JP7250219B2 - 血管新生阻害剤と組み合わせて使用するための抗t細胞抗原結合分子 - Google Patents
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Description
(A1) 抗T細胞抗原結合分子を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が血管上皮細胞成長因子(VEGF)阻害剤と併用することにより、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療することを特徴とする医薬組成物。
(A1-1) 前記医薬組成物の投与前、同時、または投与後に、前記VEGF阻害剤が投与される、(A1)に記載の医薬組成物。
(A1-2) 前記医薬組成物の投与前または同時に、前記VEGF阻害剤が投与される、(A1)に記載の医薬組成物。
(A1-3) 前記医薬組成物の投与6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または当日において、前記医薬組成物の投与前に、前記VEGF阻害剤が投与される、(A1)から(A1-2)のいずれかに記載の医薬組成物。
(A1-4) 前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗原結合分子、抗VEGFR1抗原結合分子、抗VEGFR2抗原結合分子、VEGF受容体またはその断片を含む融合タンパク質、およびチロシンキナーゼ阻害剤から選択される1以上のVEGF阻害剤である、(A1)から(A1-3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(A1-5) 前記VEGF阻害剤が、Bevacizumab、Ramucirumab、およびAfliberceptから選択される1以上のVEGF阻害剤である、(A1)から(A1-4)のいずれかに記載の医薬組成物。
(A1-6) 前記医薬組成物が、さらに付加的に、免疫チェックポイント阻害剤と併用するための医薬組成物である、(A1)から(A1-5)のいずれかに記載の医薬組成物。
(A1-7) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、および抗PD-L2抗体から選択される免疫チェックポイント阻害剤である、(A1-6)に記載の医薬組成物。
(A1-8) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、Atezolizumabである、(A1-6)または(A1-7)に記載の医薬組成物。
(A1-9) 前記医薬組成物の投与前または同時に、コルチコステロイド(Corticosteroid)が投与されない、(A1)から(A1-8)のいずれかに記載の医薬組成物。
(A1-10) 前記医薬組成物の投与前、同時または投与後に、さらに、コルチコステロイドが投与される、(A1)から(A1-8)のいずれかに記載の医薬組成物。
(A1-11) 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン(Dexamethasone)、その薬学的に許容可能な塩、またはその誘導体である、(A1-9)または(A1-10)に記載の医薬組成物。
(A1-12) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(2) 癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含む、二重特異性抗原結合分子である、(A1)から(A1-11)のいずれかに記載の医薬組成物。
(A1-13) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2) グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含む二重特異性抗体である、(A1)から(A1-12)のいずれかに記載の医薬組成物。
(A1-14) 癌の治療のための、(A1)から(A1-13)のいずれかに記載の医薬組成物。
(A1-15) サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防または軽減しつつ、癌を治療するための、(A1)から(A1-14)のいずれかに記載の医薬組成物。
(A1-16) 前記サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出である、(A1)から(A1-15)のいずれかに記載の医薬組成物。
(A1-17) 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、(A1)から(A1-16)のいずれかに記載の医薬組成物。
(A2) (i) 容器、(ii) 抗T細胞抗原結合分子を含む、当該容器内の医薬組成物、および(iii)当該医薬組成物の投与前、同時または投与後に、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療するためにVEGF阻害剤を投与することを指示する文書、を含む、キット。
(A2-1) (i) 容器、(ii) 抗T細胞抗原結合分子を含む、当該容器内の医薬組成物、および(iii)前記医薬組成物の投与6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または当日において、前記医薬組成物の投与前に、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療するためにVEGF阻害剤を投与することを指示する文書、を含む、キット。
(A2-2) 前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗原結合分子、抗VEGFR1抗原結合分子、抗VEGFR2抗原結合分子、VEGF受容体またはその断片を含む融合タンパク質、およびチロシンキナーゼ阻害剤から選択される1以上のVEGF阻害剤である、(A2)または(A2-1)に記載のキット。
(A2-3) 前記VEGF阻害剤が、Bevacizumab、Ramucirumab、およびAfliberceptから選択される1以上のVEGF阻害剤である、(A2)から(A2-2)のいずれかに記載のキット。
(A2-4) 前記医薬組成物を、癌の治療に使用することができることを示す、容器に付されたラベルをさらに含む、(A2)から(A2-3)のいずれかに記載のキット。
(A2-5) 前記医薬組成物が、さらに付加的に、免疫チェックポイント阻害剤と併用することを指示する文書を含む、(A2)から(A2-4)のいずれかに記載のキット。
(A2-6) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、および抗PD-L2抗体から選択される免疫チェックポイント阻害剤である、(A2-5)に記載のキット。
(A2-7) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、Atezolizumabである、(A2-5)または(A2-6)に記載の医薬組成物。
(A2-8) 前記医薬組成物の投与前または同時に、コルチコステロイド(Corticosteroid)を投与しないことを指示する文書を更に含む、(A2)から(A2-7)のいずれかに記載のキット。
(A2-9) 前記医薬組成物の投与前、同時または投与後に、さらに、コルチコステロイドを投与することを指示する文書を更に含む、(A2)から(A2-7)のいずれかに記載のキット。
(A2-10) 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン(Dexamethasone)、その薬学的に許容可能な塩、またはその誘導体である、(A2-8)または(A2-9)に記載のキット。
(A2-11) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(2) 癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含む、二重特異性抗原結合分子である、(A2)から(A2-10)のいずれかに記載のキット。
(A2-12) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2) グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含む二重特異性抗体である、(A2)から(A2-11)のいずれかに記載のキット。
(A2-13) 前記医薬組成物の処方が、前記文書の指示に従い行われる、(A2)から(A2-12)のいずれかに記載のキット。
(A2-14) 前記文書に指示された処方により、癌を治療するための、(A2)から(A2-13)のいずれかに記載のキット。
(A2-15) 前記サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出である、(A2)から(A2-14)のいずれかに記載のキット。
(A2-16) 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、(A2)から(A1-15)のいずれかに記載のキット。
(A2-17) 前記医薬組成物の処方が、前記文書の指示に従い行われる、(A2)から(A2-16)のいずれかに記載のキット。
(A3) 抗T細胞抗原結合分子の、VEGF阻害剤と併用することにより、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療しつつ、癌を治療することを特徴とする医薬組成物の製造における使用。
(A3-1) 前記医薬組成物の投与前、同時または投与後に、前記VEGF阻害剤が投与される、(A3)に記載の使用。
(A3-2) 前記医薬組成物の投与前または同時に、前記VEGF阻害剤が投与される、(A3)に記載の使用。
(A3-3) 前記医薬組成物の投与6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または当日において、前記医薬組成物の投与前に、前記VEGF阻害剤が投与される、(A3)から(A3-2)のいずれかに記載の使用。
(A3-4) 前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗原結合分子、抗VEGFR1抗原結合分子、抗VEGFR2抗原結合分子、VEGF受容体またはその断片を含む融合タンパク質、およびチロシンキナーゼ阻害剤から選択される1以上のVEGF阻害剤である、(A3)から(A3-3)のいずれかに記載の使用。
(A3-5) 前記VEGF阻害剤が、Bevacizumab、Ramucirumab、およびAfliberceptから選択される1以上のVEGF阻害剤である、(A3)から(A3-4)のいずれかに記載の使用。
(A3-6) 前記医薬組成物は、さらに付加的に、免疫チェックポイント阻害剤と併用される、(A3)から(A3-5)のいずれかに記載の使用。
(A3-7) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、および抗PD-L2抗体から選択される免疫チェックポイント阻害剤である、(A3-6)に記載の使用。
(A3-8) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、Atezolizumabである、(A3-6)または(A3-7)に記載の使用。
(A3-9) 前記医薬組成物の投与前または同時に、コルチコステロイド(Corticosteroid)が投与されない、(A3)から(A3-8)のいずれかに記載の使用。
(A3-10) 前記医薬組成物の投与前、同時または投与後に、さらに、コルチコステロイドが投与される、(A3)から(A3-8)のいずれかに記載の使用。
(A3-11) 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン(Dexamethasone)、その薬学的に許容可能な塩、またはその誘導体である、(A3-9)または(A3-10)に記載の使用。
(A3-12) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(2) 癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含む、二重特異性抗原結合分子である、(A3)から(A3-11)のいずれかに記載の使用。
(A3-13) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2) グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含む二重特異性抗体である、(A3)から(A3-12)のいずれかに記載の使用。
(A3-14) 前記サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出である、(A3)から(A3-13)のいずれかに記載の使用。
(A3-15) 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、(A3)から(A3-14)のいずれかに記載の使用。
(A4) 抗T細胞抗原結合分子の、VEGF阻害剤との併用療法における使用であって、前記併用療法は、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療しつつ、癌を治療するための併用療法である。
(A4-1) 前記併用療法において、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、前記VEGF阻害剤が投与される、(A4)に記載の使用。
(A4-2) 前記併用療法において、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、前記VEGF阻害剤が投与される、(A4)に記載の使用。
(A4-3) 前記併用療法において、前記抗T細胞抗原結合分子の投与6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または当日において、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前に、前記VEGF阻害剤が投与される、(A4)から(A4-2)のいずれかに記載の使用。
(A4-4) 前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗原結合分子、抗VEGFR1抗原結合分子、抗VEGFR2抗原結合分子、VEGF受容体またはその断片を含む融合タンパク質、およびチロシンキナーゼ阻害剤から選択される1以上のVEGF阻害剤である、(A4)から(A4-3)のいずれかに記載の使用。
(A4-5) 前記VEGF阻害剤が、Bevacizumab、Ramucirumab、およびAfliberceptから選択される1以上のVEGF阻害剤である、(A4)から(A4-4)のいずれかに記載の使用。
(A4-6) 前記併用療法は、さらに付加的に、免疫チェックポイント阻害剤が投与される、(A4)から(A4-5)のいずれかに記載の使用。
(A4-7) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、および抗PD-L2抗体から選択される免疫チェックポイント阻害剤である、(A4-6)に記載の使用。
(A4-8) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、Atezolizumabである、(A4-6)または(A4-7)に記載の使用。
(A4-9) 前記併用療法において、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、コルチコステロイド(Corticosteroid)が投与されない、(A4)から(A4-8)のいずれかに記載の使用。
(A4-10) 前記併用療法において、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、さらに、コルチコステロイドが投与される、(A4)から(A4-8)のいずれかに記載の使用。
(A4-11) 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン(Dexamethasone)、その薬学的に許容可能な塩、またはその誘導体である、(A4-9)または(A4-10)に記載の使用。
(A4-12) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(2) 癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含む、二重特異性抗原結合分子である、(A4)から(A4-11)のいずれかに記載の使用。
(A4-13) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2) グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含む二重特異性抗体である、(A4)から(A4-12)のいずれかに記載の使用。
(A4-14) 前記サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出である、(A4)から(A4-13)のいずれかに記載の使用。
(A4-15) 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、(A4)から(A4-14)のいずれかに記載の使用。
(A5) VEGF阻害剤と併用することを含む、対象に、抗T細胞抗原結合分子を投与することにより、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療しつつ、癌を治療する方法。
(A5-1) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時、または投与後に、前記VEGF阻害剤が投与される、(A5)に記載の方法。
(A5-2) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、前記VEGF阻害剤が投与される、(A5)に記載の方法。
(A5-3) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または当日において、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前に、前記VEGF阻害剤が投与される、(A5)から(A5-2)のいずれかに記載の方法。
(A5-4) 前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗原結合分子、抗VEGFR1抗原結合分子、抗VEGFR2抗原結合分子、VEGF受容体またはその断片を含む融合タンパク質、およびチロシンキナーゼ阻害剤から選択される1以上のVEGF阻害剤である、(A5)から(A5-3)のいずれかに記載の方法。
(A5-5) 前記VEGF阻害剤が、Bevacizumab、Ramucirumab、およびAfliberceptから選択される1以上のVEGF阻害剤である、(A5)から(A5-4)のいずれかに記載の方法。
(A5-6) 免疫チェックポイント阻害剤と更に併用すること含む、(A5)から(A5-5)のいずれかに記載の方法。
(A5-7) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、および抗PD-L2抗体から選択される免疫チェックポイント阻害剤である、(A5-6)に記載の方法。
(A5-8) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、Atezolizumabである、(A5-6)または(A5-7)に記載の方法。
(A5-9) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、コルチコステロイド(Corticosteroid)が投与されない、(A5)から(A5-8)のいずれかに記載の方法。
(A5-10) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、さらに、コルチコステロイドが投与される、(A5)から(A5-8)のいずれかに記載の方法。
(A5-11)前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン(Dexamethasone)、その薬学的に許容可能な塩、またはその誘導体である、(A5-9)または(A5-10)に記載の方法。
(A5-12)前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(2) 癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含む、二重特異性抗原結合分子である、(A5)から(A5-11)のいずれかに記載の方法。
(A5-13)前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2) グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含む二重特異性抗体である、(A5)から(A5-12)のいずれかに記載の方法。
(A5-14) 前記サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出である、(A5)から(A5-13)のいずれかに記載の方法。
(A5-15) 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、(A
(B1) VEGF阻害剤を含む、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療するための医薬組成物。
(B1-1) 前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗原結合分子、抗VEGFR1抗原結合分子、抗VEGFR2抗原結合分子、VEGF受容体またはその断片を含む融合タンパク質、およびチロシンキナーゼ阻害剤から選択される1以上のVEGF阻害剤である、(B1)に記載の医薬組成物。
(B1-2) 前記VEGF阻害剤が、ベバシズマブ(Bevacizumab)、ラムシルマブ(Ramucirumab)、およびアフリベルセプト(Aflibercept)からなる群から選択される、(B1)または(B1-1)に記載の医薬組成物。
(B1-3) 前記医薬組成物が、免疫チェックポイント阻害剤と併用するための医薬組成物である、(B1)から(B1-2)のいずれかに記載の医薬組成物。
(B1-4) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、および抗PD-L2抗体から選択される免疫チェックポイント阻害剤である、(B1-3)に記載の医薬組成物。
(B1-5) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、Atezolizumabである、(B1-3)または(B1-4)に記載の医薬組成物。
(B1-6) 抗T細胞抗原結合分子との併用療法に用いるための、(B1)から(B1-5)のいずれかに記載の医薬組成物。
(B1-7) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に投与するための、(B1-6)に記載の医薬組成物。
(B1-8) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に投与するための、(B1-6)に記載の医薬組成物。
(B1-9) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または当日において、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前に投与するための、(B1-6)から(B1-8)のいずれかに記載の医薬組成物。
(B1-10) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、コルチコステロイド(Corticosteroid)が投与されない、(B1-6)から(B1-9)のいずれかに記載の医薬組成物。
(B1-11) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、さらに、コルチコステロイドが投与される、(B1-6)から(B1-9)のいずれかに記載の医薬組成物。
(B1-12) 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン(Dexamethasone)、その薬学的に許容可能な塩、またはその誘導体である、(B1-10)または(B1-11)に記載の医薬組成物。
(B1-13) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(2) 癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含む、二重特異性抗原結合分子である、(B1-6)から(B1-12)のいずれかに記載の医薬組成物。
(B1-14) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2) グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含む二重特異性抗体である、(B1-6)から(B1-13)のいずれかに記載の医薬組成物。
(B1-15) 前記医薬組成物と前記抗T細胞抗原結合分子の併用は、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療しつつ、癌を治療するための併用である、(B1-6)から(B1-14)のいずれかに記載の医薬組成物。
(B1-16) 前記サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出である、(B1-6)から(B1-15)のいずれかに記載の医薬組成物。
(B1-17) 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、(B1)から(B1-16)のいずれかに記載の医薬組成物。
(B2) (i) 容器、(ii) VEGF阻害剤を含む、当該容器内の医薬組成物、および(iii)サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療するために、当該医薬組成物を投与することを指示する文書、を含む、キット。
(B2-1) 前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗原結合分子、抗VEGFR1抗原結合分子、抗VEGFR2抗原結合分子、VEGF受容体またはその断片を含む融合タンパク質、およびチロシンキナーゼ阻害剤から選択される1以上のサイトカイン阻害剤である、(B2)に記載のキット。
(B2-2) 前記VEGF阻害剤が、Bevacizumab、Ramucirumab、およびAfliberceptから選択される1以上のVEGF阻害剤である、(B2)または(B2-1)に記載のキット。
(B2-3) 前記医薬組成物を、免疫チェックポイント阻害剤と併用することを指示する文書をさらに含む、(B2)から(B2-2)に記載のキット。
(B2-4) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、および抗PD-L2抗体から選択される免疫チェックポイント阻害剤である、(B2-3)に記載のキット。
(B2-5) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、Atezolizumabである、(B2-3)または(B2-4)に記載の医薬組成物。
(B2-6) 前記医薬組成物を、抗T細胞抗原結合分子と併用することを指示する文書、をさらに含む、(B2)から(B2-5)のいずれかに記載のキット。
(B2-7) 前記医薬組成物を、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、投与することを指示する文書、をさらに含む、(B2-6)に記載のキット。
(B2-8) 前記医薬組成物を、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に投与することを指示する文書、をさらに含む、(B2-6)に記載のキット。
(B2-9) 前記医薬組成物を、前記抗T細胞抗原結合分子の投与6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または当日において、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前に、投与することを指示する文書、をさらに含む、(B2-6)から(B2-8)のいずれかに記載キット。
(B2-10) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、コルチコステロイド(Corticosteroid)を投与しないことを指示する文書を更に含む、(B2-6)から(B2-9)のいずれかに記載のキット。
(B2-11) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、さらに、コルチコステロイドを投与することを指示する文書を更に含む、(B2-6)から(B2-9)のいずれかに記載のキット。
(B2-12) 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン(Dexamethasone)、その薬学的に許容可能な塩、またはその誘導体である、(B2-10)または(B2-11)に記載のキット。
(B2-13) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(2) 癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含む、二重特異性抗原結合分子である、(B2-6)から(B2-12)のいずれかに記載のキット。
(B2-14) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2) グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含む二重特異性抗体である、(B2-6)から(B2-13)のいずれかに記載のキット。
(B2-15) 前記医薬組成物と前記抗T細胞抗原結合分子の併用は、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療しつつ、癌を治療するための併用である、(B2-6)から(B2-14)のいずれかに記載のキット。
(B2-16) 前記サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出である、(B2-6)から(B2-15)のいずれかに記載のキット。
(B2-17) 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、(B2)から(B2-16)のいずれかに記載のキット。
(B2-18) 前記医薬組成物の処方が、前記文書の指示に従い行われる、(B2)から(B2-17)のいずれかに記載のキット。
(B3) VEGF阻害剤の、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療するための医薬組成物の製造における使用。
(B3-1) 前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗原結合分子、抗VEGFR1抗原結合分子、抗VEGFR2抗原結合分子、VEGF受容体またはその断片を含む融合タンパク質、およびチロシンキナーゼ阻害剤から選択される1以上のサイトカイン阻害剤である、(B3)に記載の使用。
(B3-2) 前記VEGF阻害剤が、Bevacizumab、Ramucirumab、およびAfliberceptから選択される1以上のVEGF阻害剤である、(B3)または(B3-1)に記載の使用。
(B3-3) 前記医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤と併用される医薬組成物である、(B3)から(B3-2)のいずれかに記載の使用。
(B3-4) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、および抗PD-L2抗体から選択される免疫チェックポイント阻害剤である、(B3-3)に記載の使用。
(B3-5) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、Atezolizumabである、(B3-3)または(B3-4)に記載の使用。
(B3-6) 前記医薬組成物は、抗T細胞抗原結合分子との併用療法のための医薬組成物である、(B3)から(B3-5)のいずれかに記載の使用。
(B3-7) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、前記医薬組成物が投与される、(B3-6)に記載の使用。
(B3-8) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、前記医薬組成物が投与される、(B3-6)に記載の使用。
(B3-9) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または当日において、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前に、前記医薬組成物が投与される、(B3-6)から(B3-8)のいずれかに記載の使用。
(B3-10) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、コルチコステロイド(Corticosteroid)が投与されない、(B3-6)から(B3-9)のいずれかに記載の使用。
(B3-11) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、さらに、コルチコステロイドが投与される、(B3-6)から(B3-9)のいずれかに記載の使用。
(B3-12) 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン(Dexamethasone)、その薬学的に許容可能な塩、またはその誘導体である、(B3-10)または(B3-11)に記載の使用。
(B3-13) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(2) 癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含む、二重特異性抗原結合分子である、(B3-6)から(B3-12)のいずれかに記載の使用。
(B3-14) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2) グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含む二重特異性抗体である、(B3-6)から(B3-13)のいずれかに記載の使用。
(B3-15) 前記医薬組成物と前記抗T細胞抗原結合分子の併用療法は、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療しつつ、癌を治療するための併用療法である、(B3-6)から(B3-14)のいずれかに記載の使用。
(B3-16) 前記サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出である、(B3-6)から(B3-15)のいずれかに記載の使用。
(B3-17) 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、(B3)から(B3-16)のいずれかに記載の使用。
(B4) VEGF阻害剤の、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出の予防および/または軽減および/または治療における使用。
(B4-1) 前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗原結合分子、抗VEGFR1抗原結合分子、抗VEGFR2抗原結合分子、VEGF受容体またはその断片を含む融合タンパク質、およびチロシンキナーゼ阻害剤から選択される1以上のVEGF阻害剤である、(B4)に記載の使用。
(B4-2) 前記VEGF阻害剤が、Bevacizumab、Ramucirumab、およびAfliberceptから選択される1以上のVEGF阻害剤である、(B4)また(B4-1)に記載の使用。
(B4-3) 前記VEGF阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と併用される、(B4)から(B4-2)のいずれかに記載の使用。
(B4-4) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、および抗PD-L2抗体から選択される免疫チェックポイント阻害剤である、(B4-3)に記載の使用。
(B4-5) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、Atezolizumabである、(B4-3)または(B4-4)に記載の使用。
(B4-6) 前記VEGF阻害剤は、抗T細胞抗原結合分子と併用される、(B4)から(B4-5)のいずれかに記載の使用。
(B4-7) 前記VEGF阻害剤は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、投与される、(B4-6)に記載の使用。
(B4-8) 前記VEGF阻害剤は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、投与される、(B4-6)に記載の使用。
(B4-9) 前記VEGF阻害剤は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または当日において、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前に、投与される、(B4-6)から(B4-8)のいずれかに記載の使用。
(B4-10) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、コルチコステロイド(Corticosteroid)が投与されない、(B4-6)から(B4-9)のいずれかに記載の使用。
(B4-11) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、さらに、コルチコステロイドが投与される、(B4-6)から(B4-9)のいずれかに記載の使用。
(B4-12) 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン(Dexamethasone)、その薬学的に許容可能な塩、またはその誘導体である、(B4-10)または(B4-11)に記載の使用。
(B4-13) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(2) 癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含む、二重特異性抗原結合分子である、(B4-6)から(B4-12)のいずれかに記載の使用。
(B4-14) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2) グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含む二重特異性抗体である、(B4-6)から(B4-13)のいずれかに記載の使用。
(B4-15) 前記VEGF阻害剤と前記抗T細胞抗原結合分子の併用は、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療しつつ、癌を治療するための併用である、(B4-6)から(B4-14)のいずれかに記載の使用。
(B4-16) 前記サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出である、(B4-6)から(B4-15)のいずれかに記載の使用。
(B4-17) 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、(B4)から(B4-16)のいずれかに記載の使用。
(B5) 対象に、VEGF阻害剤を投与することを含む、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療のための方法。
(B5-1) 前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗原結合分子、抗VEGFR1抗原結合分子、抗VEGFR2抗原結合分子、VEGF受容体またはその断片を含む融合タンパク質、およびチロシンキナーゼ阻害剤から選択される1以上のVEGF阻害剤である、(B5)に記載の方法。
(B5-2) 前記VEGF阻害剤が、Bevacizumab、Ramucirumab、およびAfliberceptから選択される1以上のVEGF阻害剤である、(B5)または(B5-1)に記載の方法。
(B5-3) 前記サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出は、抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出である、(B5)から(B5-2)のいずれかに記載の方法。
(B5-4) 前記VEGF阻害剤は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、対象に投与すされる、(B5-3)に記載の方法。
(B5-5) 前記VEGF阻害剤は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、対象に投与すされる、(B5-3)に記載の方法。
(B5-6) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または当日において、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前に、対象に、前記VEGF阻害剤が投与される、(B5-3)から(B5-5)のいずれかに記載の方法。
(B5-7) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(2) 癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含む、二重特異性抗原結合分子である、(B5-3)から(B5-6)のいずれかに記載の方法。
(B5-8) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2) グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含む二重特異性抗体である、(B5-3)から(B5-7)のいずれかに記載の方法。
(B5-9) サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療をしつつ、癌を治療するための、(B5)から(B5-8)のいずれかに記載の方法。
(B5-10) 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、(B5-9)に記載の方法。
(C1) 対象に、抗T細胞抗原結合分子およびVEGF阻害剤を投与することを含む、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療しつつ、癌を治療する方法。
(C1-1) 対象に、抗T細胞抗原結合分子を投与する工程、およびVEGF阻害剤を投与する工程を含む、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療しつつ、癌を治療するする併用療法のための方法。
(C1-2) 対象に、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、前記VEGF阻害剤が投与される、(C1)または(C1-1)に記載の方法。
(C1-3) 対象に、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、前記VEGF阻害剤が投与される、(C1)から(C1-2)のいずれかに記載の方法。
(C1-4) 対象に、前記抗T細胞抗原結合分子の投与6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または当日において、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前に、前記VEGF阻害剤が投与される、(C1)から(C1-3)のいずれかに記載の方法。
(C1-5) 前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗原結合分子、抗VEGFR1抗原結合分子、抗VEGFR2抗原結合分子、VEGF受容体またはその断片を含む融合タンパク質、およびチロシンキナーゼ阻害剤から選択される1以上のVEGF阻害剤である、(C1)から(C1-4)のいずれかに記載の方法。
(C1-6) 前記VEGF阻害剤が、Bevacizumab、Ramucirumab、およびAfliberceptから選択される1以上のVEGF阻害剤である、(C1)から(C1-5)のいずれかに記載の方法。
(C1-7) 対象に、免疫チェックポイント阻害剤を更に投与すること含む、(C1)から(C1-6)のいずれかに記載の方法。
(C1-8) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、および抗PD-L2抗体から選択される免疫チェックポイント阻害剤である、(C1-7)に記載の方法。
(C1-9) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、Atezolizumabである、(C1-7)または(C1-8)に記載の方法。
(C1-10) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、対象に、コルチコステロイド(Corticosteroid)が投与されない、(C1)から(C1-9)のいずれかに記載の方法。
(C1-11) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、さらに、対象に、コルチコステロイドを投与することを含む、(C1)から(C1-9)のいずれかに記載の方法。
(C1-12) 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン(Dexamethasone)、その薬学的に許容可能な塩、またはその誘導体である、(C1-10)または(C1-11)に記載の方法。
(C1-13) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(2) 癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含む、二重特異性抗原結合分子である、(C1)から(C1-12)のいずれかに記載の方法。
(C1-14) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2) グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含む二重特異性抗体である、(C1)から(C1-13)のいずれかに記載の方法。
(C1-15) 前記サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出である、(C1)から(C1-14)のいずれかに記載の方法。
(C1-16) 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、(C1)から(C1-15)のいずれかに記載の方法。
(C2) 抗T細胞抗原結合分子およびVEGF阻害剤を含む、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療しつつ、癌を治療する組合せ療法。
(C2-1) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、前記VEGF阻害剤が投与される、(C2)に記載の組合せ療法。
(C2-2) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、前記VEGF阻害剤が投与される、(C2)または(C2-1)に記載の組合せ療法。
(C2-3) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または当日において、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前に、前記VEGF阻害剤が投与される、(C2)または(C2-1)に記載の組合せ療法。
(C2-4) 前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗原結合分子、抗VEGFR1抗原結合分子、抗VEGFR2抗原結合分子、VEGF受容体またはその断片を含む融合タンパク質、およびチロシンキナーゼ阻害剤から選択される1以上のサイトカイン阻害剤である、(C2)から(C2-3)のいずれかに記載の組合せ療法。
(C2-5) 前記VEGF阻害剤が、Bevacizumab、Ramucirumab、およびAfliberceptから選択される1以上のVEGF阻害剤である、(C2)から(C2-4)のいずれかに記載の組合せ療法。
(C2-6) 免疫チェックポイント阻害剤と更に併用すること含む、(C2)から(C2-5)のいずれかに記載の組合せ療法。
(C2-7) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、および抗PD-L2抗体から選択される免疫チェックポイント阻害剤である、(C2-6)に記載の組合せ療法。
(C2-8) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、Atezolizumabである、(C2-6)または(C2-7)に記載の組合せ療法。
(C2-9) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、コルチコステロイド(Corticosteroid)が投与されない、(C2)から(C2-8)のいずれかに記載の組合せ療法。
(C2-10) 前記抗T細胞抗原結合分子の投与前、同時または投与後に、さらに、コルチコステロイドが投与される、(C2)から(C2-8)のいずれかに記載の組合せ療法。
(C2-11) 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン(Dexamethasone)、その薬学的に許容可能な塩、またはその誘導体である、(C2-9)または(C2-10)に記載の組合せ療法。
(C2-12) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(2) 癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含む、二重特異性抗原結合分子である、(C2)から(C2-11)のいずれかに記載の組合せ療法。
(C2-13) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2) グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含む二重特異性抗体である、(C2)から(C2-12)のいずれかに記載の組合せ療法。
(C2-14) 前記サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出である、(C2)から(C2-13)のいずれかに記載の組合せ療法。
(C2-15) 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、(C2)から(C2-14)のいずれかに記載の組合せ療法。
(C3) 抗T細胞抗原結合分子およびVEGF阻害剤を含み、サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療しつつ、癌を治療するための、医薬組成物。
(C3-1) 前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗原結合分子、抗VEGFR1抗原結合分子、抗VEGFR2抗原結合分子、VEGF受容体またはその断片を含む融合タンパク質、およびチロシンキナーゼ阻害剤から選択される1以上のサイトカイン阻害剤である、(C3)からに記載の医薬組成物。
(C3-2) 前記VEGF阻害剤が、Bevacizumab、Ramucirumab、およびAfliberceptから選択される1以上のVEGF阻害剤である、(C3)または(C3-1)に記載の医薬組成物。
(C3-3) 免疫チェックポイント阻害剤と更に併用される、(C3)から(C3-2)のいずれかに記載の医薬組成物。
(C3-4) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、および抗PD-L2抗体から選択される免疫チェックポイント阻害剤である、(C3-3)に記載の医薬組成物。
(C3-5) 前記免疫チェックポイント阻害剤が、Atezolizumabである、(C3-3)または(C3-4)に記載の医薬組成物。
(C3-6) 前記医薬組成物の投与前または同時に、コルチコステロイド(Corticosteroid)が投与されない、(C3)から(C3-5)のいずれかに記載の医薬組成物。
(C3-7) 前記医薬組成物の投与前、同時または投与後に、さらに、コルチコステロイドが投与される、(C3)から(C3-5)のいずれかに記載の医薬組成物。
(C3-8) 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン(Dexamethasone)、その薬学的に許容可能な塩、またはその誘導体である、(C3-6)または(C3-7)に記載の医薬組成物。
(C3-9) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(2) 癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含む、二重特異性抗原結合分子である、(C3)から(C3-8)のいずれかに記載の医薬組成物。
(C3-10) 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(1) T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2) グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含む二重特異性抗体である、(C3)から(C3-9)のいずれかに記載の医薬組成物。
(C3-11) 前記サイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出である、(C3)から(C3-10)のいずれかに記載の医薬組成物。
(C3-12) 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、(C3)から(C3-11)のいずれかに記載の医薬組成物。
(C4)抗T細胞抗原結合分子およびVEGF阻害剤の組合せ。
以下の定義は、本明細書において説明する本発明の理解を容易にするために提供される。
「特異的」とは、特異的に結合する分子の一方の分子がその一または複数の結合する相手方の分子以外の分子に対しては何ら有意な結合を示さない状態をいう。また、抗体可変領域を含むドメインが、ある抗原中に含まれる複数のエピトープのうち特定のエピトープに対して特異的である場合にも用いられる。また、抗体可変領域を含むドメインが結合するエピトープが複数の異なる抗原に含まれる場合には、当該抗体可変領域を含むドメインを有する抗原結合分子は当該エピトープを含む様々な抗原と結合することができる。
用語「結合活性(binding activity)」 は、分子(例えば、抗体)の1個またはそれ以上の結合部位と、分子の結合パートナー(例えば、抗原)との間の、非共有結合的な相互作用の合計の強度のことをいう。ここで、「結合活性(binding activity)」は、ある結合対のメンバー(例えば、抗体と抗原)の間の1:1相互作用に厳密に限定されない。例えば、結合対のメンバーが1価での1:1相互作用を反映する場合、この結合活性を特に、固有の結合アフィニティ(「アフィニティ」) と呼ぶ 。結合対のメンバーが、1価での結合および多価での結合の両方が可能である場合、結合活性は、これらの結合力の総和となる。分子XのそのパートナーYに対する結合活性は、一般的に、解離定数 (KD) または「単位リガンド量当たりのアナライト結合量」(以下「結合量」と呼ぶことがある)により表すことができる。一般に、乖離定数(KD)は、その数値が低いほど結合活性は高くなり、「単位リガンド量当たりのアナライト結合量」または「結合量」は、その数値が高いほど結合活性が高くなることが当業者に理解されよう。結合活性は、本明細書に記載のものを含む、当該技術分野において知られた通常の方法によって測定され得る。結合活性(アフィニティを含む)を測定するための具体的な実例となるおよび例示的な態様については、下で述べる。結合アフィニティを測定するための具体的な実例となるおよび例示的な態様については、下で述べる。
用語「抗『標的抗原』結合抗原結合分子」(ここで、『標的抗原』は、標的化しうる抗原タンパク質であれば何でもよく、例えば、T細胞抗原、癌抗原、サイトカイン、及びサイトカイン受容体を含む。)または「標的抗原に結合する抗原結合分子は、充分なアフィニティで標的抗原と結合することのできる抗原結合分子であって、その結果その抗原結合分子が当該抗原を標的化したときに診断剤および/または治療剤として有用であるような、抗原結合分子のことをいう。一態様において、無関係な非標的抗原タンパク質への抗原結合分子の結合の程度は、(例えば、放射免疫測定法 (radioimmunoassay: RIA) により)測定したとき、抗原結合分子の標的抗原への結合の約10%未満である。特定の態様において、標的抗原に結合する抗原結合分子は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば、10-8M以下、例えば10-8M~10-13M、例えば、10-9M~10-13M)の解離定数 (Kd) を有する。特定の態様において、抗原結合分子は、異なる種からの標的抗原間で保存されている標的抗原のエピトープに結合する。
参照抗原結合分子と「同じエピトープに結合する」抗原結合分子は、競合アッセイにおいてその参照抗原結合分子が自身の抗原へする結合を50%以上阻止する抗原結合分子のことをいい、また逆にいえば、参照抗原結合分子は、競合アッセイにおいて前述の抗原結合分子が自身の抗原へする結合を50%以上阻止する。例示的な競合アッセイが、本明細書で提供される。
本明細書で用語「抗原結合分子」は、最も広い意味で使用され、所望の抗原結合活性を示す限りは、これらに限定されるものではないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、抗体誘導体および抗体断片を含む、種々の抗体構造を包含する。
「抗体断片」は、完全抗体が結合する抗原に結合する当該完全抗体の一部分を含む、当該完全抗体以外の分子のことをいう。抗体断片の例は、これらに限定されるものではないが、Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab')2;ダイアボディ;線状抗体;単鎖抗体分子(例えば、scFv);および、抗体断片から形成された多重特異性抗体を含む。
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいてその参照抗体が自身の抗原へする結合を50%以上阻止する抗体のことをいい、また逆にいえば、参照抗体は、競合アッセイにおいて前述の抗体が自身の抗原へする結合を50%以上阻止する。例示的な競合アッセイが、本明細書で提供される。
用語「キメラ」抗体は、重鎖および/または軽鎖の一部分が特定の供給源または種に由来する一方で、重鎖および/または軽鎖の残りの部分が異なった供給源または種に由来する抗体のことをいう。
抗体の「クラス」は、抗体の重鎖に備わる定常ドメインまたは定常領域のタイプのことをいう。抗体には5つの主要なクラスがある:IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMである。そして、このうちいくつかはさらにサブクラス(アイソタイプ)に分けられてもよい。例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2である。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインを、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ぶ。
本明細書で用語「Fc領域」は、少なくとも定常領域の一部分を含む免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するために用いられる。この用語は、天然型配列のFc領域および変異体Fc領域を含む。一態様において、ヒトIgG重鎖Fc領域はCys226から、またはPro230から、重鎖のカルボキシル末端まで延びる。ただし、Fc領域のC末端のリジン (Lys447) またはグリシン‐リジン(Gly446-Lys447)は、存在していてもしていなくてもよい。本明細書では別段特定しない限り、Fc領域または定常領域中のアミノ酸残基の番号付けは、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD 1991 に記載の、EUナンバリングシステム(EUインデックスとも呼ばれる)にしたがう。
「Fc受容体」または「FcR」は、抗体のFc領域に結合する受容体のことをいう。いくつかの態様において、FcRは、天然型ヒトFcRである。いくつかの態様において、FcRは、IgG抗体に結合するもの(ガンマ受容体)であり、FcγRI、FcγRII、およびFcγRIIIサブクラスの受容体を、これらの受容体の対立遺伝子変異体および選択的スプライシングによる形態を含めて、含む。FcγRII受容体は、FcγRIIA(「活性化受容体」)およびFcγRIIB(「阻害受容体」)を含み、これらは主としてその細胞質ドメインにおいて相違する類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体FcγRIIAは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン活性化モチーフ (immunoreceptor tyrosine-based activation motif: ITAM) を含む。阻害受容体FcγRIIBは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン阻害モチーフ(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif: ITIM)を含む。(例えば、Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997) を参照のこと。)FcRは、例えば、Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991);Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994);およびde Haas et al., J. Lab. Clin. Med 126:330-41 (1995)において総説されている。将来同定されるものを含む他のFcRも、本明細書の用語「FcR」に包含される。
用語「Fc領域含有抗体」は、Fc領域を含む抗体のことをいう。Fc領域のC末端リジン(EUナンバリングシステムにしたがえば残基447)またはFc領域のC末端グリシン-リジン(残基446-447)は、例えば抗体の精製の間にまたは抗体をコードする核酸の組み換え操作によって除去され得る。したがって、本発明によるFc領域を有する抗体を含む組成物は、G446-K447を伴う抗体、G446を伴いK447を伴わない抗体、G446-K447が完全に除去された抗体、または上記3つのタイプの抗体の混合物を含み得る。
「フレームワーク」または「FR」は、超可変領域 (HVR) 残基以外の、可変ドメイン残基のことをいう。可変ドメインのFRは、通常4つのFRドメイン:FR1、FR2、FR3、およびFR4からなる。それに応じて、HVRおよびFRの配列は、通常次の順序でVH(またはVL)に現れる:FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
用語「全長抗体」、「完全抗体」、および「全部抗体」は、本明細書では相互に交換可能に用いられ、天然型抗体構造に実質的に類似した構造を有する、または本明細書で定義するFc領域を含む重鎖を有する抗体のことをいう。
用語「宿主細胞」、「宿主細胞株」、および「宿主細胞培養物」は、相互に交換可能に用いられ、外来核酸を導入された細胞(そのような細胞の子孫を含む)のことをいう。宿主細胞は「形質転換体」および「形質転換細胞」を含み、これには初代の形質転換細胞および継代数によらずその細胞に由来する子孫を含む。子孫は、親細胞と核酸の内容において完全に同一でなくてもよく、変異を含んでいてもよい。オリジナルの形質転換細胞がスクリーニングされたまたは選択された際に用いられたものと同じ機能または生物学的活性を有する変異体子孫も、本明細書では含まれる。
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞によって産生された抗体またはヒト抗体レパートリーもしくは他のヒト抗体コード配列を用いる非ヒト供給源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を備える抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒトの抗原結合残基を含むヒト化抗体を、明確に除外するものである。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンVLまたはVHフレームワーク配列の選択群において最も共通して生じるアミノ酸残基を示すフレームワークである。通常、ヒト免疫グロブリンVLまたはVH配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。通常、配列のサブグループは、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3におけるサブグループである。一態様において、VLについて、サブグループは上記のKabatらによるサブグループκIである。一態様において、VHについて、サブグループは上記のKabatらによるサブグループIIIである。
「ヒト化」抗体は、非ヒトHVRからのアミノ酸残基およびヒトFRからのアミノ酸残基を含む、キメラ抗体のことをいう。ある態様では、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、当該可変領域においては、すべてのもしくは実質的にすべてのHVR(例えばCDR)は非ヒト抗体のものに対応し、かつ、すべてのもしくは実質的にすべてのFRはヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、任意で、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含んでもよい。抗体(例えば、非ヒト抗体)の「ヒト化された形態」は、ヒト化を経た抗体のことをいう。
本明細書で用いられる用語「超可変領域」、「HVR」または「CDR」は、配列において超可変であり(「相補性決定領域」または「complementarity determining region」)、および/または構造的に定まったループ(「超可変ループ」)を形成し、および/または抗原接触残基(「抗原接触」)を含む、抗体の可変ドメインの各領域のことをいう。通常、抗体は6つのCDRを含む:VHに3つ(H1、H2、H3)、およびVLに3つ(L1、L2、L3)である。本明細書での例示的なCDRは、以下のものを含む:
(a) アミノ酸残基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)、および96-101 (H3)のところで生じる超可変ループ (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b) アミノ酸残基24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)、 および95-102 (H3)のところで生じるCDR (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) アミノ酸残基27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、および93-101 (H3) のところで生じる抗原接触 (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));ならびに、
(d) アミノ酸残基46-56 (L2)、47-56 (L2)、48-56 (L2)、49-56 (L2)、26-35 (H1)、26-35b (H1)、49-65 (H2)、93-102 (H3)、および94-102 (H3)を含む、(a)、(b)、および/または(c)の組合せ。
別段示さない限り、CDR残基および可変ドメイン中の他の残基(例えば、FR残基)は、本明細書では上記のKabatらにしたがって番号付けされる。
「個体」、「被験体」または「被験者」は哺乳動物である。哺乳動物は、これらに限定されるものではないが、飼育動物(例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ウマ)、霊長類(例えば、ヒト、およびサルなどの非ヒト霊長類)、ウサギ、ならびに、げっ歯類(例えば、マウスおよびラット)を含む。特定の態様では、個体または被験体は、ヒトである。
「単離された」抗原結合分子は、そのもともとの環境の成分から分離されたものである。いくつかの態様において、例えば、電気泳動(例えば、SDS-PAGE、等電点分離法 (isoelectric focusing: IEF)、キャピラリー電気泳動)またはクロマトグラフ(例えば、イオン交換または逆相HPLC)で測定して、95%または99%を超える純度まで精製される。抗体の純度の評価のための方法の総説として、例えば、Flatman et al., J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007) を参照のこと。
「単離された」核酸は、そのもともとの環境の成分から分離された核酸分子のことをいう。単離された核酸は、その核酸分子を通常含む細胞の中に含まれた核酸分子を含むが、その核酸分子は染色体外に存在しているかまたは本来の染色体上の位置とは異なる染色体上の位置に存在している。
「抗原結合分子をコードする単離された核酸」は、抗原結合分子の1又は2以上のポリペプチド鎖またはその断片(抗体である場合は、抗体の重鎖および軽鎖またはその断片)をコードする1つまたは複数の核酸分子のことをいい、1つのベクターまたは別々のベクターに乗っている核酸分子、および、宿主細胞中の1つまたは複数の位置に存在している核酸分子を含む。
本明細書でいう用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体のことをいう。すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、生じ得る変異抗体(例えば、自然に生じる変異を含む変異抗体、またはモノクローナル抗体調製物の製造中に発生する変異抗体。そのような変異体は通常若干量存在している。)を除いて、同一でありおよび/または同じエピトープに結合する。異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。したがって、修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体の集団から得られるものである、という抗体の特徴を示し、何らかの特定の方法による抗体の製造を求めるものと解釈されるべきではない。例えば、本発明にしたがって用いられるモノクローナル抗体は、これらに限定されるものではないが、ハイブリドーマ法、組換えDNA法、ファージディスプレイ法、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部を含んだトランスジェニック動物を利用する方法を含む、様々な手法によって作成されてよく、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法および他の例示的な方法は、本明細書に記載されている。
用語「添付文書」は、治療用品の商用パッケージに通常含まれ、そのような治療用品の使用に関する、適応症、用法、用量、投与方法、併用療法、禁忌、および/または警告についての情報を含む使用説明書のことをいうために用いられる。
参照ポリペプチド配列に対する「パーセント (%) アミノ酸配列同一性」は、最大のパーセント配列同一性を得るように配列を整列させてかつ必要ならギャップを導入した後の、かつ、いかなる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとしたときの、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の、百分率比として定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決める目的のアラインメントは、当該技術分野における技術の範囲内にある種々の方法、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign (DNASTAR) ソフトウェア、またはGENETYX(登録商標)(株式会社ゼネティックス)などの、公に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用することにより達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列のアラインメントをとるための適切なパラメーターを決定することができる。
アミノ酸配列比較にALIGN-2が用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Aの、所与のアミノ酸配列Bへの、またはそれとの、またはそれに対する%アミノ酸配列同一性(あるいは、所与のアミノ酸配列Bへの、またはそれとの、またはそれに対する、ある%アミノ酸配列同一性を有するまたは含む所与のアミノ酸配列A、ということもできる)は、次のように計算される:分率X/Yの100倍。ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2によって、当該プログラムのAおよびBのアラインメントにおいて同一である一致としてスコアされたアミノ酸残基の数であり、YはB中のアミノ酸残基の全数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBへの%アミノ酸配列同一性は、BのAへの%アミノ酸配列同一性と等しくないことが、理解されるであろう。別段特に明示しない限り、本明細書で用いられるすべての%アミノ酸配列同一性値は、直前の段落で述べたとおりALIGN-2コンピュータプログラムを用いて得られるものである。
用語「薬学的製剤」は、その中に含まれた有効成分の生物学的活性が効果を発揮し得るような形態にある調製物であって、かつ製剤が投与される被験体に許容できない程度に毒性のある追加の要素を含んでいない、調製物のことをいう。
「薬学的に許容される担体」は、被験体に対して無毒な、薬学的製剤中の有効成分以外の成分のことをいう。薬学的に許容される担体は、これらに限定されるものではないが、緩衝液、賦形剤、安定化剤、または保存剤を含む。
本明細書で用いられる「治療」(および、その文法上の派生語、例えば「治療する」、「治療すること」など)は、治療される個体の自然経過を改変することを企図した臨床的介入を意味し、予防のためにも、臨床的病態の経過の間にも実施され得る。治療の望ましい効果は、これらに限定されるものではないが、疾患の発生または再発の防止、症状の軽減、疾患による任意の直接的または間接的な病理的影響の減弱、転移の防止、疾患の進行速度の低減、疾患状態の回復または緩和、および寛解または改善された予後を含む。いくつかの態様において、本発明の抗体は、疾患の発症を遅らせる、または疾患の進行を遅くするために用いられる。
用語「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体を抗原へと結合させることに関与する、抗体の重鎖または軽鎖のドメインのことをいう。天然型抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン(それぞれVHおよびVL)は、通常、各ドメインが4つの保存されたフレームワーク領域 (FR) および3つの超可変領域 (HVR) を含む、類似の構造を有する。(例えば、Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007) 参照。)1つのVHまたはVLドメインで、抗原結合特異性を与えるに充分であろう。さらに、ある特定の抗原に結合する抗体は、当該抗原に結合する抗体からのVHまたはVLドメインを使ってそれぞれVLまたはVHドメインの相補的ライブラリをスクリーニングして、単離されてもよい。例えばPortolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991) 参照。
本明細書で用いられる用語「ベクター」は、それが連結されたもう1つの核酸を増やすことができる、核酸分子のことをいう。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、および、それが導入された宿主細胞のゲノム中に組み入れられるベクターを含む。あるベクターは、自身が動作的に連結された核酸の、発現をもたらすことができる。そのようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」とも称される。
特定の態様において、本明細書で提供される抗原結合分子(または抗体)は、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に結合特異性を有する、モノクローナル抗体である。多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)は、全長抗体としてまたは抗体断片として調製され得る。
一態様において、「抗T細胞抗原結合分子」とは、T細胞上の抗原に結合する抗原結合分子であり、T細胞受容体複合体に結合する抗原結合分子を含む。一態様において、抗T細胞抗原結合分子は多重特異性抗原結合分子である。一態様において、抗T細胞抗原結合分子は、「T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」、および「癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」を含む、二重特異性抗原結合分子であり、好ましくは二重特異性抗体である。一態様において、二重特異性抗体は、単鎖抗体の構造、例えば、抗体可変領域をリンカーで結合した構造を有していてもよい。一態様において、抗T細胞抗原結合分子は、さらに、Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含む。
本明細書において、「癌抗原結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」とは、癌抗原の一部または全部に特異的に結合し、かつ相補的である領域を含んでなる抗体の部分をいう。
本明細書において、「癌特異的抗原」とは、癌細胞と健常細胞を区別することを可能とする、癌細胞が発現する抗原を意味し、例えば、細胞の悪性化に伴って発現する抗原、細胞が、がん化した際に細胞表面やタンパク質分子上に現れる異常な糖鎖が含まれる。具体的には、例えば、GPC3、ALK受容体(プレイオトロフィン受容体)、プレイオトロフィン、KS 1/4膵臓癌抗原、卵巣癌抗原(CA125)、前立腺酸リン酸、前立腺特異的抗原(PSA)、メラノーマ関連抗原p97、メラノーマ抗原gp75、高分子量メラノーマ抗原(HMW-MAA)、前立腺特異的膜抗原、癌性胚抗原(CEA)、多型上皮ムチン抗原、ヒト乳脂肪球抗原、CEA、TAG-72、CO17-1A、GICA 19-9、CTA-1およびLEAなどの結腸直腸腫瘍関連抗原、バーキットリンパ腫抗原-38.13、CD19、ヒトBリンパ腫抗原-CD20、CD33、ガングリオシドGD2、ガングリオシドGD3、ガングリオシドGM2およびガングリオシドGM3などのメラノーマ特異的抗原、腫瘍特異的移植型細胞表面抗原(TSTA)、T抗原、DNA腫瘍ウイルスおよびRNA腫瘍ウイルスのエンベロープ抗原などのウイルスにより誘導される腫瘍抗原、結腸のCEA、5T4癌胎児トロホブラスト糖タンパク質および膀胱腫瘍癌胎児抗原などの癌胎児抗原α-フェトプロテイン、ヒト肺癌抗原L6およびL20などの分化抗原、線維肉腫の抗原、ヒト白血病T細胞抗原-Gp37、新生糖タンパク質、スフィンゴ脂質、EGFR(上皮増殖因子受容体)などの乳癌抗原、NY-BR-16、NY-BR-16およびHER2抗原(p185HER2)、多型上皮ムチン(PEM)、悪性ヒトリンパ球抗原-APO-1、胎児赤血球に認められるI抗原などの分化抗原、成人赤血球に認められる初期内胚葉I抗原、移植前の胚、胃癌に認められるI(Ma)、乳腺上皮に認められるM18、M39、骨髄細胞に認められるSSEA-1、VEP8、VEP9、Myl、VIM-D5、結腸直腸癌に認められるD156-22、TRA-1-85(血液群H)、精巣および卵巣癌に認められるSCP-1、結腸癌に認められるC14、肺癌に認められるF3、胃癌に認められるAH6、Yハプテン、胚性癌細胞に認められるLey、TL5(血液群A)、A431細胞に認められるEGF受容体、膵臓癌に認められるE1シリーズ(血液群B)、胚性癌細胞に認められるFC10.2、胃癌抗原、腺癌に認められるCO-514(血液群Lea)、腺癌に認められるNS-10、CO-43(血液群Leb)、A431細胞のEGF受容体に認められるG49、結腸癌に認められるMH2(血液群ALeb/Ley)、結腸癌に認められる19.9、胃癌ムチン、骨髄細胞に認められるT5A7、メラノーマに認められるR24、胚性癌細胞に認められる4.2、GD3、D1.1、OFA-1、GM2、OFA-2、GD2、およびM1:22:25:8ならびに4~8細胞段階の胚に認められるSSEA-3およびSSEA-4、皮下T細胞リンパ腫抗原、MART-1抗原、シアリルTn(STn)抗原、結腸癌抗原NY-CO-45、肺癌抗原NY-LU-12変異体A、腺癌抗原ART1、腫瘍随伴性関連脳-精巣癌抗原(癌神経抗原MA2、腫瘍随伴性神経抗原)、神経癌腹部抗原2(NOVA2)、血液細胞癌抗原遺伝子520、腫瘍関連抗原CO-029、腫瘍関連抗原MAGE-C1(癌/精巣抗原CT7)、MAGE-B1(MAGE-XP抗原)、MAGE-B2(DAM6)、MAGE-2、MAGE-4a、MAGE-4bおよびMAGE-X2、癌-精巣抗原(NY-EOS-1)、YKL-40および上記ポリペプチドのいずれかの断片またはこれらに対して修飾された構造等(前記の修飾リン酸基や糖鎖等)、EpCAM、EREG、CA19-9、CA15-3、シリアルSSEA-1(SLX)、HER2、PSMA、CEA、CLEC12A等が挙げられる。本発明の癌特異的抗原結合ドメインの対象となる癌特異的抗原としては、特に、細胞表面に発現するものが好ましく、そのような癌特異的抗原としては、例えば、CD19、CD20、EGFR、HER2、EpCAM、EREGがあげられる。
本明細書において「グリピカン3(GPC3)結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」とは、上記GPC3 タンパク質又はその部分ペプチドの一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んで成る抗体の部分をいう。
本明細書において、「T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」とは、T細胞受容体複合体の一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んで成るT細胞受容体複合体抗体の部分をいう。T細胞受容体複合体は、T細胞受容体自身でもよいし、T細胞受容体とともにT細胞受容体複合体を構成するアダプター分子でもよい。アダプターとして好適なものはCD3である。
本明細書において、「T細胞受容体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」とは、T細胞受容体の一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んでなるT細胞受容体抗体の部分をいう。
本発明のドメインが結合するT細胞受容体の部分としては、可変領域でもよいし、定常領域でもよいが、好ましくは定常領域に存在するエピトープである。定常領域の配列として、例えばRefSeq登録番号CAA26636.1のT細胞受容体α鎖(配列番号:9)、RefSeq登録番号C25777のT細胞受容体β鎖(配列番号:10)、RefSeq登録番号A26659のT細胞受容体γ1鎖(配列番号:11)、RefSeq登録番号AAB63312.1のT細胞受容体γ2鎖(配列番号:12)、RefSeq登録番号AAA61033.1のT細胞受容体δ鎖(配列番号:13)の配列を挙げることができる
本明細書において「CD3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」とは、CD3の一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んで成るCD3抗体の部分をいう。
一態様において、Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているとは、例えば、対照とする抗原結合分子の結合活性に比較して被検抗原結合分子の結合活性が、50%以下、好ましくは45%以下、40%以下、35%以下、30%以下、20%以下、15%以下、特に好ましくは10%以下、9%以下、8%以下、7%以下、6%以下、5%以下、4%以下、3%以下、2%以下、1%以下の結合活性を示すことをいう。
(a)L234F、L235E、P331S、
(b)C226S、C229S、P238S、
(c)C226S、C229S、
(d)C226S、C229S、E233P、L234V、L235A
(e)L234A、L235A又はL235R、N297A
(f)L235A又はL235R、S239K、N297A
が施されているFc領域、又は、231位から238位のアミノ酸配列が欠失したFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(g)H268Q、V309L、A330S、P331S
(h)V234A
(i)G237A
(j)V234A、G237A
(k)A235E、G237A
(l)V234A、A235E、G237A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(m)F241A
(n)D265A
(o)V264A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(p)L235A、G237A、E318A
(q)L235E
(r)F234A、L235A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
一態様において、抗T細胞抗原結合分子は、(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、を含む二重特異性抗体である。一態様において、本発明のグリピカン3結合活性を有する抗体可変領域とT細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域に含まれる抗体L鎖可変領域は、グリピカン3に対して結合活性を有するH鎖とT細胞受容体複合体に対して結合活性を有するH鎖の両方に結合能を与え得る共通のL鎖を取得し、これを前記二重特異性抗体の共通L鎖可変領域として用いることが好ましい。
一態様において、本開示の抗T細胞抗原結合分子は、ERY974である。ERY974は(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、を含む二重特異性抗体であり、CD3側の重鎖可変領域としてTR01H113(配列番号:168)、CD3側の重鎖定常領域としてE2702sKsc(配列番号:62)、GPC3側の重鎖可変領域としてGCH065(配列番号:206)、GPC3側の重鎖定常領域としてE2704sEpsc (配列番号:61)、共通軽鎖可変領域としてL0011(配列番号:223)、および共通軽鎖定常領域としてk0(配列番号:63)、を含む。別の態様において、ERY974の、CD3側重鎖は配列番号:402のアミノ酸配列、GPC3側重鎖は配列番号:385のアミノ酸配列、共通軽鎖は、配列番号:410のアミノ酸配列をそれぞれ含む。
上記ハイブリダイゼーション技術を利用する方法にかえて、可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列情報を基に合成したプライマーを用いる遺伝子増幅法、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法を利用して、可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列からなる核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸を単離することも可能である。
別の観点においては、本開示は、抗T細胞抗原結合分子、好ましくは、(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、を含む二重特異性抗体を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。又、本開示は、当該抗T細胞抗原結合分子を有効成分として含有する細胞傷害を誘導する医薬組成物に関する。本開示の医薬組成物は、当該細胞傷害、特にT細胞依存的細胞傷害を誘導し、当該活性が予防又は治療に必要な疾患を罹患している個体または再発する可能性がある個体に投与されることが好ましい。
あるいは本開示は、(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、を含む二重特異性抗体を、VEGF阻害剤とともに投与して、癌の治療および予防の、いずれか、または両方のための方法であって、前記医薬組成物の投与に起因するCRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方の、予防、軽減、および治療から選択される目的のいずれか、またはそれらの組み合わせのための方法に関する。
さらに具体的には、本開示のある態様において、GPC3の発現レベルが高い癌にり患している対象を同定する工程と、同定された対象に1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、を含む二重特異性抗体を、VEGF阻害剤とともに投与する工程を含む、癌の治療および予防の、いずれか、または両方のための方法であって、前記二重特異性抗体の投与に起因するCRSおよびサイトカイン放出の、いずれか、または両方の、予防、軽減、および治療から選択される目的のいずれか、またはそれらの組み合わせのための方法が提供される。
(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、を含む多重特異性抗原結合分子を有効成分として含有する、細胞傷害誘導剤および細胞増殖抑制剤は、当該抗T細胞抗原結合分子を個体に投与する工程を含む細胞傷害を誘導する方法、または、細胞傷害誘導剤および細胞増殖抑制剤の製造における当該抗T細胞抗原結合分子の使用と表現することもできる。
一態様において、「VEGF阻害剤」または「VEGFアンタゴニスト」とは、VEGFを阻害する、不活性化する、または、その発現レベル若しくは活性レベルを低減させることができる物質をいう。VEGF阻害剤は、例えば、VEGFに結合し、その活性を部分的にまたは全面的に遮断する、減少させる、予防する、活性化を遅延させる、不活性化する、脱感作する、またはその活性もしくは発現を下方制御する化合物、例えばアンタゴニストである。別の例において、VEGF阻害剤は、VEGFの受容体に結合し、またはVEGFの受容体への結合を阻害することによって、VEGFの活性を部分的にまたは全面的に遮断する、減少させる、予防する、活性化を遅延させる、不活性化する、脱感作する、またはその活性を下方制御する化合物である。VEGF阻害剤は、抗原結合分子、抗体、抗体誘導体、抗体断片、可溶性受容体などのようなポリペプチドインヒビター、それらの誘導体、ならびに、siRNAまたはアンチセンスRNAなどの核酸インヒビター、それらの誘導体、可溶性因子の遺伝子改変型、例えば、変更された活性を有する型、ならびに、天然に存在するおよび合成の可溶性因子アンタゴニスト、低分子化合物などが含まれるが、これらに限定されない。
一態様において、VEGF阻害剤は、VEGFのシグナル伝達の阻害剤、例えば、VEGFまたはVEGF受容体の阻害剤である。一態様において、阻害剤は、抗VEGF抗原結合分子、抗VEGF抗体(キメラ抗VEGF抗体、ヒト化抗VEGF抗体、ヒト抗VEGF抗体を含む)、その抗原結合断片または抗体誘導体であってもよい。別の態様において、阻害剤は、抗VEGF受容体(VEGFR)抗原結合分子、抗VEGFR抗体(キメラ抗VEGFR抗体、ヒト化抗VEGFR抗体、ヒト抗VEGFR抗体を含む)またはその抗原結合断片または抗体誘導体であってもよい。一態様において、これらの阻害剤は、VEGFのシグナル伝達を遮断することができる、可溶性VEGF受容体またはその断片であってもよい。さらなる実施態様において、VEGF受容体またはその断片は、異種ドメイン、例えば、Fcドメインに融合された融合タンパク質、例えば、VEGFR-Fc融合タンパク質であってもよい。
Bevacizumabは、ヒト化抗VEGF抗体である。ベバシズマブは、日本医薬品一般的名称(Japanese Accepted Names for Pharmaceuticals、略してJAN)ベバシズマブ、またはCAS Registry番号216974-75-3、またはINN名Bevacizumabで示される抗体である。Bevacizumabはまた、遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体であり、マウス抗ヒト血管内皮増殖因子(VEGF)モノクローナル抗体の相補性決定部、ヒトフレームワーク部及びヒトIgG1の定常部からなる。Bevacizumabは,チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される。Bevacizumabは、453個のアミノ酸残基からなるH鎖(γ1鎖)2本及び214個のアミノ酸残基からなるL鎖(κ鎖)2本で構成される糖タンパク質(分子量:約149,000)である。「Bevacizumab」には、バイオシミラーのBevacizumabも含まれている。
別の観点においては、本開示は、VEGF阻害剤、好ましくは、VEGFやその受容体に対する抗体、さらに好ましくはBevacizumab、あるいはRamucirumabを有効成分として含有する医薬組成物を提供する。一方で本開示には、VEGF受容体の細胞外ドメインを含む融合タンパク質、好ましくはAfliberceptを有効成分として含有する医薬組成物を提供する。又、本開示は、当該VEGF阻害剤を有効成分として含有し、サイトカイン放出症候群(CRS)、およびサイトカインの放出のいずれか、または両方の症状の、予防、軽減、および治療から選択される目的の、いずれか、またはそれらの組み合わせのための医薬組成物に関する。本開示の医薬組成物は、CRS、あるいはサイトカインの放出が発生する可能性がある、及び/又は、CRSまたはCRSの兆候が発生し治療が必要である個体に投与されることが好ましい。本開示のある態様において、対象におけるCRSやサイトカイン放出をもたらした(あるいは将来もたらされる)メカニズムは任意である。つまり、どのような原因であれ、CRSやサイトカイン放出が観察されるか、あるいは発生が予測される対象に対して、当該VEGF阻害剤を投与することができる。たとえば、ある薬剤の投与によってCRSやサイトカイン放出がもたらされる可能性がある場合、その薬剤が投与された(または投与される)対象を選択して、当該VEGF阻害剤を投与することができる。たとえば、過去にある薬剤の投与によって、CRSやサイトカイン放出が観察されたことが有る対象に対して、再び同じ薬剤を投与する場合は、CRSやサイトカイン放出がもたらされる可能性がある。
一態様において、サイトカイン放出症候群(CRS)は、薬剤、例えば、抗体医薬品(例えば、抗T細胞抗体)またはT細胞医薬品(例えば、キメラ抗原受容体(chimeric antigen receptor, CAR)T細胞(CAR-T細胞))を投与した際に生じ得る、重篤かつ生命を脅かしうる副作用である。抗体医薬品やT細胞医薬品の投与により、体内の免疫応答が必要以上に活性化され、炎症性サイトカイン等が放出されることによって、悪寒、悪心、倦怠感、頭痛、発熱、頻脈、血圧変動等の種々の症状が起こる。重症の場合を、特にサイトカインストームと呼ぶことがある。CRSは、多数のリンパ球および/または骨髄性細胞が活性化の際に炎症性サイトカインを放出する場合の高レベルの免疫活性化の結果である。CRSの重症度および症状の開始のタイミングは、個体における免疫細胞活性化の規模、投与される薬剤の種類、および/または全身腫瘍組織量の程度に応じて変化し得る。がんのためのT細胞療法の場合、症状の開始は、例えば、インビボでのT細胞増殖のピークがある場合、典型的には、T細胞療法の投与後、数日から数週間である。例えば、Lee et al. Blood. 124.2(2014): 188-95を参照されたい。
一態様において、CRSは、1~5の重症度(Grade、グレード)に分類することができる。一態様において、グレード1のCRSについては、対症処置のみが必要であり(例えば、悪心、発熱、疲労、筋肉痛、不快感、頭痛)、症状は生命を脅かすものではない。グレード2のCRSについては、症状は適度の介入を必要とし、一般的には、適度の介入に応答する。グレード2のCRSを有する個体は、液体もしくは1種の低用量昇圧剤に応答する低血圧を発症する;または彼らはグレード2の臓器毒性もしくは低流量の酸素(40%未満の酸素)に応答する軽度の呼吸器症状を発症する。グレード3のCRSを有する個体においては、低血圧は、一般的には、液体療法または1種の低用量昇圧剤によって逆転させることができない。これらの個体は、一般的には、より低流量の酸素を必要とし、グレード3の臓器毒性(例えば、腎もしくは心機能障害または血液凝固障害)および/またはグレード4の高トランスアミナーゼ血症を有する。グレード3のCRSを有する個体は、より積極的な介入、例えば、40%以上の酸素、高用量昇圧剤、および/または複数の昇圧剤を必要とする。グレード4のCRSを有する個体は、グレード4の臓器毒性または機械的人工換気の必要性を含む、すぐに生命を脅かす症状に罹患する。グレード4のCRSを有する個体は、一般的には、高トランスアミナーゼ血症を有さない。グレード5のCRSを有する個体においては、毒性は、死亡の原因となる。
一態様において、CRSの兆候とは、上述したCRS(Gradeを問わない)の前触れとなる、CRS類似の症状をいう。具体例として、抗T細胞抗原結合分子の投与後最初に発生する、発熱または低血圧を含むが、これに限定されない。
一態様において、CRSの治療方法としては、VEGF阻害剤、バゼドキシフェン、SGP130遮断剤、血管作動性薬剤、全身性副腎皮質ホルモン(例えば、コルチコステロイド)、免疫抑制剤、および機械的人工換気が挙げられる。
一態様において、本開示は、任意の薬剤と、VEGF阻害剤との併用であって、前記薬剤は投与対象においてCRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方の原因となる薬剤であり、当該薬剤の投与に起因するCRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方の、予防、軽減、および治療から選択される目的のいずれか、またはそれらの組み合わせのための併用に関する。本開示における併用療法を、次のように定義することもできる:
すなわち、薬剤Aおよび薬剤Bの併用療法であって、薬剤Aは、対象への投与によってCRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方を誘導しうる作用を持ち、薬剤BはVEGF阻害剤であって、薬剤Aの投与によって誘導されるCRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方の、予防、軽減、および治療から選択される目的のいずれか、またはそれらの組み合わせのための、併用療法である。
別の一態様において、本開示は、任意の薬剤(薬剤A)を含み、VEGF阻害剤(薬剤B)との併用療法に用いるための医薬組成物であって、前記薬剤は投与対象においてCRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方を誘導しうる薬剤であり、当該薬剤の投与に起因するCRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方の、予防、軽減、および治療から選択される目的のいずれか、またはそれらの組み合わせのための医薬組成物に関する。更なる一態様において、本開示は、VEGF阻害剤を含み、任意の薬剤との併用療法に用いるための医薬組成物であって、前記薬剤は投与対象においてCRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方を誘導しうる薬剤であり、当該薬剤の投与に起因するCRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方の、予防、軽減、および治療から選択される目的のいずれか、またはそれらの組み合わせのための医薬組成物に関する。本開示において、CRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方を誘導する可能性のある薬剤が抗T細胞抗原結合分子である場合は、VEGF阻害剤の投与による、抗T細胞抗原結合分子に起因するCRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方の、予防、軽減、および治療から選択される目的のいずれか、またはそれらの組み合わせによって特徴付けられる、癌を治療する方法に関する。
本開示において、投与対象においてCRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方を誘導しうる薬剤とは、CRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方の原因となる可能性を持つ薬剤を意味する。具体的には、投与に伴う副作用として、CRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方の誘導が報告されている薬剤が含まれる。たとえば、リンパ球を標的とする薬剤は、その刺激によって、サイトカインの産生を誘導する可能性のある薬剤である。言い換えると、リンパ球刺激性を持つ薬剤は、CRSおよびサイトカイン放出のいずれか、または両方の原因となりうる。このような薬剤の例として、抗T細胞抗原結合分子を有効成分として含む薬剤を示すことができる。
本開示のある態様において、前記抗T細胞抗原結合分子とVEGF阻害剤との併用に加え、さらに付加的に免疫チェックポイント阻害剤を併用する場合、免疫チェックポイント阻害剤は、任意のタイミングで対象に投与することができる。具体的には、たとえば前記抗T細胞抗原結合分子とVEGF阻害剤との併用投与の前、あるいは後に、免疫チェックポイント阻害剤を投与することができる。したがって、たとえば、前記抗T細胞抗原結合分子とVEGF阻害剤との併用、あるいは免疫チェックポイント阻害剤のいずれかによるがんの縮退効果を評価したのちに、他方を付加的に投与することができる。あるいは、上記3剤を同時に投与することもできる。
一態様において、本開示は、抗T細胞抗原結合分子を含み、VEGF阻害剤との併用療法に用いるための医薬組成物を提供する。異なる態様において、本開示は、VEGF阻害剤を含み、抗T細胞抗原結合分子との併用療法に用いるための医薬組成物を提供する。更なる態様において、VEGF阻害剤は、前記抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に、個体に投与される。限定する趣旨ではないが、VEGF阻害剤が、抗T細胞抗原結合分子の投与前または同時に投与される場合は、抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うCRSの発生を予防または軽減する効果を有する。一態様において、VEGF阻害剤は、抗T細胞抗原結合分子の、投与6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または当日において、前記二重特異性抗体の投与前に投与される。または、VEGF阻害剤は、抗T細胞抗原結合分子の投与当日に、前記抗T細胞抗原結合分子と同時に投与される。一態様において、VEGF阻害剤の前投与により、抗T細胞抗原結合分子の薬効(例えば、TDCC(T cell-dependent cellular cytotoxicity;T細胞依存性細胞傷害活性)や抗腫瘍効果など)を著しく損なうことなく、当該抗T細胞抗原結合分子の投与に伴うCRSの発生を予防または軽減する。
一態様において、本開示は、抗GPC3/T細胞受容体複合体二重特異性抗体を含み、VEGF阻害剤との併用療法に用いるための医薬組成物を提供する。異なる態様において、本開示は、VEGF阻害剤を含み、抗グリピカン3(GPC3)/T細胞受容体複合体二重特異性抗体との併用療法に用いるための医薬組成物を提供する。一態様において、VEGF阻害剤は、前記抗GPC3/T細胞受容体複合体二重特異性抗体の投与前、または同時に、個体に投与される。
また本発明は、本発明の抗T細胞抗原結合分子または本発明の製造方法により製造された抗T細胞抗原結合分子を含む、本発明の方法に用いるためのキットを提供する。該キットには、その他、薬学的に許容される担体、媒体、使用方法を記載した指示書等をパッケージしておくことができる。
また本発明は、本発明の方法に使用するための、本発明の抗T細胞抗原結合分子または本発明の製造方法により製造された抗T細胞抗原結合分子に関する。
また本発明は、VEGF阻害剤を含む、本発明の方法に用いるためのキットを提供する。該キットには、その他、薬学的に許容される担体、媒体、使用方法を記載した指示書等をパッケージしておくことができる。
また本発明は、本発明の方法に使用するための、VEGF阻害剤に関する。
抗マウスVEGFR2抗体(DC101)の併用によるERY974サロゲート抗体(GC33/2C11)の薬効への影響
シンジェニックマウスモデルを用いた試験における、抗マウスVEGFR2抗体、DC101(Bio X Cell (US)社製)の併用によるERY974サロゲート抗体の薬効への影響を評価する試験は下記のように行われた。なお、ERY974サロゲート抗体としては、GC33/2C11(GPC3側の重鎖として配列番号:433のアミノ酸配列、GPC3側の軽鎖として配列番号:434のアミノ酸配列、CD3側の重鎖として配列番号:435のアミノ酸配列、CD3側の軽鎖として配列番号:436のアミノ酸配列、を含む抗体)が使用された。
抗マウスVEGFR2抗体(DC101)の併用によるERY974サロゲート抗体(GC33/2C11)による腫瘍由来のサイトカイン産生への影響
シンジェニックマウスモデルを用いた試験における、抗マウスVEGFR2抗体(DC101)の併用によるERY974サロゲート抗体(GC33/2C11)による腫瘍組織由来のサイトカイン産生への影響を評価する試験は下記のように行われた。
Day13で、腫瘍サイズに応じて当該マウスは4群に群分けされた。群分けされたマウスに対し、(1) Vehicle、(2)GC33/2C11(5 mg/kg)、抗マウスVEGFR2抗体(10 mg/kg)、並びに(4) GC33/2C11(5 mg/kg)および抗マウスVEGFR2抗体(10 mg/kg)が、day13に尾静脈内投与された。マウスの血液は、投与前、抗体投与後2、6, 24時間後に採取され、血漿成分が回収され、血漿中のサイトカインの測定が行われた。サイトカインの測定には、マウスサイトカインケモカインマグネティックビーズパネル1(ミリポア)試薬を用いて、MAGPIXRxPONT4.2システム(メルク)を用いて測定された。
抗マウスVEGFR2抗体(DC101)の併用によるERY974サロゲート抗体(GC33/2C11)による正常組織由来のサイトカイン産生への影響
ヒトGPC3 ノックインマウスを用いた試験における、抗マウスVEGFR2抗体(DC101)の併用によるERY974サロゲート抗体(GC33/2C11)による正常組織由来のサイトカイン産生への影響を評価する試験は下記のように行われた。
Claims (26)
- 抗T細胞抗原結合分子の対象への投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療するため、抗T細胞抗原結合分子を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が血管上皮細胞成長因子(VEGF)阻害剤を併用することを特徴とし、前記抗T細胞抗原結合分子が(1)CD3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン及び(2)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメインを含み、前記VEGF阻害剤が、ベバシズマブ(Bevacizumab)、ラムシルマブ(Ramucirumab)、およびアフリベルセプト(Aflibercept)からなる群から選択される、医薬組成物。
- 前記医薬組成物の対象への投与前または投与と同時に、前記VEGF阻害剤が投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の対象への投与の6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または投与の当日に、前記VEGF阻害剤が投与される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の対象への投与の前または投与と同時に、コルチコステロイド(Corticosteroid)が投与されない、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の対象への投与の前、投与と同時または投与後に、さらに、コルチコステロイドが投与される、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン(Dexamethasone)、その薬学的に許容可能な塩、またはその誘導体である、請求項4または5に記載の医薬組成物。
- 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
をさらに含む二重特異性抗体である、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、癌の治療のために対象に投与される、請求項1から7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記併用により、前記医薬組成物または前記VEGF阻害剤の単剤の対象への投与と比較して、抗腫瘍効果が増強されることを特徴とする、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、請求項1から8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍組織が、GPC3発現細胞を含む腫瘍組織である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記抗T細胞抗原結合分子が、グリピカン3に対する結合活性を有する抗体可変領域とCD3εに対する結合活性を有する抗体可変領域を有する二重特異性抗体である、請求項1から11のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記抗T細胞抗原結合分子が、ERY974である、請求項1から12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗T細胞抗原結合分子の対象への投与に伴うサイトカイン放出症候群および/またはサイトカイン放出を予防および/または軽減および/または治療するための、抗T細胞抗原結合分子を含む医薬の製造における、抗T細胞抗原結合分子の使用であって、前記医薬が、血管上皮細胞成長因子(VEGF)阻害剤と併用されることを特徴とし、前記抗T細胞抗原結合分子が(1)CD3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン及び(2)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメインを含み、前記VEGF阻害剤が、ベバシズマブ(Bevacizumab)、ラムシルマブ(Ramucirumab)、およびアフリベルセプト(Aflibercept)からなる群から選択される、使用。
- 前記医薬が、前記抗T細胞抗原結合分子の対象への投与前または投与と同時に、前記VEGF阻害剤と併用される、請求項14に記載の使用。
- 前記医薬が、前記抗T細胞抗原結合分子の対象への投与の6日前、5日前、4日前、3日前、2日前、1日前または投与の当日に、前記VEGF阻害剤と併用される、請求項14または15に記載の使用。
- 前記医薬が、前記抗T細胞抗原結合分子の対象への投与前または投与と同時に、コルチコステロイド(Corticosteroid)と併用されない、請求項14から16のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬が、前記抗T細胞抗原結合分子の対象への投与前、投与と同時または投与後に、さらに、コルチコステロイドと併用される、請求項14から16のいずれかに記載の使用。
- 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン(Dexamethasone)、その薬学的に許容可能な塩、またはその誘導体である、請求項17または18に記載の使用。
- 前記抗T細胞抗原結合分子が、
(3) Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
をさらに含む二重特異性抗体である、請求項14から19のいずれかに記載の使用。 - 前記抗T細胞抗原結合分子が、癌の治療のために対象に投与される、請求項14から20のいずれかに記載の使用。
- 前記併用により、前記抗T細胞抗原結合分子または前記VEGF阻害剤の単剤の対象への投与と比較して、抗腫瘍効果が増強されることを特徴とする、請求項21に記載の使用。
- 前記サイトカイン放出症候群が、非腫瘍組織および腫瘍組織の、いずれか、または両方からのサイトカイン放出に起因する、請求項14から22のいずれかに記載の使用。
- 前記腫瘍組織が、GPC3発現細胞を含む腫瘍組織である、請求項23に記載の使用。
- 前記抗T細胞抗原結合分子が、グリピカン3に対する結合活性を有する抗体可変領域とCD3εに対する結合活性を有する抗体可変領域を有する二重特異性抗体である、請求項14から24のいずれかに記載の使用。
- 前記抗T細胞抗原結合分子が、ERY974である、請求項14から25のいずれかに記載の使用。
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