fragment derav ifølge hvilket som helst av de foregående krav, konjugert til et cytotoksisk middel.
8. Antistoff eller et antigenbindende fragment derav ifølge krav 7, hvor det cytotoksiske midlet er en radioaktiv isotop eller et toksin.
9. Anti-humant CD20-antistoff eller et antigen-bindende fragment derav, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet er fremstilt ved en fremgangsmåte for å uttrykke en nukleinsyre som koder for et antistoff eller et antigen-bindende fragment ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 i en vertscelle og gjenvinne antistoff eller antigen-bindende fragment fremstilt fra vertscellekulturen.
10. Antistoff eller et antigenbindende fragment derav ifølge krav 9, hvor vertscellen er en CHO-celler.
11. Antistoff eller et antigenbindende fragment derav ifølge krav 9 eller 10, hvor nukleinsyren som koder for antistoffet omfatter henholdsvis lettkjede- og tungkjede-aminosyre-sekvensen ifølge SEQ ID NO. 21 som vist i figur 6 og 22 som vist i figur 7.
12. Preparat,
karakterisert vedat det omfatter antistoffet eller det antigenbindende fragmentet derav ifølge hvilket som helst av de foregående krav og en bærer.
13. Preparat ifølge krav 12, hvor antistoffet omfatter henholdsvis lettkjede- og tungkjedeaminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO. 21 som vist i figur 6 og 22 som vist i figur 7 og bæreren er en farmasøytisk akseptabel bærer.
14. Fremstilt artikkel,
karakterisert vedat den omfatter en beholder, og et preparat inneholdt i denne, hvor preparatet omfatter et antistoff eller et antigenbindende fragment derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-11.
15. Fremstilt artikkel ifølge krav 14, hvor den ytterligere omfatter et pakningsvedlegg som indikerer at preparatet kan benyttes til å behandle non-Hodgkins lymfom eller artritt.
16. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-11, for anvendelse i en fremgangsmåte for å indusere apoptose i B-celler/' vivo, i en fremgangsmåte for behandling av en CD20-positiv kreftform I en pasient, eller i en fremgangsmåte for behandling av en autoimmunsykdom i en pasient.
17. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 16, hvor den CD20-positive kreftformen er et B-cellelymfom eller leukemi.
18. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 17, hvor den CD20-positive kreftformen er non-Hodgkins lymfom (NHL) eller lymfocyttpredominant Hodgkins sykdom (LPHD).
19. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 16, hvor kreftformen er kronisk lymfocyttleukemi eller SLL.
20. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 16-19, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet blir administrert for å behandle en CD20-positive kreftformen i en pasient i et doseringsområde på omtrent 275 til 375 mg/m<2>.
21. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 16-19, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet blir administrert for å behandle en CD20-positive kreftformen i en pasient i et doseringsområde på omtrent 250 mg/m<2>til omtrent 500 mg/m<2>,
22. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 16-21, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet blir administrert til en pasient for å behandle en CD20-positive kreftform sammen med minst ett kjemoterapeutisk middel.
23. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 22 hvor kreftformen er non-Hodgkins lymfom (NHL) og det kjemoterapeutiske middel er valgt fra gruppen som består av doxsorubicin, syklofosfamid, vincristin, prednisolon og CHOP.
24. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 20, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet blir administrert for å behandle en CD20-positive kreftformen i en pasient med minst to doser av antistoffet på 375 mg/m<2>per dose.
25. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 24, hvor de to dosene blir administrert med to ukers mellomrom.
26. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 16, hvor den autoimmunsykdommen er valgt fra gruppen som består av revmatoid artritt, juvenil revmatoid arteritt, systemisk lupus erytematosus (SLE), lupus nefritis, ulcerøs kolitt, Wegeners sykdom, inflammatorisk bowelsykdom, idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), autoimmun trombocytopeni, multippel sklerose, psoriasis, IgA-neuropati, IgM-polyneuropatier, myasthenia gravis, vaskulitt, ANCA-vaskulitt, fastorgantransplantatfrastøtning, transplantat versus vertssykdom, diabetes mellitus, Reynauds syndrom, Sjøgrens syndrom og glomerulonefritt.
27. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 26, hvor den autoimmune sykdommen er revmatoid arteritt.
28. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 27, hvor pasienten lider av moderat til alvorlig revmatoid arteritt og har hatt mislykket behandling med minst ett sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel.
29. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 27, hvor den ytterligere omfatter å administrere til pasienten et andre terapeutisk middel.
30. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 29, hvor det andre terapeutiske midlet er et immundempende middel.
31. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 30, hvor det immundempende midlet er metotreksat.
32. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 27, hvor det humaniserte CD20-bindende antistoffet omfatter henholdsvis lettkjede- og tungkjedeaminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO. 21 som vist i figur 6 og 22 som vist i figur 7 og hvor antistoffet administreres ved en dosering som er valgt fra 2x50 mg, 2x200 mg og 2x500 mg.
33. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 32, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet administreres ved infusjon.
34. Antistoff eller et antigen-bindende fragment derav for anvendelse ifølge krav 32, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet administreres ved subkutan administrering.
35. Isolert nukleinsyre,
karakterisert vedat den koder for antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5.
36. Ekspresjonsvektor,
karakterisert vedat den koder antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5.
37. Vertscelle,
karakterisert vedat den omfatter en nukleinsyre ifølge krav 35.
38. Vertscelle ifølge krav 37, hvor den produserer et antistoff eller et antigen-bindende fragment derav, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet binder til humant CD20.
39. Vertscelle ifølge krav 38, hvor den er en CHO-celle.
40. Fremgangsmåte for fremstilling av et antistoff eller et antigen-bindende fragment derav, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet binder til humant CD20ifølge ethvert av de foregående krav, hvor den omfatter å dyrke cellen som produserer antistoffet ifølge krav 24 og gjenvinne antistoffer fra cellekulturen.
41. Flytende formulering omfattende et antistoff eller et antigen-bindende fragment derav ved 20 mg/ml, 10 mM histidinsulfat ved pH 5,8, 60 mg/ml sukrose og 0,2 mg/ml polysorbat-20,
karakterisert vedat antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet omfatter henholdsvis lettkjede- og tungkjedeaminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO. 21 som vist i figur 6 og 22 som vist i figur 7.
42. Antistoff for anvendelse ifølge krav 26, hvor det CD20-bindende antistoffet omfatter henholdsvis lettkjede- og tungkjedeaminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO. 21 som vist i figur 6 og 22 som vist i figur 7.
43. Antistoff for anvendelse ifølge krav 42, hvor den autoimmunsykdommen er systemisk lupus erytematosus (SLE) eller lupusnefritt.
44. Antistoff for anvendelse ifølge krav 42, hvor den autoimmunsykdommen er ulserøs kolitt.
45. Antistoff for anvendelse ifølge krav 42, hvor den autoimmunsykdommen er ANCA-vaskulitt.
46. Antistoff for anvendelse ifølge krav 42, hvor den autoimmunsykdommen er fastorgantransplantatfrastøtning eller transplantat versus vertssykdom.
47. Antistoff for anvendelse ifølge krav 42, hvor antistoffet administreres ved intravenøs infusjon.
48. Antistoff for anvendelse ifølge krav 42, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet administreres ved subkutan administrering.
49. Anvendelse av et CD20 bindende antistoff eller et fragment derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11 ved fremstilling av et medikament for behandling av en CD20-positiv kreftform I en pasient.
50. Anvendelse ifølge krav 49, hvor den CD20-positive kreftformen er et B-celle-lymfom eller leukemi.
51. Anvendelse ifølge krav 49, hvor den CD20-positive kreftformen er non-Hodgkins lymfom (NHL) eller lymfocyttpredominant Hodgkins sykdom (LPHD).
52. Anvendelse ifølge krav 50, hvor kreftformen er kronisk lymfocyttleukemi eller lite lymfatisk lymfom (SLL).
53. Anvendelse ifølge krav 49, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet administreres for å behandle en CD20-positive kreftformen i en pasient i et doseringsområde på omtrent 275 til 375 mg/m<2>.
54. Anvendelse ifølge krav 49, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet administreres for å behandle en CD20-positive kreftformen i en pasient i et doseringsområde på omtrent 250 mg/m<2>til omtrent 500 mg/m<2>,
55. Anvendelse ifølge krav 53, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet administreres for å behandle en CD20-positive kreftformen i en pasient med minst to doser av antistoffet på 375 mg/m<2>per dose.
56. Anvendelse ifølge krav 55, hvor de to dosene blir administrert med to ukers mellomrom.
57. Anvendelse ifølge krav 49, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet administreres til en pasient for å behandle en CD20-positive kreftform sammen med minst ett kjemoterapeutisk middel.
58. Anvendelse ifølge krav 57, hvor kreftformen er non-Hodgkins lymfom (NHL) og det kjemoterapeutiske middel er valgt fra gruppen som består av doxsorubicin, syklofosfamid, vincristin, prednisolon og CHOP.
59. Anvendelse av et CD20 bindende antistoff eller et fragment derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11 ved fremstilling av et medikament for behandling av en autoimmunsykdom i en pasient.
60. Anvendelse ifølge krav 59, hvor den autoimmunsykdommen er valgt fra gruppen som består av revmatoid artritt, juvenil revmatoid arteritt, systemisk lupus erytematosus (SLE), lupus nefritis, ulcerøs kolitt, Wegeners sykdom, inflammatorisk bowelsykdom, idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), autoimmun trombocytopeni, multippel sklerose, psoriasis, IgA-neuropati, IgM-polyneuropatier, myasthenia gravis, vaskulitt, ANCA-vaskulitt, fastorgantransplantat-frastøtning, transplantat versus vertssykdom, diabetes mellitus, Reynauds syndrom, Sjøgrens syndrom og glomerulonefritt.
61. Anvendelse ifølge krav 60, hvor den autoimmune sykdommen er revmatoid arteritt.
62. Anvendelse ifølge krav 61, hvor pasienten lider av moderat til alvorlig revmatoid arteritt og har hatt mislykket behandling med minst ett sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel.
63. Anvendelse ifølge krav 61, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet administreres til pasienten for å behandle den autoimmune sykdommen med et andre terapeutisk middel.
64. Anvendelse ifølge krav 63, hvor det andre terapeutiske midlet er et immundempende middel.
65. Anvendelse ifølge krav 64, hvor det immundempende midlet er metotreksat.
66. Anvendelse ifølge krav 61, hvor det CD20-bindende antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet omfatter henholdsvis lettkjede- og tungkjedeaminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO. 21 som vist i figur 6 og 22 som vist i figur 7 og hvor antistoffet administreres for å behandle den autoimmune sykdommen ved en dosering som er valgt fra 2x50 mg, 2x200 mg og 2x500 mg.
67. Anvendelse ifølge krav 66, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet administreres ved intravenøs infusjon.
68. Anvendelse ifølge krav 66, hvor antistoffet eller det antigen-bindende fragmentet administreres ved subkutan injeksjon.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43411502P | 2002-12-16 | 2002-12-16 | |
US52616303P | 2003-12-01 | 2003-12-01 | |
PCT/US2003/040426 WO2004056312A2 (en) | 2002-12-16 | 2003-12-16 | Immunoglobulin variants and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20053435L NO20053435L (no) | 2005-08-31 |
NO338402B1 true NO338402B1 (no) | 2016-08-15 |
Family
ID=32685285
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20053435A NO338402B1 (no) | 2002-12-16 | 2005-07-15 | Humanisert antistoff som binder human CD20 og anvendelser derav. |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US7799900B2 (no) |
EP (5) | EP1572744B1 (no) |
JP (3) | JP4351674B2 (no) |
KR (2) | KR20070055625A (no) |
CN (1) | CN103833854B (no) |
AR (3) | AR042485A1 (no) |
AT (1) | ATE470675T1 (no) |
AU (1) | AU2003301079C1 (no) |
BE (1) | BE2018C021I2 (no) |
BR (2) | BRPI0316779B1 (no) |
CA (1) | CA2507898C (no) |
CL (1) | CL2008003323A1 (no) |
CR (2) | CR7875A (no) |
CY (2) | CY1110759T1 (no) |
DE (1) | DE60332957D1 (no) |
DK (2) | DK1572744T3 (no) |
ES (2) | ES2633311T3 (no) |
FR (1) | FR18C1023I2 (no) |
HK (2) | HK1074208A1 (no) |
HR (1) | HRP20050649B1 (no) |
HU (3) | HU227217B1 (no) |
IL (2) | IL168754A (no) |
MA (1) | MA27704A1 (no) |
MX (1) | MXPA05006511A (no) |
NO (1) | NO338402B1 (no) |
NZ (1) | NZ566907A (no) |
PL (1) | PL212899B1 (no) |
PT (1) | PT1572744E (no) |
RS (2) | RS51318B (no) |
RU (1) | RU2326127C2 (no) |
SG (1) | SG2013036975A (no) |
SI (2) | SI1572744T1 (no) |
TW (2) | TWI335821B (no) |
UA (1) | UA89350C2 (no) |
WO (1) | WO2004056312A2 (no) |
Families Citing this family (964)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0752248B1 (en) | 1992-11-13 | 2000-09-27 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US7744877B2 (en) | 1992-11-13 | 2010-06-29 | Biogen Idec Inc. | Expression and use of anti-CD20 Antibodies |
CN1689646A (zh) | 1998-08-11 | 2005-11-02 | 拜奥根Idec公司 | 包括施用抗-cd20抗体的b-细胞淋巴瘤联合疗法 |
DK2055313T3 (en) | 1998-11-09 | 2015-07-27 | Biogen Inc | Treatment of Hematologic Malignancies Related to Circulating Tumor Cells Using Chimeric Anti-CD20 Antibody |
CA2350064C (en) * | 1998-11-09 | 2012-05-08 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transplants |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
EP1637160A3 (en) * | 1999-05-07 | 2006-05-03 | Genentech, Inc. | Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers |
JP2003528805A (ja) * | 1999-07-12 | 2003-09-30 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | Cd20に結合するアンタゴニストを用いた異種抗原に対する免疫応答のブロッキング |
US8557244B1 (en) | 1999-08-11 | 2013-10-15 | Biogen Idec Inc. | Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody |
US20020058029A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-05-16 | Nabil Hanna | Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using B cell depleting/immunoregulatory antibody combination |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
AU2002337935B2 (en) * | 2001-10-25 | 2008-05-01 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US8188231B2 (en) | 2002-09-27 | 2012-05-29 | Xencor, Inc. | Optimized FC variants |
US8093357B2 (en) | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
JP2006512891A (ja) * | 2002-04-18 | 2006-04-20 | ジェネンコー・インターナショナル・インク | 糸状菌における機能性抗体の生産 |
BRPI0316779B1 (pt) | 2002-12-16 | 2020-04-28 | Genentech Inc | anticorpo humanizado que liga cd20 humano, composição, artigo manufaturado, método de indução da apoptose, método de tratamento de câncer cd20 positivo, métodos de tratamento de doenças autoimunes, ácidos nucléicos isolados, vetores de expressão, células hospedeiras, método para a produção de um anticorpo 2h7 humanizado, polipeptídeo isolado, formulação líquida, método de tratamento de artrite reumatóide (ra) e anticorpos de ligação de cd20 humanizados |
US8084582B2 (en) | 2003-03-03 | 2011-12-27 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
ES2322267T3 (es) * | 2003-04-09 | 2009-06-18 | Genentech, Inc. | Terapia de una enfermedad autoinmunologica en un paciente que presenta una respuesta inadecuada a un inhibidor de tnf-alfa. |
US9051373B2 (en) | 2003-05-02 | 2015-06-09 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
KR20060027801A (ko) * | 2003-06-05 | 2006-03-28 | 제넨테크, 인크. | B 세포 장애에 대한 조합 요법 |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US8883147B2 (en) | 2004-10-21 | 2014-11-11 | Xencor, Inc. | Immunoglobulins insertions, deletions, and substitutions |
US8399618B2 (en) | 2004-10-21 | 2013-03-19 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions, and substitutions |
RS58420B1 (sr) | 2003-11-05 | 2019-04-30 | Roche Glycart Ag | Cd20 antitela sa povećanim afinitetom za vezivanje fc receptora i efektornom funkcijom |
WO2005063815A2 (en) * | 2003-11-12 | 2005-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Fcϝ receptor-binding polypeptide variants and methods related thereto |
US20060024295A1 (en) * | 2004-06-04 | 2006-02-02 | Genentech, Inc. | Method for treating lupus |
KR20070029733A (ko) * | 2004-06-04 | 2007-03-14 | 제넨테크, 인크. | 다발성 경화증의 치료 방법 |
EP1773391A4 (en) * | 2004-06-25 | 2009-01-21 | Medimmune Inc | INCREASING THE PRODUCTION OF RECOMBINANT ANTIBODIES IN MAMMALIAN CELLS BY MUTAGENESIS ON THE SITE |
WO2006085967A2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-08-17 | Xencor, Inc. | OPTIMIZED ANTI-CD20 MONOCONAL ANTIBODIES HAVING Fc VARIANTS |
US20150010550A1 (en) | 2004-07-15 | 2015-01-08 | Xencor, Inc. | OPTIMIZED Fc VARIANTS |
CA2573359A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Genentech, Inc. | Method of treating sjogren's syndrome |
KR100864549B1 (ko) | 2004-08-04 | 2008-10-20 | 어플라이드 몰리큘라 에볼류션, 인코포레이티드 | 변이체 fc 영역 |
KR20080080675A (ko) * | 2004-08-19 | 2008-09-04 | 제넨테크, 인크. | 변경된 이펙터 기능을 갖는 폴리펩티드 변이체 |
ZA200702335B (en) | 2004-10-05 | 2009-05-27 | Genentech Inc | Method for treating vasculitis |
AR052774A1 (es) * | 2004-10-08 | 2007-04-04 | Wyeth Corp | Inmunoterapia para trastornos autoinmunes |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
KR101027427B1 (ko) | 2004-11-12 | 2011-04-11 | 젠코어 인코포레이티드 | FcRn에 대하여 증가된 결합력을 갖는 Fc 변이체 |
FR2879204B1 (fr) * | 2004-12-15 | 2007-02-16 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps cytotoxique dirige contre les proliferations hematopoietiques lymphoides de type b. |
CA2591059C (en) | 2004-12-28 | 2018-11-06 | Innate Pharma | Monoclonal antibodies against nkg2a |
WO2006076651A2 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Genentech, Inc. | Treatment method |
DOP2006000029A (es) * | 2005-02-07 | 2006-08-15 | Genentech Inc | Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas) |
TW200714289A (en) * | 2005-02-28 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Treatment of bone disorders |
AR053579A1 (es) * | 2005-04-15 | 2007-05-09 | Genentech Inc | Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii) |
US20090215639A1 (en) * | 2005-04-26 | 2009-08-27 | Bioren, Inc. | Method of Producing Human IgG Antibodies with Enhanced Effector Functions |
KR20080031001A (ko) * | 2005-06-02 | 2008-04-07 | 아스트라제네카 아베 | Cd20에 대한 항체 및 그의 용도 |
UA97469C2 (uk) | 2005-07-25 | 2012-02-27 | Емерджент Продакт Дівелопмент Сіетл, Елелсі | Гуманізована специфічна до cd37 зв'язувальна молекула імуноглобуліну |
AU2006281978A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Garvan Institute Of Medical Research | Phrophylactic and/or therapeutic method for treatment of autoimmune disease |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
WO2007041635A2 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
JP4860703B2 (ja) | 2005-10-06 | 2012-01-25 | ゼンコー・インコーポレイテッド | 最適化された抗cd30抗体 |
US8236308B2 (en) * | 2005-10-11 | 2012-08-07 | Micromet Ag | Composition comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof |
MY149159A (en) | 2005-11-15 | 2013-07-31 | Hoffmann La Roche | Method for treating joint damage |
AU2006318539B2 (en) | 2005-11-23 | 2012-09-13 | Genentech, Inc. | Methods and compositions related to B cell assays |
AU2006342792A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-11-08 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to IL-22 and IL-22R |
SI1973950T1 (sl) | 2006-01-05 | 2015-01-30 | Genentech, Inc. | Anti-EphB4 protitelesa in postopki njihove uporabe |
KR101459160B1 (ko) | 2006-01-20 | 2014-11-19 | 제넨테크, 인크. | 항-ephrinb2 항체 및 그의 사용 방법 |
AR059851A1 (es) | 2006-03-16 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso |
BRPI0711249A2 (pt) | 2006-05-30 | 2012-03-13 | Genentech, Inc. | Anticorpos, polinucleotídeos, vetores, células hospedeira, métodos para fabricar um anticorpo, para detectar a presença de cd2 em uma amostra biológica, para tratar uma disfunção proliferativa de células b, para inibir proliferaçõa de células b, para tratar câncer, para fabricar um composto conjugado anti-corpo-droga. imunoconjugados,composições farmacêuticas, formulações farmacêuticas, conjugado anticorpo-droga, compostos conjugados anti-corpo-droga, teste para detectar células b e artigo de fabricação |
SG175615A1 (en) | 2006-06-06 | 2011-11-28 | Genentech Inc | Anti-dll4 antibodies and methods using same |
FR2902799B1 (fr) | 2006-06-27 | 2012-10-26 | Millipore Corp | Procede et unite de preparation d'un echantillon pour l'analyse microbiologique d'un liquide |
NO346945B1 (no) | 2006-06-30 | 2023-03-13 | Novo Nordisk As | Anti-NKG2A-antistoffer og anvendelser derav |
JP5605895B2 (ja) | 2006-07-04 | 2014-10-15 | ゲンマブ エー/エス | Copdを処置するためのcd20結合分子 |
EP1878747A1 (en) | 2006-07-11 | 2008-01-16 | greenovation Biotech GmbH | Glyco-engineered antibodies |
US20100166741A1 (en) * | 2006-07-13 | 2010-07-01 | Genentech , Inc. | Altered br-3 binding polypeptides |
EP2046809B1 (en) | 2006-07-19 | 2016-12-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Wsx-1/il-27 as a target for anti-inflammatory responses |
PT2059536E (pt) | 2006-08-14 | 2014-04-14 | Xencor Inc | Anticorpos otimizados que visam cd19 |
WO2008034076A2 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | The Johns Hopkins University | Cyclophosphamide in combination with immune therapeutics |
WO2008036688A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target hm1.24 |
TWI414531B (zh) | 2006-10-12 | 2013-11-11 | Genentech Inc | 淋巴毒素α之抗體 |
ES2636089T3 (es) | 2006-10-27 | 2017-10-05 | Genentech, Inc. | Anticuerpos e inmunoconjugados y usos para los mismos |
PT2662091T (pt) | 2006-12-01 | 2018-12-03 | Novartis Ag | Anticorpos anti-p-selectina e métodos para os utilizar no tratamento de doenças inflamatórias |
US8569464B2 (en) | 2006-12-21 | 2013-10-29 | Emd Millipore Corporation | Purification of proteins |
US20100267933A1 (en) | 2006-12-21 | 2010-10-21 | Moya Wilson | Purification of proteins |
US8362217B2 (en) | 2006-12-21 | 2013-01-29 | Emd Millipore Corporation | Purification of proteins |
AU2008209404B2 (en) | 2007-01-22 | 2012-08-16 | Genentech, Inc. | Polyelectrolyte precipitation and purification of antibodies |
EP2468776A3 (en) | 2007-02-09 | 2012-11-14 | Genentech, Inc. | Anti-Robo4 antibodies and uses therefor |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
PE20090321A1 (es) | 2007-06-04 | 2009-04-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica |
WO2009000099A2 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Esbatech Ag | Methods of modifying antibodies, and modified antibodies with improved functional properties |
US8323647B2 (en) | 2007-09-13 | 2012-12-04 | Delenex Therapeutics Ag | Humanized antibodies against the β-amyloid peptide |
GB0718684D0 (en) * | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Roche Products Ltd | Treatment method |
PH12018501459A1 (en) | 2007-09-26 | 2019-11-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Modified antibody constant region |
US20090098118A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-16 | Thomas Friess | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent |
WO2009051974A1 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Nuvelo, Inc. | Antibodes to cll-1 |
SG175597A1 (en) | 2007-10-30 | 2011-11-28 | Genentech Inc | Antibody purification by cation exchange chromatography |
WO2009062102A2 (en) | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treatment of microbial disorders |
TWI468417B (zh) | 2007-11-30 | 2015-01-11 | Genentech Inc | 抗-vegf抗體 |
SI2235059T1 (sl) | 2007-12-26 | 2015-06-30 | Xencor, Inc. | Fc variante s spremenjeno vezjo na fcrn |
BRPI0908508A2 (pt) | 2008-01-24 | 2016-03-22 | Novo Nordisk As | anticorpo monoclonal nkg2a anti-humano humanizado |
TWI489994B (zh) | 2008-03-17 | 2015-07-01 | Baxter Healthcare Sa | 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法 |
AU2009228616B2 (en) * | 2008-03-25 | 2014-07-24 | Roche Glycart Ag | Use of a type II anti-CD20 antibody with increased antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) in combination with cyclophosphamide, vincristine and doxorubicine for treating non-Hodgkin' s lymphomas |
NZ603059A (en) | 2008-04-11 | 2014-07-25 | Emergent Product Dev Seattle | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
US20100260668A1 (en) * | 2008-04-29 | 2010-10-14 | Abbott Laboratories | Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof |
KR20110014607A (ko) * | 2008-04-29 | 2011-02-11 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
EP2297208A4 (en) * | 2008-06-03 | 2012-07-11 | Abbott Lab | DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES |
NZ589434A (en) * | 2008-06-03 | 2012-11-30 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
US8999702B2 (en) | 2008-06-11 | 2015-04-07 | Emd Millipore Corporation | Stirred tank bioreactor |
CA2729949A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Abbott Laboratories | Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
US8680020B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-03-25 | Academia Sinica | Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods |
ES2527943T5 (es) | 2008-08-14 | 2019-03-07 | Genentech Inc | Métodos para eliminar un contaminante usando cromatografía de membrana de intercambio iónico de desplazamiento de proteínas |
MX2011002372A (es) | 2008-09-10 | 2011-04-04 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para la prevencion de la degradacion oxidativa de proteinas. |
AR073295A1 (es) | 2008-09-16 | 2010-10-28 | Genentech Inc | Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion. |
PE20110707A1 (es) | 2008-10-14 | 2011-10-11 | Genentech Inc | Variantes de inmunoglobulinas |
AR074196A1 (es) * | 2008-11-17 | 2010-12-29 | Genentech Inc | Metodo y formulacion para reducir la agregacion de una macromolecula bajo condiciones fisiologicas |
DK3037529T3 (da) | 2008-12-09 | 2019-05-20 | Halozyme Inc | Udvidede opløselige ph20-polypeptider og anvendelse deraf |
DK2370561T3 (da) | 2008-12-16 | 2019-10-21 | Emd Millipore Corp | Omrøringstankreaktor og fremgangsmåde |
JP2012512261A (ja) | 2008-12-17 | 2012-05-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルス併用療法 |
WO2010075249A2 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Genentech, Inc. | A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists |
EP3318573A1 (en) | 2008-12-23 | 2018-05-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Mmunoglobulin variants with altered binding to protein a |
WO2010093480A2 (en) * | 2009-02-16 | 2010-08-19 | Biolex Therapeutics, Inc. | Humanized anti-cd20 antibodies and methods of use |
CA2752884A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for protein labelling |
TWI461211B (zh) | 2009-03-20 | 2014-11-21 | Genentech Inc | 抗-her抗體 |
US8124740B2 (en) | 2009-03-25 | 2012-02-28 | Genentech, Inc. | Anti- α5 β1 antibodies and uses thereof |
HUE061117T2 (hu) | 2009-03-25 | 2023-05-28 | Genentech Inc | Anti-FGFR3 antitestek és eljárások alkalmazásukra |
US20100247484A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-09-30 | Heinrich Barchet | Combination therapy of an afucosylated antibody and one or more of the cytokines gm csf, m csf and/or il3 |
JP5616428B2 (ja) | 2009-04-07 | 2014-10-29 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | 三価の二重特異性抗体 |
WO2010129609A2 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | The Regents Of The University Of California | Antibodies and methods of use thereof |
US20120121578A1 (en) * | 2009-05-13 | 2012-05-17 | Gliknik Inc. | Methods of using immunoglobulin aggregates |
EP2435476A4 (en) * | 2009-05-27 | 2013-04-17 | Synageva Biopharma Corp | ANTIBODIES OBTAINED FROM BIRDS |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
US20100316639A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-16 | Genentech, Inc. | Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy |
WO2011014457A1 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-03 | Genentech, Inc. | Combination treatments |
TW201109438A (en) * | 2009-07-29 | 2011-03-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
NZ597531A (en) | 2009-07-31 | 2014-05-30 | Genentech Inc | Inhibition of tumor metastasis using bv8- or g-csf-antagonists |
TWI409079B (zh) | 2009-08-14 | 2013-09-21 | Roche Glycart Ag | 非典型岩藻醣化cd20抗體與苯達莫斯汀(bendamustine)之組合療法 |
WO2011018225A1 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with fludarabine and/or mitoxantrone |
BR112012004710A2 (pt) * | 2009-09-01 | 2016-08-16 | Abbott Lab | imunoglobulinas de domínio variável duplo e uso das mesmas |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
DK2473522T3 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-28 | Genentech Inc | Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME |
MX2012002766A (es) | 2009-09-03 | 2012-04-02 | Genentech Inc | Metodos para el tratamiento, diagnosis y monitoreo de artritis reumatoide. |
AR078161A1 (es) * | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
CN102482701B (zh) | 2009-09-16 | 2015-05-13 | 免疫医疗公司 | I类抗-cea抗体及其使用 |
JP5734985B2 (ja) | 2009-09-17 | 2015-06-17 | バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニムBaxter Healthcare SA | ヒアルロニダーゼおよび免疫グロブリンの安定な共製剤およびそれらの使用方法 |
MX2012004415A (es) * | 2009-10-15 | 2012-05-08 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas. |
EP2491059B1 (en) | 2009-10-22 | 2015-02-25 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods using same |
WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
CA2780221A1 (en) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Fabrus Llc | Methods for affinity maturation-based antibody optimization |
KR101968766B1 (ko) | 2009-11-05 | 2019-04-12 | 제넨테크, 인크. | 이종 폴리펩티드의 분비를 위한 방법 및 조성물 |
MX343228B (es) | 2009-11-30 | 2016-10-26 | Biotest Ag | Anticuerpos anti-il-10humanizados para el tratamiento de lupus sistémico eritematoso. |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
BR112012013330A2 (pt) | 2009-12-02 | 2017-03-28 | Acceleron Pharma Inc | composições e métodos para aumentar meia vida do soro de proteínas de fusão fc |
WO2011071577A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Genentech, Inc. | Anti-vegf-c antibodies and methods using same |
PL2516465T3 (pl) | 2009-12-23 | 2016-11-30 | Przeciwciała anty-bv8 i ich zastosowania | |
WO2011091078A2 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Xencor, Inc. | Antibody fc variants with enhanced complement activity |
EP2533810B1 (en) | 2010-02-10 | 2016-10-12 | ImmunoGen, Inc. | Cd20 antibodies and uses thereof |
EP2536748B1 (en) | 2010-02-18 | 2014-08-20 | Genentech, Inc. | Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer |
US20110200595A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-18 | Roche Glycart | TREATMENT WITH A HUMANIZED IgG CLASS ANTI EGFR ANTIBODY AND AN ANTIBODY AGAINST INSULIN LIKE GROWTH FACTOR 1 RECEPTOR |
SI2550018T1 (sl) | 2010-03-22 | 2019-05-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sestavki in metode, uporabni za stabilizacijo formulacij, ki vsebujejo beljakovine |
BR112012022044A2 (pt) | 2010-03-24 | 2020-08-25 | Genentech Inc | ''anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica,uso do anticorpo,método de tratamento,anticorpo biespecifico isolado e célula hospedeira''. |
WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
CA2795544A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor |
MX2012012743A (es) | 2010-05-03 | 2012-11-23 | Genentech Inc | Composiciones y metodos utiles para reducir la viscosidad de formulaciones que contienen proteina. |
JP5947289B2 (ja) | 2010-05-10 | 2016-07-06 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 抗インフルエンザ活性を有するザナミビルホスホネート同族体およびインフルエンザウイルスのオセルタミビルに対する感受性の決定 |
KR101539684B1 (ko) | 2010-05-14 | 2015-07-27 | 애브비 인코포레이티드 | Il-1 결합 단백질 |
EP3597671B1 (en) | 2010-05-17 | 2022-09-21 | EMD Millipore Corporation | Stimulus responsive polymers for the purification of biomolecules |
WO2011147834A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Roche Glycart Ag | Antibodies against cd19 and uses thereof |
CN103119442A (zh) | 2010-06-03 | 2013-05-22 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗体和免疫偶联物的免疫peg成像及其用途 |
TW201204388A (en) | 2010-06-18 | 2012-02-01 | Genentech Inc | Anti-Axl antibodies and methods of use |
WO2011161119A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof |
WO2011161189A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods of use |
ES2880802T3 (es) | 2010-06-24 | 2021-11-25 | Hoffmann La Roche | Composiciones y procedimientos para estabilizar formulaciones que contienen proteínas |
MX2013000083A (es) | 2010-07-09 | 2013-02-26 | Genentech Inc | Anticuerpos de anti-neuropilina y metodos de uso. |
WO2012010582A1 (en) | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Roche Glycart Ag | Anti-cxcr5 antibodies and methods of use |
AU2011283694B2 (en) | 2010-07-29 | 2017-04-13 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
AU2011285852B2 (en) | 2010-08-03 | 2014-12-11 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
CN103153341B (zh) | 2010-08-03 | 2015-05-27 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 慢性淋巴细胞性白血病(cll)生物标志物 |
JP2013541937A (ja) | 2010-08-05 | 2013-11-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗mhc抗体−抗ウイルス性サイトカイン融合タンパク質 |
CA2807552A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
SI2603530T1 (en) | 2010-08-13 | 2018-02-28 | Roche Glycart Ag | Anti-FAP antibodies and methods of use |
TW201209063A (en) | 2010-08-13 | 2012-03-01 | Roche Glycart Ag | Anti-tenascin-C A2 antibodies and methods of use |
TW201208703A (en) | 2010-08-17 | 2012-03-01 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated CD20 antibody with an anti-VEGF antibody |
WO2012025536A1 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against il-18r1 and uses thereof |
PE20140229A1 (es) | 2010-08-26 | 2014-03-27 | Abbvie Inc | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
SG10201408229WA (en) | 2010-08-31 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treatment |
CN104531812A (zh) | 2010-10-01 | 2015-04-22 | 现代治疗公司 | 设计核酸及其使用方法 |
EP2625197B1 (en) | 2010-10-05 | 2016-06-29 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
CN103476793A (zh) | 2010-11-08 | 2013-12-25 | 基因技术公司 | 皮下施用的抗-il-6受体抗体 |
CN103228674B (zh) | 2010-11-10 | 2019-07-05 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于神经疾病免疫疗法的方法和组合物 |
CN103261229A (zh) | 2010-12-16 | 2013-08-21 | 罗切格利卡特公司 | 无岩藻糖基化cd20抗体与mdm2抑制剂的联合疗法 |
EP3447491A3 (en) | 2010-12-16 | 2019-06-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition |
EP2655418B1 (en) | 2010-12-20 | 2017-10-04 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates |
US20120195910A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-08-02 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies and methods of use |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
EP2482074A1 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-01 | Medizinische Hochschule Hannover | Methods and means for diagnosing vasculitis |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
MX2013009151A (es) | 2011-02-10 | 2013-08-29 | Roche Glycart Ag | Inmunoterapia mejorada. |
MX341921B (es) | 2011-02-28 | 2016-09-07 | Hoffmann La Roche | Proteinas de union a antigeno. |
CA2824824A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monovalent antigen binding proteins |
CA2827859A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Genentech, Inc. | Biological markers and methods for predicting response to b-cell antagonists |
US20120222851A1 (en) * | 2011-03-04 | 2012-09-06 | GM Global Technology Operations LLC | Hvac system damper |
MX354359B (es) | 2011-03-29 | 2018-02-28 | Roche Glycart Ag | Variantes de fragmento cristalizable (fc) de los anticuerpos. |
WO2012135805A2 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | modeRNA Therapeutics | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
CN103596983B (zh) | 2011-04-07 | 2016-10-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗fgfr4抗体及使用方法 |
EA201892619A1 (ru) | 2011-04-29 | 2019-04-30 | Роше Гликарт Аг | Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2 |
WO2012146630A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-terminal acylated polypeptides, methods for their production and uses thereof |
CA2833212C (en) | 2011-05-12 | 2020-06-09 | Genentech, Inc. | Multiple reaction monitoring lc-ms/ms method to detect therapeutic antibodies in animal samples using framework signature peptides |
CN103596980B (zh) | 2011-05-16 | 2017-08-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | Fgfr1激动剂及使用方法 |
KR20190105112A (ko) | 2011-05-21 | 2019-09-11 | 마크로제닉스, 인크. | 사람 및 비-사람 cd3에 결합할 수 있는 cd3-결합 분자 |
WO2012171996A1 (en) | 2011-06-15 | 2012-12-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-human epo receptor antibodies and methods of use |
AU2012268939B2 (en) | 2011-06-17 | 2017-05-04 | Novo Nordisk A/S | Selective elimination of erosive cells |
CN103649125A (zh) | 2011-06-22 | 2014-03-19 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 利用包含mhc i类的复合物通过循环中的病毒特异性细胞毒性t细胞清除靶细胞 |
MX2013014687A (es) | 2011-06-30 | 2014-02-17 | Genentech Inc | Formulaciones de anticuerpo anti-c-met. |
JP2014526891A (ja) | 2011-08-17 | 2014-10-09 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ニューレグリン抗体とその使用 |
KR20140068877A (ko) | 2011-08-17 | 2014-06-09 | 제넨테크, 인크. | 불응성 종양에서의 혈관신생의 억제 |
EP2748202B1 (en) | 2011-08-23 | 2018-07-04 | Roche Glycart AG | Bispecific antigen binding molecules |
RU2014109038A (ru) | 2011-08-23 | 2015-09-27 | Рош Гликарт Аг | Антитела к хондроитинсульфат протеогликану меланомы |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
CN103930781A (zh) | 2011-09-15 | 2014-07-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 促进分化的方法 |
CN103930111A (zh) | 2011-09-19 | 2014-07-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 包含c-met拮抗剂和b-raf拮抗剂的组合治疗 |
RU2707251C2 (ru) | 2011-10-03 | 2019-11-25 | Модерна Терапьютикс, Инк. | Модифицированные нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты и их применение |
WO2013052155A1 (en) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Genentech, Inc. | Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists |
CN103917556B (zh) | 2011-10-14 | 2018-02-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗HtrA1抗体及使用方法 |
WO2013056148A2 (en) | 2011-10-15 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Methods of using scd1 antagonists |
WO2013059531A1 (en) | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Genentech, Inc. | Anti-gcgr antibodies and uses thereof |
SG11201401360XA (en) | 2011-10-25 | 2014-05-29 | Onclave Therapeutics Ltd | Antibody formulations and methods |
MX2014004991A (es) | 2011-10-28 | 2014-05-22 | Genentech Inc | Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma. |
KR102057742B1 (ko) * | 2011-11-17 | 2019-12-19 | 군드람 정 | 의학적 용도를 위한 이중특이성 항체 |
CN104066748A (zh) | 2011-11-21 | 2014-09-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗c-met抗体的纯化 |
US20130302274A1 (en) | 2011-11-25 | 2013-11-14 | Roche Glycart Ag | Combination therapy |
WO2013083497A1 (en) | 2011-12-06 | 2013-06-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibody formulation |
WO2013101509A2 (en) | 2011-12-15 | 2013-07-04 | Alternative Innovative Technologies Llc | Hsp70 fusion protein conjugates and uses thereof |
KR20140102759A (ko) | 2011-12-16 | 2014-08-22 | 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물 |
EP3354660A1 (en) | 2011-12-22 | 2018-08-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Expression vector element combinations, novel production cell generation methods and their use for the recombinant production of polypeptides |
SG10201601882PA (en) | 2011-12-22 | 2016-04-28 | Hoffmann La Roche | Expression Vector Organization, Novel Production Cell Generation Methods And Their Use For The Recombinant Production Of Polypeptides |
BR112014013035A2 (pt) | 2011-12-22 | 2018-10-09 | Hoffmann La Roche | métodos de seleção de células, conjuntos de expressão bicistrônica, células eucarióticas, vetores lentivirais, uso de vetor lentiviral, bibliotecas de ventores lentivirais e de células eucarióticas, métodos de seleção de células, fluxos de trabalho e uso de célula |
AU2012355356B2 (en) | 2011-12-22 | 2017-10-12 | Genentech, Inc. | Ion exchange membrane chromatography |
WO2013096791A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Genentech, Inc. | Process for making high concentration protein formulations |
WO2013101771A2 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Genentech, Inc. | Compositions and method for treating autoimmune diseases |
AU2012362326A1 (en) | 2011-12-30 | 2014-07-24 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins against IL-13 and/or IL-17 |
IL298330A (en) | 2011-12-30 | 2023-01-01 | Halozyme Inc | Ph20 polypeptide variants, formulations and uses thereof |
US20140050720A1 (en) | 2012-01-09 | 2014-02-20 | The Scripps Research Institute | Ultralong complementarity determining regions and uses thereof |
US20150011431A1 (en) | 2012-01-09 | 2015-01-08 | The Scripps Research Institute | Humanized antibodies |
TW201335187A (zh) | 2012-01-18 | 2013-09-01 | Genentech Inc | 抗lrp5抗體及使用方法 |
RU2014133547A (ru) | 2012-01-18 | 2016-03-10 | Дженентек, Инк. | Способы применения модуляторов fgf19 |
WO2013109279A2 (en) * | 2012-01-19 | 2013-07-25 | Therapeutic Proteins Inc. | Stabilization of the anti-cd20 antibody rituximab |
KR20140119777A (ko) | 2012-01-31 | 2014-10-10 | 제넨테크, 인크. | 항-ig-e m1'' 항체 및 그의 사용 방법 |
JP6545959B2 (ja) | 2012-02-11 | 2019-07-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Rスポンジン転位およびその使用方法 |
TR201808458T4 (tr) | 2012-02-15 | 2018-07-23 | Hoffmann La Roche | FC-reseptör bazlı afinite kromatografisi. |
SI2831261T1 (en) | 2012-03-27 | 2018-01-31 | F.Hoffmann-La Roche | A process for the production of low-level recombinant proteins DHNA (1,4-dihydroxy-2-naphthoate) |
US20130259867A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
EP2833892A4 (en) | 2012-04-02 | 2016-07-20 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS AND PEPTIDES ASSOCIATED WITH ONCOLOGY |
US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
CA2869438C (en) | 2012-04-05 | 2021-08-17 | Ac Immune S.A. | Humanized tau antibody |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
EP2844300B1 (en) | 2012-05-01 | 2018-10-17 | Genentech, Inc. | Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates |
WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
JP6294311B2 (ja) | 2012-05-23 | 2018-03-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療薬の選択方法 |
AR091462A1 (es) | 2012-06-15 | 2015-02-04 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pcsk9, formulaciones, dosificacion y metodos de uso |
SI2870157T1 (en) | 2012-07-04 | 2018-02-28 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | SELECTIVE PI3K-DELTA INHIBITORS |
CN104394886B (zh) | 2012-07-04 | 2017-05-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗茶碱抗体及使用方法 |
EP3339328A1 (en) | 2012-07-04 | 2018-06-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-biotin antibodies and methods of use |
EP2869848B1 (en) | 2012-07-04 | 2016-09-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
MX356162B (es) | 2012-07-05 | 2018-05-16 | Genentech Inc | Sistema de expresion y secrecion. |
CN104428007B (zh) | 2012-07-09 | 2018-03-16 | 基因泰克公司 | 包含抗cd22抗体的免疫缀合物 |
MX2015000359A (es) | 2012-07-09 | 2015-04-14 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd79b. |
ES2661572T3 (es) | 2012-07-09 | 2018-04-02 | Genentech, Inc. | Inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-CD79b |
CA2873889A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-01-16 | Genentech, Inc. | Anti-cd22 antibodies and immunoconjugates |
AR091755A1 (es) | 2012-07-12 | 2015-02-25 | Abbvie Inc | Proteinas de union a il-1 |
HUE056217T2 (hu) | 2012-07-13 | 2022-02-28 | Roche Glycart Ag | Bispecifikus anti-VEGF/anti-ANG-2 antitestek és ezek alkalmazása szemészeti érbetegségek kezelésében |
EP2880170B1 (en) | 2012-08-02 | 2016-08-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | METHOD FOR PRODUCING SOLUBLE FcR AS Fc-FUSION WITH INERT IMMUNOGLOBULIN Fc-REGION AND USES THEREOF |
AU2013301582B2 (en) | 2012-08-07 | 2018-09-06 | Roche Glycart Ag | Composition comprising two antibodies engineered to have reduced and increased effector function |
CA2880701A1 (en) | 2012-08-18 | 2014-02-27 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
AU2013305827A1 (en) | 2012-08-21 | 2015-03-05 | Academia Sinica | Benzocyclooctyne compounds and uses thereof |
WO2014052713A2 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Her2-and vegf-a-binding proteins with enhanced stability |
SG11201503412RA (en) | 2012-11-01 | 2015-05-28 | Abbvie Inc | Anti-vegf/dll4 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
SG11201503393SA (en) | 2012-11-02 | 2015-06-29 | Tg Therapeutics Inc | Combination of anti-cd20 antibody and pi3 kinase selective inhibitor |
WO2014071358A2 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
WO2014072306A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Her3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of her3 |
TWI657095B (zh) | 2012-11-13 | 2019-04-21 | 美商建南德克公司 | 抗血球凝集素抗體及使用方法 |
EP2920210B1 (en) | 2012-11-19 | 2017-08-30 | Baliopharm AG | Recombinant bispecific antibody binding to cd20 and cd95 |
JP6144355B2 (ja) | 2012-11-26 | 2017-06-07 | モデルナティエックス インコーポレイテッドModernaTX,Inc. | 化学修飾mRNA |
EP2934602B1 (en) | 2012-12-19 | 2019-02-27 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for radiohalogen protein labeling |
CN104884474A (zh) | 2012-12-21 | 2015-09-02 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含i类mhc的二硫键连接多价多功能蛋白质 |
CA2898326C (en) | 2013-01-18 | 2022-05-17 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
WO2014116749A1 (en) | 2013-01-23 | 2014-07-31 | Genentech, Inc. | Anti-hcv antibodies and methods of using thereof |
US9255155B2 (en) | 2013-01-31 | 2016-02-09 | The Regents Of The University Of California | Antibodies specific for urokinase-type plasminogen activator and methods of treating cancer |
KR20150118159A (ko) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법 |
US20140242083A1 (en) | 2013-02-26 | 2014-08-28 | Roche Glycart Ag | Anti-mcsp antibodies |
CN105246511A (zh) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗和预防癌症药物抗性的方法 |
LT2970487T (lt) * | 2013-03-12 | 2020-05-11 | Molecular Templates, Inc. | Citotoksiniai baltymai, apimantys tikslinių ląstelių rišimosi sritis ir shiga toksino subvienetų sritis, skirtas selektyviam tam tikrų rūšių ląstelių žudymui |
KR102127085B1 (ko) | 2013-03-13 | 2020-06-26 | 제넨테크, 인크. | 항체 제제 |
CN105246508A (zh) | 2013-03-14 | 2016-01-13 | 基因泰克公司 | Mek抑制剂化合物与her3/egfr抑制剂化合物的组合及使用方法 |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
EP2970474B1 (en) | 2013-03-14 | 2017-12-20 | Genentech, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates |
EP2968565A2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
JP6568514B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | エーシー イミューン エス.エー. | 抗タウ抗体及び使用方法 |
KR20150131177A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-24 | 제넨테크, 인크. | 항-CRTh2 항체 및 그의 용도 |
AU2014236815B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-04 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
TR201809571T4 (tr) | 2013-03-15 | 2018-07-23 | Hoffmann La Roche | Ll-22 polipeptidleri ile ıl-22 fc füzyon proteinleri ve kullanım yöntemleri. |
JP2016520528A (ja) | 2013-03-15 | 2016-07-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 癌の治療及び抗癌剤耐性の防止方法 |
RU2718986C2 (ru) | 2013-03-15 | 2020-04-15 | Дженентек, Инк. | Композиции клеточных культур с антиоксидантами и способы получения полипептидов |
CA2905798C (en) | 2013-03-15 | 2023-01-24 | Genentech, Inc. | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
JP2016522793A (ja) | 2013-03-15 | 2016-08-04 | アッヴィ・インコーポレイテッド | IL−1βおよび/またはIL−17に対して指向された二重特異的結合タンパク質 |
UA118028C2 (uk) | 2013-04-03 | 2018-11-12 | Рош Глікарт Аг | Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування |
MY172430A (en) | 2013-04-29 | 2019-11-25 | Hoffmann La Roche | Human fcrn-binding modified antibodies and methods of use |
EP2992010B1 (en) | 2013-04-29 | 2021-03-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
EP3327034A1 (en) | 2013-04-29 | 2018-05-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Fcrn-binding abolished anti-igf-1r antibodies and their use in the treatment of vascular eye diseases |
TWI573805B (zh) | 2013-05-20 | 2017-03-11 | 建南德克公司 | 抗轉鐵蛋白受體抗體及其使用方法 |
KR20160015286A (ko) | 2013-05-31 | 2016-02-12 | 제넨테크, 인크. | 항-세포벽 테이코산 항체 및 접합체 |
ES2793174T3 (es) | 2013-05-31 | 2020-11-13 | Genentech Inc | Anticuerpos antiteicoicos de pared y conjugados |
US10086054B2 (en) | 2013-06-26 | 2018-10-02 | Academia Sinica | RM2 antigens and use thereof |
US9981030B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-05-29 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
TW201534726A (zh) | 2013-07-03 | 2015-09-16 | Halozyme Inc | 熱穩定ph20玻尿酸酶變異體及其用途 |
EP3022224A2 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
WO2015010100A2 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Fabrus, Inc. | Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions |
SI3027651T1 (sl) | 2013-08-01 | 2019-05-31 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Afukozilirana protitelesa proti fgfr2iiib |
CN107318267B (zh) | 2013-08-12 | 2021-08-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗补体相关的病症的组合物和方法 |
KR102298172B1 (ko) | 2013-09-06 | 2021-09-06 | 아카데미아 시니카 | 변화된 글리코실 그룹을 갖는 당지질을 사용한 인간 iNKT 세포 활성화 |
CA2922889A1 (en) | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-lgr5 antibodies |
CN103524621B (zh) * | 2013-09-27 | 2015-04-01 | 北京济福霖生物技术有限公司 | 一种抗人cd20嵌合单克隆抗体 |
WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
US10323076B2 (en) | 2013-10-03 | 2019-06-18 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
BR112016006929A2 (pt) | 2013-10-11 | 2017-09-19 | Hoffmann La Roche | Anticorpo, ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, métodos de preparação de anticorpo, de tratamento de pacientes e de geração de um anticorpo, composição farmacêutica e uso do anticorpo |
ES2764833T3 (es) | 2013-10-11 | 2020-06-04 | The United States Of America Represented By The Sec Dep Of Health And Human Services | Anticuerpos contra TEM8 y su uso |
KR20160068855A (ko) | 2013-10-11 | 2016-06-15 | 제넨테크, 인크. | Nsp4 억제제 및 사용 방법 |
RU2016114074A (ru) | 2013-10-18 | 2017-11-23 | Дженентек, Инк. | Анти-rspo антитела и способы применения |
EP3060685B1 (en) | 2013-10-23 | 2019-05-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method of predicting the response of an asthma patient to therapy |
CN104623637A (zh) | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | Il-22二聚体在制备静脉注射药物中的应用 |
NZ717673A (en) | 2013-11-21 | 2020-02-28 | Hoffmann La Roche | Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use |
EP3611191A1 (en) | 2013-12-09 | 2020-02-19 | Allakos Inc. | Anti-siglec-8 antibodies and methods of use thereof |
KR20160098328A (ko) | 2013-12-13 | 2016-08-18 | 제넨테크, 인크. | 항-cd33 항체 및 면역접합체 |
US20150210772A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody |
EP3083687A2 (en) | 2013-12-17 | 2016-10-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
CN110156893B (zh) | 2013-12-17 | 2023-03-03 | 基因泰克公司 | 抗cd3抗体及使用方法 |
HUE047699T2 (hu) | 2013-12-17 | 2020-05-28 | Hoffmann La Roche | Eljárások rákbetegségek kezelésére PD-1-tengelyhez kötõdõ antagonisták és taxánok alkalmazásával |
CN105899533B (zh) | 2013-12-20 | 2019-10-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 人源化的抗-Tau(pS422)抗体和使用方法 |
TWI728373B (zh) | 2013-12-23 | 2021-05-21 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
WO2015103549A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
JP6476194B2 (ja) | 2014-01-03 | 2019-02-27 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 二重特異性抗ハプテン/抗血液脳関門受容体抗体、それらの複合体、及び血液脳関門シャトルとしてのそれらの使用 |
BR112016012666A2 (pt) | 2014-01-03 | 2017-09-26 | Hoffmann La Roche | conjugado, anticorpos, formulação farmacêutica e usos de conjugado |
MX2016008191A (es) | 2014-01-03 | 2017-11-16 | Hoffmann La Roche | Conjugados de toxina polipeptidica-anticuerpo unidos covalentemente. |
RU2694659C2 (ru) | 2014-01-06 | 2019-07-16 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Одновалентные модули-переносчики через гематоэнцефалический барьер |
EP3835318A1 (en) | 2014-01-15 | 2021-06-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Fc-region variants with modified fcrn- and maintained protein a-binding properties |
WO2015109180A2 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
EP3096797A1 (en) | 2014-01-24 | 2016-11-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates |
CN106103489B (zh) | 2014-01-27 | 2020-10-02 | 分子模板公司 | Mhc i类表位递送多肽 |
AU2015214264B2 (en) | 2014-02-04 | 2018-12-20 | Curis, Inc. | Mutant Smoothened and methods of using the same |
CN106163548A (zh) | 2014-02-08 | 2016-11-23 | 健泰科生物技术公司 | 治疗阿尔茨海默氏病的方法 |
AU2015213741B2 (en) | 2014-02-08 | 2020-10-08 | Genentech, Inc. | Methods of treating Alzheimer's Disease |
TW201902515A (zh) | 2014-02-12 | 2019-01-16 | 美商建南德克公司 | 抗jagged1抗體及使用方法 |
KR20160124165A (ko) | 2014-02-21 | 2016-10-26 | 제넨테크, 인크. | 항-il-13/il-17 이중특이적 항체 및 그의 용도 |
TWI558399B (zh) | 2014-02-26 | 2016-11-21 | 美國禮來大藥廠 | 癌症之組合療法 |
EP3110446B1 (en) | 2014-02-28 | 2021-12-01 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating siglec-8 associated diseases |
TW201622744A (zh) | 2014-03-04 | 2016-07-01 | 美國禮來大藥廠 | 癌症之組合療法 |
US11142584B2 (en) | 2014-03-11 | 2021-10-12 | Molecular Templates, Inc. | CD20-binding proteins comprising Shiga toxin A subunit effector regions for inducing cellular internalization and methods using same |
US10435694B2 (en) | 2014-03-14 | 2019-10-08 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US20170107294A1 (en) | 2014-03-21 | 2017-04-20 | Nordlandssykehuset Hf | Anti-cd14 antibodies and uses thereof |
EP3122900A1 (en) | 2014-03-24 | 2017-02-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression |
EP3129767B1 (en) | 2014-03-27 | 2021-09-01 | Academia Sinica | Reactive labelling compounds and uses thereof |
WO2015153514A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists |
CR20160500A (es) | 2014-03-31 | 2016-12-14 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ox40 y métodos de uso |
WO2015164615A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | University Of Oslo | Anti-gluten antibodies and uses thereof |
MX2016015162A (es) | 2014-05-22 | 2017-03-03 | Genentech Inc | Anticuerpos anti - gpc3 e inmunoconjugados. |
JP2017524371A (ja) | 2014-05-23 | 2017-08-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Mitバイオマーカーとその使用方法 |
CN107074945B (zh) | 2014-05-27 | 2021-08-24 | 中央研究院 | 增进抗体功效的通用糖型的组合物及方法 |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
DK3149000T3 (da) | 2014-05-27 | 2021-08-30 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Krystallinsk tosylatsalt af en pi3k-delta-selektiv inhibitor til anvendelse i farmaceutiske formuleringer |
CA2950415A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof |
WO2015184002A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof |
WO2015184001A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof |
MX2016016233A (es) | 2014-06-11 | 2017-03-31 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 y sus usos. |
JP6735237B2 (ja) | 2014-06-11 | 2020-08-05 | モレキュラー テンプレーツ, インク.Molecular Templates, Inc. | プロテアーゼ切断耐性、志賀毒素aサブユニットエフェクターポリペプチド及びそれを含む細胞標的化分子 |
US20230190750A1 (en) | 2014-06-13 | 2023-06-22 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
EP3164419A1 (en) | 2014-06-26 | 2017-05-10 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-brdu antibodies and methods of use |
AR100978A1 (es) | 2014-06-26 | 2016-11-16 | Hoffmann La Roche | LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS |
WO2016007235A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof |
CN106488775A (zh) | 2014-07-11 | 2017-03-08 | 基因泰克公司 | Notch途径抑制 |
WO2016019969A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Subcutaneously administered bispecific antibodies for use in the treatment of cancer |
TWI751102B (zh) | 2014-08-28 | 2022-01-01 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
EP3186284B1 (en) | 2014-08-28 | 2022-04-06 | BioAtla, Inc. | Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells |
US20170246272A1 (en) | 2014-09-05 | 2017-08-31 | Opexa Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating b cell mediated autoimmune disorders |
WO2016040369A2 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Academia Sinica | HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS |
EP3191520B1 (en) | 2014-09-12 | 2020-01-01 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
TW201625689A (zh) | 2014-09-12 | 2016-07-16 | 建南德克公司 | 抗-b7-h4抗體及免疫結合物 |
US10077318B2 (en) | 2014-09-12 | 2018-09-18 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
SG10201809668TA (en) | 2014-09-12 | 2018-11-29 | Genentech Inc | Anti-her2 antibodies and immunoconjugates |
EP3193932B1 (en) | 2014-09-15 | 2023-04-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibody formulations |
CN107124870A (zh) | 2014-09-17 | 2017-09-01 | 基因泰克公司 | 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物 |
EP3689910A3 (en) | 2014-09-23 | 2020-12-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method of using anti-cd79b immunoconjugates |
EP3207057A2 (en) | 2014-10-16 | 2017-08-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use |
WO2016070001A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Jounce Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind b7-h4 |
BR112017009151A2 (pt) | 2014-11-03 | 2018-03-06 | Genentech, Inc. | ensaios para detectar subgrupos imunológicos de célula t e métodos de uso dos mesmos |
WO2016073380A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment |
KR20170075793A (ko) | 2014-11-05 | 2017-07-03 | 제넨테크, 인크. | 박테리아 내 2쇄 단백질을 생산하는 방법 |
KR102544705B1 (ko) | 2014-11-05 | 2023-06-15 | 제넨테크, 인크. | 박테리아 내 2쇄 단백질을 생산하는 방법 |
CA2961439A1 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same |
WO2016073157A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof |
BR112017006591A2 (pt) | 2014-11-06 | 2018-01-16 | Hoffmann La Roche | polipeptídeo heterodimérico, formulação farmacêutica e uso de um polipeptídeo heterodimérico |
WO2016071376A2 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use |
WO2016073282A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors |
EA201791029A1 (ru) | 2014-11-10 | 2017-12-29 | Дженентек, Инк. | Антитела против интерлейкина-33 и их применение |
WO2016077369A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Genentech, Inc. | Animal model for nephropathy and agents for treating the same |
EP3875481A1 (en) | 2014-11-14 | 2021-09-08 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use |
US20160166685A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-06-16 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
CN107250158B (zh) | 2014-11-19 | 2022-03-25 | 基因泰克公司 | 抗转铁蛋白受体/抗bace1多特异性抗体和使用方法 |
EP3221362B1 (en) | 2014-11-19 | 2019-07-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
US10882920B2 (en) | 2014-11-19 | 2021-01-05 | Genentech, Inc. | Antibodies against BACE1 and use thereof for neural disease immunotherapy |
ES2835823T3 (es) | 2014-11-20 | 2021-06-23 | Hoffmann La Roche | Politerapia de moléculas de unión a antígeno biespecíficas activadoras de linfocitos T para CD3 y para el receptor de folato 1 (FolR1) y antagonistas de la unión al eje de PD-1 |
JP6742314B2 (ja) | 2014-12-03 | 2020-08-19 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗黄色ブドウ球菌抗体リファマイシン複合体及びその使用 |
WO2016090040A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Anti-staphylococcus aureus antibody rifamycin conjugates and uses thereof |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
EP3227336B1 (en) | 2014-12-05 | 2019-07-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd79b antibodies and methods of use |
WO2016094566A2 (en) | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Genentech, Inc. | Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use |
WO2016094881A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Lrp-8 binding proteins |
EP3945096A1 (en) | 2014-12-19 | 2022-02-02 | Regenesance B.V. | Antibodies that bind human c6 and uses thereof |
LT3233921T (lt) | 2014-12-19 | 2021-12-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-c5 antikūnai ir panaudojimo būdai |
US20160200815A1 (en) | 2015-01-05 | 2016-07-14 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof |
KR20170128234A (ko) | 2015-01-16 | 2017-11-22 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | Ror1에 특이적인 항체 및 키메라 항원 수용체 |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
EP3247723A1 (en) | 2015-01-22 | 2017-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | A combination of two or more anti-c5 antibodies and methods of use |
JP6779887B2 (ja) | 2015-01-24 | 2020-11-04 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 新規なグリカンコンジュゲートおよびその使用方法 |
EP3250605A1 (en) * | 2015-01-26 | 2017-12-06 | Cellectis | Anti-hsp70 specific chimeric antigen receptors (cars) for cancer immunotherapy |
JP2018512597A (ja) | 2015-02-04 | 2018-05-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 突然変異体スムースンド及びその使用方法 |
AU2016215205B2 (en) | 2015-02-05 | 2021-10-21 | Molecular Templates, Inc. | Multivalent CD20-binding molecules comprising shiga toxin a subunit effector regions and enriched compositions thereof |
KR102605798B1 (ko) | 2015-02-05 | 2023-11-23 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 이온 농도 의존적 항원 결합 도메인을 포함하는 항체, Fc 영역 개변체, IL-8에 결합하는 항체, 및 그들의 사용 |
EP3261665A1 (en) | 2015-02-24 | 2018-01-03 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Middle east respiratory syndrome coronavirus immunogens, antibodies, and their use |
MX2017011486A (es) | 2015-03-16 | 2018-06-15 | Genentech Inc | Métodos de detección y cuantificación de il-13 y sus usos en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades asociadas a th2. |
WO2016146833A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance |
PL3271389T3 (pl) | 2015-03-20 | 2020-08-10 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizujące przeciwciała wiążące się z gp120 i ich stosowanie |
MX2017012278A (es) | 2015-03-23 | 2018-05-23 | Bayer Pharma AG | Anticuerpos anti-ceacam6 y sus usos. |
US10023635B2 (en) | 2015-03-23 | 2018-07-17 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies to ICOS |
US10472412B2 (en) | 2015-03-25 | 2019-11-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Bispecific multivalent fusion proteins |
US20180208658A1 (en) | 2015-04-03 | 2018-07-26 | Eureka Therapeutics, Inc. | Constructs targeting afp peptide/mhc complexes and uses thereof |
CN107709364A (zh) | 2015-04-07 | 2018-02-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法 |
DK3283508T3 (en) | 2015-04-17 | 2021-05-31 | Alpine Immune Sciences Inc | Immunomodulatory Proteins with Tunable Affinities |
SI3286315T1 (sl) | 2015-04-24 | 2021-09-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Postopek identifikacije bakterij, ki obsegajo vezavne polipeptide |
EP3288981A1 (en) | 2015-05-01 | 2018-03-07 | Genentech, Inc. | Masked anti-cd3 antibodies and methods of use |
WO2016179194A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Jounce Therapeutics, Inc. | Lilra3 and method of using the same |
CN116196414A (zh) | 2015-05-11 | 2023-06-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法 |
HRP20201900T4 (hr) | 2015-05-12 | 2024-06-07 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Terapeutski i dijagnostički postupci kod raka |
AR105618A1 (es) | 2015-05-29 | 2017-10-25 | Genentech Inc | Metilación del promotor del ligando al receptor de muerte programada (pd-l1) en cáncer |
IL294138A (en) | 2015-05-29 | 2022-08-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
JP2018520658A (ja) | 2015-05-29 | 2018-08-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒト化抗エボラウイルス糖タンパク質抗体及びその使用 |
PT3303373T (pt) | 2015-05-30 | 2020-07-14 | Molecular Templates Inc | Estruturas de subunidade a de toxina shiga desimunizadas e moléculas de direcionamento celular compreendendo as mesmas |
JP2018516933A (ja) | 2015-06-02 | 2018-06-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗il−34抗体を使用して神経学的疾患を治療するための組成物及び方法 |
WO2016196975A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
JP6793134B2 (ja) | 2015-06-05 | 2020-12-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tau抗体及び使用方法 |
AU2016274585A1 (en) | 2015-06-08 | 2017-12-14 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies |
EP3303397A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
EP3307780A1 (en) | 2015-06-15 | 2018-04-18 | Genentech, Inc. | Antibodies and immunoconjugates |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
AR105026A1 (es) | 2015-06-16 | 2017-08-30 | Genentech Inc | ANTICUERPOS MADURADOS POR AFINIDAD Y HUMANIZADOS PARA FcRH5 Y MÉTODOS PARA SU USO |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
EP3916018A1 (en) | 2015-06-16 | 2021-12-01 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
EP3310385A4 (en) | 2015-06-17 | 2018-12-19 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating fibrotic diseases |
AU2016280159A1 (en) | 2015-06-17 | 2017-12-07 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 antibodies and methods of use |
KR20180018538A (ko) | 2015-06-17 | 2018-02-21 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법 |
EP3108897A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies against human csf-1r for use in inducing lymphocytosis in lymphomas or leukemias |
LT3313879T (lt) | 2015-06-24 | 2022-03-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antikūnai prieš transferino receptorių su pritaikytu giminingumu |
WO2016207245A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Humanized anti-tau(ps422) antibodies and methods of use |
JP2018520153A (ja) | 2015-06-29 | 2018-07-26 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 臓器移植における使用のためのii型抗cd20抗体 |
AU2016288461B2 (en) | 2015-06-29 | 2021-10-07 | Ventana Medical Systems, Inc. | Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
EA038329B1 (ru) | 2015-08-28 | 2021-08-10 | Амьюникс Фармасьютикалз, Инк. | Химерный полипептидный комплекс и способы его получения и применения |
WO2017040342A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Genentech, Inc. | Anti-hypusine antibodies and uses thereof |
TWI751300B (zh) | 2015-09-18 | 2022-01-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | Il-8 結合抗體及其用途 |
JP6904947B2 (ja) | 2015-09-22 | 2021-07-21 | スプリング バイオサイエンス コーポレーション | 抗ox40抗体及びその診断用途 |
SG10201911226QA (en) * | 2015-09-23 | 2020-01-30 | Genentech Inc | Optimized variants of anti-vegf antibodies |
AU2016326738B2 (en) | 2015-09-24 | 2023-08-31 | Abvitro Llc | HIV antibody compositions and methods of use |
JP6764474B2 (ja) | 2015-09-25 | 2020-09-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigit抗体及び使用方法 |
AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
MA43345A (fr) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | Hoffmann La Roche | Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation |
WO2017055404A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
EP3356404B1 (en) | 2015-10-02 | 2021-08-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-pd1 antibodies and methods of use |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
EP3356403A2 (en) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for a costimulatory tnf receptor |
EP3150636A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tetravalent multispecific antibodies |
TWI819458B (zh) | 2015-10-02 | 2023-10-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 雙特異性抗‐人類cd20/人類轉鐵蛋白受體抗體及使用方法 |
JP2018529747A (ja) | 2015-10-06 | 2018-10-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多発性硬化症を治療するための方法 |
US10392441B2 (en) | 2015-10-07 | 2019-08-27 | United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | IL-7R-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia |
MX2018004157A (es) | 2015-10-07 | 2019-04-01 | F Hoffmann La Roche Ag | Anticuerpos biespecificos con tetravalencia para un receptor de fnt coestimulador. |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
MA45326A (fr) | 2015-10-20 | 2018-08-29 | Genentech Inc | Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation |
US10604577B2 (en) | 2015-10-22 | 2020-03-31 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating systemic mastocytosis |
CA2998208A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Jounce Therapeutics, Inc. | Gene signatures for determining icos expression |
EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
KR20180069065A (ko) | 2015-10-29 | 2018-06-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-변이체 fc-부위 항체 및 사용 방법 |
EP3368578B1 (en) | 2015-10-30 | 2021-03-17 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-htra1 antibodies and methods of use thereof |
CN108289951A (zh) | 2015-10-30 | 2018-07-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗-因子d抗体和缀合物 |
CN115010805A (zh) | 2015-11-03 | 2022-09-06 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | Hiv-1 gp41中和抗体及其用途 |
EP3371217A1 (en) | 2015-11-08 | 2018-09-12 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of screening for multispecific antibodies |
RU2021107536A (ru) | 2015-11-23 | 2021-07-02 | Файв Прайм Терапьютикс, Инк. | Ингибиторы fgfr2 отдельно или в комбинации с иммуностимулирующими агентами в лечении рака |
PL3387015T3 (pl) | 2015-12-09 | 2022-02-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Przeciwciało anty-CD20 typu II do ograniczania tworzenia przeciwciał przeciwlekowych |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
TWI747936B (zh) | 2015-12-18 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗c5抗體及使用方法 |
KR20180098625A (ko) | 2015-12-30 | 2018-09-04 | 제넨테크, 인크. | 분해가 감소된 폴리소르베이트를 갖는 제형 |
CA3006529A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
CN108602883A (zh) | 2016-01-20 | 2018-09-28 | 基因泰克公司 | 用于阿尔茨海默氏病的高剂量治疗 |
AU2017213826A1 (en) | 2016-02-04 | 2018-08-23 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
KR20180119632A (ko) | 2016-02-29 | 2018-11-02 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
CN108699156A (zh) | 2016-03-01 | 2018-10-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有降低的adcp的奥滨尤妥珠单抗和利妥昔单抗变体 |
WO2017156192A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Academia Sinica | Methods for modular synthesis of n-glycans and arrays thereof |
EP4112641A1 (en) | 2016-03-15 | 2023-01-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-gpc3 antibodies |
JP6943872B2 (ja) | 2016-03-25 | 2021-10-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多重全抗体及び抗体複合体化薬物定量化アッセイ |
CA3019373A1 (en) | 2016-03-29 | 2017-10-05 | Geltor, Inc. | Expression of proteins in gram-negative bacteria wherein the ratio of periplasmic volume to cytoplasmic volume is between 0.5:1 and 10:1 |
KR101796277B1 (ko) | 2016-04-12 | 2017-11-13 | 앱클론(주) | 안정성이 개선된 her2에 특이적으로 결합하는 항체 |
US20170319688A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-11-09 | Genentech, Inc. | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
SG11201808457PA (en) | 2016-04-15 | 2018-10-30 | Alpine Immune Sciences Inc | Icos ligand variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
AU2017248766A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
AU2017250296A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
WO2017181152A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
WO2017181143A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Generon (Shanghai) Corporation, Ltd. | Use of il-22 in treating necrotizing enterocolitis |
KR20230162730A (ko) | 2016-04-15 | 2023-11-28 | 바이오아트라, 인코퍼레이티드 | 항 Axl항체 및 이의 면역접합체와 이것들의 용도 |
UA123323C2 (uk) | 2016-05-02 | 2021-03-17 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Димерний злитий поліпептид |
WO2017192589A1 (en) | 2016-05-02 | 2017-11-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to influenza ha and their use and identification |
CN109071640B (zh) | 2016-05-11 | 2022-10-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法 |
US11254742B2 (en) | 2016-05-13 | 2022-02-22 | Bioatla, Inc. | Anti-Ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
JP2019522633A (ja) | 2016-05-20 | 2019-08-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Protac抗体コンジュゲート及び使用方法 |
US20170370906A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-12-28 | Genentech, Inc. | Bioanalytical analysis of site-specific antibody drug conjugates |
BR112018074238A2 (pt) | 2016-05-27 | 2019-04-16 | Tg Therapeutics, Inc. | combinação de anticorpo anti-cd20, inibidor de p13 quinase-delta seletivo e inibidor de btk para tratar desordens proliferativas de células b |
BR112019022558A2 (pt) | 2016-06-02 | 2020-05-19 | Hoffmann La Roche | anticorpos, métodos para tratar ou retardar a progressão de uma doença proliferativa e para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo, composições farmacêuticas, kit, usos de uma combinação de um anticorpo anti-cd20 e de um anticorpo e invenção |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
EP3464280B1 (en) | 2016-06-06 | 2021-10-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use |
WO2017223405A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Genentech, Inc. | Anti-polyubiquitin multispecific antibodies |
CN109415435B (zh) | 2016-07-04 | 2024-01-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新型抗体形式 |
WO2018014260A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof |
US11471488B2 (en) | 2016-07-28 | 2022-10-18 | Alpine Immune Sciences, Inc. | CD155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
EP3491013A1 (en) | 2016-07-28 | 2019-06-05 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Cd155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
US11834490B2 (en) | 2016-07-28 | 2023-12-05 | Alpine Immune Sciences, Inc. | CD112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
MX2018015721A (es) | 2016-07-29 | 2019-05-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos biespecificos que exhiben actividad de funcion de cofactor fviii alternativa mejorada. |
US20190269666A1 (en) | 2016-07-29 | 2019-09-05 | Eli Lilly And Company | Combination therapy with merestinib and anti-pd-l1 or anti-pd-1 inhibitors for use in the treatment of cancer |
KR102553195B1 (ko) | 2016-07-29 | 2023-07-07 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 항-cd19 항체에 대한 항-이디오타입 항체 |
CN109963871A (zh) | 2016-08-05 | 2019-07-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法 |
JP6527643B2 (ja) | 2016-08-05 | 2019-06-05 | 中外製薬株式会社 | Il−8関連疾患の治療用又は予防用組成物 |
EP3497129A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
EP3496763A1 (en) | 2016-08-11 | 2019-06-19 | Genentech, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine prodrugs and antibody conjugates thereof |
JP7213549B2 (ja) | 2016-08-22 | 2023-01-27 | シーエイチオー ファーマ インコーポレイテッド | 抗体、結合性断片、および使用の方法 |
AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
US11168148B2 (en) | 2016-09-07 | 2021-11-09 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to oxidation-specific epitopes |
AU2017322501A1 (en) | 2016-09-09 | 2019-03-28 | Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies | Combination of an anti-CD20 antibody, PI3 kinase-delta inhibitor, and anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody for treating hematological cancers |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
JP6976315B2 (ja) | 2016-09-19 | 2021-12-08 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 補体因子に基づくアフィニティークロマトグラフィー |
AU2017330405B2 (en) | 2016-09-23 | 2024-02-01 | Genentech, Inc. | Uses of IL-13 antagonists for treating atopic dermatitis |
MX2019003768A (es) | 2016-10-03 | 2019-06-24 | Juno Therapeutics Inc | Moleculas de enlace especificas de hpv. |
EP3522933B1 (en) | 2016-10-05 | 2021-12-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods for preparing antibody drug conjugates |
AU2017339517B2 (en) | 2016-10-06 | 2024-03-14 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2018068201A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4 |
CN110267678A (zh) | 2016-10-29 | 2019-09-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗mic抗体和使用方法 |
MY195110A (en) | 2016-11-02 | 2023-01-10 | Jounce Therapeutics Inc | Antibodies to PD-1 and uses Thereof |
US20190284261A1 (en) * | 2016-11-07 | 2019-09-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dna antibody constructs for use against lyme disease |
TWI791471B (zh) | 2016-11-15 | 2023-02-11 | 美商建南德克公司 | 用於用抗cd20/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥 |
EP3541383B1 (en) | 2016-11-16 | 2021-01-06 | Eli Lilly and Company | Combination therapy for cancer with exon 14 skipping mutation(s) or exon 14 skipping phenotype |
TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
JOP20190100A1 (ar) | 2016-11-19 | 2019-05-01 | Potenza Therapeutics Inc | بروتينات ربط مولد ضد مضاد لـ gitr وطرق استخدامها |
EP3468991A1 (en) | 2016-11-21 | 2019-04-17 | cureab GmbH | Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates |
JP2020511937A (ja) | 2016-12-07 | 2020-04-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tau抗体及び使用方法 |
AR110321A1 (es) | 2016-12-07 | 2019-03-20 | Genentech Inc | Anticuerpos antitau y métodos de uso |
IL302130A (en) | 2016-12-07 | 2023-06-01 | Molecular Templates Inc | Shiga toxin A subunit activator polypeptides, Shiga toxin activator scaffolds and cell-targeting molecules for site-specific conjugation |
AU2017375946A1 (en) | 2016-12-12 | 2019-06-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-PD-l1 antibodies and antiandrogens |
PL3559034T3 (pl) | 2016-12-20 | 2021-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Terapia skojarzona dwuswoistymi przeciwciałami anty-CD20/anty-CD3 i agonistami 4-1BB (CD137) |
JOP20190134A1 (ar) | 2016-12-23 | 2019-06-02 | Potenza Therapeutics Inc | بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لنيوروبيلين وطرق استخدامها |
TW201829469A (zh) | 2017-01-03 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 包含抗4-1bb純系20h4.9之雙特異性抗原結合分子 |
TW201825515A (zh) | 2017-01-04 | 2018-07-16 | 美商伊繆諾金公司 | Met抗體以及其免疫結合物及用途 |
WO2018132597A1 (en) | 2017-01-12 | 2018-07-19 | Eureka Therapeutics, Inc. | Constructs targeting histone h3 peptide/mhc complexes and uses thereof |
AU2018213194B2 (en) | 2017-01-25 | 2023-01-12 | Molecular Templates, Inc. | Cell-targeting molecules comprising de-immunized, Shiga toxin A Subunit effectors and CD8+ T-cell epitopes |
KR20230043247A (ko) | 2017-01-31 | 2023-03-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | C5-관련 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물 및 c5-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법 |
US11021535B2 (en) | 2017-02-10 | 2021-06-01 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use |
AR110873A1 (es) | 2017-02-10 | 2019-05-08 | Genentech Inc | Anticuerpos contra triptasa, composiciones de estos y usos de estos |
ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
KR20240039221A (ko) | 2017-03-16 | 2024-03-26 | 알파인 이뮨 사이언시즈, 인코포레이티드 | Pd-l1 리간드 변이체 면역조절 단백질 및 그의 용도 |
AU2018235835A1 (en) | 2017-03-16 | 2019-09-05 | Alpine Immune Sciences, Inc. | PD-L2 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
AU2018235838B2 (en) | 2017-03-16 | 2023-12-14 | Alpine Immune Sciences, Inc. | CD80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
CA3056248A1 (en) | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Genentech, Inc. | Optimized antibody compositions for treatment of ocular disorders |
MA49270A (fr) | 2017-03-27 | 2020-02-05 | Hoffmann La Roche | Récepteurs de liaison à l'antigène améliorés |
JP2020515543A (ja) | 2017-03-28 | 2020-05-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 神経変性疾患の治療方法 |
CN110573528B (zh) | 2017-03-29 | 2023-06-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 针对共刺激性tnf受体的双特异性抗原结合分子 |
EP3601346A1 (en) | 2017-03-29 | 2020-02-05 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor |
JOP20190203A1 (ar) | 2017-03-30 | 2019-09-03 | Potenza Therapeutics Inc | بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها |
CA3055132A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to steap-1 |
MA49039A (fr) | 2017-04-04 | 2020-02-12 | Hoffmann La Roche | Nouvelles molécules bispécifiques de liaison à l'antigène capables de se lier spécifiquement à cd40 et à fap |
EP3606954B1 (en) | 2017-04-05 | 2022-07-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-lag3 antibodies |
SG11201909154SA (en) | 2017-04-05 | 2019-10-30 | Hoffmann La Roche | Bispecific antibodies specifically binding to pd1 and lag3 |
TW201839400A (zh) | 2017-04-14 | 2018-11-01 | 美商建南德克公司 | 用於癌症之診斷及治療方法 |
MX2019012419A (es) | 2017-04-21 | 2019-12-05 | Genentech Inc | Uso de antagonistas de klk5 para el tratamiento de una enfermedad. |
JP7295030B2 (ja) | 2017-04-26 | 2023-06-20 | ユーリカ セラピューティックス, インコーポレイテッド | グリピカン3を特異的に認識するコンストラクト及びその使用 |
CN110799541A (zh) | 2017-04-27 | 2020-02-14 | 特沙诺有限公司 | 针对淋巴细胞活化基因-3(lag-3)的抗体药剂及其用途 |
MX2019013137A (es) | 2017-05-05 | 2020-07-14 | Allakos Inc | Metodos y composiciones para tratar enfermedades oculares alergicas. |
US10543271B2 (en) | 2017-05-12 | 2020-01-28 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Mesothelin binding proteins |
EP3624837A1 (en) | 2017-05-16 | 2020-03-25 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Anti-fgfr2 antibodies in combination with chemotherapy agents in cancer treatment |
CR20190532A (es) | 2017-06-20 | 2020-01-10 | Amgen Inc | Método para tratar o mejorar trastornos metabólicos con proteínas de unión para el receptor peptídico inhibidor gástrico (gipr) en combinación con agonistas de glp-1 |
KR20240006698A (ko) | 2017-07-21 | 2024-01-15 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
WO2019020606A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | POLYTHERAPY WITH BET INHIBITOR, BCL-2 INHIBITOR AND ANTI-CD20 ANTIBODY |
PL3658589T3 (pl) | 2017-07-26 | 2024-03-18 | Forty Seven, Inc. | Przeciwciała anty-sirp-alfa i powiązane sposoby |
CN111511762A (zh) | 2017-08-21 | 2020-08-07 | 天演药业公司 | 抗cd137分子及其用途 |
JP7382922B2 (ja) | 2017-09-20 | 2023-11-17 | 中外製薬株式会社 | Pd-1系結合アンタゴニストおよびgpc3標的化剤を使用する併用療法のための投与レジメン |
US11180541B2 (en) | 2017-09-28 | 2021-11-23 | Geltor, Inc. | Recombinant collagen and elastin molecules and uses thereof |
CA3071236A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Multispecific antigen-binding molecule having blood coagulation factor viii (fviii) cofactor function-substituting activity, and pharmaceutical formulation containing said molecule as active ingredient |
MX2020003536A (es) | 2017-10-03 | 2020-09-14 | Juno Therapeutics Inc | Moleculas de union especifica a virus de papiloma humano (hpv). |
CA3077509A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Ctla-4 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
CA3078974A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Immunowake Inc. | Vegfr-antibody light chain fusion protein |
US10927180B2 (en) | 2017-10-13 | 2021-02-23 | Harpoon Therapeutics, Inc. | B cell maturation antigen binding proteins |
EA202090681A1 (ru) | 2017-10-17 | 2020-07-21 | Ризен Фармасьютикалз Са | Модуляторы каналов crac для лечения рака пищевода |
US20200283500A1 (en) | 2017-10-18 | 2020-09-10 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Variant icos ligand immunomodulatory proteins and related compositions and methods |
EP3697441B1 (en) | 2017-10-20 | 2023-06-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for generating multispecific antibodies from monospecific antibodies |
WO2019082124A1 (en) | 2017-10-26 | 2019-05-02 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF LARGE B-CELL DIFFUSED LYMPHOMA |
BR112020007736A2 (pt) | 2017-10-30 | 2020-10-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | composição e método de tratamento |
US20200281918A1 (en) | 2017-10-30 | 2020-09-10 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Calcium release-activated calcium channel modulators for treating hematological and solid cancers |
BR112020008323A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-11-03 | Juno Therapeutics Inc | anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b |
KR20200075860A (ko) | 2017-11-06 | 2020-06-26 | 제넨테크, 인크. | 암의 진단 및 치료 방법 |
US10875915B2 (en) | 2017-12-01 | 2020-12-29 | Pfizer Inc. | Anti-CXCR5 antibodies and compositions and uses thereof |
JP2021505571A (ja) | 2017-12-06 | 2021-02-18 | ルヒゼン ファーマスティカルズ エスエー | 末梢t細胞リンパ腫および皮膚t細胞リンパ腫を治療するための組成物および方法 |
AU2018382966A1 (en) | 2017-12-14 | 2020-04-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of a CEA CD3 bispecific antibody and a PD-1 axis binding antagonist in a dosage regime to treat cancer |
US12006356B2 (en) | 2017-12-15 | 2024-06-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-CCT5 binding molecules and chimeric antigen receptors comprising the same |
PE20201149A1 (es) | 2017-12-21 | 2020-10-26 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos de union a hla-a2/wt1 |
US20190211098A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-07-11 | Genentech, Inc. | Use of pilra binding agents for treatment of a disease |
SG11202004806SA (en) | 2017-12-22 | 2020-06-29 | Jounce Therapeutics Inc | Antibodies to lilrb2 |
CA3082280A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against tigit |
CN111542543B (zh) | 2017-12-28 | 2023-12-22 | 南京传奇生物科技有限公司 | 针对pd-l1的抗体及其变体 |
CN111511400A (zh) | 2017-12-29 | 2020-08-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗vegf抗体及其使用方法 |
EP3724223A1 (en) | 2018-01-02 | 2020-10-21 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use |
EP3735417A1 (en) | 2018-01-03 | 2020-11-11 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Multi-domain immunomodulatory proteins and methods of use thereof |
AU2019205330A1 (en) | 2018-01-04 | 2020-08-27 | Iconic Therapeutics Llc | Anti-tissue factor antibodies, antibody-drug conjugates, and related methods |
JP7426724B2 (ja) | 2018-01-05 | 2024-02-02 | エイシー イミューン ソシエテ アノニム | ミスフォールドされたtdp-43結合分子 |
TWI802633B (zh) | 2018-01-15 | 2023-05-21 | 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 | 針對pd-1之單域抗體及其變異體 |
CA3088649A1 (en) | 2018-01-16 | 2019-07-25 | Lakepharma, Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
KR20200125590A (ko) | 2018-01-26 | 2020-11-04 | 제넨테크, 인크. | 조성물 및 사용 방법 |
MA51676A (fr) | 2018-01-26 | 2021-05-05 | Hoffmann La Roche | Protéines de fusion il-22 fc et procédés d'utilisation |
AU2019214183B2 (en) | 2018-02-01 | 2022-04-07 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Fully human anti-B cell maturation antigen (BCMA) single chain variable fragment, and application thereof |
WO2019148445A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Adagene Inc. | Precision/context-dependent activatable antibodies, and methods of making and using the same |
AR115360A1 (es) | 2018-02-08 | 2021-01-13 | Genentech Inc | Moléculas de unión al antígeno y métodos de uso |
KR102417088B1 (ko) | 2018-02-09 | 2022-07-07 | 제넨테크, 인크. | 비만 세포 매개 염증성 질환에 대한 치료 및 진단 방법 |
TWI829667B (zh) | 2018-02-09 | 2024-01-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 結合gprc5d之抗體 |
WO2019158645A1 (en) | 2018-02-14 | 2019-08-22 | Abba Therapeutics Ag | Anti-human pd-l2 antibodies |
AU2019226034A1 (en) | 2018-02-21 | 2020-10-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to HIV-1 Env and their use |
MA51907A (fr) | 2018-02-21 | 2021-05-26 | Hoffmann La Roche | Posologie pour un traitement avec des protéines de fusion il-22 fc |
CN111836831A (zh) | 2018-02-26 | 2020-10-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
AU2019236372B2 (en) | 2018-03-13 | 2024-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic combination of 4-1 BB agonists with anti-CD20 antibodies |
JP2021515583A (ja) | 2018-03-14 | 2021-06-24 | ベイジン シュアンイー ファーマサイエンシーズ カンパニー, リミテッド | 抗クローディン18.2抗体 |
US20200040103A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-klk5 antibodies and methods of use |
SG11202009010RA (en) | 2018-03-15 | 2020-10-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-dengue virus antibodies having cross-reactivity to zika virus and methods of use |
MX2020010028A (es) | 2018-03-29 | 2020-10-14 | Genentech Inc | Actividad lactogenica modulada en celulas de mamifero. |
EP3774917A4 (en) | 2018-03-30 | 2022-01-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AGAINST LAG-3 AND USES THEREOF |
TW202011029A (zh) | 2018-04-04 | 2020-03-16 | 美商建南德克公司 | 偵測及定量fgf21之方法 |
MA52193A (fr) | 2018-04-05 | 2021-02-17 | Juno Therapeutics Inc | Récepteurs de lymphocytes t et cellules modifiées les exprimant |
KR20200143634A (ko) | 2018-04-17 | 2020-12-24 | 몰레큘러 템플레이츠, 인코퍼레이션. | 탈면역된 시가 독소 a 서브유닛 스캐폴드를 포함하는 her2-표적화 분자 |
AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
AR115052A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-11-25 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos multiespecíficos y utilización de los mismos |
CN110464842B (zh) | 2018-05-11 | 2022-10-14 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 包含抗pcsk9抗体的制剂及其用途 |
FI3794024T3 (fi) | 2018-05-14 | 2023-08-10 | Werewolf Therapeutics Inc | Aktivoitavia interleukiini-2-polypeptidejä ja niiden käyttömenetelmiä |
MX2020012252A (es) | 2018-05-14 | 2021-04-28 | Werewolf Therapeutics Inc | Polipeptidos de interleucina 12 activables y metodos de uso de los mismos. |
JP2021525806A (ja) | 2018-06-01 | 2021-09-27 | タユー ファシャ バイオテック メディカル グループ カンパニー, リミテッド | 疾患または状態を処置するための組成物およびそれらの使用 |
EP3805400A4 (en) | 2018-06-04 | 2022-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule showing changed half-life in cytoplasm |
US20210363219A1 (en) | 2018-06-15 | 2021-11-25 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Pd-1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
CN112469440A (zh) | 2018-06-18 | 2021-03-09 | 优瑞科生物技术公司 | 靶向前列腺特异性膜抗原(psma)的构建体和其用途 |
US20200030443A1 (en) | 2018-06-23 | 2020-01-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
CN112424228A (zh) | 2018-07-04 | 2021-02-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新型双特异性激动性4-1bb抗原结合分子 |
WO2020014306A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Immunogen, Inc. | Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
WO2020018789A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
MX2021000745A (es) | 2018-07-20 | 2021-03-26 | Surface Oncology Inc | Composiciones anti-cd112r y metodos. |
EP3829628B1 (en) | 2018-08-01 | 2024-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | A pharmaceutical composition for use in the treatment or prevention of a c5-related disease |
SG11202101152QA (en) | 2018-08-03 | 2021-03-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antigen-binding molecule containing two antigen-binding domains that are linked to each other |
CA3051549A1 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for assessing binding affinity of an antibody variant to the neonatal fc receptor |
CN112839960A (zh) | 2018-08-10 | 2021-05-25 | 中外制药株式会社 | 抗cd137抗原结合分子及其应用 |
TW202021618A (zh) | 2018-08-17 | 2020-06-16 | 美商23與我有限公司 | 抗il1rap抗體及其使用方法 |
GB201814281D0 (en) | 2018-09-03 | 2018-10-17 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic agents |
KR20210063330A (ko) | 2018-09-19 | 2021-06-01 | 제넨테크, 인크. | 방광암에 대한 치료 및 진단 방법 |
US20220177587A1 (en) | 2018-09-19 | 2022-06-09 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Methods and uses of variant cd80 fusion proteins and related constructs |
JP7475336B2 (ja) | 2018-09-21 | 2024-04-26 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | トリプルネガティブ乳癌のための診断方法 |
IL297931A (en) | 2018-09-25 | 2023-01-01 | Harpoon Therapeutics Inc | dll3 binding proteins and methods of use |
WO2020069398A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Akrevia Therapeutics Inc. | Masked cytokine polypeptides |
JP7221379B2 (ja) | 2018-10-01 | 2023-02-13 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗fapクローン212を含む二重特異性抗原結合分子 |
CN112654641A (zh) | 2018-10-01 | 2021-04-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有与cd40的三价结合的双特异性抗原结合分子 |
JP2022503886A (ja) | 2018-10-05 | 2022-01-12 | ファイブ プライム セラピューティクス, インコーポレイテッド | 抗fgfr2抗体製剤 |
KR102262012B1 (ko) | 2018-10-15 | 2021-06-09 | 연세대학교 산학협력단 | 생산성이 향상된 항체 및 이의 제조방법 |
WO2020081493A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding proteins |
EP3867646A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
RU2724469C2 (ru) | 2018-10-31 | 2020-06-23 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Моноклональное антитело, которое специфически связывается с cd20 |
CA3117856A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Reversal agents for neutralizing the therapeutic activity of anti-fxia antibodies |
AU2019375413A1 (en) | 2018-11-05 | 2021-05-27 | Genentech, Inc. | Methods of producing two chain proteins in prokaryotic host cells |
MX2021005751A (es) | 2018-11-16 | 2021-10-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anticuerpos contra mucina 16 y métodos de uso de los mismos. |
WO2020108530A1 (zh) | 2018-11-27 | 2020-06-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗IL-23p19抗体及其用途 |
KR20210135987A (ko) | 2018-11-30 | 2021-11-16 | 알파인 이뮨 사이언시즈, 인코포레이티드 | Cd86 변이체 면역조절 단백질 및 그의 용도 |
KR20210100656A (ko) | 2018-12-05 | 2021-08-17 | 제넨테크, 인크. | 암 면역요법을 위한 진단 방법 및 조성물 |
MX2021006573A (es) | 2018-12-06 | 2021-07-15 | Genentech Inc | Tratamiento conjunto de linfoma difuso de linfocitos b grandes que comprende un inmunoconjugado anti-cd79b, un agente alquilante y un anticuerpo anti-cd20. |
WO2020123275A1 (en) | 2018-12-10 | 2020-06-18 | Genentech, Inc. | Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins |
EP3883609A2 (en) | 2018-12-20 | 2021-09-29 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Ebola virus glycoprotein-specific monoclonal antibodies and uses thereof |
EP3898667A2 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Modified antibody fcs and methods of use |
AR117327A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-07-28 | 23Andme Inc | Anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos |
SG10202105788SA (en) | 2018-12-21 | 2021-06-29 | Hoffmann La Roche | Antibodies binding to cd3 |
CA3120474A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | 23Andme, Inc. | Anti-il-36 antibodies and methods of use thereof |
KR20210107025A (ko) | 2018-12-21 | 2021-08-31 | 제넨테크, 인크. | 세포사멸에 내성인 세포주를 사용한 폴리펩티드 생산 방법 |
AU2019406712A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-06-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibody that binds to VEGF and IL-1beta and methods of use |
BR112021012536A2 (pt) | 2018-12-26 | 2021-09-14 | City Of Hope | Proteínas de ligação anti-ctla4 mascaradas ativáveis |
WO2020141145A1 (en) | 2018-12-30 | 2020-07-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-rabbit cd19 antibodies and methods of use |
TW202043272A (zh) | 2019-01-14 | 2020-12-01 | 美商建南德克公司 | 使用pd-1軸結合拮抗劑及rna疫苗治療癌症之方法 |
WO2020148379A1 (en) | 2019-01-17 | 2020-07-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc) |
WO2020154405A2 (en) | 2019-01-22 | 2020-07-30 | Genentech, Inc. | Immunoglobulin a antibodies and methods of production and use |
EP3914615A1 (en) | 2019-01-23 | 2021-12-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of producing multimeric proteins in eukaryotic host cells |
EP3915581A4 (en) | 2019-01-24 | 2023-03-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | NOVEL CANCER ANTIGENS AND ANTIBODIES OF THESE ANTIGENS |
PE20212198A1 (es) | 2019-01-29 | 2021-11-16 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1) |
GB201901197D0 (en) | 2019-01-29 | 2019-03-20 | Femtogenix Ltd | G-A Crosslinking cytotoxic agents |
EP3931220A1 (en) | 2019-02-27 | 2022-01-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies |
CA3126728A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Genentech, Inc. | Methods for detecting and quantifying membrane-associated proteins on extracellular vesicles |
WO2020186176A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Genentech, Inc. | Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab |
CA3133652A1 (en) | 2019-04-01 | 2020-10-08 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for stabilizing protein-containing formulations |
AU2020270920A1 (en) | 2019-04-12 | 2021-11-04 | Geltor, Inc. | Recombinant elastin and production thereof |
CA3136816A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Methods and uses of variant icos ligand (icosl) fusion proteins |
WO2020212593A1 (en) | 2019-04-18 | 2020-10-22 | Ac Immune Sa | Novel molecules for therapy and diagnosis |
MX2021012506A (es) | 2019-04-19 | 2022-01-24 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Receptor quimerico que reconoce un sitio modificado geneticamente en anticuerpo. |
AU2020258480A1 (en) | 2019-04-19 | 2021-10-21 | Genentech, Inc. | Anti-mertk antibodies and their methods of use |
CN114269376A (zh) | 2019-05-03 | 2022-04-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法 |
EP3962523A2 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use |
CA3137512A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Separation moieties and methods and use thereof |
MX2021013825A (es) | 2019-05-14 | 2022-01-18 | Genentech Inc | Procedimientos de uso de inmunoconjugados anti-cd79b para tratar el linfoma folicular. |
US20230085439A1 (en) | 2019-05-21 | 2023-03-16 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Antibodies that bind human metapneumovirus fusion protein and their use |
BR112021023487A2 (pt) | 2019-05-23 | 2022-02-08 | Ac Immune Sa | Moléculas de ligação anti-tdp-43 e usos das mesmas |
WO2020250915A1 (ja) | 2019-06-10 | 2020-12-17 | 中外製薬株式会社 | サイトカイン阻害剤と組み合わせて使用するための抗t細胞抗原結合分子 |
EA202290208A1 (ru) | 2019-07-02 | 2022-03-25 | Дзе Юнайтед Стейтс Оф Эмерика, Эз Репрезентед Бай Дзе Секретэри, Дипартмент Оф Хелт Энд Хьюман Сервисиз | МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА, КОТОРЫЕ СВЯЗЫВАЮТ EGFRvIII, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
AR119382A1 (es) | 2019-07-12 | 2021-12-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos de pre-direccionamiento y métodos de uso |
WO2021010326A1 (ja) | 2019-07-12 | 2021-01-21 | 中外製薬株式会社 | 抗変異型fgfr3抗体およびその使用 |
AR119393A1 (es) | 2019-07-15 | 2021-12-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a nkg2d |
BR112022001460A2 (pt) | 2019-07-31 | 2022-03-22 | Hoffmann La Roche | Moléculas de ligação ao antígeno biespecíficas, um ou mais polinucleotídeos isolados, célula hospedeira, método para produzir uma molécula de ligação ao antígeno biespecífica e para tratar uma doença em um indivíduo, composição farmacêutica, uso da molécula de ligação ao antígeno biespecífica e invenção |
WO2021019036A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosage and administration regimen for the treatment or prevention of c5-related diseases by the use of the anti-c5 antibody crovalimab |
CR20220040A (es) | 2019-07-31 | 2022-03-02 | Hoffmann La Roche | Régimen de dosificación y administración para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con c5 mediante el uso del anticuerpo anti-c5 crovalimab |
CN114174338A (zh) | 2019-07-31 | 2022-03-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与gprc5d结合的抗体 |
CA3148740A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Aprinoia Therapeutics Limited | Antibodies that bind to pathological tau species and uses thereof |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
EP4028054A1 (en) | 2019-09-12 | 2022-07-20 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
WO2021047599A1 (en) * | 2019-09-13 | 2021-03-18 | Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. | Humanized anti-claudin 18.2 (cldn18.2) antibodies |
CA3150999A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | James Thomas Koerber | Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use |
WO2021055694A1 (en) | 2019-09-20 | 2021-03-25 | Genentech, Inc. | Dosing for anti-tryptase antibodies |
PE20221110A1 (es) | 2019-09-27 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1 |
US11760801B2 (en) | 2019-09-27 | 2023-09-19 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CEACAM antibodies and uses thereof |
EP4045090A1 (en) | 2019-10-18 | 2022-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
CA3155215A1 (en) | 2019-10-21 | 2021-04-29 | Srikant Viswanadha | Compositions comprising a dhodh inhibitor for the treatment of acute myeloid leukemia |
CN115066613A (zh) | 2019-11-06 | 2022-09-16 | 基因泰克公司 | 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法 |
WO2021110995A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Ac Immune Sa | Novel molecules for therapy and diagnosis |
WO2021113776A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods |
JP2023504736A (ja) | 2019-12-06 | 2023-02-06 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | Gprc5d標的結合ドメインに対する抗イディオタイプ抗体ならびに関連する組成物および方法 |
KR20220113790A (ko) | 2019-12-13 | 2022-08-16 | 제넨테크, 인크. | 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법 |
AU2020406085A1 (en) | 2019-12-18 | 2022-05-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to HLA-A2/MAGE-A4 |
CN113045655A (zh) | 2019-12-27 | 2021-06-29 | 高诚生物医药(香港)有限公司 | 抗ox40抗体及其用途 |
US20230058982A1 (en) | 2019-12-27 | 2023-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ctla-4 antibody and use thereof |
IL294330A (en) | 2020-01-06 | 2022-08-01 | Vaccinex Inc | Anti-ccr8 antibodies and their uses |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
MX2022009391A (es) | 2020-01-31 | 2022-09-26 | Genentech Inc | Metodos para inducir linfocitos t especificos para neoepitopo con un antagonista de union al eje de pd-1 y una vacuna de arn. |
JP2023513059A (ja) | 2020-01-31 | 2023-03-30 | ザ クリーブランド クリニック ファウンデーション | 抗ミューラー管ホルモン受容体2抗体及び使用方法 |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
US11692038B2 (en) | 2020-02-14 | 2023-07-04 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies that bind chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8) |
EP4093762A1 (en) | 2020-02-20 | 2022-11-30 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Epstein-barr virus monoclonal antibodies and uses thereof |
BR112022016491A2 (pt) | 2020-02-28 | 2022-10-11 | Shanghai Henlius Biotech Inc | Construto anti-cd137 e usos do mesmo |
WO2021170071A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Shanghai Henlius Biotech, Inc. | Anti-cd137 constructs, multispecific antibody and uses thereof |
JP2023516724A (ja) | 2020-03-06 | 2023-04-20 | オーエヌエー セラピューティクス エセ.エレ. | 抗cd36抗体及び癌を治療するためのそれらの使用 |
IL296256A (en) | 2020-03-13 | 2022-11-01 | Genentech Inc | Antibodies against interleukin-33 and uses thereof |
CN117551194A (zh) | 2020-03-19 | 2024-02-13 | 基因泰克公司 | 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法 |
TW202144419A (zh) | 2020-03-24 | 2021-12-01 | 美商建南德克公司 | Tie2結合劑及其使用方法 |
WO2021195464A2 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Modified mammalian cells |
EP4126940A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-02-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibody that binds to vegf and pdgf-b and methods of use |
AR121706A1 (es) | 2020-04-01 | 2022-06-29 | Hoffmann La Roche | Moléculas de unión a antígeno biespecíficas dirigidas a ox40 y fap |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2021207662A1 (en) | 2020-04-10 | 2021-10-14 | Genentech, Inc. | Use of il-22fc for the treatment or prevention of pneumonia, acute respiratory distress syndrome, or cytokine release syndrome |
MX2022013173A (es) | 2020-04-24 | 2022-11-30 | Hoffmann La Roche | Modulacion de enzimas y vias con compuestos de sulfhidrilo y sus derivados. |
IL297541A (en) | 2020-04-24 | 2022-12-01 | Genentech Inc | Methods for using anti-cd79b immunoconjugates |
AU2021262744A1 (en) | 2020-04-27 | 2022-10-06 | The Regents Of The University Of California | Isoform-independent antibodies to lipoprotein(a) |
CN115885050A (zh) | 2020-04-28 | 2023-03-31 | 基因泰克公司 | 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物 |
EP4146283A1 (en) | 2020-05-03 | 2023-03-15 | Levena (Suzhou) Biopharma Co., Ltd. | Antibody-drug conjugates (adcs) comprising an anti-trop-2 antibody, compositions comprising such adcs, as well as methods of making and using the same |
JP2023525032A (ja) | 2020-05-08 | 2023-06-14 | アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド | T細胞阻害タンパク質を伴うおよび伴わない、aprilおよびbaff阻害免疫調節タンパク質、ならびにその使用方法 |
EP4157881A1 (en) | 2020-05-27 | 2023-04-05 | Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Antibodies specifically recognizing nerve growth factor and uses thereof |
KR20230018425A (ko) | 2020-05-29 | 2023-02-07 | 23앤드미 인코포레이티드 | 항-cd200r1 항체 및 이의 사용 방법 |
CN116529260A (zh) | 2020-06-02 | 2023-08-01 | 当康生物技术有限责任公司 | 抗cd93构建体及其用途 |
CA3185858A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-12-09 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-cd93 constructs and uses thereof |
CN115697489A (zh) | 2020-06-08 | 2023-02-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗hbv抗体及其使用方法 |
WO2021252977A1 (en) | 2020-06-12 | 2021-12-16 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
CA3181820A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer |
BR112022025801A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-10-03 | Hoffmann La Roche | Métodos para tratar um paciente e para tratar um paciente com escc avançado, kit, anticorpo, uso de um anticorpo e uso de um antagonista de ligação |
JP7250219B2 (ja) | 2020-06-19 | 2023-03-31 | 中外製薬株式会社 | 血管新生阻害剤と組み合わせて使用するための抗t細胞抗原結合分子 |
BR112022025809A2 (pt) | 2020-06-19 | 2023-01-10 | Hoffmann La Roche | Anticorpos, polinucleotídeo isolado, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, uso do anticorpo, método para tratar uma doença e invenção |
CN115916825A (zh) | 2020-06-19 | 2023-04-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与cd3和cd19结合的抗体 |
WO2021255146A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to cd3 and cea |
MX2022015204A (es) | 2020-06-19 | 2023-01-05 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3. |
CN116234824A (zh) | 2020-06-22 | 2023-06-06 | 阿尔米雷尔有限公司 | 抗il-36抗体及其使用方法 |
EP4169948A1 (en) | 2020-06-22 | 2023-04-26 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Anti-cd73 antibody and use thereof |
IL299161A (en) | 2020-06-24 | 2023-02-01 | Genentech Inc | Cell lines resistant to apoptosis |
AU2021306613A1 (en) | 2020-07-07 | 2023-02-02 | BioNTech SE | Therapeutic RNA for HPV-positive cancer |
AU2021303508A1 (en) | 2020-07-10 | 2023-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies which bind to cancer cells and target radionuclides to said cells |
WO2022016037A1 (en) | 2020-07-17 | 2022-01-20 | Genentech, Inc. | Anti-notch2 antibodies and methods of use |
GB2597532A (en) | 2020-07-28 | 2022-02-02 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic compounds |
AU2021315665A1 (en) | 2020-07-29 | 2023-03-16 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-CD93 constructs and uses thereof |
WO2022031749A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
WO2022029660A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods |
MX2023001440A (es) | 2020-08-07 | 2023-03-06 | Genentech Inc | Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso. |
JP2023537751A (ja) | 2020-08-14 | 2023-09-05 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | オクレリズマブで多発性硬化症を治療するための方法 |
WO2022034228A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Ac Immune Sa | Humanized anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof |
WO2022043517A2 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Cureab Gmbh | Anti-golph2 antibodies for macrophage and dendritic cell differentiation |
EP4204447A1 (en) | 2020-08-28 | 2023-07-05 | Sana Biotechnology, Inc. | Modified anti-viral binding agents |
CN116648507A (zh) | 2020-08-28 | 2023-08-25 | 基因泰克公司 | 宿主细胞蛋白的CRISPR/Cas9多重敲除 |
IL300616A (en) | 2020-09-04 | 2023-04-01 | Hoffmann La Roche | Antibody that binds to VEGF-A and ANG2 and methods of use |
AU2021341526A1 (en) | 2020-09-14 | 2023-04-27 | Ichnos Sciences SA | Antibodies that bind to il1rap and uses thereof |
CA3194792A1 (en) | 2020-09-15 | 2022-03-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel anti-a2ap antibodies and uses thereof |
MX2023003685A (es) | 2020-09-30 | 2023-06-02 | Dren Bio Inc | Anticuerpos anti-cd94 y metodos de uso de los mismos. |
IL301547A (en) | 2020-10-05 | 2023-05-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies |
EP4229082A1 (en) | 2020-10-16 | 2023-08-23 | AC Immune SA | Antibodies binding to alpha-synuclein for therapy and diagnosis |
AU2021366287A1 (en) | 2020-10-20 | 2023-04-13 | Kantonsspital St. Gallen | Antibodies or antigen-binding fragments specifically binding to Gremlin-1 and uses thereof |
CN116685325A (zh) | 2020-10-20 | 2023-09-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Pd-1轴结合拮抗剂和lrrk2抑制剂的组合疗法 |
TW202233671A (zh) | 2020-10-20 | 2022-09-01 | 美商建南德克公司 | Peg結合抗mertk抗體及其使用方法 |
WO2022093981A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists |
WO2022098628A2 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Genentech, Inc. | Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
MX2023005132A (es) | 2020-11-04 | 2023-05-25 | Genentech Inc | Dosificacion para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-cd20/anti-cd3. |
EP4240493A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates |
WO2022104150A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Tg Therapeutics, Inc. | Triple combination to treat b-cell malignancies |
WO2022122652A1 (en) | 2020-12-07 | 2022-06-16 | UCB Biopharma SRL | Antibodies against interleukin-22 |
MX2023006650A (es) | 2020-12-07 | 2023-06-21 | UCB Biopharma SRL | Anticuerpos multiespecificos y combinaciones de anticuerpos. |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
TW202237639A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 鳥苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
CR20230263A (es) | 2020-12-17 | 2023-08-21 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de estos |
WO2022132904A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies targeting sars-cov-2 |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
JP2024500512A (ja) | 2020-12-23 | 2024-01-09 | イノベント バイオロジクス(シンガポール)プライベート リミティド | 抗b7-h3抗体およびその使用 |
WO2022140797A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Immunowake Inc. | Immunocytokines and uses thereof |
EP4274658A1 (en) | 2021-01-06 | 2023-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy employing a pd1-lag3 bispecific antibody and a cd20 t cell bispecific antibody |
KR20230131204A (ko) | 2021-01-12 | 2023-09-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암 세포에 결합하여 방사성핵종을 상기 세포에 표적화하는분할 항체 |
JP2024503654A (ja) | 2021-01-13 | 2024-01-26 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 併用療法 |
CN117120084A (zh) | 2021-01-28 | 2023-11-24 | 维肯芬特有限责任公司 | 用于调节b细胞介导的免疫应答的方法和手段 |
CA3206395A1 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Hassan JUMAA-WEINACHT | Method and means for modulating b-cell mediated immune responses |
WO2022162203A1 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Vaccinvent Gmbh | Method and means for modulating b-cell mediated immune responses |
MX2023009100A (es) | 2021-02-03 | 2023-09-25 | Mozart Therapeutics Inc | Agentes aglutinantes y métodos para usar los mismos. |
JP2024509695A (ja) | 2021-02-03 | 2024-03-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多重特異性結合タンパク質分解プラットフォームおよび使用方法 |
IL304955A (en) | 2021-02-09 | 2023-10-01 | Us Health | Antibodies targeting the spike protein of a coronavirus |
CA3210753A1 (en) | 2021-02-09 | 2022-08-18 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Human monoclonal antibodies against pneumococcal antigens |
IL305181A (en) | 2021-02-15 | 2023-10-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Cell therapy compositions and methods for modulating TGF-B signaling |
KR20230150287A (ko) | 2021-02-26 | 2023-10-30 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 비정상적 자궁 출혈의 치료에 사용하기 위한 il-11 또는 il-11ra의 억제제 |
EP4301467A1 (en) | 2021-03-01 | 2024-01-10 | Xilio Development, Inc. | Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
CA3209364A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Jennifer O'neil | Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
US20240181073A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-06-06 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody-Drug Conjugates Comprising an Anti-BCMA Antibody |
EP4301472A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Dynamicure Biotechnology LLC | Anti-vista constructs and uses thereof |
JP2024518013A (ja) | 2021-03-10 | 2024-04-24 | イミュノウェイク インコーポレイテッド | 免疫調節分子及びその使用 |
JP2024512377A (ja) | 2021-03-12 | 2024-03-19 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗klk7抗体、抗klk5抗体、多重特異性抗klk5/klk7抗体、及び使用方法 |
BR112023018621A2 (pt) | 2021-03-15 | 2023-10-24 | Hoffmann La Roche | Métodos para tratar nefrite lúpica, esgotar células b periféricas, kits para tratar nefrite lúpica e anticorpos anti-cd20 tipo ii |
WO2022197877A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents |
CN117616041A (zh) | 2021-03-25 | 2024-02-27 | 当康生物技术有限责任公司 | 抗-igfbp7构建体及其用途 |
KR20230162800A (ko) | 2021-03-30 | 2023-11-28 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 항-sema3a 항체 및 그의 용도 |
CA3215049A1 (en) | 2021-04-10 | 2022-10-13 | Baiteng ZHAO | Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
AR125344A1 (es) | 2021-04-15 | 2023-07-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-c1s |
EP4326855A1 (en) | 2021-04-19 | 2024-02-28 | Genentech, Inc. | Modified mammalian cells |
JP2024514281A (ja) | 2021-04-23 | 2024-04-01 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Nk細胞係合剤関連の有害作用の防止または軽減 |
TW202308699A (zh) | 2021-04-23 | 2023-03-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | Cd70結合劑、其結合物及其使用方法 |
TW202243689A (zh) | 2021-04-30 | 2022-11-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體及抗cd78b抗體藥物結合物的組合治療之給藥 |
AU2021443863A1 (en) | 2021-04-30 | 2023-10-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody |
IL308100A (en) | 2021-05-03 | 2023-12-01 | UCB Biopharma SRL | Antibodies |
IL308336A (en) | 2021-05-07 | 2024-01-01 | Alpine Immune Sciences Inc | Methods of dosing and treatment with TACI-FC modulatory fusion protein |
IL308296A (en) | 2021-05-07 | 2024-01-01 | Viela Bio Inc | Use of anti-CD19 antibody to treat myasthenia gravis |
TW202310876A (zh) | 2021-05-12 | 2023-03-16 | 美商建南德克公司 | 使用抗cd79b免疫結合物治療瀰漫性大b細胞淋巴瘤之方法 |
TW202306993A (zh) | 2021-05-14 | 2023-02-16 | 美商建南德克公司 | Trem2之促效劑 |
WO2022243347A1 (en) * | 2021-05-18 | 2022-11-24 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Co-stimulatory multispecific antibodies |
WO2022243261A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Agonistic cd40 antigen binding molecules targeting cea |
JP2024521107A (ja) | 2021-05-21 | 2024-05-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 目的の組換え産物を産生するための修飾細胞 |
TW202306994A (zh) | 2021-06-04 | 2023-02-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗ddr2抗體及其用途 |
EP4351582A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination of a particular braf inhibitor (paradox breaker) and a pd-1 axis binding antagonist for use in the treatment of cancer |
CN114990128A (zh) * | 2021-06-16 | 2022-09-02 | 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 | Cd20基因人源化非人动物的构建方法及应用 |
WO2022266660A1 (en) | 2021-06-17 | 2022-12-22 | Amberstone Biosciences, Inc. | Anti-cd3 constructs and uses thereof |
IL309115A (en) | 2021-06-25 | 2024-02-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-CTLA-4 antibodies |
TW202311291A (zh) | 2021-06-25 | 2023-03-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗ctla-4抗體的用途 |
WO2023279092A2 (en) | 2021-07-02 | 2023-01-05 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
WO2023283611A1 (en) | 2021-07-08 | 2023-01-12 | Staidson Biopharma Inc. | Antibodies specifically recognizing tnfr2 and uses thereof |
TW202306985A (zh) | 2021-07-12 | 2023-02-16 | 美商建南德克公司 | 降低抗體-脂酶結合之結構 |
WO2023285552A1 (en) | 2021-07-13 | 2023-01-19 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
KR20240058075A (ko) | 2021-07-14 | 2024-05-03 | 스테이드슨 (베이징) 바이오팔마슈티칼스 캄퍼니 리미티드 | Cd40을 특이적으로 식별하는 항체 및 이의 응용 |
TW202309097A (zh) | 2021-07-14 | 2023-03-01 | 美商建南德克公司 | 抗c-c模體趨化因子受體8(ccr8)抗體及其使用方法 |
WO2023004386A1 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Genentech, Inc. | Brain targeting compositions and methods of use thereof |
EP4373859A1 (en) | 2021-07-22 | 2024-05-29 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heterodimeric fc domain antibodies |
CN117715936A (zh) | 2021-07-28 | 2024-03-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗癌症的方法和组合物 |
CA3226281A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | ONA Therapeutics S.L. | Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer |
EP4382538A1 (en) | 2021-08-02 | 2024-06-12 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Anti-cd79b×cd3 bispecific antibody and use thereof |
WO2023012147A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies and methods of use |
WO2023019092A1 (en) | 2021-08-07 | 2023-02-16 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
CN117897409A (zh) | 2021-08-13 | 2024-04-16 | 基因泰克公司 | 抗类胰蛋白酶抗体的给药 |
GB202111905D0 (en) | 2021-08-19 | 2021-10-06 | UCB Biopharma SRL | Antibodies |
CN117858905A (zh) | 2021-08-19 | 2024-04-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 多价抗变体fc区抗体及使用方法 |
AU2022332285A1 (en) | 2021-08-23 | 2024-02-15 | Immunitas Therapeutics, Inc. | Anti-cd161 antibodies and uses thereof |
IL310382A (en) | 2021-08-27 | 2024-03-01 | Genentech Inc | Methods for treating tau pathologies |
WO2023034750A1 (en) | 2021-08-30 | 2023-03-09 | Genentech, Inc. | Anti-polyubiquitin multispecific antibodies |
CA3232223A1 (en) | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Ying Fu | Synthetic humanized llama nanobody library and use thereof to identify sars-cov-2 neutralizing antibodies |
TW202321308A (zh) | 2021-09-30 | 2023-06-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗tigit抗體、抗cd38抗體及pd—1軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法 |
WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
KR20240082388A (ko) | 2021-10-08 | 2024-06-10 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 프리필드 시린지 제제의 조제 방법 |
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
WO2023076876A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Mozart Therapeutics, Inc. | Modulation of immune responses to viral vectors |
AU2022379952A1 (en) | 2021-11-05 | 2024-05-16 | American Diagnostics & Therapy, Llc (Adxrx) | Monoclonal antibodies against carcinoembryonic antigens, and their uses |
WO2023086807A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
TW202337494A (zh) | 2021-11-16 | 2023-10-01 | 美商建南德克公司 | 用莫蘇妥珠單抗治療全身性紅斑狼瘡(sle)之方法及組成物 |
TW202334202A (zh) | 2021-11-16 | 2023-09-01 | 瑞士商Ac免疫有限公司 | 用於治療和診斷的新分子 |
WO2023094569A1 (en) | 2021-11-26 | 2023-06-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of anti-tyrp1/anti-cd3 bispecific antibodies and tyrp1-specific antibodies |
AR127887A1 (es) | 2021-12-10 | 2024-03-06 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3 y plap |
AU2022414067A1 (en) | 2021-12-15 | 2024-05-23 | Genentech, Inc. | Stabilized il-18 polypeptides and uses thereof |
WO2023109901A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Shanghai Henlius Biotech, Inc. | Anti-ox40 antibodies and methods of use |
WO2023109900A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Shanghai Henlius Biotech, Inc. | Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use |
TW202340248A (zh) | 2021-12-20 | 2023-10-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 促效性ltbr抗體及包含其之雙特異性抗體 |
AR128222A1 (es) | 2022-01-07 | 2024-04-10 | Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc | MATERIALES Y MÉTODOS DE PROTEÍNAS DE UNIÓN A IL-1b |
WO2023141445A1 (en) | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Genentech, Inc. | Anti-notch2 antibodies and conjugates and methods of use |
WO2023154678A1 (en) * | 2022-02-08 | 2023-08-17 | Amgen Inc. | Codon-optimized nucleic acids encoding ocrelizumab |
WO2023154824A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that broadly target coronaviruses |
AR128540A1 (es) | 2022-02-16 | 2024-05-22 | Ac Immune Sa | Moléculas de unión anti-tdp-43 humanizadas y usos de las mismas |
WO2023159182A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Rakuten Medical, Inc. | Anti-programmed death-ligand 1 (pd-l1) antibody molecules, encoding polynucleotides, and methods of use |
WO2023172883A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Immunomodulatory proteins of variant cd80 polypeptides, cell therapies thereof and related methods and uses |
WO2023173026A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody-drug conjugates and uses thereof |
WO2023178357A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Evolveimmune Therapeutics, Inc. | Bispecific antibody fusion molecules and methods of use thereof |
US20230414750A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy |
WO2023192827A1 (en) | 2022-03-26 | 2023-10-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Bispecific antibodies to hiv-1 env and their use |
WO2023186756A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-10-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Interferon gamma variants and antigen binding molecules comprising these |
WO2023192881A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-10-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023194565A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Ac Immune Sa | Anti-tdp-43 binding molecules |
TW202404637A (zh) | 2022-04-13 | 2024-02-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體之醫藥組成物及使用方法 |
WO2023201299A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
WO2023203177A1 (en) | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Kantonsspital St. Gallen | Antibodies or antigen-binding fragments pan-specifically binding to gremlin-1 and gremlin-2 and uses thereof |
TW202406934A (zh) | 2022-05-03 | 2024-02-16 | 美商建南德克公司 | 抗Ly6E抗體、免疫結合物及其用途 |
WO2023217933A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibody that binds to vegf-a and il6 and methods of use |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023235699A1 (en) | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies to lilrb4 and uses thereof |
US11965032B1 (en) | 2022-06-01 | 2024-04-23 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11814439B1 (en) | 2022-06-01 | 2023-11-14 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11807689B1 (en) | 2022-06-01 | 2023-11-07 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11884740B1 (en) | 2022-06-01 | 2024-01-30 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023237706A2 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Institute For Research In Biomedicine (Irb) | Cross-specific antibodies, uses and methods for discovery thereof |
WO2023239803A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Angiex, Inc. | Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020407A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Staidson Biopharma Inc. | Antibodies specifically recognizing b- and t-lymphocyte attenuator (btla) and uses thereof |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024030829A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies that bind to the underside of influenza viral neuraminidase |
WO2024030956A2 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Mozart Therapeutics, Inc. | Cd39-specific binding agents and methods of using the same |
WO2024028732A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Janssen Biotech, Inc. | Cd98 binding constructs for treating brain tumors |
WO2024028731A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Janssen Biotech, Inc. | Transferrin receptor binding proteins for treating brain tumors |
WO2024037633A2 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Evive Biotechnology (Shanghai) Ltd | Formulations comprising g-csf and uses thereof |
WO2024044779A2 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for delta-like ligand 3 (dll3) |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024054822A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Engineered sars-cov-2 antibodies with increased neutralization breadth |
WO2024054929A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-vista constructs and uses thereof |
WO2024064826A1 (en) | 2022-09-22 | 2024-03-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use |
WO2024077018A2 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Methods and uses of taci-fc fusion immunomodulatory protein |
WO2024077239A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer with anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
WO2024094741A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy with anti-cd19/anti-cd28 bispecific antibody |
WO2024097741A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Gilead Sciences, Inc. | Anticancer therapies using anti-ccr8 antibody, chemo and immunotherapy combinations |
WO2024102734A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating childhood onset idiopathic nephrotic syndrome |
WO2024100200A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Cis Pharma Ag | Anti-l1-cam antibodies and their uses for diagnostic and therapeutic applications |
WO2024100170A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to hla-a*02/foxp3 |
WO2024108053A1 (en) | 2022-11-17 | 2024-05-23 | Sanofi | Ceacam5 antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
WO2024126457A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | Astellas Pharma Europe Bv | Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5576195A (en) * | 1985-11-01 | 1996-11-19 | Xoma Corporation | Vectors with pectate lyase signal sequence |
WO2000009160A1 (en) * | 1998-08-11 | 2000-02-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody |
WO2000076542A1 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Use of antibodies against cd20 for the treatment of the graft versus host disease |
US20020128448A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-09-12 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Variant IgG3 Rituxan and therapeutic use thereof |
Family Cites Families (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2002128A (en) * | 1934-02-19 | 1935-05-21 | Ray A Reidenbaugh | Display rack |
IL47062A (en) | 1975-04-10 | 1979-07-25 | Yeda Res & Dev | Process for diminishing antigenicity of tissues to be usedas transplants by treatment with glutaraldehyde |
US4665077A (en) | 1979-03-19 | 1987-05-12 | The Upjohn Company | Method for treating rejection of organ or skin grafts with 6-aryl pyrimidine compounds |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
DD266710A3 (de) | 1983-06-06 | 1989-04-12 | Ve Forschungszentrum Biotechnologie | Verfahren zur biotechnischen Herstellung van alkalischer Phosphatase |
US4879231A (en) | 1984-10-30 | 1989-11-07 | Phillips Petroleum Company | Transformation of yeasts of the genus pichia |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
GB8610600D0 (en) | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Novo Industri As | Transformation of trichoderma |
US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
US6893625B1 (en) | 1986-10-27 | 2005-05-17 | Royalty Pharma Finance Trust | Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
HUT53672A (en) | 1988-02-25 | 1990-11-28 | Gen Hospital Corp | Quick immunoselective cloning process |
US5506126A (en) | 1988-02-25 | 1996-04-09 | The General Hospital Corporation | Rapid immunoselection cloning method |
IL85746A (en) | 1988-03-15 | 1994-05-30 | Yeda Res & Dev | Preparations comprising t-lymphocyte cells treated with 8-methoxypsoralen or cell membranes separated therefrom for preventing or treating autoimmune diseases |
US4861579A (en) | 1988-03-17 | 1989-08-29 | American Cyanamid Company | Suppression of B-lymphocytes in mammals by administration of anti-B-lymphocyte antibodies |
FI891226A (fi) | 1988-04-28 | 1989-10-29 | Univ Leland Stanford Junior | Reseptordeterminanter i anti-t-celler foer behandling av autoimmunsjukdom. |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
WO1990008187A1 (en) | 1989-01-19 | 1990-07-26 | Dana Farber Cancer Institute | Soluble two domain cd2 protein |
WO1990011294A1 (en) | 1989-03-21 | 1990-10-04 | The Immune Response Corporation | Vaccination and methods against diseases resulting from pathogenic responses by specific t cell populations |
EP0402226A1 (en) | 1989-06-06 | 1990-12-12 | Institut National De La Recherche Agronomique | Transformation vectors for yeast yarrowia |
ATE161850T1 (de) | 1989-07-19 | 1998-01-15 | Connetics Corp | T-zell-rezeptor-peptide als heilmittel für autoimmune und bösartige krankheiten |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
EP1400536A1 (en) * | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
EP0861893A3 (en) | 1991-09-19 | 1999-11-10 | Genentech, Inc. | High level expression of immunoglobulin polypeptides |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
EP0752248B1 (en) | 1992-11-13 | 2000-09-27 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US7744877B2 (en) | 1992-11-13 | 2010-06-29 | Biogen Idec Inc. | Expression and use of anti-CD20 Antibodies |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US5417972A (en) | 1993-08-02 | 1995-05-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of killing B-cells in a complement independent and an ADCC independent manner using antibodies which specifically bind CDIM |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US6267958B1 (en) * | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US20010056066A1 (en) | 1996-07-26 | 2001-12-27 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treating immune cell mediated systemic diseases |
US6306393B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-23 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
DE69810481T2 (de) | 1997-06-13 | 2003-09-25 | Genentech Inc | Stabilisierte antikörperformulierung |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
ATE296315T1 (de) | 1997-06-24 | 2005-06-15 | Genentech Inc | Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung |
WO1999002567A2 (en) | 1997-07-08 | 1999-01-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for producing homoconjugates of antibodies which induce growth arrest or apoptosis of tumor cells |
ATE419009T1 (de) | 1997-10-31 | 2009-01-15 | Genentech Inc | Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen |
US6242195B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-06-05 | Genentech, Inc. | Methods for determining binding of an analyte to a receptor |
EP1068241B1 (en) | 1998-04-02 | 2007-10-10 | Genentech, Inc. | Antibody variants and fragments thereof |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6224866B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-05-01 | Biocrystal Ltd. | Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors |
DK2055313T3 (en) | 1998-11-09 | 2015-07-27 | Biogen Inc | Treatment of Hematologic Malignancies Related to Circulating Tumor Cells Using Chimeric Anti-CD20 Antibody |
CA2350064C (en) | 1998-11-09 | 2012-05-08 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transplants |
KR100940380B1 (ko) | 1999-01-15 | 2010-02-02 | 제넨테크, 인크. | 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6897044B1 (en) | 1999-01-28 | 2005-05-24 | Biogen Idec, Inc. | Production of tetravalent antibodies |
US6383276B1 (en) | 1999-03-12 | 2002-05-07 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Azomethine compound and oily magenta ink |
EP1637160A3 (en) | 1999-05-07 | 2006-05-03 | Genentech, Inc. | Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers |
US7074403B1 (en) | 1999-06-09 | 2006-07-11 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target B-cells |
DE19930748C2 (de) | 1999-07-02 | 2001-05-17 | Infineon Technologies Ag | Verfahren zur Herstellung von EEPROM- und DRAM-Grabenspeicherzellbereichen auf einem Chip |
JP2003528805A (ja) | 1999-07-12 | 2003-09-30 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | Cd20に結合するアンタゴニストを用いた異種抗原に対する免疫応答のブロッキング |
US6451284B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-09-17 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy |
WO2001010462A1 (en) | 1999-08-11 | 2001-02-15 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Treatment of patients having non-hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-cd20 antibodies |
US8557244B1 (en) | 1999-08-11 | 2013-10-15 | Biogen Idec Inc. | Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody |
WO2001013945A1 (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Biocrystal Ltd. | Methods and compositions for immunotherapy of b cell involvement in promotion of a disease condition comprising multiple sclerosis |
US20020006404A1 (en) | 1999-11-08 | 2002-01-17 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Treatment of cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
CN1407901A (zh) | 1999-11-08 | 2003-04-02 | Idec药物公司 | 使用抗cd40l抗体并联合抗cd20抗体和/或化疗剂和放疗治疗b细胞恶性瘤 |
US20020009427A1 (en) | 2000-03-24 | 2002-01-24 | Wolin Maurice J. | Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma |
US20030185796A1 (en) | 2000-03-24 | 2003-10-02 | Chiron Corporation | Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma |
JP2004500412A (ja) | 2000-03-31 | 2004-01-08 | アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション | B細胞リンパ腫の治療のための抗サイトカイン抗体またはアンタゴニストおよび抗cd20の併用 |
NZ521540A (en) | 2000-04-11 | 2004-09-24 | Genentech Inc | Multivalent antibodies and uses therefor |
US20020009444A1 (en) | 2000-04-25 | 2002-01-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas |
EP1299128A2 (en) | 2000-06-20 | 2003-04-09 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination |
DE60139689D1 (de) | 2000-06-22 | 2009-10-08 | Univ Iowa Res Found | Kombination von CpG und Antikörpern gegen CD19,CD20,CD22 oder CD40 zur Prävention oder Behandlung von Krebs. |
IL153764A0 (en) | 2000-07-12 | 2003-07-06 | Idec Pharma Corp | Treatment of b cell malignancies using combination of b cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
US20020058029A1 (en) | 2000-09-18 | 2002-05-16 | Nabil Hanna | Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using B cell depleting/immunoregulatory antibody combination |
IL156618A0 (en) | 2000-12-28 | 2004-01-04 | Altus Biologics Inc | Crystals of whole antibodies and fragments thereof, methods for the preparation thereof and diagnostic kits utilizing the same |
BR0206985A (pt) | 2001-01-29 | 2005-04-19 | Idec Pharma Corp | Anticorpos modificados e métodos de uso |
WO2002096948A2 (en) | 2001-01-29 | 2002-12-05 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Engineered tetravalent antibodies and methods of use |
US20030103971A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-06-05 | Kandasamy Hariharan | Immunoregulatory antibodies and uses thereof |
US20020197256A1 (en) | 2001-04-02 | 2002-12-26 | Genentech, Inc. | Combination therapy |
AU2002307037B2 (en) | 2001-04-02 | 2008-08-07 | Biogen Idec Inc. | Recombinant antibodies coexpressed with GnTIII |
WO2003061694A1 (en) | 2001-05-10 | 2003-07-31 | Seattle Genetics, Inc. | Immunosuppression of the humoral immune response by anti-cd20 antibodies |
WO2002102312A2 (en) | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Intermune, Inc. | Combination therapy of gamma-interferon and b cell specific antibodies |
US7321026B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-01-22 | Skytech Technology Limited | Framework-patched immunoglobulins |
ATE443259T1 (de) | 2001-09-20 | 2009-10-15 | Univ Texas | Bestimmung der zirkulierenden therapeutischen antikörper, antigene sowie antigen-antikörper- komplexe mit elisa-tests |
AU2002337935B2 (en) | 2001-10-25 | 2008-05-01 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US7127096B2 (en) * | 2001-11-20 | 2006-10-24 | Accuimage Diagnostics Corp. | Method and software for improving coronary calcium scoring consistency |
EP1463524A4 (en) | 2001-12-07 | 2005-02-09 | Chiron Corp | THERAPEUTIC METHODS FOR TREATING NON-HODGKINIAN LYMPHOMA |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
EP1519959B1 (en) | 2002-02-14 | 2014-04-02 | Immunomedics, Inc. | Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use |
US20040002587A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
US20030180292A1 (en) | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Idec Pharmaceuticals | Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy |
US20030219818A1 (en) | 2002-05-10 | 2003-11-27 | Bohen Sean P. | Methods and compositions for determining neoplastic disease responsiveness to antibody therapy |
US20050180972A1 (en) | 2002-07-31 | 2005-08-18 | Wahl Alan F. | Anti-CD20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders |
WO2004035607A2 (en) | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
BRPI0316779B1 (pt) | 2002-12-16 | 2020-04-28 | Genentech Inc | anticorpo humanizado que liga cd20 humano, composição, artigo manufaturado, método de indução da apoptose, método de tratamento de câncer cd20 positivo, métodos de tratamento de doenças autoimunes, ácidos nucléicos isolados, vetores de expressão, células hospedeiras, método para a produção de um anticorpo 2h7 humanizado, polipeptídeo isolado, formulação líquida, método de tratamento de artrite reumatóide (ra) e anticorpos de ligação de cd20 humanizados |
ES2322267T3 (es) * | 2003-04-09 | 2009-06-18 | Genentech, Inc. | Terapia de una enfermedad autoinmunologica en un paciente que presenta una respuesta inadecuada a un inhibidor de tnf-alfa. |
AR044388A1 (es) | 2003-05-20 | 2005-09-07 | Applied Molecular Evolution | Moleculas de union a cd20 |
KR20070029733A (ko) * | 2004-06-04 | 2007-03-14 | 제넨테크, 인크. | 다발성 경화증의 치료 방법 |
CN101223448B (zh) * | 2005-05-20 | 2012-01-18 | 健泰科生物技术公司 | 来自自身免疫病受试者的生物学样品的预处理 |
US8144978B2 (en) | 2007-08-01 | 2012-03-27 | Tandent Vision Science, Inc. | System and method for identifying complex tokens in an image |
KR101041914B1 (ko) * | 2008-06-26 | 2011-06-15 | 부산대학교 산학협력단 | 셀레늄에 의해 탈분화된 세포, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
AR073295A1 (es) | 2008-09-16 | 2010-10-28 | Genentech Inc | Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion. |
-
2003
- 2003-12-16 BR BRPI0316779-8A patent/BRPI0316779B1/pt active IP Right Grant
- 2003-12-16 JP JP2005502639A patent/JP4351674B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 DK DK03813759.2T patent/DK1572744T3/da active
- 2003-12-16 AU AU2003301079A patent/AU2003301079C1/en active Active
- 2003-12-16 SG SG2013036975A patent/SG2013036975A/en unknown
- 2003-12-16 KR KR1020077009450A patent/KR20070055625A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-12-16 RU RU2005122448/13A patent/RU2326127C2/ru active IP Right Revival
- 2003-12-16 WO PCT/US2003/040426 patent/WO2004056312A2/en active Application Filing
- 2003-12-16 EP EP03813759A patent/EP1572744B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 SI SI200331856T patent/SI1572744T1/sl unknown
- 2003-12-16 SI SI200332542T patent/SI2289936T1/sl unknown
- 2003-12-16 NZ NZ566907A patent/NZ566907A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 HU HU0500954A patent/HU227217B1/hu unknown
- 2003-12-16 CN CN201410056459.3A patent/CN103833854B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 PL PL377328A patent/PL212899B1/pl unknown
- 2003-12-16 BR BRPI0316779A patent/BRPI0316779B8/pt active IP Right Grant
- 2003-12-16 CA CA2507898A patent/CA2507898C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 DK DK10179942.7T patent/DK2289936T3/en active
- 2003-12-16 RS YUP-2005/0467A patent/RS51318B/sr unknown
- 2003-12-16 UA UAA200507058A patent/UA89350C2/uk unknown
- 2003-12-16 AR ARP030104652A patent/AR042485A1/es active IP Right Grant
- 2003-12-16 EP EP10179942.7A patent/EP2289936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 MX MXPA05006511A patent/MXPA05006511A/es active IP Right Grant
- 2003-12-16 DE DE60332957T patent/DE60332957D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 TW TW092135563A patent/TWI335821B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 PT PT03813759T patent/PT1572744E/pt unknown
- 2003-12-16 RS RSP-2010/0366A patent/RS20100366A/en unknown
- 2003-12-16 EP EP17167520.0A patent/EP3263596A1/en not_active Withdrawn
- 2003-12-16 EP EP10179949A patent/EP2301966A1/en not_active Withdrawn
- 2003-12-16 AT AT03813759T patent/ATE470675T1/de active
- 2003-12-16 EP EP08005671A patent/EP1944320A1/en not_active Withdrawn
- 2003-12-16 ES ES10179942.7T patent/ES2633311T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 ES ES03813759T patent/ES2347241T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-16 TW TW098128310A patent/TW201000132A/zh unknown
- 2003-12-16 HU HUE10179942A patent/HUE035898T2/en unknown
-
2005
- 2005-05-24 IL IL168754A patent/IL168754A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-06-07 US US11/147,780 patent/US7799900B2/en active Active
- 2005-06-14 CR CR7875A patent/CR7875A/es unknown
- 2005-06-15 KR KR10-2005-7011004A patent/KR100910433B1/ko active IP Right Grant
- 2005-07-11 MA MA28378A patent/MA27704A1/fr unknown
- 2005-07-14 HR HRP20050649AA patent/HRP20050649B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-07-15 NO NO20053435A patent/NO338402B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-07-26 US US11/190,364 patent/US20060024300A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-16 HK HK05108180.8A patent/HK1074208A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-22 US US12/256,349 patent/US8562992B2/en active Active
- 2008-11-07 CL CL2008003323A patent/CL2008003323A1/es unknown
- 2008-11-21 JP JP2008297806A patent/JP2009159950A/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-07-17 AR ARP090102739A patent/AR072523A2/es unknown
-
2010
- 2010-04-13 CR CR11367A patent/CR11367A/es unknown
- 2010-08-31 CY CY20101100794T patent/CY1110759T1/el unknown
-
2011
- 2011-07-14 IL IL214083A patent/IL214083A0/en unknown
- 2011-10-18 JP JP2011228813A patent/JP5885457B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-09-17 US US14/029,717 patent/US20140154242A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-17 AR ARP130103770A patent/AR093046A2/es unknown
-
2016
- 2016-07-22 US US15/217,838 patent/US20170158773A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-26 US US15/905,406 patent/US20190071511A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-15 CY CY2018009C patent/CY2018009I1/el unknown
- 2018-05-31 BE BE2018C021C patent/BE2018C021I2/nl unknown
- 2018-06-04 FR FR18C1023C patent/FR18C1023I2/fr active Active
- 2018-06-27 HU HUS1800030C patent/HUS1800030I1/hu unknown
- 2018-07-03 HK HK18108517.7A patent/HK1248731A1/zh unknown
-
2021
- 2021-04-20 US US17/235,805 patent/US20220002430A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5576195A (en) * | 1985-11-01 | 1996-11-19 | Xoma Corporation | Vectors with pectate lyase signal sequence |
WO2000009160A1 (en) * | 1998-08-11 | 2000-02-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody |
WO2000076542A1 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Use of antibodies against cd20 for the treatment of the graft versus host disease |
US20020128448A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-09-12 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Variant IgG3 Rituxan and therapeutic use thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220002430A1 (en) | Immunoglobulin variants and uses thereof | |
NO338313B1 (no) | Humanisert antistoff som binder human CD20, isolert nukleinsyre eller ekspresjonsvektor som koder for antistoffet, vertsceller, fremgangsmåte for dets fremstilling, anvendelse derav ved behandling av en autoimmun sykdom, av en CD20-positiv kreftform eller for å depletere B-celler in vivo, samt for fremstilling av et medikament. | |
US20100280227A1 (en) | Polypeptides that bind br3 and uses thereof | |
EA036531B1 (ru) | Гуманизированное антитело типа ii к cd20 (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая эти варианты антитела, и их применение | |
US20100166741A1 (en) | Altered br-3 binding polypeptides | |
AU2011226858B2 (en) | Immunoglobulin variants and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |