KR20240029070A - 브루톤 티로신 키나아제, 이의 돌연변이체 분해제, 조성물 및 응용 - Google Patents

브루톤 티로신 키나아제, 이의 돌연변이체 분해제, 조성물 및 응용 Download PDF

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지앙펭 시에
웨이주안 칸
밍보 수
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Abstract

본 발명은 브루톤 티로신 키나아제, 이의 돌연변이체 분해제, 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 브루톤 티로신 키나아제 및 이의 돌연변이체의 분해로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병증을 치료하기 위한 약물의 제조에서 이들의 응용을 기재한다. 본 발명의 화합물은 BTK 단백질을 분해할 수 있으며, BTKC481S 단백질을 분해할 수 있고, Mino, OCI-LY10 종양 세포주에 대한 항증식 억제 효과를 가지며, OCI-LY10 피하 이식 종양 모델에서 우수한 항종양 활성을 나타내고, B 세포 활성화에 대한 억제 효과를 가지므로, B 세포 또는 형질세포 증식성 질환 및 자가면역 질환에 응용될 수 있고; 본 발명의 화합물은 비교적 좋은 경구 흡수 성질을 가지므로, 인간 또는 동물의 B 세포 또는 형질세포 증식성 질환 및 자가면역 질환의 경구 치료에 응용될 수 있다.

Description

브루톤 티로신 키나아제, 이의 돌연변이체 분해제, 조성물 및 응용
본 발명은 의약 합성 기술 분야에 속하는 것으로, 구체저으로 브루톤 티로신 키나아제, 이의 돌연변이체 분해제, 조성물 및 응용에 관한 것이다.
브루톤 티로신 키나아제(Bruton's tyrosine kinase, Btk)는 비수용체 티로신 키나제의 Tec 계열의 구성원이며 T 림프구 및 자연 살해 세포를 제외한 모든 조혈 세포 유형에서 발현되는 핵심 신호 전달 효소이다. Btk는 세포 표면 B세포 수용체(B-cell receptor, BCR) 자극을 하류 세포내 반응에 연결하는 B 세포 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 한다. Btk는 B 세포 발달, 활성화, 신호 전달 및 생존의 핵심 조절자이다. 또한, Bkt는 대식세포에서의 Toll 유사 수용체(Toll like receptor, TLR) 및 사이토카인 수용체 매개 TNF-α 생성, 비만 세포에서의 면역글로불린 E수용체(FcεR1) 신호 전달, B 계통 림프계 세포에서 Fas/APO-1 세포사멸을 억제하는 신호 전달 및 콜라겐 자극 혈소판 응집과 같은 수많은 다른 조혈 세포 신호 전달 경로에서 역할을 한다. 예를 들어 C.A. Jeffries 등, J. Bio. Chem. (2003) 278: 26258-26264, N. J. Horwood 등, J. Exp. Med. (2003)197: 1603-1611을 참조한다. 최근 몇 년 동안 연구에 따르면 Btk 신호 전달 경로는 현재 비호지킨 림프종(NHL), 특히 만성 림프구성 백혈병(CLL), B 세포 림프종 및 자가면역 질환의 임상 치료 연구에서 새로운 핫이슈인 것으로 나타났다. 소분자 Btk 억제제는 BCR 신호 전달 경로에 작용하고Btk에 결합하여Btk 자가인산화를 억제하며 Btk 활성화를 방지하여 세포 신호 전달을 차단하고 세포사멸을 유도한다.
BTK 억제의 임상적 사용으로 인해 일부 CLL 환자는 BTK C481 돌연변이로 인한 공유결합 BTK 약물에 대한 획득 내성 문제가 발생했으며, 이러한 획득 내성을 해결하려면 차세대 BTK 약물이 시급히 필요하다.
최근에는 표적 단백질의 유비퀴틴화를 유도해 표적 단백질 분해를 달성하는 표적 단백질 분해 기술(PROTAC)이 눈에 띄게 발전했다. 이 기술을 사용하는 약물은 표적 단백질을 지속적으로 점유할 필요가 없으며 촉매 농도에 따라 목표 분해가 가능하다. 따라서 BTK에 대한 표적 분해 분자의 개발은 BTK에 대한 획득된 내성 문제를 해결할 것으로 기대된다.
본 발명의 목적은 고효율 BTK 및 481번째 시스테인 돌연변이형 BTK 분해 활성을 갖고, Mino, OCI-LY10 종양 세포주에 대한 항증식 억제 효과를 가지며, OCI-LY10 피하 이식 종양 모델에서 우수한 항종양 활성을 나타내고, B 세포 활성화에 대한 억제 효과를 가지며, 우수한 경구 PK 성질을 갖는 문헌에 보고된 바가 없는 신규한 BTK 분해 분자 및 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 화합물 및 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 더 제공한다. 본 발명은 BTK 또는 481번째 시스테인 돌연변이 BTK 단백질을 분해할 수 있는 분해 약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로, 암 및 염증과 같은 과증식성 질환과 면역 및 자가면역 질환을 치료하는 약물에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
(I)
또는 이의 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며;
여기서,
BTKCL은 BTK 키나아제에 결합할 수 있는 화학 리간드를 나타낸다.
E3CL은 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합할 수 있는 화학 리간드를 나타낸다.
L은 BTKCL과 E3CL을 동시에 연결하는 화학 그룹 또는 화학 결합을 나타낸다.
바람직한 실시양태로서, E3CL은 E3 유비퀴틴 리가아제 CRBN에 결합할 수 있는 화학 단편으로부터 선택된다.
L은 하기 구조를 가지며,
-X1-L1-X2-Cyc1-X3-L2-X4-Cyc2-X5-L3-X6-Cyc3-X7-L4-X8-,
여기서,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8은 각각 독립적으로 부재(또는 화학 결합), -O-, -S-, -N(Ra)-로부터 선택된다.
L1, L2, L3, L4는 각각 독립적으로 부재, 화학 결합, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐로부터 선택된다. 상기 알킬, 알케닐, 알키닐은 옥소, 알킬, 할로겐, 시아노, 할로알킬에 의해 치환될 수 있다.
Cyc1, Cyc2, Cyc3은 각각 독립적으로 부재, 3-12원 헤테로 고리, 5-12원 방향족 고리(예를 들어, 벤젠 고리), 5-12원 헤테로방향족 고리, 3-12원 시클로알칸, 4-12원 시클로알킨, 3-12원 시클로알켄으로부터 선택되되, 헤테로 고리, 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, 시클로알칸, 시클로알킨, 시클로알켄은 옥소, 알킬, 할로겐, 시아노, 할로알킬에 의해 치환될 수 있다.
Ra는 H, C1-C4 알킬로부터 선택되며;
바람직한 실시양태로서, BTKCL은 하기 구조로부터 선택되고,
여기서,
BTKCL이 구조 B, C, D로부터 선택되는 경우,
Rb는 H, 할로겐, 시아노, 메틸, -CF3, C1-C3 알콕시로부터 선택되며;
Rc는 하나 이상일 수 있고, 각각 독립적으로 H, CN, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아민기로부터 선택되며;
Rd는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클릴로부터 선택되고; C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴은 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택되고;
p는 0~4의 정수로부터 선택된다.
바람직한 실시양태로서, BTKCL은 하기 구조로부터 선택되고,
Y1은 N, CR2로부터 선택되며;
Y2, Y3은 독립적으로 N, CH로부터 선택되고;
고리 A는 3-12원 헤테로 고리로부터 선택되며;
고리 B는 5-6원 헤테로방향족 고리, 5-10원 헤테로 고리로부터 선택된다. 여기서, 헤테로방향족 고리, 헤테로 고리는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택되며, 여기서, 고리 B의 2개의 치환기는 연결되어 다리 걸친 고리, 스피로 고리, 접합 고리를 형성할 수 있고;
D는 화학 결합, C1-C3 알킬, -O-, -NH-, -S-로부터 선택되며;
R1은 하나 이상일 수 있고, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -CN, -COOH, -NH2로부터 선택되며;
R2는 수소, 시아노, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시로부터 선택되고;
R3은 하나 이상일 수 있으며, 각각의 R3은 독립적으로 3-12원 헤테로시클릴, 5-12원 헤테로아릴, 5-12원 아릴(예를 들어, 페닐), 3-12원 시클로알킬, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택된다. 여기서, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택된다. 여기서, 고리 A의 2개의 R3은 연결되어 스피로 고리, 다리 걸친 고리, 접합 고리를 형성할 수 있고;
m은 0~3의 정수로부터 선택되며;
n은 0~2의 정수로부터 선택되고;
는 이에 연결된 원자가 L과 연결됨을 나타내며;
Y1이 CH로부터 선택되고, 고리 A가 단일 고리이며, 고리 B가 벤젠 고리, 5-6원 헤테로방향족 고리, 4-6원 알칸 헤테로 고리 또는 8-10원 스피로 고리인 경우, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬이 아니다.
또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 일반식 II(b)로 표시되는 구조를 갖고,
(IIb)
또는 이의 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염이고; 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 일반식 III(a), III(b)로 표시되는 구조를 갖고,
III(a) III(b)
또는 이의 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염이고;
고리 B는 다리 걸친 고리가 아니고;
R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 5-6원 아릴(예를 들어, 페닐), 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 여기서, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴(페닐), 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택되며, 시클로알칸, 헤테로시클릴, 아릴(페닐), 헤테로아릴의 2개의 치환기는 연결되어 접합 고리, 다리 걸친 고리 또는 스피로 고리를 형성할 수 있고;
Y1이 CH로부터 선택되는 경우, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬이 아니다.
또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 일반식 IV(a), IV(b), IV(c) 및 IV(d)로 표시되는 구조를 갖고,
IV(a) IV(b)
IV(c) IV(d)
또는 이의 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염이고;
여기서, 고리 G 및 고리 F로 구성된 접합 고리 또는 스피로 고리 구조는 하기 구조로부터 선택되고,
상기 접합 고리, 스피로 고리 구조는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 일반식 V(a) 또는 V(b)로 표시되는 구조를 갖고,
V(a) V(b)
또는 이의 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염이고;
Z는 -CH2-, -CH2CH2-, -O-로부터 선택된다.
보다 바람직한 실시양태로서, 일반식 III(a) 및 III(b)에서,
R3은 바람직하게는 C1-C4 알킬, 고리 D로부터 선택되고;
고리 D는 , , , , , , , , , , , , 로부터 선택되며, 고리 D는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 C 원자 또는 N 원자에 있을 수 있으며, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택된다. 고리 A의 2개의 치환기는 연결되어, 스피로 고리, 다리 걸친 고리 또는 접합 고리를 형성할 수 있고;
Y1이 CH인 경우, R3은 고리 D로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 일반식 VI로 표시되는 구조를 갖고,
(VI)
여기서, 일반식 (IIb), III(a), III(b), IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), V(a), V(b), VI에서, “E3”은 위에서 언급된 “E3CL”과 동일한 정의를 갖는데, 즉 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합할 수 있는 화학 리간드를 나타낸다.
또는 이의 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그이고; 여기서,
L은 벤젠 고리와 E3을 연결하는 화학 그룹 또는 화학 결합을 나타내고;
E3은 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합할 수 있는 화학 리간드를 나타내며;
Y1은 N, CR2로부터 선택되며;
Y2, Y3은 각각 독립적으로 N, CH로부터 선택되며;
D는 화학 결합으로부터 선택되고;
하나 이상의 R1은 각각 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -CN, -COOH, -NH2로부터 선택되며;
R2는 H, 시아노, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시로부터 선택되고;
고리 B는 5-6원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택되며, 여기서, 고리 B에서 동시에 치환된 2개의 치환기는 연결되어 다리 걸친 고리, 스피로 고리, 접합 고리를 형성할 수 있고;
R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 5-6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되며; 여기서, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택되며, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴의 2개의 치환기는 연결되어 접합 고리, 다리 걸친 고리 또는 스피로 고리를 형성할 수 있으며;
n은 0~2의 정수로부터 선택되고;
Y1이 CH로부터 선택되고, 고리 B가 벤젠 고리, 5-6원 헤테로방향족 고리, 4-6원 헤테로 고리 또는 8-10원 스피로 고리인 경우, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬이 아니다.
보다 바람직한 실시양태로서, 일반식 VI에서,
일부 실시형태에서, 고리 B는 바람직하게는,
로부터 선택되고;
또한, 바람직한 실시양태로서,
L은,
로부터 선택되며;
E3CL은,
로부터 선택되고;
Re는 H, F, Cl, -CH3, -OMe, -CN, -CF3, -CHF2, -CH(CH3)2, -시클로프로필, -C(O)NH2, -S(O)2Rf, -P(O)(Rf)2로부터 선택되며;
Rd’는 H, RfOCORg, RfOCOORg, ROCONRgRh, COORf, CONRfRg로부터 선택되고;
Rf, Rg, Rh는 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, 3~8원 시클로알킬, 3~8원 헤테로시클릴, C1~C6원 알킬3~8원 시클로알킬, C1~C6 알킬3~8원 헤테로시클릴로부터 선택되거나;
또는 벤젠 고리의 2개의 인접한 Re는 상기 벤젠 고리와 함께 7-10원 벤젠 접합 고리를 형성하고, 벤젠 접합 고리의 C원자는 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 헤테로 원자는 N, O, S로부터 선택되고; 상기 벤젠 접합 고리는 선택적으로 H, F, Cl, -CH3, -OMe, -CN, -CF3, -CHF2, -CH(CH3)2, -시클로프로필, -C(O)NH2에 의해 치환되며;
W1, W2는 CH, N으로부터 선택되고;
q는0, 1, 2, 3으로부터 선택된다.
또한, E3(즉 E3CL)은,
로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 입체 이성질체 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화합물로부터 선택되고,
또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 입체 이성질체 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 화합물은 다음과 같은 화합물이다.
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 001
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 002
5-(3-(3-시클로헥실-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 003
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(2-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 004
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 005
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-옥소헥사히드로이미다조[1,5-a]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 006
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-6-에틸-5-(3-(3-(3-메틸-2-옥시이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 007
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-메틸-2-옥소헥사히드로시클로펜타[d]이미다졸-1(2H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 008
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-메틸-2-옥소옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 009
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(4-메틸-5-옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 010
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(5-메틸-6-옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 011
3-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-4-메틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 012
3-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌-5-일)-4-메틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 013
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 014
3-((4-(4-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 015
3-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 016
3-((4-(9-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 017
3-((4-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 018
3-((4-(2-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페라진-1-일)-7-아자스피로[3.5]논-7-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 019
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 020
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 021
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 022
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 023
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 024
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 025
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-옥소이미다졸[1,5-a]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 026
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥시이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 027
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-포르밀)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 028
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(4-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 029
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피라진-2-포름아미드 030
3-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 031
3-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥시이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복스아미드 032
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피라진-2-포름아미드 033
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 034
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 035
4-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-포름아미드 036
2-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-플루오로-6-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)니코틴아미드 037
2-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-메톡시-6-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)니코틴아미드 038
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 039
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 040
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 041
3-((3-시아노-4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 042
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 043
3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(4-메틸-5-옥소-4,6-디아자스피로[2.4]시클로헵탄-6-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 044
3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-옥소헥사히드로이미다졸[1,5-a]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 045
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피라진-2-포름아미드 046
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(-6-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피라진-2-포름아미드 047
2-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-6-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)니코틴아미드 048
5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 049
3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)피라진-2-포름아미드 050
5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 051
5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드 052
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 053
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-에틸-2-옥시이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 054
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 055
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-(트리플루오로메틸)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 056
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 057
3-(3-(3-시클로프로필-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 058
3-(3-(3-시클로부틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 059
3-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 060
3-(3-(3-시클로헥실-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 061
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 062
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 063
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 064
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 065
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-(3-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 066
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-(피리딘-3-일)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 067
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(4-메틸-5-옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 068
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(5-메틸-6-옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 069
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-옥소트리히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 070
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 071
3-(6-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 072
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 073
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 074
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 075
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소옥틸-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 076
5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 077
5-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-4-메틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 078
5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 079
5-((2-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 080
5-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 081
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 082
5-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 083
5-((4-(4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌-5-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 084
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 085
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 086
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥시이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 087
5-((4-(1-((1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 088
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 089
5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 090
5-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-4-메틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 091
5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 092
5-((2-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 093
5-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 094
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 095
5-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 096
5-((4-(4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-5-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 097
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 098
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 099
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 100
5-((4-(1-((1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 101
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 102
5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 103
5-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-4-메틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 104
5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 105
5-((2-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 106
5-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 107
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 108
5-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 109
5-((4-(4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-5-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이소이미다졸-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 110
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 111
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 112
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 113
5-((4-(1-((1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 114
4-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-2-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-포름아미드 115
4-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-포름아미드 116
4-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-포름아미드 117
3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피라진-2-포름아미드 118
5-((4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 119
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 120
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 121
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 122
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 123
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 124
5-((4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 125
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 126
5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 127
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 128
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 129
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 130
5-((4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 131
5-((4-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 132
5-((3-클로로-4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 133
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 134
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 135
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 136
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(4-메틸-5,7-디옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 137
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(4-메틸-5-옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 138
(3-(5-(3-((4-(4-((6-아미노포르밀-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)부티르산메틸 139
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 140
5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 141
5-((4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 142
3-(6-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 143
3-(6-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 144
5-((4-(4-((1-(6-(((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 145
5-((4-(4-((1-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 146
5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 147
5-((4-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로벤조일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 148
5-((4-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 149
5-((4-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 150
5-((4-(4-(((R)-1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 151
5-((4-(4-(((S)-1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 152
5-((4-(4-(((R)-1-(6-(((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 153
5-((4-(4-(((S)-1-(6-(((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 154
5-((4-(1-(((3S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 155
5-((4-(1-(((3R)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 156
5-((4-(1-(((3S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 157
5-((4-(1-(((3R)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 158
5-((3-클로로-4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 159
5-((3-클로로-4-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 160
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 161
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,3-디플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 162
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,5-디플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 163
5-((3-클로로-4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 164
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2,3-디플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 165
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 166
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 167
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 168
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 169
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 170
5-((4-(4-((1-(6-(((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 171
5-((4-(4-((1-(4-(((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 172
5-((4-(4-((1-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 173
5-((4-(4-((1-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 174
5-((4-(4-((1-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 175
5-((4-(4-((1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 176
5-((4-(4-((1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 177
4-(3-((4-(4-((6-아미노포르밀-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-7-포름아미드 178
4-(4-((4-(4-((6-아미노포르밀-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-7-포름아미드 179
5-((4-(4-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 180
5-((4-(4-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 181
5-((4-(4-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-2,3-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 182
5-((4-(4-((1-(8-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 183
(R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 184
(R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-2,3-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 185
(R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 186
(R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 187
(R)-5-((4-(4-((1-(3-(디플루오로메틸)-4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 188
(R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-이소프로필페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 189
(R)-5-((4-(4-((1-(7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 190
(R)-5-((4-(4-((1-(7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)벤조[d]옥사졸-4-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 191
(R)-5-((4-(4-((1-(7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 192
(R)-5-((4-(4-((1-(8-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 193
(R)-5-((4-(4-((1-(3-시클로프로필-4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 194
(R)-5-((4-(4-((1-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 195
(R)-5-((4-(4-((1-(5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 196
(R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-2-(메틸술포닐)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 197
(R)-5-((4-(4-((1-(2-(디메틸포스포릴-4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 198
(R)-5-((4-(4-((1-(5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)퀴놀린-8-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 199
5-((4-(4-((1-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 200
5-((4-(4-((1-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 201
5-((4-(4-((1-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 202
5-((4-(4-((1-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 203
5-((4-(4-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 204
5-((4-(4-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 205
5-((4-(4-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 206
5-((4-(4-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 207
5-((4-(4-((1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 208
5-((4-(4-((1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 209
5-((4-(4-((1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)벤조[d]옥사졸-4-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 210
5-((4-(4-((1-(8-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 211
5-((4-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 212
5-((4-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 213
5-((4-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸[3,4-b]피리딘-6-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 214
5-((4-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸릴[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 215
5-((4-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸-7-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 216
5-((4-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸-7-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 217
5-((4-(4-((1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 218
5-((4-(4-((1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 219
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피롤[3,4-b]인돌-6-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 220
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조푸란[2,3-c]피롤-6-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 221
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피롤[3,4-b]인돌-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 222
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조푸란[2,3-c]피롤-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 223
5-((4-(4-(3-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 224
5-((4-(4-((4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-3-플루오로페닐)에티닐)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 225
5-((4-(4-(3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-3-메틸페닐)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 226
5-((4-(4-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 227
5-((4-(4-(3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-3-플루오로페닐)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 228
5-((4-(4-(3-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)벤조[d]옥사졸-4-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 229
5-((4-(4-(3-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 230
5-((3-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 231
5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 232
(R)-5-((4-(4-((1-(3-아미노포르밀-4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 233
(R)-5-((4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 234
(R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 235
(R)-5-((4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 236
(R)-5-((4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-(히드록시메틸)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 237
(R)-5-((4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(히드록시메틸)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 238
(R)-5-((4-(1-(2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)아제티딘-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)-2-(히드록시메틸)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 239
(R)-5-((4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-(히드록시메틸)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 240
(R)-3-((4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-6-플루오로-5-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드 241
(R)-2-((4-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3,5,6-트리플루오로-4-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)벤즈아미드 242
5-((4-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)벤조[d]이속사졸-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 243
5-((4-(4-((1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 244
(R)-5-((4-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 245
(R)-5-((4-(4-(3-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 246
5-((4-(4-((1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 247
5-((4-(4-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 248
5-((4-(4-((1-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)나프틸-1-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 249
4-(4-((4-(4-((6-아미노포르밀-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)퀴놀린-8-포름아미드 250
5-((4-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 251
5-((4-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 252
5-((4-(4-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 253
5-((4-(4-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 254
(R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 255
5-((4-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 256
(R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 257
5-((4-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 258
(R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드 259
용어 설명
달리 정의하지 않는 한, 본 발명에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명에서 참고한 모든 특허 문헌, 공개 자료 등은 그 전체가 참고 문헌에 포함된다. 본 발명에서 동일한 용어가 여러 정의를 갖는 경우, 본 섹션의 정의를 기준으로 한다.
전술한 일반적인 설명 및 후술되는 상세한 설명은 단지 예시적이고 해석적일 뿐, 임의의 청구범위를 제한하지 않음을 이해해야 한다. 달리 명시하지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에서 “일”, “하나”, “이”와 같은 단수 형태는 복수 형태를 포함하는 것을 유의해야 한다. 또한, 달리 명시하지 않는 한, “또는”은 “및/또는”을 의미하는 것을 유의해야 한다. 이 밖에, “포함”, “함유” 등 유사한 용어는 한정적인 것이 아니다.
“치환”은 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다. 특정 원자의 치환기는 그 원자가 상태에 의해 제한되는 것을 유의해야 한다. 정의 부분에서, “Ci-Cj”는 시작점과 끝점을 포함하는 범위를 의미하며, 여기서 i 및 j는 모두 정수이고, 탄소 원자 수를 나타낸다. 예를 들어, C1-C4, C1-C8, C3-C8 등이다.
본 발명에 따른 그룹 및 화합물에서 언급된 C, H, O, S, N, F, Cl, Br, I 등은 모두 이들의 동위원소를 포함한다. 동시에, 본 발명에 따른 그룹 및 화합물에서 언급된 C, H, O, S, N, F, Cl, Br, I는 선택적으로 이들에 대응되는 하나 이상의 동위원소에 의해 치환될 수 있으며, 상기 동위원소는 탄소의 동위원소 12C, 13C, 14C, 수소의 동위원소 프로튬(H), 중수소(D), 삼중수소(T), 산소의 동위원소 16O, 17O, 18O, 황의 동위원소 32S, 33S, 34S, 36S, 질소의 동위원소 14N, 15N, 불소의 동위원소 17F, 19F, 염소의 동위원소 35Cl, 37Cl, 브롬의 동위원소 79Br, 81Br 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 “알킬”은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 이소헥실, 네오헥실, 헵틸, 이소헵틸, 네오헵틸, 옥틸, 이소옥틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알킬은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 다중 치환의 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 치환기는 독립적으로 D(중수소), 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복실, 카르복실산 에스테르기, 아실, 아미도, 메틸술포닐, 알킬아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, 할로겐화 C3-C12 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 히드록시알킬아미도, 설폰아미도, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴, C3-C12 헤테로시클릴이다.
본 발명에서 사용된 용어 “알케닐”은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 C=C 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 그룹을 의미하며, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-메틸-2-헥세닐, 2-메틸-2-헥세닐, 2-메틸-3-헥세닐, 3,5-디메틸-2-헥세닐, 3,3-디메틸-1-펜테닐, 3-메틸-2-에틸-1-부테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알케닐은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 다중 치환의 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 치환기는 독립적으로 D(중수소), 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시알킬, 할로겐화 히드록시알킬, 알킬아미노, 할로겐화 알킬아미노, 시클로알킬, 할로겐화 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노알킬, 카르복실, 아미도, 설폰아미도이다.
본 발명에서 사용된 용어 “알키닐”은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 C≡C 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 그룹을 의미하며, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-메틸-1-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-메틸-4-부티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2,2-디메틸-4-펜티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 5-펜티닐, 2-메틸-3-헥시닐, 3-메틸-1-헥시닐, 3,3-디메틸-1-헥시닐, 4-메틸-1-헥시닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알키닐은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 다중 치환의 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 치환기는 독립적으로 D(중수소), 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시알킬, 할로겐화 히드록시알킬, 알킬아미노, 할로겐화 알킬아미노, 시클로알킬, 할로겐화 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노알킬, 카르복실, 아미도, 설폰아미도이다.
본 발명에서 사용된 용어 “알킬렌”은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 탄화수소기를 의미하며, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알킬렌은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 다중 치환의 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 치환기는 독립적으로 D(중수소), 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복실, 카르복실산 에스테르기, 아실, 아미도, 메틸술포닐, 알킬아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, 할로겐화 C3-C12 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 히드록시알킬아미도, 설폰아미도, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴, C3-C12 헤테로시클릴이다.
본 발명에서 사용된 용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬이다.
본 발명에서 사용된 용어 “시클로알킬”은 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 단일 고리 또는 다중 고리(2개의 단일 고리가 화학 결합으로 연결되거나 또는 다리 걸친 고리 또는 스피로 고리를 형성하거나 또는 융합됨)를 갖는 비방향족 1가 탄화수소기를 의미하며, 하나 이상의 화학 결합은 이중 결합 또는 삼중 결합일 수 있다. “시클로알킬”은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 데칼린, 시클로프로필 접합 시클로프로필, 시클로프로필 접합 시클로부틸, 시클로프로필 접합 시클로펜틸, 시클로프로필 접합 시클로헥실, 시클로프로필 접합 시클로헵틸, 시클로부틸 접합 시클로부틸, 시클로부틸 접합 시클로펜틸, 시클로부틸 접합 시클로헥실, 시클로부틸 접합 시클로헵틸, 시클로펜틸 접합 시클로펜틸, 시클로펜틸 접합 시클로헥실, 시클로펜틸 접합 시클로헵틸, 시클로헥실 접합 시클로헥실, 시클로프로필 스피로 시클로프로필, 시클로프로필 스피로 시클로부틸, 시클로프로필 스피로 시클로펜틸, 시클로프로필 스피로 시클로헥실, 시클로프로필 스피로 시클로헵틸, 시클로부틸 스피로 시클로부틸, 시클로부틸 스피로 시클로펜틸, 시클로부틸 스피로 시클로헥실, 시클로부틸 스피로 시클로헵틸, 시클로펜틸 스피로 시클로펜틸, 시클로펜틸 스피로 시클로헥실, 시클로부틸 스피로 시클로헵틸, 시클로헥실 스피로 시클로헥실, 비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[4.1.1]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[5.1.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐, 비시클로[4.3.1]노닐, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[5.2.1]데실, 비시클로[4.2.2]데실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 다중 치환의 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 치환기는 독립적으로 D(중수소), 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복실, 카르복실산 에스테르기, 아실, 아미도, 메틸술포닐, 알킬아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, 할로겐화 C3-C12 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 히드록시알킬아미도, 설폰아미도, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴, C3-C12 헤테로시클릴이다.
본 발명에서 사용된 용어 “시클로알케닐”은 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 C=C 이중 결합을 포함하는 단일 고리 또는 다중 고리(2개의 단일 고리가 화학 결합으로 연결되거나 또는 다리 걸친 고리 또는 스피로 고리를 형성하거나 또는 융합됨)를 갖는 비방향족 1가 탄화수소기를 의미하며, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로알케닐, 스피로[2.2]펜트-1-알케닐, 스피로[2.2]펜트-1,4-디에닐, 스피로[2.3]헥스-1-알케닐, 스피로[2.3]헥스-1,4-디에닐, 스피로[3.3]헵트-1-알케닐, 스피로[3.3]헵트-1,5-디에닐, 스피로[3.4]옥트-1-알케닐, 스피로[3.4]옥트-1,6-디에닐, 스피로[3.4]옥트-5-알케닐, 스피로[3.4]옥트-6-알케닐, 스피로[3.4]옥트-1-알케닐, 비시클로[2.1.1]헥스-1-알케닐, 비시클로[2.1.1]헥스-2-알케닐, 비시클로[3.1.1]헵트-1-알케닐, 비시클로[3.1.1]헵트-2-알케닐, 비시클로[2.2.1]헵트-1-알케닐, 비시클로[2.2.1]헵트-2-알케닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 시클로알켄, 시클로알케닐은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 다중 치환의 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 치환기는 독립적으로 D(중수소), 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복실, 카르복실산 에스테르기, 아실, 아미도, 메틸술포닐, 알킬아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, 할로겐화 C3-C12 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 히드록시알킬아미도, 설폰아미도, C6-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C3-C12 헤테로시클릴이다.
본 발명에서 사용된 용어 “헤테로시클릴”은 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리 또는 다중 고리(2개의 단일 고리가 화학 결합으로 연결되거나 또는 다리 걸친 고리 또는 스피로 고리를 형성하거나 또는 융합됨)를 갖는 비방향족 고리기를 의미하며, N, O, S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고, 하나 이상의 화학 결합은 이중 결합 또는 삼중 결합일 수 있다. 헤테로시클릴은 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 옥사시클로헥실, 옥사시클로헵틸, 옥사시클로옥틸, 아지리딜, 아제티디닐, 아자시클로펜틸, 아제파닐, 아자시클로옥틸, 티에타닐, 티이라닐, 아자사이클로옥타닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 디히드로푸릴, 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로이미다졸릴, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 1-아자스피로[2.2]펜틸, 1-아자스피로[2.3]헥실, 4-아자스피로[2.3]헥실, 5-아자스피로[2.3]헥실, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 1-아자스피로[2.5]옥틸, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 2,6-디아자스피로[3.4]옥틸, 2-아자스피로[3.5]노닐, 6-아자스피로[3.5]노닐, 7-아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 1-아자스피로[4.4]노닐, 2-아자스피로[4.4]노닐, 8-아자스피로[4.5]데실, 2,8-디아자스피로[4.5]데실, 1-아자스피로[2.2]펜틸, 1-아자스피로[2.3]헥실, 4-아자스피로[2.3]헥실, 5-아자스피로[2.3]헥실, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 1-아자스피로[2.5]옥틸, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 2-아자스피로[3.5]노닐, 6-아자스피로[3.5]노닐, 7-아자스피로[3.5]노닐, 1-아자스피로[4.4]노닐, 2-아자스피로[4.4]노닐, 8-아자스피로[4.5]데실, 데카히드로퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 2-아자비시클로[1.1.1]펜틸, 2-아자비시클로[1.1.1]펜틸, 아자비시클로[2.1.1]헥실, 아자비시클로[2.1.1]헥실, 아자비시클로[3.1.1]헵틸, 아자비시클로[3.1.1]헵틸, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아자비시클로[4.1.1]옥틸, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.2.1]옥틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클릴은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 다중 치환의 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 치환기는 독립적으로 D(중수소), 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복실, 카르복실산 에스테르기, 아실, 아미도, 메틸술포닐, 알킬아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, 할로겐화 C3-C12 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 히드록시알킬아미도, 설폰아미도, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴, C3-C12 헤테로시클릴이다.
본 발명에서 사용된 용어 “아릴”은 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 전탄소 단일 고리 또는 융합 다중 고리를 갖는 방향족 고리기(융합 다중 고리의 경우 그 중 하나의 융합 고리는 부분적으로 포화될 수 있음)를 의미하며, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 안트라센 고리, 인덴 고리, 디히드로인데닐(인다닐), 디히드로나프탈렌 고리, 테트라히드로나프탈렌 고리 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 아릴은 비치환 또는 치환일 수 있거나, 일치환(예를 들어, 오르토, 메타, 파라 치환)일 수 있거나, 이치환 또는 삼치환 등일 수 있고, 다중 치환의 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 치환기는 독립적으로 D(중수소), 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복실, 아실, 아미도, 알킬아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, 할로겐화 C3-C12 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 히드록시알킬아미도, 설폰아미도, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴, C3-C12 헤테로시클릴이다.
본 발명에서 사용된 용어 “헤테로아릴”은 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리 또는 융합 다중 고리를 갖는 방향족 고리기(융합 다중 고리의 경우 그 중 하나의 융합 고리는 부분적으로 포화될 수 있음)를 의미하며, 상기 “아릴” 중 하나 이상의 탄소가 N, O, S 등과 같은 헤테로 원자에 의해 치환되는 것에 해당된다. 헤테로방향족 고리는 단일 고리 또는 이중 고리일 수 있고, 즉 2개의 고리가 융합되어 형성된 것이다. 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조트리아지닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 피롤로피리딜, 티에노피롤릴, 티에노티에닐, 티에노피리딜, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피롤릴, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 피롤로피라지닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리다지닐, 피라졸로피라지닐, 피리미도피리딜, 피리미도피라지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미디닐, 피리도피리딜, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피리다지노피리다지닐, 피리다지노피라지닐, 피라지노피라지닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴은 비치환 또는 일치환 또는 다중 치환일 수 있고, 다중 치환의 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 치환기는 독립적으로 D(중수소), 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 카르복실, 카르복실산 에스테르기, 아실, 아미도, 알킬아미도, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 히드록시알킬아미도, 설폰아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, 할로겐화 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴이다.
본 발명에서 사용된 용어 “스피로 고리”, “스피로 고리기”는 적어도 2개의 고리가 하나의 원자(일반적으로 C 원자)를 공유하는 다중 고리 구조를 의미하며, 이러한 다중 고리 구조에서 하나 이상의 화학 결합은 이중 결합 또는 삼중 결합일 수 있고, 하나 이상의 헤테로 원자가 존재할 수 있다. 상기 스피로 고리기는 비치환 또는 일치환 또는 다중 치환일 수 있고, 다중 치환의 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 치환기는 독립적으로 D(중수소), 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복실, 카르복실산 에스테르기, 아실, 아미도, 메틸술포닐, 알킬아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, 할로겐화 C3-C12 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 히드록시알킬아미도, 설폰아미도, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴, C3-C12 헤테로시클릴이다.
본 발명에서 사용된 용어 “다리 걸친 고리기”는 적어도 2개의 고리가 2개 이상의 원자를 공유하는 다중 고리 구조를 의미하며, 이러한 다중 고리 구조에서 하나 이상의 화학 결합은 이중 결합 또는 삼중 결합일 수 있고, 하나 이상의 헤테로 원자가 존재할 수 있다. 상기 다리 걸친 고리기는 비치환 또는 일치환 또는 다중 치환일 수 있고, 다중 치환의 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 치환기는 독립적으로 D(중수소), 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아미노, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복실, 카르복실산 에스테르기, 아실, 아미도, 메틸술포닐, 알킬아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, 할로겐화 C3-C12 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 히드록시알킬아미도, 설폰아미도, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴, C3-C12 헤테로시클릴이다.
본 발명에서 사용된 용어 “알콕시”는 알킬-O-를 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 본 발명에서 사용된 “알콕시”의 구현예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. “알콕시”는 치환된 알콕시를 더 포함하며, 그 치환기는 D, 할로겐, 옥소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 카르복실, 아미도, 설폰아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “히드록시알킬”은 -알킬-OH를 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 본 발명에서 사용된 “히드록시알킬”의 구현예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시이소프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. “히드록시알킬”은 치환된 히드록시알킬을 더 포함하며, 그 치환기는 D, 할로겐, 옥소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 카르복실, 아미도, 설폰아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “아미노알킬”은 -알킬-NH2를 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 본 발명에서 사용된 “아미노알킬”의 구현예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노이소프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. “아미노알킬”은 치환된 아미노알킬을 더 포함하며, 그 치환기는 D, 할로겐, 옥소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 카르복실, 아미도, 설폰아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C12아릴, C5-C14헤테로아릴일 수 있고, 그 치환기는 알킬 또는 N 상에서 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “알킬아미노”는 -NH-알킬을 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 본 발명에서 사용된 “알킬아미노”의 구현예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. “알킬아미노”는 치환된 알킬아미노를 더 포함하며, 그 치환기는 D, 할로겐, 옥소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 카르복실, 아미도, 설폰아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴일 수 있고, 그 치환기는 알킬 또는 N 상에서 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “알킬카르보닐”은 알킬-C(O)-를 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. “알킬카르보닐”은 치환된 알킬카르보닐을 더 포함하며, 그 치환기는 D, 할로겐, 옥소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 카르복실, 아미도, 설폰아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴일 수 있다. 여기서 “C(O)”는 C=O를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 용어 “알콕시카르보닐”은 알킬-O-C(O)-를 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. “알콕시카르보닐”은 치환된 알콕시카르보닐을 더 포함하며, 그 치환기는 D, 할로겐, 옥소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 카르복실, 아미도, 설폰아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴일 수 있다. 여기서 “C(O)”는 C=O를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 용어 “헤테로시클로알콕시”는 헤테로시클로알킬-O-를 의미하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다. “헤테로시클로알콕시”는 치환된 헤테로시클로알콕시를 더 포함하며, 그 치환기는 D, 할로겐, 옥소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 카르복실, 아미도, 설폰아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “시클로알칸옥시”는 시클로알킬-O-를 의미하며, 여기서 시클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다. “시클로알칸옥시”는 치환된 시클로알칸옥시를 더 포함하며, 그 치환기는 D, 할로겐, 옥소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 카르복실, 아미도, 설폰아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “시클로알킬아미노”는 시클로알킬-NH-를 의미하며, 여기서 시클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다. “시클로알킬아미노”는 치환된 시클로알킬아미노를 더 포함하며, 그 치환기는 D, 할로겐, 옥소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 카르복실, 아미도, 설폰아미도, C1-C8 알킬, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬아미노, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 히드록시알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 할로겐화 C1-C8 알킬아미노, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C12 아릴, C5-C14 헤테로아릴일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “알킬티오”는 알킬-S-를 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 알킬티오는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 “알카노일”은 알킬-C(O)-를 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 사용된 용어 “알킬술포닐”은 알킬-S(O)2-를 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 사용된 용어 “할로알킬”은 할로겐(바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 요오드)에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미하며, 여기서 “알킬”은 위에서 정의된 바와 같다. 본 발명에서 사용된 “할로알킬”의 구현예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. “할로알킬”은 할로겐에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “할로겐화 히드록시알킬”은 할로겐(바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 요오드)에 의해 치환된 히드록시알킬기를 의미하며, 여기서 히드록시알킬은 위에서 정의된 바와 같다. “할로겐화 히드록시알킬”은 할로겐에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “할로겐화 알콕시”는 할로겐(바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 요오드)에 의해 치환된 히드록시알킬기를 의미하며, 여기서 알콕시는 위에서 정의된 바와 같다. “할로겐화 알콕시”는 할로겐에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “할로겐화 알킬아미노”는 할로겐(바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 요오드)에 의해 치환된 알킬아미노기를 의미하며, 여기서 알킬아미노는 위에서 정의된 바와 같다. “할로겐화 알킬아미노”는 할로겐에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
모호함을 피하기 위해, 예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환을 언급하는 경우, 이는 이들 그룹 각각이 개별적으로 치환되거나 이들 그룹이 혼합 치환됨을 의미한다.
“약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기가 형성된, 약물로 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무기염 및 유기염을 포함한다. 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 산이 형성한 염이다. 염을 형성하기에 적합한 산은 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산 등과 같은 무기산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 사과산, 타르타르산, 시트르산, 피크르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르술폰산, 구연산, 이소니코틴산, 살리실산, 아스코르빈산, 겐티신산, 글루콘산, 피루브산, 나프탈렌술폰산, 스테아르산, 페닐아세트산, p-아미노벤젠술폰산, 이세티온산, 파모산, 탄닌산 등과 같은 무기산; 및 아스파라긴산, 글루타민산 등과 같은 산성 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 염기가 형성한 염이다. 염을 형성하기에 적합한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨 등과 같은 무기염기, 암모니아수, 트리에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 구아니딘, 디에탄올아민 등과 같은 유기염기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 두 번째 목적은 상기 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 중 하나 이상과 다른 화합물로 구성되거나, 또는 상기 기술적 해결수단 중 어느 하나에 따른 화합물 중 하나 이상으로 구성될 수 있다.
본 발명은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 약물 제제를 제공하며, 상기 활성 성분은 상기 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 중 하나 이상이다. 상기 약물 제제는 적어도 하나의 활성 성분 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하며, 상기 활성 성분은 본 발명의 BTK 억제제 화합물, 상기 화합물의 광학 이성질체, 상기 화합물 또는 이의 광학 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 화합물 또는 이의 광학 이성질체의 용매화물 중 하나 이상일 수 있다.
상기 담체는 약학 분야의 통상적인 희석제, 부형제, 충진제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 흡수촉진제, 계면활성제, 흡착담체, 윤활제 등을 포함하며, 필요한 경우 향미제, 감미제 등을 첨가할 수도 있다.
본 발명의 약물은 정제, 분말제, 과립제, 캡슐제, 경구 액제 및 주사제 등 다양한 형태로 제형화될 수 있고, 상기 각 제형의 약물은 모두 약학 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
한편, 본 발명은 본 명세서에 개시된 일반식 Ⅵ로 표시되는 화합물 및 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 사용하여 브루톤 티로신 키나아제(Btk) 활성, IKZF1 활성을 억제하거나 브루톤 티로신 키나아제(Btk) 활성, IKZF1 활성의 억제로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병증을 치료하는 것을 제공한다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체의 브루톤 티로신 키나아제 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 화합물의 구조식은 일반식 Ⅵ이다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 대상체는 자가면역 질환, 예를 들어 염증성 장질환, 관절염, 루푸스, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병(Still’s disease), 연소성 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염(Hashimoto’s thyroiditis), 오르드 갑상선염(Ord’s thyroiditis), 그레이브스병(Graves’disease), 류마티스 관절염 증후군(Sjgren’s syndrome), 다발성 경화증, 감염성 신경염(Guillain-Barrι syndrome), 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병(Addison’s disease), 안구간대경련-근간대경련증후군, 강직성 척추염, 항인지질항체증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 셀리악병(coeliac disease), 굿파스쳐증후군(Goodpasture’s syndrome), 면역성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 시신경염, 경피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터증후군(Reiter’s syndrome), 타카야스 동맥염(Takayasu’s arteritis), 측두동맥염, 온열 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증(Wegener’s granulomatosis), 건선, 전신 탈모증, 베체트병(Behcet’s disease), 만성 피로, 가족성 자율신경 장애, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 경피증 또는 외음부통 및 만성 이식편대숙주병(cGvHD)을 앓고 있다.
추가 실시형태에서, 필요로 하는 대상체는 암을 앓고 있다. 일 실시형태에서, 상기 암은 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질구성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrm macroglobulinemia), 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 결절외변연부 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma)/백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종성 육아종증과 같은 B 세포 또는 형질세포 증식성 질환이다.
본 발명은 BTK 억제제의 제조, 특히 세포 증식성 질환 치료용 약물의 제조에서 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 더 제공한다. 상기 세포 증식성 질환은 암을 포함한다. 즉, 본 발명은 단독으로 또는 다른 약물과 병용하여 증식성 질환(예를 들어, 암)의 치료에서 일반식 Ⅵ로 표시되는 화합물, 및 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 응용을 더 제공한다. 본 발명에 의해 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 병용할 수 있는 항종양 약물은 유사분열 억제제(예를 들어, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈); 튜불린 분해 억제제(예를 들어, 탁솔)); 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드); 항대사물질(예를 들어, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 메토트렉세이트, 시타라빈 및 수산화요소); 삽입 가능한 항생제(예를 들어, 아드리아마이신, 미토마이신 및 블레오마이신); 효소(예를 들어, 아스파타제); 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에토파시드 및 캄프토테신); 생물학적 반응 조절제(예를 들어, 인터페론); 면역 체크포인트 억제제(예를 들어, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제); CD20 단일클론 항체; BCL2 억제제 중 적어도 하나의 종류를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 발명인은 시험을 통해 본 발명의 화합물이 BTK를 분해할 수 있음을 입증하였다.
본 발명의 발명인은 시험을 통해 본 발명의 화합물이 BTKC481S를 분해할 수 있음을 입증하였다.
본 발명의 발명인은 실험을 통해 본 발명의 화합물이 Mino, OCI-LY10 종양 세포주에 항증식 억제 효과가 있음을 입증하였다.
본 발명의 발명인은 시험을 통해 본 발명의 화합물이 마우스에서 우수한 경구 흡수 성질을 갖는 것을 입증하였다.
본 발명의 발명인은 시험을 통해 본 발명의 화합물이 개에서 우수한 경구 흡수 성질을 갖는 것을 입증하였다.
본 발명의 발명인은 시험을 통해 본 발명의 화합물이 생체 내에서 강력한 종양 성장 억제 효과를 갖는 것을 입증하였다.
중간체 1. 시클로펜틸-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온
합성 단계 1. tert-부틸 3-(3-(2-클로로에틸)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트(1-1)
N-Boc-3-아미노피페리딘(25.0 g, 125 mmol) 및 트리에틸아민(25.3 g, 250 mmol)을 디클로로메탄(250 mL)에 용해시키고, 클로로에틸 이소시아네이트(15.8 g, 150 mmol)를 천천히 적가하였다. 4시간 동안 반응시킨 후, 물을 첨가하고, 유기층을 합하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 용액에 용해시키고, 여과하며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체 tert-부틸 3-(3-(2-클로로에틸)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트(1-1)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 306 [M+H]+.
합성 단계 2. tert-부틸 3-(2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1-2)
tert-부틸 3-(3-(2-클로로에틸)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트(4.03 g, 13.2 mmol )를 무수 테트라히드로푸란(40 mL)에 용해시키고, 아이스배스 하에 60%의 수소화나트륨(1.06 g, 26.4 mmol)을 첨가하며, 실온에서 교반하여 밤새 반응시켰다. 60%의 수소화나트륨(0.57 g, 14.1 mmol)을 다시 첨가하고, 2시간 동안 반응시킨 후, 물을 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하며, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 흡인 여과하고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 3-(2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1-2)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 270 [M+H]+.
합성 단계 3. tert-부틸 3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1-3)
tert-부틸 3-(2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.38 g, 12.5 mmol)를 무수 테트라히드로푸란(40mL)에 용해시키고, 아이스배스 하에 60%의 수소화나트륨(1.01 g, 25.1 mmol)을 첨가하며, 5분 후, 실온에서 교반하여 1시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 다시 아이스배스에 넣고, 요오도시클로펜탄(3.68 g, 18.8 mmol)을 천천히 적가하며, 실온에서 교반하여 16시간 동안 반응시키고, 물을 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하며, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 흡인 여과하고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1-3)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 338 [M+H]+.
합성 단계 4. 1-시클로펜틸-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온(중간체 1)
tert-부틸 3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.38 g, 10 mmol)를 디옥산(35 mL)에 용해시키고, 4N HCl (31 mL)을 천천히 적가하며, 실온에서 교반하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압하여 용매를 제거함으로써 1-시클로펜틸-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온(중간체 1)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 238 [M+H]+.
중간체 2. 1-(옥세탄-3-일)-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온
합성 방법은 중간체 1과 같으며, 합성 단계 3의 요오도시클로펜탄을 3-요오도옥세탄으로 대체하여 중간체 2를 얻었다. ESI-MS: m/z = 226 [M+H]+.
중간체 3. 1-시클로헥실-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온
합성 방법은 중간체 1과 같으며, 합성 단계 3의 요오도시클로펜탄을 요오도시클로헥산으로 대체하여 중간체 3을 얻었다. ESI-MS: m/z = 252 [M+H]+.
중간체 4. 1-(피페리딘-3-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다졸린-2-온
합성 방법은 중간체 1과 같으며, 합성 단계 3의 요오도시클로펜탄을 4-요오도테트라히드로피란으로 대체하여 중간체 4를 얻었다. ESI-MS: m/z = 254 [M+H]+.
중간체 5. 1-메틸-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온
합성 방법은 중간체 1과 같으며, 합성 단계 3의 요오도시클로펜탄을 요오도메탄으로 대체하여 중간체 5를 얻었다. ESI-MS: m/z = 184 [M+H]+.
중간체 6. 1-(-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)-3-메틸이미다졸린-2-온
합성 방법은 중간체 5와 같으며, 합성 단계 1의 N-Boc-3-아미노피페리딘을 tert-부틸 6-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로 대체하여 중간체 6: 1-(-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)-3-메틸이미다졸린-2-온을 얻었다. ESI-MS: m/z = 196 [M+H]+.
중간체 7. 1-(-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)-3-이소프로필이미다졸린-2-온
합성 방법은 중간체 6과 같으며, 합성 단계 3의 요오도메탄을 2-요오도프로판으로 대체하여 중간체 7을 얻었다. ESI-MS: m/z = 224 [M+H]+.
중간체 8. 1-(-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-6-일)-3-메틸이미다졸린-2-온
합성 방법은 중간체 5와 같으며, 합성 단계 1의 N-Boc-3-아미노피페리딘을 tert-부틸 6-아미노-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트로 대체하여 중간체 8을 얻었다. ESI-MS: m/z = 210 [M+H]+.
중간체 9. 3-클로로-5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴
중간체 1: 1-시클로펜틸-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온(2.38 g, 10 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(7 mL)을 DMF(20 mL) 용액에 용해시키고, 아이스배스 하에 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴(1.74 g, 10 mmol)을 첨가하며, 15분 동안 반응시킨 다음, 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 2회 세척하며, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 흡인 여과하고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3-클로로-5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴을 얻었다. ESI-MS: m/z = 375 [M+H]+.
중간체 10. 3-클로로-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 2로 대체하여 중간체 10을 얻었다. ESI-MS: m/z = 363 [M+H]+.
중간체 11. 3-클로로-5-(3-(3-시클로헥실-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 3로 대체하여 중간체 11을 얻었다. ESI-MS: m/z = 389 [M+H]+.
중간체 12. 3-클로로-5-(3-(2-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 4로 대체하여 중간체 12를 얻었다. ESI-MS: m/z = 391 [M+H]+.
중간체 13. 3-클로로-5-(3-(3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 2-(피페리딘-3-일)헥사히드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온으로 대체하여 중간체 13을 얻었다. ESI-MS: m/z = 347 [M+H]+.
중간체 14. 3-클로로-5-(3-(3-옥소헥사히드로이미다조[1,5-a]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 2-(피페리딘-3-일)헥사히드로이미다조[1,5-a]피리딘-3(2H)-온으로 대체하여 중간체 14를 얻었다. ESI-MS: m/z = 361 [M+H]+.
중간체 15. 3-클로로-5-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 5로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르보니트릴로 대체하여 중간체 15를 얻었다. ESI-MS: m/z = 349 [M+H]+.
중간체 16. 3-클로로-5-(3-(3-메틸-2-옥스헥사시클로펜타[d]이미다졸-1(2H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-메틸-3-(피페리딘-3-일)헥사히드로시클로펜타[d]이미다졸-2(1H)-온으로 대체하여 중간체 16을 얻었다. ESI-MS: m/z = 361 [M+H]+.
중간체 17. 3-클로로-5-(3-(3-메틸-2-옥소옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-메틸-3-(피페리딘-3-일)옥타히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온으로 대체하여 중간체 17을 얻었다. ESI-MS: m/z = 375 [M+H]+.
중간체 18. 3-클로로-5-(3-(4-메틸-5-옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 4-메틸-6-(피페리딘-3-일)-4,6-디아자스피로[2.4]헵트-5-온 염산염으로 대체하여 중간체 18을 얻었다. ESI-MS: m/z = 347 [M+H]+.
중간체 19. 3-클로로-5-(3-(5-메틸-6-옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 5-메틸-7-(피페리딘-3-일)-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온 염산염으로 대체하여 중간체 19를 얻었다. ESI-MS: m/z = 361 [M+H]+.
중간체 20. 3-클로로-5-(3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-메틸-3-(피페리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 염산염으로 대체하여 중간체 20을 얻었다. ESI-MS: m/z = 369 [M+H]+.
중간체 21. 3-클로로-5-(3-(3-옥소이미다조[1,5-a]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 2-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피리딘-3(2H)-온으로 대체하여 중간체 21을 얻었다. ESI-MS: m/z = 355 [M+H]+.
중간체 22. (-5-클로로-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 5로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 22를 얻었다. ESI-MS: m/z = 322 [M+H]+.
중간체 23. (-4-클로로-2-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 5로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 2,4-디클로로-5-시아노피리미딘으로 대체하여 중간체 23을 얻었다. ESI-MS: m/z = 321 [M+H]+.
중간체 24. 2-클로로-5-플루오로-6-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-시아노피리딘
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 5로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3-시아노-2,6-디클로로-5-플루오로피리딘으로 대체하여 중간체 24를 얻었다. ESI-MS: m/z = 338 [M+H]+.
중간체 25. 2-클로로-5-메톡시-6-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-시아노피리딘
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 5로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 2,6-디클로로-5-메톡시니코티노니트릴로 대체하여 중간체 25를 얻었다. ESI-MS: m/z = 350 [M+H]+.
중간체 26. 3-클로로-5-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 6으로 대체하여 중간체 26을 얻었다. ESI-MS: m/z = 333 [M+H]+.
중간체 27. 3-클로로-5-(-6-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 7로 대체하여 중간체 27을 얻었다. ESI-MS: m/z = 361 [M+H]+.
중간체 28. 2-클로로-6-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)니코티노니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 6으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 2,6-디클로로니코티노니트릴로 대체하여 중간체 28을 얻었다. ESI-MS: m/z = 332 [M+H]+.
중간체 29. 3-클로로-5-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)피라진-2-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 8로 대체하여 중간체 29를 얻었다. ESI-MS: m/z = 347 [M+H]+.
중간체 30. 5-클로로-3-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 6으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 30을 얻었다. ESI-MS: m/z = 334 [M+H]+.
중간체 31. 5-클로로-3-(3-(3-에틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-에틸-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 31을 얻었다. ESI-MS: m/z = 336 [M+H]+.
중간체 32. 5-클로로-3-(3-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-이소프로필-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 32를 얻었다. ESI-MS: m/z = 350 [M+H]+.
중간체 33. 5-클로로-3-(3-(2-옥소-3-(트리플루오로메틸)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-(피페리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)이미다졸린-2-온으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 33을 얻었다. ESI-MS: m/z = 376 [M+H]+.
중간체 34. 5-클로로-3-(3-(2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-(피페리딘-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸린-2-온으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 34를 얻었다. ESI-MS: m/z = 390 [M+H]+.
중간체 35. 5-클로로-3-(3-(3-시클로프로필-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-시클로프로필-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 35를 얻었다. ESI-MS: m/z = 348 [M+H]+.
중간체 36. 5-클로로-3-(3-(3-시클로부틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-시클로부틸-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 36을 얻었다. ESI-MS: m/z = 362 [M+H]+.
중간체 37. 5-클로로-3-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 37을 얻었다. ESI-MS: m/z = 376 [M+H]+.
중간체 38. 5-클로로-3-(3-(3-시클로헥실-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 3으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 38을 얻었다. ESI-MS: m/z = 390 [M+H]+.
중간체 39. 5-클로로-3-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 2로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 39를 얻었다. ESI-MS: m/z = 364 [M+H]+.
중간체 40. 5-클로로-3-(3-(2-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 4로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 40을 얻었다. ESI-MS: m/z = 392 [M+H]+.
중간체 41. 5-클로로-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-페닐-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 41을 얻었다. ESI-MS: m/z = 384 [M+H]+.
중간체 42. 5-클로로-3-(3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 42를 얻었다. ESI-MS: m/z = 402 [M+H]+.
중간체 43. 5-클로로-3-(3-(3-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-(3-플루오로페닐)-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 43을 얻었다. ESI-MS: m/z = 402 [M+H]+.
중간체 44. 5-클로로-3-(3-(2-옥소-3-(피리딘-3-일)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-(피페리딘-3-일)-3-(피리딘-3-일)이미다졸린-2-온으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 44를 얻었다. ESI-MS: m/z = 385 [M+H]+.
중간체 45. 5-클로로-3-(3-(4-메틸-5-옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 4-메틸-6-(피페리딘-3-일)-4,6-디아자스피로[2.4]헵트-5-온 염산염으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 45를 얻었다. ESI-MS: m/z = 348 [M+H]+.
중간체 46. 5-클로로-3-(3-(5-메틸-6-옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 5-메틸-7-(피페리딘-3-일)-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온 염산염으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 46을 얻었다. ESI-MS: m/z = 362 [M+H]+.
중간체 47. 5-클로로-3-(3-(3-옥소트리히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 2-(피페리딘-3-일)헥사히드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 47을 얻었다. ESI-MS: m/z = 348 [M+H]+.
중간체 48. 5-클로로-3-(6-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)-3-시클로펜틸이미다졸린-2-온으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 48을 얻었다. ESI-MS: m/z = 388 [M+H]+.
중간체 49. 5-클로로-3-(6-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 1-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)-3-페닐이미다졸린-2-온으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 49를 얻었다. ESI-MS: m/z = 396 [M+H]+.
중간체 50. 5-클로로-3-(6-(3-옥소트리히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)헥사히드로-3H-피롤[1,2-c]이미다졸-3-온으로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 50을 얻었다. ESI-MS: m/z = 360 [M+H]+.
중간체 51. 5-클로로-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
합성 방법은 중간체 9와 같으며, 중간체 1을 중간체 8로 대체하고, 3,5-디클로피라진-2-카르보니트릴을 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진-6-니트릴로 대체하여 중간체 51을 얻었다. ESI-MS: m/z = 348 [M+H]+.
중간체 52. tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
합성 단계 1. N-에톡시카르보닐-4-히드록실-4-메틸피페리딘(52-1)
N-에톡시카르보닐-4-피페리돈(10.00 g, 58.41 mmol)을 디에틸 에테르 용액에 용해시키고, -30℃로 냉각시키며, 3M 메틸마그네슘 클로라이드(5.24 g, 70.1 mmol) THF 용액을 첨가하고, 0℃에서 교반하여 2시간 동안 반응시킨 후 반응을 완료하며, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 여과하여 백색 고체를 제거하며, 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 N-에톡시카르보닐-4-히드록실-4-메틸피페리딘(52-1)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 188 [M+H]+.
합성 단계 2. N-에톡시카르보닐-4-(4-브로모페닐)-4-메틸피페리딘(52-2)
N-에톡시카르보닐-4-히드록실-4-메틸피페리딘(3.08 g, 16.45 mmol) 및 4-브로모벤젠(25.83 g, 164.50 mmol)을 0℃의 아이스배스에 넣고, 트리플루오로메탄술폰산(24.69 g, 164.50 mmol)을 천천히 적가하며, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응물을 얼음물에 첨가하고, 1N NaOH를 첨가하여 알칼리화하며, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기층을 합하며, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 흡인 여과하고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 N-에톡시카르보닐-4-(4-브로모페닐)-4-메틸피페리딘(52-2)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 326 [M+H]+.
합성 단계 3. 4-(4-브로모페닐)-4-메틸피페리딘(52-3)
N-에톡시카르보닐-4-(4-브로모페닐)-4-메틸피페리딘(7.00 g, 21.46 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(24.08 g, 429.14 mmol)을 첨가하며, 80℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 종료 후, 감압 증류하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 디클로로메탄 용액에 용해시키며, 물로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 감압하여 용매를 제거하여 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. ESI-MS: m/z = 254 [M+H]+.
합성 단계 4. tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(52-4)
화합물 4-(4-브로모페닐)-4-메틸피페리딘(5.40 g, 21.25 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, Boc 무수물(7.42 g, 33.99 mmol)을 천천히 적가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 디클로로메탄을 첨가하여 추출하며, 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(52-4)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 354 [M+H]+.
합성 단계 5. tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 52)
질소 가스 보호 하에, 화합물 N-Boc-4-(4-브로모페닐)-4-메틸피페리딘(2.60 g, 7.34 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(65.00 mg, 0.19 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(68.00 mg, 0.07 mmol), LiHMDS (14.70 mL)을 무수 THF(15 mL)에 용해시키고, 65℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 종료 후, 디클로로메탄을 첨가하여 추출하고, 물로 세척하며, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 흡인 여과하고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 52)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 291 [M+H]+.
중간체 53. tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트
합성 단계 1. tert-부틸 4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(53-1)
p-플루오로니트로벤젠(1.41 g, 10 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(6.46 g, 50 mmol), 1-Boc-피페라진(1.86 g, 10 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해시키고, 90℃로 승온시키며, 교반하여 밤새 반응시켰다. 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(53-1)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 308 [M+H]+.
합성 단계 2. tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트(중간체 53)
화합물 tert-부틸 4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.54 g, 5 mmol)를 에탄올(20 mL)에 용해시키고, Pd/C(154 mg)를 첨가하며, H2 조건 및 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 여과하고, 필터 케이크를 에틸아세테이트 및 메탄올로 세척하며, 유기층을 합하고, 감압하여 용매를 제거하여 생성물 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트(중간체 53)를 직접 얻었다. ESI-MS: m/z = 278 [M+H]+.
중간체 54. tert-부틸 9-(4-아미노페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-카르복실레이트
합성 방법은 중간체 53과 같으며, 합성 단계 1의 1-Boc-피페라진을 tert-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트로 대체하여 중간체 54를 얻었다. ESI-MS: m/z = 346 [M+H]+.
중간체 55. tert-부틸 6-(4-아미노페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
합성 방법은 중간체 53과 같으며, 합성 단계 1의 1-Boc-피페라진을 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트로 대체하여 중간체 55를 얻었다. ESI-MS: m/z = 290 [M+H]+.
중간체 56. 7-(4-아미노페닐)-7-아자스피로[3.5]논-2-온
합성 방법은 중간체 53과 같으며, 합성 단계 1의 1-Boc-피페라진(1 mmol)을 7-아자스피로[3.5]노난-2-온으로 대체하여 중간체 56을 얻었다. ESI-MS: m/z = 231 [M+H]+.
중간체 57. tert-부틸 4-(4-아미노벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
합성 단계 1. tert-부틸 4-(4-브로모벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(57-1)
화합물 브로모벤젠(1.57 g, 10 mmol)을 테트라히드로푸란(20 mL) 용액에 용해시키고, tert-부틸 4-(클로로카르보닐)-피페리딘-1-카르복실레이트(2.97 g, 12 mmol)를 첨가하며, 삼염화알루미늄(1.33 g, 10 mmol)을 첨가하고, 70℃로 승온시키며, 10시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 3M의 HCl 용액에 천천히 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 물로 세척하고, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 4-(4-브로모벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(57-1)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 368 [M+H]+.
합성 단계 2. tert-부틸 4-(4-아미노벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 57)
합성 방법은 중간체 31의 합성 단계 5와 같으며, tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(4-브로모벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여 중간체 57을 얻었다. ESI-MS: m/z = 305 [M+H]+.
중간체 58. tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
합성 단계 1. tert-부틸 4-(4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(58-1)
1-브로모-4-니트로벤젠(2.02 g, 10 mmol), N-Boc-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-보론산피나콜에스테르(3.71 g, 12 mmol), [1,1’-비스(디페닐포스핀)페로센]이염화팔라듐(731.7 mg, 1 mmol), 탄산칼륨(4.15 g, 30 mmol)을 디옥산 및 수용액에 용해시키고, 질소 가스 조건 하에 2시간 동안 환류 반응시킨 후 반응을 완료하며, 여과하고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(58-1)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 305 [M+H]+.
합성 단계 2. tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 58)
화합물 tert-부틸 4-(4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(3.05 g, 10 mmol)를 에탄올, DMF 혼합물 용매(부피비 1:1, 20 ml)에 용해시키고, 10% Pd/C(305 mg)를 첨가하며, 수소 가스 조건 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 여과하며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(중간체 58)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 277 [M+H]+.
중간체 59. tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
합성 단계 1. tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-히드록실피페리딘-1-카르복실레이트(59-1)
질소 가스 보호 하에, p-브로모요오도벤젠(2.83 g, 10 mmol)을 무수 THF(20 mL)에 용해시키고, -78℃에 두며, n-부틸리튬의 THF 용액(1.92 g, 30 mmol)을 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, N-tert-부톡시카보닐-4-피페리돈의 THF 용액(2.40 g, 12 mmol)을 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 반응시킨 후 반응을 완료하며, 물을 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하고, 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하며, 유기층을 합하고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(59-1)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 356 [M+H]+.
합성 단계 2. tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(59-2)
tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-히드록실피페리딘-1-카르복실레이트(3.56 g, 10 mmol)를 무수 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, -78℃에 두며, 비스(2-메톡시에틸)아미노 술포 트리플루오라이드(11.06 g, 50 mmol)를 첨가하고, 실온으로 옮겨 72시간 동안 반응시킨 후 반응을 완료하며, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하고, 디클로로메탄을 첨가하여 추출하며, 유기상을 합하고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(59-2)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 358 [M+H]+.
합성 단계 3. tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 59)
합성 방법은 중간체 52와 같으며, 합성 단계 5의 N-Boc-4-(4-브로모페닐)-4-메틸피페리딘을 화합물 59-2로 대체하여 중간체 59를 얻었다. ESI-MS: m/z = 295 [M+H]+.
중간체 60. tert-부틸 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
합성 방법은 중간체 58과 같으며, 합성 단계 1의 1-브로모-4-니트로벤젠을 2-플루오로-4-브로모니트로벤젠으로 대체하여 중간체 60을 얻었다. ESI-MS: m/z = 295 [M+H]+.
중간체 61. tert-부틸 4-(4-아미노-2-시아노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
합성 방법은 중간체 58과 같으며, 합성 단계 1의 1-브로모-4-니트로벤젠을 2-브로모-5-니트로벤조니트릴로 대체하여 중간체 61을 얻었다. ESI-MS: m/z = 302 [M+H]+.
중간체 62. tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
합성 단계 1. tert-부틸 3-히드록실-4-(4-니트로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(62-1)
질소 가스 조건 하에, 화합물 58-1(2.44 g, 8 mmol)을 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(12 mL)에 용해시키고, 0℃에 두며, 수소화붕소나트륨(484.2 mg, 12.8 mmol)을 첨가하고, 교반하여 5분 동안 반응시키며, 삼불화붕소에테르(2.27 g, 16 mmol)를 적가하고, 실온에서 교반하여 밤새 반응시켰다. 반응액을 0℃에 두고, 끓는 것이 멈출 때까지 물을 첨가하며, 10 M 수산화나트륨 수용액(5 mL)을 첨가하고, 과산화수소(5 mL)를 적가하며, 반응을 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(62-1)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 323 [M+H]+.
합성 단계 2. tert-부틸 3-플루오로-4-(4-니트로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(62-2)
화합물 62-1(2.26 g, 7 mmol)을 1,2-디클로로에탄(15 mL)에 용해시키고, 반응액을 0℃에 두며, 디에틸아민 술포 트리플루오라이드(5.64 g, 35 mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기층을 합하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(62-2)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 325 [M+H]+.
합성 단계 3. tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 62)
화합물 62-2(1.95 g, 6 mmol)를 메탄올(12 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(195 mg)를 첨가하며, 수소를 통과시키고, 3 atm의 압력 하에 밤새 반응시켰다. 반응 종료 후, 여과하며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(중간체 62)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 295 [M+H]+.
중간체 63. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 단계 1. tert-부틸 4-(4-((3-시아노-6-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(63-1)
중간체 9(3.75 g, 10 mmol), 중간체 52 (2.91 g, 10 mmol), 탄산세슘(9.78 g, 30 mmol), BINAP(622.69 mg, 1 mmol), Pd2(bda)3(1.02 g, 1 mmol)을 디옥산(25 mL)에 용해시키고, 환류 하에 교반하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 여과하며, 고체를 디클로로메탄 용액으로 세척하고, 유기층을 합하며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (63-1)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 629 [M+H]+.
합성 단계 2. tert-부틸 4-(4-((3-카르바모일-6-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(63-2)
tert-부틸 4-(4-((3-시아노-6-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(6.29 g, 10 mmol)를 메탄올과 DMSO의 혼합 용매(1:1, 50 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(1.63 g, 5 mmol)을 첨가하며, 30%의 H2O2(10 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 30분 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 아세토니트릴 용액을 첨가하여 5분 동안 반응시키고, 감압 증류하며, 잔류물을 에틸아세테이트 용액에 용해시키고, 물로 3회 세척하며, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 흡인 여과하고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(63-2)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 647 [M+H]+.
합성 단계 3. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드(중간체 63)
tert-부틸 4-(4-((3-카르바모일-6-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(3.24 g, 5 mmol)를 디옥산(15 mL)에 용해시키고, 아이스배스 하에 4N HCl(16 mL)을 적가하며, 실온으로 옮겨 30분 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 증류하여 중간체 63을 얻었다. ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+.
중간체 64. 3-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 10으로 대체하여 중간체 64를 얻었다. ESI-MS: m/z = 535 [M+H]+.
중간체 65. 5-(3-(3-시클로헥실-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 11으로 대체하여 중간체 65를 얻었다. ESI-MS: m/z = 561 [M+H]+.
중간체 66. 3-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(2-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 12로 대체하여 중간체 66을 얻었다. ESI-MS: m/z = 563 [M+H]+.
중간체 67. 3-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 13으로 대체하여 중간체 67을 얻었다. ESI-MS: m/z = 519 [M+H]+.
중간체 68. 3-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-옥소헥사히드로이미다조[1,5-a]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 14로 대체하여 중간체 68을 얻었다. ESI-MS: m/z = 533 [M+H]+.
중간체 69. 5-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 15로 대체하여 중간체 69를 얻었다. ESI-MS: m/z = 521 [M+H]+.
중간체 70. 5-(3-(3-메틸-2-옥소헥사히드로시클로펜타[d]이미다졸-1(2H)-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드)
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 16으로 대체하여 중간체 70을 얻었다. ESI-MS: m/z = 533 [M+H]+.
중간체 71. 5-(3-(3-메틸-2-옥소옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 17로 대체하여 중간체 71을 얻었다. ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+.
중간체 72. 5-(3-(4-메틸-5-옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 18로 대체하여 중간체 72를 얻었다. ESI-MS: m/z = 519 [M+H]+.
중간체 73. 5-(3-(5-메틸-6-옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 19로 대체하여 중간체 73을 얻었다. ESI-MS: m/z = 533 [M+H]+.
중간체 74. 5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 64와 같으며, 합성 단계 1의 중간체 52를 중간체 53으로 대체하여 중간체 74를 얻었다. ESI-MS: m/z = 522 [M+H]+.
중간체 75. 3-((4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 64와 같으며, 합성 단계 1의 중간체 52를 중간체 54로 대체하여 중간체 75를 얻었다. ESI-MS: m/z = 590 [M+H]+.
중간체 76. 3-((4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 64와 같으며, 합성 단계 1의 중간체 52를 중간체 55로 대체하여 중간체 76을 얻었다. ESI-MS: m/z = 534 [M+H]+.
중간체 77. 5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(2-옥소-7-아자스피로[3.5]논-7-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 64와 같으며, 합성 단계 1의 중간체 52를 중간체 56으로 대체하고, 단계 3을 생략하여 중간체 77을 얻었다. ESI-MS: m/z = 575 [M+H]+.
중간체 78. 5-(3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 20으로 대체하여 중간체 78을 얻었다. ESI-MS: m/z = 541 [M+H]+.
중간체 79. 3-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-옥소이미다조[1,5-a]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 21로 대체하여 중간체 79를 얻었다. ESI-MS: m/z = 527 [M+H]+.
중간체 80. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 52를 중간체 58로 대체하여 중간체 80을 얻었다. ESI-MS: m/z = 533 [M+H]+.
중간체 81. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(피페리딘-4-카르보닐)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 52를 중간체 57로 대체하여 중간체 81을 얻었다. ESI-MS: m/z = 561 [M+H]+.
중간체 82. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-플루오로페닐)아미노)피라진-2-포름아미드의 제조
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 52를 4-플루오로아닐린으로 대체하고, 단계 3을 생략하여 중간체 82를 얻었다. ESI-MS: m/z = 468 [M+H]+.
중간체 83. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 52를 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트로 대체하여 중간체 83을 얻었다. ESI-MS: m/z = 505 [M+H]+.
중간체 84. 5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 64와 같으며, 합성 단계 1의 중간체 52를 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트로 대체하여 중간체 84를 얻었다. ESI-MS: m/z = 493 [M+H]+.
중간체 85. 3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 22로 대체하여 중간체 85를 얻었다. ESI-MS: m/z = 494 [M+H]+.
중간체 86. 2-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-4-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-5-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 23으로 대체하여 중간체 86을 얻었다. ESI-MS: m/z = 493 [M+H]+.
중간체 87. 5-플루오로-6-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-2-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 24로 대체하여 중간체 87을 얻었다. ESI-MS: m/z = 510 [M+H]+.
중간체 88. 5-메톡시-6-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-2-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 25로 대체하여 중간체 88을 얻었다. ESI-MS: m/z = 522 [M+H]+.
중간체 89. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(4-플루오로피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 52를 중간체 59로 대체하여 중간체 89를 얻었다. ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+.
중간체 90. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((2-플루오로-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 52를 중간체 60으로 대체하여 중간체 90을 얻었다. ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+.
중간체 91. 3-((3-시아노-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 52를 중간체 61로 대체하여 중간체 91을 얻었다. ESI-MS: m/z = 558 [M+H]+.
중간체 92. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(3-플루오로피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 52를 중간체 62로 대체하여 중간체 92를 얻었다. ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+.
중간체 93. 5-(3-(4-메틸-5-옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 18, 중간체 52를 중간체 58로 대체하여 중간체 93을 얻었다. ESI-MS: m/z = 505 [M+H]+.
중간체 94. 5-(3-(3-옥소헥사히드로이미다조[1,5-a]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 14, 중간체 52를 중간체 58로 대체하여 중간체 94를 얻었다. ESI-MS: m/z = 505 [M+H]+.
중간체 95. 5-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 26, 중간체 52를 중간체 58로 대체하여 중간체 95를 얻었다. ESI-MS: m/z = 491 [M+H]+.
중간체 96. 5-(-6-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 27, 중간체 52를 중간체 58로 대체하여 중간체 96을 얻었다. ESI-MS: m/z = 519 [M+H]+.
중간체 97. 6-(-6-(3-메틸-2-옥시이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 28, 중간체 52를 중간체 58로 대체하여 중간체 97을 얻었다. ESI-MS: m/z = 490 [M+H]+.
중간체 98. 3-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 30, 중간체 52를 중간체 58로 대체하여 중간체 98을 얻었다. ESI-MS: m/z = 492 [M+H]+.
중간체 99. 5-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-3-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 29, 중간체 52를 중간체 58로 대체하여 중간체 99를 얻었다. ESI-MS: m/z = 505 [M+H]+.
중간체 100. 3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 22로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 100을 얻었다. ESI-MS: m/z = 480 [M+H]+.
중간체 101. 3-(3-(3-에틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 31로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하여 중간체 101을 얻었다. ESI-MS: m/z = 494 [M+H]+.
중간체 102. 3-(3-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 32로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 102를 얻었다. ESI-MS: m/z = 508 [M+H]+.
중간체 103. 3-(3-(2-옥소-3-(트리플루오로메틸)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 33으로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 103을 얻었다. ESI-MS: m/z = 534 [M+H]+.
중간체 104. 3-(3-(2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 34로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 104를 얻었다. ESI-MS: m/z = 548 [M+H]+.
중간체 105. 3-(3-(3-시클로프로필-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 35로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 105를 얻었다. ESI-MS: m/z = 506 [M+H]+.
중간체 106. 3-(3-(3-시클로부틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 36으로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 106을 얻었다. ESI-MS: m/z = 520 [M+H]+.
중간체 107. 3-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 37로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 107을 얻었다. ESI-MS: m/z = 534 [M+H]+.
중간체 108. 3-(3-(3-시클로헥실-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 38로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 108을 얻었다. ESI-MS: m/z = 548 [M+H]+.
중간체 109. 3-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 39로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 109를 얻었다. ESI-MS: m/z = 522 [M+H]+.
중간체 110. 3-(3-(2-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 40으로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 110을 얻었다. ESI-MS: m/z = 550 [M+H]+.
중간체 111. 3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 41로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 111을 얻었다. ESI-MS: m/z = 542 [M+H]+.
중간체 112. 3-(3-(3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 42로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 112를 얻었다. ESI-MS: m/z = 560 [M+H]+.
중간체 113. 3-(3-(3-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 43으로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 113을 얻었다. ESI-MS: m/z = 560 [M+H]+.
중간체 114. 3-(3-(2-옥소-3-(피리딘-3-일)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 44로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 114를 얻었다. ESI-MS: m/z = 543 [M+H]+.
중간체 115. 3-(3-(4-메틸-5-옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 45로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 115를 얻었다. ESI-MS: m/z = 506 [M+H]+.
중간체 116. 3-(3-(5-메틸-6-옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 46으로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 116을 얻었다. ESI-MS: m/z = 520 [M+H]+.
중간체 117. 3-(3-(3-옥소트리히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 47로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 117을 얻었다. ESI-MS: m/z = 506 [M+H]+.
중간체 118. 3-(6-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 48로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 118을 얻었다. ESI-MS: m/z = 546 [M+H]+.
중간체 119. 3-(6-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 49로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 119를 얻었다. ESI-MS: m/z = 554 [M+H]+.
중간체 120. 3-(6-(3-옥소트리히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 50으로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 120을 얻었다. ESI-MS: m/z = 518 [M+H]+.
중간체 121. 3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-5-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 51로 대체하고, 중간체 52를 58로 대체하였다. 중간체 121을 얻었다. ESI-MS: m/z = 506 [M+H]+.
중간체 122. 3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 22로 대체하고, 중간체 52를 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트로 대체하였다. 중간체 122를 얻었다. ESI-MS: m/z = 452 [M+H]+.
중간체 123. 3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 22로 대체하고, 중간체 52를 중간체 53으로 대체하였다. 중간체 123을 얻었다. ESI-MS: m/z = 481 [M+H]+.
중간체 124. 3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 22로 대체하고, 중간체 52를 1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-온으로 대체하였다. 중간체 124를 얻었다. ESI-MS: m/z = 494 [M+H]+.
중간체 125. 5-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 41로 대체하였다. 중간체 125를 얻었다. ESI-MS: m/z = 556 [M+H]+.
중간체 126. 3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 41로 대체하였다. 중간체 52를 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트로 대체하였다. 중간체 126을 얻었다. ESI-MS: m/z = 514 [M+H]+.
중간체 127. 3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 41로 대체하였다. 중간체 52를 중간체 53으로 대체하였다. 중간체 127을 얻었다. ESI-MS: m/z = 543 [M+H]+.
중간체 128. 3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 41로 대체하였다. 중간체 52를 1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-온으로 대체하였다. 중간체 128을 얻었다. ESI-MS: m/z = 556 [M+H]+.
중간체 129. 3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-((4-(4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 30으로 대체하였다. 중간체 129를 얻었다. ESI-MS: m/z = 506 [M+H]+.
중간체 130. 3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 30으로 대체하고, 중간체 52를 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트로 대체하였다. 중간체 130을 얻었다. ESI-MS: m/z = 464 [M+H]+.
중간체 131. 3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 30으로 대체하고, 중간체 52를 중간체 53으로 대체하였다. 중간체 131을 얻었다. ESI-MS: m/z = 493 [M+H]+.
중간체 132. 3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-((4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 중간체 63과 같으며, 합성 단계 1의 중간체 9를 중간체 30으로 대체하고, 중간체 52를 1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-온으로 대체하였다. 중간체 132를 얻었다. ESI-MS: m/z = 506 [M+H]+.
중간체 133. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-옥소아제티딘-1-일)이소인돌-1,3-디온
합성 단계 1. 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-5-플루오로-이소인돌-1,3-디온의 합성(133-1)
4-플루오로프탈산 무수물(2.257 g, 13.59 mmol)을 50 mL 빙초산에 용해시키고, 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염(2.46 g, 14.95 mmol), 아세트산칼륨(4.14 g, 42.18 mmol)을 첨가하며, 90℃로 가열하고, 밤새 반응시켰다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시키고, 120 mL 물을 첨가하며, 아이스배스에 40분 동안 두고, 다량의 백색 고체가 석출되면, 흡인 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하며, 필터 케이크를 건조시켜 조 생성물을 얻고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3.05 g의 백색 고체(133-1)를 얻었으며, 수율은 81.25%이다. ESI-MS: m/z = 277 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 9.3, 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 2H), 2.08 (dtd, J = 13.0, 5.4, 2.3 Hz, 1H).
합성 단계 2. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-옥소아제티딘-1-일)이소인돌-1,3-디온(중간체 133)
2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-5-플루오로-이소인돌-1,3-디온(663 mg, 2.40 mmol)을 10 mL DMSO에 용해시키고, 아제티딘-3-온 염산염(171 mg, 2.40 mmol), 836 μl DIPEA를 첨가하며, 90℃에서 밤새 반응시키고, 반응 종료 후, 10 mL 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 668 mg의 황색 고체 중간체 79를 얻었으며, 수율은 85.0%이고, 중간체 133을 얻었다. ESI-MS: m/z = 328 [M+H]+.
중간체 134 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-옥소피페리딘-1-일)이소인돌-1,3-디온
합성 방법은 중간체 133과 같으며, 합성 단계 1의 아제티딘-3-온 염산염을 피페리딘-4-온으로 대체하여 중간체 134를 얻었다. ESI-MS: m/z = 356[M+H]+.
중간체 135. 3-(1-옥소-5-(4-옥소피페리딘-1-일)이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온
합성 단계 1. 5-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)이소벤조푸란-1(3H)-온(135-1)
5-브로모프탈라이드(1.0 g, 4.70 mmol), 4-(디메톡시메틸)피페리딘(1.20 g, 7.04 mol), 인산칼륨(2.99 g, 14.09 mmol), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(15 mL)를 질소 가스로 3회 치환하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(860 mg, 0.94 mmol), (±)-2,2’-비스(디페닐포스피노)-1,1’-비나프틸(535 mg, 0.94 mmol)을 100 mL의 2구 플라스크에 순차적으로 첨가하며, 80℃에서 16시간 동안 반응시키고, 포화 염화나트륨(60 mL) 수용액을 첨가하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(135-1)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 292[M+H]+.
합성 단계 2. 4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-(히드록시메틸)벤조산(135-2)
5-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)이소벤조푸란-1(3H)-온(943 mg, 3.23 mmol)을 혼합 용매(테트라히드로푸란 3 mL, 메탄올 3 mL, 물 3 mL)에 첨가하고, 아이스배스 하에 수산화나트륨(387 mg, 9.68 mmol)을 첨가하며, 25℃ 조건에서 1시간 동안 교반하고, TLC로 반응 종료를 모니터링하며, 1M 묽은 염산으로 pH 4~5로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(135-2)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 310[M+H]+.
합성 단계 3. 메틸 4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-(히드록시메틸)벤조에이트(135-3)
4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-(히드록시메틸)벤조산(738 mg, 2.38 mmol)을 5 mL 메탄올 및 5 mL 에틸아세테이트의 혼합 용매에 용해시키고, -10℃ 조건에서, 트리메틸실릴화 디아조메탄(2 M, 3.58 ml)을 첨가하며, 반응물을 -10℃ 조건에서 30분 동안 교반하며, TLC로 반응 종료를 모니터링하고, 얼음물(30 mL)로 퀀칭 반응을 진행하며, 에틸아세테이트(10 ml×3)로 추출하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(135-3)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 324[M+H]+.
합성 단계 4. 메틸 2-(브로모메틸)-4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(135-4)
메틸 4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-(히드록시메틸)벤조에이트(693 mg, 2.14 mmol)를 10 mL 테트라히드로푸란에 용해시키고, 트리페닐포스핀(842 mg, 3.21 mmol), 사브롬화탄소(1.06 g, 3.21 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 25℃ 조건에서 1시간 동안 교반하고, TLC로 반응 종료를 모니터링하며, 20 mL 얼음물을 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 합하고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(135-4)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 386[M+H]+.
합성 단계 5. 3-(5-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (135-5)
메틸 2-(브로모메틸)-4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(432 mg, 1.12 mmol)를 10 mL 아세토니트릴 용매에 용해시킨 다음, 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염(276 mg, 1.67 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(585 μl,3.36 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시키며, TLC로 반응 종료를 모니터링하고, 아이스배스 하에 흡인 여과하며, 아세토니트릴로 고체를 세척하여 조 생성물을 얻었다. ESI-MS: m/z = 402[M+H]+.
합성 단계 6. 3-(1-옥소-5-(4-옥소피페리딘-1-일)이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(중간체 135)
3-(5-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(270 mg, 0.671 mmol)을 테트라히드로푸란(1 mL) 및 물(0.2 mL)에 용해시키고, 피리디늄 톨루엔-4-술포네이트(337 mg, 1.342 mmol)를 첨가하며, 혼합물을 90℃에서 교반하고, 반응 종료 후, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (중간체 135)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 342[M+H]+.
중간체 136. 3-(1-옥소-5-(3-옥소아제티딘-1-일)이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온
합성 방법은 중간체 135와 같으며, 합성 단계 1의 4-(디메톡시메틸)피페리딘을 아제티딘-3-올로 대체하여 중간체 136을 얻었다. ESI-MS: m/z = 314 [M+H]+.
중간체 137. 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-포름알데히드
합성 방법은 중간체 133과 같으며, 합성 단계 2의 아제티딘-3-온 염산염을 아제티딘-3-포름알데히드로 대체하여 중간체 137을 얻었다. ESI-MS: m/z = 342 [M+H]+.
중간체 138. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온
합성 방법은 중간체 133과 같으며, 합성 단계 2의 아제티딘-3-온 염산염을 피페라진으로 대체하여 중간체 138을 얻었다. ESI-MS: m/z = 343 [M+H]+.
중간체 139. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(3-옥소아제티딘-1-일)이소인돌-1,3-디온
합성 방법은 중간체 133과 같으며, 합성 단계 1의 4-플루오로프탈산 무수물을 3-플루오로프탈산 무수물로 대체하여 중간체 139를 얻었다. ESI-MS: m/z = 328 [M+H]+.
중간체 140. 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-포름알데히드
합성 방법은 중간체 133과 같으며, 합성 단계 2의 아제티딘-3-온 염산염을 4-포르밀피페리딘으로 대체하여 중간체 140을 얻었다. ESI-MS: m/z = 370 [M+H]+.
중간체 141. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(3-(피페리딘-4-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온
합성 단계 1. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온(141-1)
합성 방법은 중간체 133과 같으며, 합성 단계 2의 아제티딘-3-온 염산염을 피페라진으로 대체하여 중간체(141-1)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 343 [M+H]+.
합성 단계 2. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온(141-2)
화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온(4.12 g, 12 mmol), 3-프로파르길 브로마이드(2.86 g, 24 mmol), 탄산칼륨(8.30 g, 60 mmol)을 아세토니트릴 (430 mL)에 용해시키고, 실온에서 12시간 동안 교반하며, 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(141-2)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 381 [M+H]+.
합성 단계 3. tert-부틸 4-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페라진-1-일)프로핀-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(141-3)
질소 가스 보호 하에, 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온(2.29 g, 6 mmol)을 무수 THF(30 mL)에 용해시키고, -78℃에서 n-부틸리튬(576 mg, 9 mmol)을 첨가하며, 0.5시간 동안 반응시키고, 1-tert-부톡시카보닐-4-요오도피페리딘을 함유한 THF 용액(2.8 g, 9 mmol)을 첨가하며, 실온으로 옮기고, 50℃로 승온시키며, 24시간 동안 반응시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(141-3)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 564 [M+H]+.
합성 단계 4. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(3-(피페리딘-4-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온(중간체 141)
합성 단계는 중간체 63의 합성 단계 3과 같으며, 화합물 63-2를 화합물 141-3으로 대체하여 중간체 141을 얻었다. ESI-MS: m/z = 464 [M+H]+.
중간체 142. 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피롤리딘-3-포름알데히드
합성 방법은 중간체 133과 같으며, 합성 단계 2의 아제티딘-3-온 염산염을 피롤리딘-3-포름알데히드로 대체하였다. ESI-MS: m/z = 356[M+H]+.
중간체 143. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(3-옥소아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온
합성 방법은 중간체 133과 같으며, 합성 단계 1의 4-플루오로프탈산 무수물을 4,5-디플루오로프탈산 무수물로 대체하여 중간체 143을 얻었다. ESI-MS: m/z = 346[M+H]+.
중간체 144. 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피롤리딘-3-포름알데히드
합성 방법은 중간체 143과 같으며, 합성 단계 2의 아제티딘-3-온 염산염을 피롤리딘-3-포름알데히드로 대체하였다. ESI-MS: m/z = 374[M+H]+.
중간체 145. 3-(1-옥소-5-(3-(피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온
합성 단계 1. 메틸 4-브로모-2-브로모메틸벤조에이트(145-1)
메틸 4-브로모-2-메틸-벤조에이트(2 g)를 사염화탄소 용액(25 mL)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(1.86 g), 과산화디벤조일(437 mg)을 첨가하며, 5시간 동안 환류 반응시키고, TLC로 모니터링하였다. 반응 종료 후, 감압하여 사염화탄소를 제거하고, n-헥산에 재용해시키며, 흡인 여과하고, 필터 케이크를 n-헥산으로 3회 세척한 다음, 1:4(에틸아세테이트:n-헥산)의 혼합 용액으로 필터 케이크를 세척하며, 유기상을 합하고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(145-1)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 307[M+H]+.
합성 단계 2. 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(145-2)
3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염(2.41 g)을 아세토니트릴(50 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(3.24 mL)을 첨가하며, 10분 동안 교반하고, 메틸 4-브로모-2-브로모메틸벤조에이트(2 g)를 적가하며, 5시간 동안 환류 반응시키고, TLC로 모니터링하였다. 반응 종료 후, 감압하여 용매를 제거하고, 30 ml 메탄올을 첨가하며, 30분 동안 환류시키고, 흡인 여과하여 화합물(145-2)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 323[M+H]+.
합성 단계 3. tert-부틸 4-(프로프-2-인-1-일)피페라진-1-카르복실레이트(145-3)
1-tert-부톡시카보닐피페라진(5 g, 26.84 mmol)을 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시키고, 아이스배스 하에 탄산칼륨(5.57 g, 40.26 mmol), 3-프로파르길 브로마이드(3.19 g, 26.84 mmol)를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후 반응을 완료하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 화합물(145-3)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 225[M+H]+.
합성 단계 4. tert-부틸 4-(3-(2-(2-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌-5-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-카르복실레이트(145-4)
3-(5-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(500 mg), 요오드화제일구리(59 mg), 트리에틸아민(430 ul)을 25mL의2구 플라스크에 넣고, DMF(12 mL)를 첨가하며, 질소 가스로 치환하고, tert-부틸 4-(프로프-2-인-1-일)피페라진-1-카르복실레이트(347 mg), Pd2(pph3)2Cl2(109 mg)를 첨가한 다음, 질소로 치환하고, 90℃에서 밤새 반응시키며, TLC로 반응 종료를 모니터링하였다. 다량의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(145-4)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 467[M+H]+.
합성 단계 5. 3-(1-옥소-5-(3-(피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(145)
합성 방법은 중간체 63의 합성 단계 3과 같다. 중간체 145를 얻었다. ESI-MS: m/z = 367[M+H]+.
중간체 146. 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-포름알데히드
합성 방법은 중간체 135와 같으며, 합성 단계 1의 4-(디메톡시메틸)피페리딘을 에틸 4-피페리딘 카르복실레이트로 대체하고, 5-브로모프탈라이드를 6-브로모프탈라이드로 대체하였다. 합성 단계 6의 반응 조건을, 화합물(3 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 디이소부틸알루미늄수소화물(7.5 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하는 것으로 대체하고, 반응 종료 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 146을 얻었다. ESI-MS: m/z = 356[M+H]+.
중간체 147. 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소옥탄올-5-일)피페리딘-4-카르복실산
합성 방법은 중간체 143과 같으며, 합성 단계 2의 아제티딘-3-온 염산염을 피페리딘-4-아미노포름알데히드로 대체하였다. ESI-MS: m/z = 388[M+H]+.
중간체 148. 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-포름알데히드
합성 방법은 중간체 146과 같으며, 6-브로모프탈라이드를 5-브로모프탈라이드로 대체하였다. ESI-MS: m/z = 356 [M+H]+.
중간체 149. 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-포름알데히드
합성 방법은 중간체 148과 같으며, 4-(디메톡시메틸)피페리딘을 3-(디메톡시메틸)피롤리딘으로 대체하였다. ESI-MS: m/z = 342 [M+H]+.
중간체 133의 합성 경로 및 방법을 참조하여 다음과 같은 중간체를 합성하였다.
중간체 156: tert-부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트
합성 단계 1: tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트
3,4-디플루오로니트로벤젠(796 mg, 5.0 mmol)을 20 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 트리에틸아민(1.01 g, 10.0 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.03 g, 5.5 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 교반하고 60℃로 승온시켜 3시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응 종료를 모니터링하고, 물을 첨가하며, 반응계를 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 1.5 g의 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었으며, 수율은 92%이다. ESI-MS: m/z = 326.1 [M+H]+.
합성 단계 2: tert-부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.5 g, 4.6 mmol)를 10 mL 에탄올에 용해시키고, 반응계에 10 mL 물, 염화암모늄(394 mg, 7.36 mmol), 철분말(219 mg, 3.9 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 50℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 규조토로 여과하여 철분말을 제거하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 1.23 g의 tert-부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었으며, 수율은 91%이다. ESI-MS: m/z = 296.2 [M+H]+.
중간체 156의 합성 경로 및 방법을 참조하여 다음과 같은 중간체를 합성하였다.
중간체 58의 합성 경로 및 방법을 참조하여 다음과 같은 중간체를 합성하였다.
중간체 165: tert-부틸 ( R )- 4-(4-((6-아미노포르밀-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트
합성 단계 1: tert-부틸 (R)-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(2 g, 10 mmol)를 20 mL 테트라히드로푸란에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각시키며, 2-클로로에틸 이소시아네이트(1.17 g, 11 mmol)를 천천히 첨가하며, 20℃에서 교반하여 1시간 동안 반응시킨 후, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(1.68 g, 15 mmol)를 천천히 첨가한 후 실온으로 승온시켜 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응 종료를 모니터링하고, 물을 첨가하여 퀀칭하며, 반응계를 약산성으로 조절하고, 물 및 DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 1.13 g의 tert-부틸 (R)-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었으며, 수율은 42%이다. ESI-MS: m/z = 270.2 [M+H]+.
합성 단계 2: tert-부틸 (R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (R)-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.13 g, 4.2 mmol)를 10 mL 테트라히드로푸란에 용해시키고, 반응계를 10℃로 냉각시키며, 칼륨 tert-부톡사이드(941 mg, 8.4 mmol), 황산디메틸(635 mg, 5.04 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 교반하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.13 g의 tert-부틸 (R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었으며, 수율은 95%이다. ESI-MS: m/z = 284.2 [M+H]+.
합성 단계 3: (R)-1-메틸-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온
tert-부틸 (R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.13 g, 4.0 mmol)를 8 mL DCM에 용해시키고, 2 mL TFA를 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, DCM으로 3회 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조 생성물 (R)-1-메틸-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온을 얻어 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. ESI-MS: m/z = 184.1 [M+H]+.
합성 단계 4: tert-부틸 4-(4-((6-아미노포르밀-3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트
에틸 5-클로로-3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트(700 mg, 3.00 mmol)를 10 mL 아세토니트릴 에 용해시키고, 반응계에 DIPEA(1.7 g, 12.84 mmol), tert-부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(885 mg, 3.00 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 30분 동안 반응시킨 후, 여기에 암모니아-메탄올 용액(7 moL/L, 30 mL)을 첨가하여, 10 분 이내에 반응계가 혼탁해졌고, 실온에서 2시간 동안 반응을 계속하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하고, 석유에테르로 슬러리화하며, 여과하여 1.3 g의 황색 고체 tert-부틸 4-(4-((6-아미노포르밀-3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었으며, 수율은 93%이다. ESI-MS: m/z = 464 [M+H]+.
합성 단계 5: tert-부틸 ( R )-4-(4-((6-아미노포르밀-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트
(R)-1-메틸-3-(피페리딘-3-일)이미다졸리딘-2-온(1.3 g, 2.78 mmol)을 20 mL NMP에 용해시키고, 반응계에 mCPBA(85%, 2.4 g, 13.99 mmol)를 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응계에 DIPEA(2 mL, 11.00 mmol), (R)-1-메틸-3-(피페리딘-3-일)이미다졸린-2-온(661 mg, 3.61 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 300 mg의 황색 고체 tert-부틸 (R)- 4-(4-((6-아미노포르밀-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었으며, 수율은 16%이다. ESI-MS: m/z = 599.3 [M+H]+.
중간체 165의 합성 경로 및 방법을 참조하여 다음과 같은 중간체를 합성하였다.
중간체 185: 1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-포름알데히드
합성 단계 1: 3-((5-브로모-2-플루오로페닐)아미노)프로피온산
5-브로모-2-플루오로아닐린(2 g, 10.58 mmol)을 20 mL 톨루엔에 용해시키고, 반응계에 아크릴산(787 mg, 12.69 mmol)을 첨가하며, 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하여 2.5g의 3-((5-브로모-2-플루오로페닐)아미노)프로피온산을 얻었으며, 수율은 90%이다. ESI-MS(M+H)+ =262.0.
합성 단계 2: 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온
3-((5-브로모-2-플루오로페닐)아미노)프로피온산(2.5 g, 9.54 mmol)을 30 mL 아세트산에 용해시키고, 반응계에 요소(1.2g, 19.08 mmol)를 첨가하며, 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 2 g의 황갈색 고체 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온을 얻었으며, 수율은 73%이다. ESI-MS(M+H)+ =287.0.
합성 단계 3: 1-(5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온
1-(5-브로모-2-플루오로페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온(500 mg, 1.74 mmol)을 10 mL DMSO에 용해시키고, 반응계에 3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘(325 mg, 2.27 mmol), t-BuONa(511 mg, 5.22 mmol), Pd2(dba)3(155 mg, 0.17 mmol), X-Phos(201 mg, 0.34 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 100 mg의 황갈색 고체 1-(5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온을 얻었으며, 수율은 16%이다. ESI-MS(M+H)+ =350.1.
합성 단계 4: 1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-포름알데히드
1-(5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온(100 mg, 0.28 mmol)을 2 mL TFA에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 반응시킨 후 반응계에 농염산 0.1 mL를 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 메타알칼리성으로 조절하고, DCM으로 5회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 80 mg의 1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-포름알데히드를 얻었으며, 수율은 93%이다. ESI-MS(M+H)+ =306.1.
중간체 186: 1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시페닐)피롤리딘-3-포름알데히드
중간체 185의 합성 경로 및 방법을 참조하여, 합성 단계 1의 5-브로모-2-플루오로아닐린을 5-브로모-2-메톡시아닐린으로 대체하였다. ESI-MS(M+H)+ =318.1.
중간체 187: 3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-4-메틸벤조산
합성 단계 1: 3-((2-카르복시에틸)아미노)-4-메틸벤조산
3-아미노-4-메틸벤조산(10.0 g, 66.2 mmol)을 30 mL 톨루엔에 용해시키고, 반응계에 아크릴산(18 mL, 264.6 mmol)을 첨가하며, 110℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, DCM을 첨가하고, 고체가 석출되면, 감압 여과하여 14.5 g의 백색 고체 3-((2-카르복시에틸)아미노)-4-메틸벤조산을 얻었으며, 수율은 98%이다. ESI-MS: m/z = 224 [M+H]+.
합성 단계 2: 3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-4-메틸벤조산
3-((2-카르복시에틸)아미노)-4-메틸벤조산(14.5 g, 65.0 mmol)을 30 mL 아세트산에 용해시키고, 반응계에 요소(9.8 g, 162.5 mmol)를 첨가하며, 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 반응계에서 고체가 석출되면, 여과하며, 먼저 물로 슬러리화한 후 아세토니트릴로 슬러리화하고, 여과하여 11.5 g의 백색 고체 3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조산을 얻었으며, 수율은 71%이다. ESI-MS: m/z = 249 [M+H]+.
중간체 187의 합성 경로 및 방법을 참조하여 다음과 같은 중간체를 합성하였다.
중간체 190: 1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-포름알데히드
합성 단계 1: 5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-니트로아닐린
5-플루오로-2-니트로아닐린(1 g, 6.41 mmol)을 10 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘(1.2 g, 7.69 mmol), 탄산세슘(6.2 g, 19.23 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 1.5 g의 5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-니트로아닐린을 얻었으며, 수율은 79%이다. ESI-MS(M+H)+ =294.1.
합성 단계 2: 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-(3-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘
5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-니트로아닐린(1.5 g, 5.11 mmol)을 15 mL 농염산에 용해시키고, 0℃에서 반응계에 HF(70%, 30 mL)를 첨가하며, 반응물이 완전히 용해될 때까지 실온에서 반응시키고, -78℃에서 반응계에 NaNO2(423 mg, 6.13 mmol)를 첨가하며, 0℃에서 30분 동안 반응시킨 후 60℃로 승온시켜 15~30분 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 1 g의 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-(3-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘을 얻었으며, 수율은 66%이다. ESI-MS(M+H)+ =297.1.
합성 단계 3: 4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로아닐린
4-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-(3-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘(1 g, 3.37 mmol)을 10 mL 테트라히드로푸란에 용해시키고, 반응계에 염화암모늄(2 g, 33.78 mmol), 물(10 mL), 철분말(1.9 g, 33.78 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 70℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 규조토로 여과하여 철분말을 제거하고, 여과액을 DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(EA/PE 용출)로 정제하여 750 mg의 4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로아닐린을 얻었으며, 수율은 83%이다. ESI-MS(M+H)+ =267.1.
합성 단계 4: 3-(4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)아미노)프로피온산
4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로아닐린(750 mg, 2.81 mmol)을 10 mL 톨루엔에 용해시키고, 반응계에 아크릴산(243 mg, 3.38 mmol)을 첨가하며, 100℃에서 12시간 동안 반응시킨 후 반응을 완료하였다. DCM으로 5회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 860 mg의 황색 액체 3-(4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)아미노)프로피온산을 얻었으며, 수율은 90%이다. ESI-MS(M+H)+ =339.2.
합성 단계 5: 1-(4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온
3-(4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)아미노)프로피온산(860 mg, 2.54 mmol)을 10 mL 아세트산에 용해시키고, 반응계에 요소(315 mg, 5.08 mmol)를 첨가하며, 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 540 mg의 황갈색 고체 1-(4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온을 얻었으며, 수율은 58%이다. ESI-MS(M+H)+ =364.2.
합성 단계 6: 1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-포름알데히드
1-(4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온(540 mg, 1.68 mmol)을 6 mL TFA에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 반응시킨 후 반응계에 농염산 0.5 mL를 첨가하며, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 메타알칼리성으로 조절하고, MeOH/DCM으로 5회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 황색 고체 1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-포름알데히드(490 mg)를 얻었으며, 수율은 91%이다. ESI-MS(M+H)+ =320.1.
중간체 190의 합성 경로 및 방법을 참조하여 다음과 같은 중간체를 합성하였다.
중간체 209: (S)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로-4-(4-포르밀피페리딘-1-일)벤즈아미드
합성 단계 1: 메틸 4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조에이트
메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(2.5 g, 10.73 mmol)를 20 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘(2.0 g, 12.87 mmol), 탄산세슘(8.7 g, 26.82 mmol), Sphos(880 mg, 2.15 mmol), 팔라듐 아세테이트(240 mg, 1.07 mmol)를 첨가하며, 질소 가스를 통과시켜 보호하고, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 800 mg의 황색 고체 메틸 4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조에이트를 얻었으며, 수율은 24%이다. ESI-MS(M+H)+ =310.1.
합성 단계 2: 4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조산
메틸 4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조에이트(240 mg, 0.78 mmol)를 10 mL 테트라히드로푸란에 용해시키고, 반응계에 수산화리튬(90 mg, 3.88 mmol), 물(2 mL), 메탄올(4 mL)을 순차적으로 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 감압 농축하고, DCM으로 추출하여 슬러리화하며, 여과하고, 감압 농축하여 190 mg의 백색 고체 4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조산을 얻었으며, 수율은 82%이다. ESI-MS(M-H)+ =296.1.
합성 단계 3: (S)-4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드89
tert-부틸 (S)-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카바메이트(93 mg, 0.73 mmol)를 5 mL DCM에 용해시키고, 반응계에 TFA(1 mL)를 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응 종료 후, 감압 농축하였다. 상기 생성물에 5 mL DMF, 4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조산(180 mg, 0.61 mmol), HATU(30 mg, 0.79 mmol), TEA(0.5 mL, 1.22 mol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 완료하였다. DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 200 mg의 백색 고체 (S)-4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드를 얻었으며, 수율은 80%이다. ESI-MS(M+H)+ =406.2.
합성 단계 4: (S)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로-4-(4-포르밀피페리딘-1-일)벤즈아미드
(S)-4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드(200 mg, 0.49 mmol)를 2 mL TFA에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 반응계에 1 mL 농염산을 첨가하며, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 반응계를 메타알칼리성으로 조절하고, DCM으로 5회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 146 mg의 백색 고체 (S) -N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로-4-(4-포르밀피페리딘-1-일)벤즈아미드를 얻었으며, 수율은 83%이다. ESI-MS(M+H)+ =362.1.
중간체 210: N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리딘포름아미드
합성 단계 1: 메틸 5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)피콜리네이트
메틸 5-플루오로피콜리네이트(2.2 g, 14.18 mmol)를 20 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘(2.7 g, 17.02 mmol), 탄산칼륨(5.8 g, 42.54 mmol)을 첨가하며, 90℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 3.2 g의 황색 고체 메틸 5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)피콜리네이트를 얻었으며, 수율은 78%이다. ESI-MS(M+H)+ =293.1.
합성 단계 2: 5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)피콜린산
메틸 5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)피콜리네이트(1.5 g, 5.13 mmol)를 20 mL 테트라히드로푸란에 용해시키고, 반응계에 수산화리튬(615 mg, 25.67 mmol), 물(7.5 mL)을 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 반응 종료 후, 용매가 없을 때까지 농축하며, DCM으로 슬러리화하고, 여과하며, 여과액을 농축하여 1.3 g의 백색 고체 5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)피콜린산을 얻었으며, 수율은 93%이다. ESI-MS(M+H)+ =279.1.
합성 단계 3: 5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-N-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘포름아미드
5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)피콜린산(500 mg, 1.08 mmol)을 10 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 3-아미노피페리딘-2, 6-디온(255 mg, 1.97 mmol), HATU(752 mg, 1.97 mmol), 트리에틸아민(0.75 mL, 5.39 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 350 g의 회색 고체 5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-N-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘포름아미드를 얻었으며, 수율은 51%이다. ESI-MS(M+H)+ =389.2.
합성 단계 4: N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리딘포름아미드
5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-N-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘포름아미드(100 mg, 0.26 mmol)를 2 mL TFA에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 반응계에 1 mL 농염산을 첨가하며, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 반응계를 메타알칼리성으로 조절하고, DCM으로 5회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하여 75 mg의 황색 고체 N-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리딘포름아미드를 얻었으며, 수율은 84%이다. ESI-MS(M+H)+ =345.2.
중간체 209, 210의 합성 경로 및 방법을 참조하여 다음과 같은 중간체를 합성하였다.
중간체 222: 1-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)피리딘-3-일)피롤리딘-3-포름알데히드
합성 단계 1: 5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-2-니트로피리딘의 합성
5-플루오로-2-니트로피리딘(1.5 g, 10.56 mmol)을 20 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘(1.8 g, 12.67 mmol), 탄산세슘(10 g, 31.68 mmol)을 첨가하며, 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 2.2 g의 황색 액체 5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-2-니트로피리딘을 얻었으며, 수율은 75%이다. ESI-MS(M+H)+ =266.1.
합성 단계 2: 5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민
5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-2-니트로피리딘(2.1 g, 7.92 mmol)을 25 mL 테트라히드로푸란에 용해시키고, 반응계에 염화암모늄(4.6 g, 79.24 mmol), 물(5 mL), 철분말(4.6 g, 79.24 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 70℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 다량의 철분말을 뜨거울 때 여과하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 1.7 g의 황색 고체 5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민을 얻었으며, 수율은 93%이다. ESI-MS(M+H)+ =236.1.
합성 단계 3: 3-(5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-2,6-디온
5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(1.7 g, 7.23 mmol)을 20 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 3-브로모피페리딘-2,6-디온(2 g, 10.84 mmol), Pd(dppf)Cl2(526 mg, 0.72 mmol), Na2CO3(2.6 g, 21.69 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 2 g의 3-(5-(3-(1,3-디옥솔란2-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-2,6-디온을 얻었으며, 수율은 80%이다. ESI-MS(M+H)+ =347.2.
합성 단계 4: 1-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)피리딘-3-일)피롤리딘-3-포름알데히드
3-(5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-2,6-디온(2 g, 5.78 mmol)을 10 mL TFA에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후 반응계에 농염산 2 mL를 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 메타알칼리성으로 조절하고, DCM으로 5회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하여 1.5 g의 황색 고체 1-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)피리딘-3-일)피롤리딘-3-포름알데히드를 얻었으며, 수율은 85%이다. ESI-MS(M+H)+ =303.1.
중간체 222의 합성 경로 및 방법을 참조하여 다음과 같은 중간체를 합성하였다.
중간체 233: 메틸(1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피페리딘-4-일)-4-메틸벤젠술포네이트
합성 단계 1: 7-아미노벤조[d][1,3]디옥솔란-4-카르복실산
7-니트로벤조[d][1,3]디옥솔란-4-카르복실산(1 g, 5.52 mmol)을 10 mL THF에 용해시키고, 반응계에 염화암모늄(2.9 g, 55.20 mmol), 물(3 mL), 철분말(3 g, 55.20 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 70℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(EA/PE 용출)를 통해 729 mg의 7-아미노벤조[d][1,3]디옥솔란-4-카르복실산을 얻었으며, 수율은 85%이다. ESI-MS(M+H)+ =182.0.
합성 단계 2: 7-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔란-4-카르복실산의 합성
7-아미노벤조[d][1,3]디옥솔란-4-카르복실산(729 mg, 4.02 mmol)을 10 mL 농염산에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 0℃에서 반응계에 HF(70%, 20 mL)를 첨가한 다음, 반응물이 완전히 용해될 때까지 실온에서 반응시키고, -78℃에서 반응계에 NaNO2(305 mg, 4.42 mmol)를 첨가하며, 0℃에서 30분 동안 반응시킨 후 60℃로 승온시켜 15~30분 동안 반응을 계속하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 628 mg의 7-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔란-4-카르복실산을 얻었다. 수율은 85%이다. ESI-MS(M+H)+ =185.0.
합성 단계 3: 7-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-카르복실산
7-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔란-4-카르복실산(628 mg, 3.41 mmol)을 10 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 피페리딘-4-일메탄올(588 mg, 5.11 mmol), 탄산세슘(3.3 g, 10.23 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 761 mg의 7-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-카르복실산을 얻었다. 수율은 80%이다. ESI-MS(M+H)+ =280.1.
합성 단계 4: N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-포름아미드
7-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-카르복실산(761 mg, 2.72 mmol)을 10 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 3-아미노피페리딘-2,6-디온(452 mg, 3.53 mmol), DIPEA(1.0 g, 8.16 mmol), HATU(1.3 g, 3.53 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(MeOH/DCM 용출)를 통해 793 mg의 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-포름아미드를 얻었으며, 수율은 75%이다. ESI-MS(M+H)+ =390.2.
합성 단계 5: 메틸(1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피페리딘-4-일)-4-메틸벤젠술포네이트
N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-포름아미드(793 mg, 2.03 mmol)를 10 mL DCM에 용해시키고, 반응계에 TsCl(580 mg, 3.05 mmol), TEA(615 mg, 6.09 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하여 992 mg의 메틸(1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피페리딘-4-일)-4-메틸벤젠술포네이트를 얻었다. 수율은 90%이다. ESI-MS(M+H)+ =544.2.
중간체 234: 메틸(1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠술포네이트
중간체 233의 합성 경로 및 방법을 참조하여, 합성 단계 3의 피페리딘-4-일메탄올을 피롤리딘-3-일메탄올로 대체하여 메틸(1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠술포네이트를 얻었다. ESI-MS(M+H)+ =530.2.
중간체 235: 메틸(1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-4-일)-4-메틸벤젠술포네이트
중간체 233의 합성 단계 3, 4, 5의 합성 경로 및 방법을 참조하여, 합성 단계 3의 7-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔란-4-카르복실산을 4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산으로 대체하여 메틸(1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-4-일)-4-메틸벤젠술포네이트를 얻었다. ESI-MS(M+H)+ =540.2.
중간체 236: 메틸(1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠술포네이트
중간체 235의 합성 경로 및 방법을 참조하여, 피롤리딘-3-일메탄올을 피페리딘-4-일메탄올로 대체하여 메틸(1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠술포네이트를 얻었다. ESI-MS(M+H)+ =526.5.
중간체 237: 메틸(1-(8-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-4-일)-4-메틸벤젠술포네이트
중간체 233의 합성 경로 및 방법을 참조하여, 합성 단계 1의 7-니트로벤조[d][1,3]디옥솔란-4-카르복실산을 8-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르복실산으로 대체하여 메틸(1-(8-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-4-일)-4-메틸벤젠술포네이트를 얻었다. ESI-MS(M+H)+ =558.2.
중간체 238: 1-(7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)벤조[d]옥사졸-4-일)피페리딘-4-포름알데히드
합성 단계 1: 4-플루오로-7-니트로벤족사졸
5-플루오로-2-니트로벤즈아미드(1 g, 5.43 mmol)를 15 mL 물에 용해시키고, 반응계에 탄산세슘(5.3 g, 16.29 mmol)을 첨가하며, 마이크로웨이브 120 W로 10분 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하여 750 mg의 4-플루오로-7-니트로벤족사졸을 얻었으며, 수율은 75%이다. ESI-MS(M+H)+ =183.1.
합성 단계 2: 4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-7-니트로벤족사졸
4-플루오로-7-니트로벤족사졸(750 mg, 4.12 mmol)을 10 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘(776 mg, 4.94 mmol), 탄산세슘(4 g, 12.36 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 900 mg의 4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-7-니트로벤족사졸을 얻었으며, 수율은 68%이다. ESI-MS(M+H)+ =320.1.
합성 단계 3: 4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-7-아민
4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-7-니트로벤족사졸(900 mg, 2.82 mmol)을 10 mL 테트라히드로푸란에 용해시키고, 반응계에 염화암모늄(1.6 g, 28.21 mmol), 물(10 mL), 철분말(1.6 g, 28.21 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 70℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 500 mg의 4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-7-아민을 얻었으며, 수율은 61%이다. ESI-MS(M+H)+ =290.1.
합성 단계 4: 3-((4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-7-일)아미노)프로피온산
4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-7-아민(500 mg, 1.73 mmol)을 10 mL 톨루엔에 용해시키고, 반응계에 아크릴산(128 mg, 2.07 mmol)을 첨가하며, 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하여 580 mg의 황색 액체 3-((4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-7-일)아미노)프로피온산을 얻었으며, 수율은 94%이다. ESI-MS(M+H)+ =362.2.
합성 단계 5: 1-(4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온
3-((4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-7-일)아미노)프로피온산(580 mg, 1.60 mmol)을 10 mL 아세트산에 용해시키고, 반응계에 요소(200 mg, 3.20 mmol)를 첨가하며, 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 380 mg의 황갈색 고체 1-(4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온을 얻었으며, 수율은 58%이다. ESI-MS(M+H)+ =387.2.
합성 단계 6: 1-(7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)벤조[d]옥사졸-4-일)피페리딘-4-포름알데히드
1-(4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온(380 mg, 0.98 mmol)을 3 mL TFA에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 반응시킨 후 반응계에 0.2 mL 농염산을 첨가하며, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 메타알칼리성으로 조절하고, MeOH/DCM으로 5회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하여 310 mg의 황색 고체 1-(7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)벤조[d]옥사졸-4-일)피페리딘-4-포름알데히드를 얻었으며, 수율은 92%이다. ESI-MS(M+H)+ =343.1.
중간체 238의 합성 경로 및 방법을 참조하여 다음과 같은 중간체를 합성하였다.
중간체 241: 메틸(1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠술포네이트
합성 단계 1: (1-(7-니트로벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올
4-플루오로-7-니트로벤조[d][1,3]디옥솔란(3 g, 16.22 mmol)을 20 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 피롤리딘-3-일메탄올(2 g, 19.46 mmol), 탄산세슘(15.81 g, 48.64 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 90℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 3.6 g의 황색 고체 (1-(7-니트로벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올을 얻었으며, 수율은 85%이다. ESI-MS(M+H)+ =267.1.
합성 단계 2: (1-(7-아미노벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올
(1-(7-니트로벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올(2 g, 8.47 mmol)을 30 mL 테트라히드로푸란에 용해시키고, 반응계에 염화암모늄(7.5 g, 147.26 mmol), 물(7.5 mL), 철분말(8 g, 147.26 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 70℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 다량의 철분말을 뜨거울 때 여과하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 1.2 g의 황색 고체 (1-(7-아미노벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올을 얻었으며, 수율은 60%이다. ESI-MS(M+H)+ =237.1.
합성 단계 3: 3-((7-(3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)아미노)피페리딘-2,6-디온
(1-(7-아미노벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올(1.2 g, 5.08 mmol)을 10 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 3-브로모피페리딘-2,6-디온(1.3 g, 6.61 mmol), 중탄산나트륨(1.28 g, 15.27 mmol)을 첨가하며, 70℃에서 1시간 동안 반응시킨 후 반응을 완료하였다. DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 1.3 g의 황색 고체 3-((7-(3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)아미노)피페리딘-2,6-디온을 얻었으며, 수율은 75%이다. ESI-MS(M+H)+ =348.2.
합성 단계 4: 메틸(1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠술포네이트
3-((7-(3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)아미노)피페리딘-2,6-디온(1 g, 2.88 mmol)을 10 mL DCM에 용해시키고, 반응계에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(820 mg, 4.32 mmol), 3.5 mL DIPEA를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 황색 1.2 g의 고체 메틸(1-(7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔란-4-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠술포네이트를 얻었으며, 수율은 85%이다. ESI-MS(M+H)+ =502.2.
중간체 241의 합성 경로 및 방법을 참조하여 다음과 같은 중간체를 합성하였다.
중간체 245: 1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피롤리딘-3-포름알데히드
합성 단계 1: 3-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-브로모-1-메틸-1H-인다졸
6-브로모-3-요오도-1-메틸-1H-인다졸(2 g, 5.97 mmol)을 20 mL THF에 용해시키고, 반응계에 2,6-디(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소벤즈알데히드-2-일)피리딘(3.7 g, 8.96 mmol), DPPF 팔라듐 이염화물(432 mg, 0.60 mmol), 탄산세슘(5.8 g, 17.91 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 질소 가스를 통과시켜 보호하고, 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 1.4 g의 황색 고체 3-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-브로모-1-메틸-1H-인다졸을 얻었으며, 수율은 49%이다. ESI-MS(M+H)+ =500.1.
합성 단계 2: 6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸
3-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-브로모-1-메틸-1H-인다졸(1.4 g, 2.81 mmol)을 20 mL 1,4-디옥산에 용해시키고, 반응계에 3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘(485 mg, 3.37 mmol), Pd2(dba)3(257 mg, 0.28 mmol), XPhos(267 mg, 0.56 mmol), 탄산세슘(1.8 g, 5.62 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 질소 가스를 통과시켜 보호하고, 160℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 860 mg의 황색 고체 6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸을 얻었으며, 수율은 50%이다. ESI-MS(M+H)+ =563.3.
합성 단계 3: 3-(6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)피페리딘-2,6-디온
6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸(860 mg, 1.53 mmol)을 10 mL 1,4-디옥산에 용해시키고, 반응계에 수산화팔라듐(21 mg, 0.15 mmol)을 첨가하며, 수소를 통과시키고, 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 여과하며, 감압 농축하여 500 mg의 백색 고체 3-(6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)피페리딘-2,6-디온을 얻었으며, 수율은 85%이다. ESI-MS(M+H)+ =385.2
합성 단계 4: 1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피롤리딘-3-포름알데히드
3-(6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)피페리딘-2,6-디온(500 mg, 1.30 mmol)을 5 mL TFA에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 반응시키며, 1 mL 농염산을 적가하고, 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 중탄산나트륨 수용액으로 퀀칭하고, DCM으로 5회 추출하며, 감압 농축하여 400 mg의 백색 고체 1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피롤리딘-3-포름알데히드를 얻었으며, 수율은 90%이다. ESI-MS(M+H)+ =341.2.
중간체 246의 합성 경로 및 방법을 참조하여 다음과 같은 중간체를 합성하였다.
중간체 255: 1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘-3-포름알데히드
합성 단계 1: 3-(5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(1 g, 2.97 mmol)을 20 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘(3.6 g, 3.56 mmol), Pd2(dba)3(280 mg, 0.30 mmol), XPhos(285 mg, 0.59 mmol), 탄산세슘(1.8 g, 5.62 mmol)에 순차적으로 첨가하며, 질소 가스를 통과시켜 보호하고, 160℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 530 mg의 황색 고체 3-(5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온을 얻었으며, 수율은 45%이다. ESI-MS(M+H)+ =401.2.
합성 단계 2: 1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘-3-포름알데히드
3-(5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(530 mg, 1.33 mmol)을 5 mL TFA에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 반응시키며, 1 mL 농염산을 적가하고, 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 반응계를 메타알칼리성으로 조절하고, DCM으로 5회 추출하며, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 450 mg의 백색 고체 1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘-3-포름알데히드를 얻었으며, 수율은 95%이다. ESI-MS(M+H)+ =357.2.
중간체 256의 합성 경로 및 방법을 참조하여 다음과 같은 중간체를 합성하였다.
중간체 263: 3-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일 메실레이트
합성 단계 1: 5-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)피콜린산
5-브로모피콜린산(2 g, 10.00 mmol)을 20 mL 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 용해시키고, 반응계에 프로파르길 알코올(675 mg, 12.00 mmol), 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(570 mg, 0.50 mmol), 요오드화제일구리(380 mg, 2.00 mmol), DIPEA(4 mL, 30.00 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 120℃에서 20분 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 여과하며, 감압 농축하고, DCM으로 용해시키며, 칼럼 크로마토그래피를 통해 750 mg의 황색 액체 5-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)피콜린산을 얻었으며, 수율은 40%이다. ESI-MS(M+H)+ =178.0.
합성 단계 2: 5-(3-((메틸술포닐)옥시)프로프-1-인-1-일)피콜린산
5-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)피콜린산(750 mg, 4.23 mmol)을 15 mL DCM에 용해시키고, 반응계에 메탄설포닐 클로라이드(724 mg, 6.35 mmol), TEA(855 mg, 8.47 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 3시간 동안 반응시키고, 반응 종료 후, 물을 첨가하여 고체가 석출되면, DCM을 첨가하여 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 칼럼 크로마토그래피를 통해 700 mg의 백색 고체 5-(3-((메틸술포닐)옥시)프로프-1-인-1-일)피콜린산을 얻었으며, 수율은 70%이다. ESI-MS(M+H)+ =256.0.
합성 단계 3: 3-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일 메실레이트
5-(3-((메틸술포닐)옥시)프로프-1-인-1-일)피콜린산(700 mg, 2.73 mmol)을 15 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 3-아미노피페리딘-2,6-디온(418 mg, 3.27 mmol), HATU(1.2 g, 3.27 mmol), DIPEA(827 mg, 8.19 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 고체가 석출되면, DCM을 첨가하여 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 칼럼 크로마토그래피를 통해 740 mg의 백색 고체 3-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일 메실레이트를 얻었으며, 수율은 75%이다. ESI-MS(M+H)+ =366.1.
중간체 263의 합성 경로 및 방법을 참조하여 다음과 같은 중간체를 합성하였다.
실시예 1. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
중간체 63(5.47 g, 10 mmol), 중간체 133(3.28 g, 10 mmol)을 트리에틸아민(101 mg, 1 mmol)의 디클로로에탄 용액 40 mL에 용해시키고, 실온에서 교반하여 5분 동안 반응시키며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(10.60 g, 50 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트 및 수용액을 첨가하여 추출하고, 유기층을 합하며, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 흡인 여과하고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 001을 얻었다. ESI-MS: m/z = 858 [M+H]+.
실시예 2. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 64로 대체하여 화합물 002를 얻었다. ESI-MS: m/z = 846 [M+H]+.
실시예 3. 5-(3-(3-시클로헥실-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 65로 대체하여 화합물 003을 얻었다. ESI-MS: m/z = 872 [M+H]+.
실시예 4. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(2-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 66으로 대체하여 화합물 004를 얻었다. ESI-MS: m/z = 874 [M+H]+.
실시예 5. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 67로 대체하여 화합물 005를 얻었다. ESI-MS: m/z = 830 [M+H]+.
실시예 6. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-옥소헥사히드로이미다조[1,5-a]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 68로 대체하여 화합물 006을 얻었다. ESI-MS: m/z = 844 [M+H]+.
실시예 7. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-6-에틸-5-(3-(3-(3-메틸-2-옥시이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 69로 대체하여 화합물 007을 얻었다. ESI-MS: m/z = 832 [M+H]+.
실시예 8. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-메틸-2-옥소헥사히드로시클로펜타[d]이미다졸-1(2H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 70으로 대체하여 화합물 008을 얻었다. ESI-MS: m/z = 844 [M+H]+.
실시예 9. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-메틸-2-옥소옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 71로 대체하여 화합물 009를 얻었다. ESI-MS: m/z = 858 [M+H]+.
실시예 10. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(4-메틸-5-옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 72로 대체하여 화합물 010을 얻었다. ESI-MS: m/z = 830 [M+H]+.
실시예 11. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(5-메틸-6-옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 73으로 대체하여 화합물 011을 얻었다. ESI-MS: m/z = 844 [M+H]+.
실시예 12. 3-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-4-메틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 2와 같으며, 중간체 133을 중간체 134로 대체하여 화합물 012를 얻었다. ESI-MS: m/z = 874 [M+H]+.
실시예 13. 3-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌-5-일)-4-메틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 2와 같으며, 중간체 133을 중간체 135로 대체하여 화합물 013을 얻었다. ESI-MS: m/z = 860 [M+H]+.
실시예 14. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 2와 같으며, 중간체 133을 중간체 136으로 대체하여 화합물 014를 얻었다. ESI-MS: m/z = 832 [M+H]+.
실시예 15. 3-((4-(4-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 74로 대체하여 화합물 015를 얻었다. ESI-MS: m/z = 833 [M+H]+.
실시예 16. 3-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 15와 같으며, 중간체 133을 중간체 137로 대체하여 화합물 016을 얻었다. ESI-MS: m/z = 847 [M+H]+.
실시예 17. 3-((4-(9-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 75로 대체하고, 중간체 133을 화합물 133-1로 대체하여 화합물 017을 얻었다. ESI-MS: m/z = 846 [M+H]+.
실시예 18. 3-((4-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 17과 같으며, 중간체 75를 중간체 76으로 대체하여 화합물 018을 얻었다. ESI-MS: m/z = 790 [M+H]+.
실시예 19. 3-((4-(2-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페라진-1-일)-7-아자스피로[3.5]논-7-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 77로 대체하고, 중간체 133을 중간체 138로 대체하여 화합물 019를 얻었다. ESI-MS: m/z = 901 [M+H]+.
실시예 20. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 133을 중간체 139로 대체하여 화합물 020을 얻었다. ESI-MS: m/z = 858 [M+H]+.
실시예 21. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 133을 3-((6-(3-옥소아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-2,6-디온으로 대체하여 화합물 021을 얻었다. ESI-MS: m/z = 805 [M+H]+.
실시예 22. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 133을 3-(3-메틸-2-옥소-4-(3-옥소아제티딘-1-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온으로 대체하여 화합물 022를 얻었다. ESI-MS: m/z = 859 [M+H]+.
실시예 23. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 133을 3-(1-옥소-6-(3-옥소아제티딘-1-일)이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온으로 대체하여 화합물 023을 얻었다. ESI-MS: m/z = 856 [M+H]+.
실시예 24. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 133을 3-(1-옥소-6-(3-옥소아제티딘-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온으로 대체하여 화합물 023을 얻었다. ESI-MS: m/z = 858 [M+H]+.
실시예 25. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 78로 대체하여 화합물 025를 얻었다. ESI-MS: m/z = 852 [M+H]+.
실시예 26. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-옥소이미다조[1,5- a ]피리딘-2(3 H )-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 79로 대체하여 화합물 026을 얻었다. ESI-MS: m/z = 838 [M+H]+.
실시예 27. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥시이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 80으로 대체하여 화합물 027을 얻었다. ESI-MS: m/z = 844 [M+H]+.
실시예 28. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-포르밀)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 81로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 028을 얻었다. ESI-MS: m/z = 914 [M+H]+.
실시예 29. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(4-(3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 단계 는 중간체 63의 합성 단계 1과 같으며, 화합물 중간체 9를 중간체 82로 대체하고, 중간체 52를 중간체 141로 대체하여 화합물 029를 얻었다. ESI-MS: m/z = 911 [M+H]+.
실시예 30. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 83으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 030을 얻었다. ESI-MS: m/z = 858 [M+H]+.
실시예 31. 3-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 84로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 031을 얻었다. ESI-MS: m/z = 846 [M+H]+.
실시예 32. 3-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-5-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥시이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 31과 같으며, 중간체 140을 중간체 137로 대체하여 화합물 032를 얻었다. ESI-MS: m/z = 818 [M+H]+.
실시예 33. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 83으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 137로 대체하여 화합물 033을 얻었다. ESI-MS: m/z = 830 [M+H]+.
실시예 34. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 133을 중간체 142로 대체하여 화합물 034를 얻었다. ESI-MS: m/z = 886 [M+H]+.
실시예 35. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 34와 같으며, 중간체 63을 중간체 85로 대체하여 화합물 035를 얻었다. ESI-MS: m/z = 833 [M+H]+.
실시예 36. 4-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-포름아미드
합성 방법은 실시예 34와 같으며, 중간체 63을 중간체 86으로 대체하여 화합물 036을 얻었다. ESI-MS: m/z = 832 [M+H]+.
실시예 37. 2-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-플루오로-6-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)니코틴아미드
합성 방법은 실시예 34와 같으며, 중간체 63을 중간체 87로 대체하여 화합물 037을 얻었다. ESI-MS: m/z = 849 [M+H]+.
실시예 38. 2-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-메톡시-6-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)니코틴아미드
합성 방법은 실시예 34와 같으며, 중간체 63을 중간체 88로 대체하여 화합물 038을 얻었다. ESI-MS: m/z = 861 [M+H]+.
실시예 39. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 34와 같으며, 중간체 63을 중간체 80으로 대체하여 화합물 039를 얻었다. ESI-MS: m/z = 872 [M+H]+.
실시예 40. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 34와 같으며, 중간체 63을 중간체 89로 대체하여 화합물 040을 얻었다. ESI-MS: m/z = 890 [M+H]+.
실시예 41. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 34와 같으며, 중간체 63을 중간체 90으로 대체하여 화합물 041을 얻었다. ESI-MS: m/z = 890 [M+H]+.
실시예 42. 3-((3-시아노-4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 34와 같으며, 중간체 63을 중간체 91로 대체하여 화합물 042를 얻었다. ESI-MS: m/z = 897 [M+H]+.
실시예 43. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 34와 같으며, 중간체 63을 중간체 92로 대체하여 화합물 043을 얻었다. ESI-MS: m/z = 890 [M+H]+.
실시예 44. 3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(4-메틸-5-옥소-4,6-디아자스피로[2.4]시클로헵탄-6-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 34와 같으며, 중간체 63을 중간체 93으로 대체하여 화합물 044를 얻었다. ESI-MS: m/z = 844 [M+H]+.
실시예 45. 3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(3-(3-옥소헥사히드로이미다졸[1,5- a ]피리딘-2(3 H )-일)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 34와 같으며, 중간체 63을 중간체 94로 대체하여 화합물 045를 얻었다. ESI-MS: m/z = 858 [M+H]+.
실시예 46. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 95로 대체하여 화합물 046을 얻었다. ESI-MS: m/z =802 [M+H]+.
실시예 47. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(-6-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 96으로 대체하여 화합물 047을 얻었다. ESI-MS: m/z =830 [M+H]+.
실시예 48. 2-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-6-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)니코틴아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 97로 대체하여 화합물 048을 얻었다. ESI-MS: m/z =801 [M+H]+.
실시예 49. 5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 98로 대체하여 화합물 049를 얻었다. ESI-MS: m/z =803 [M+H]+.
실시예 50. 3-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 99로 대체하여 화합물 050을 얻었다. ESI-MS: m/z =816 [M+H]+.
실시예 51. 5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 49와 같으며, 중간체 133을 중간체 143으로 대체하여 화합물 051을 얻었다. ESI-MS: m/z =821 [M+H]+.
실시예 52. 5-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-3-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 80으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 144로 대체하여 화합물 052를 얻었다. ESI-MS: m/z =890 [M+H]+.
실시예 53. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 100으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 053을 얻었다. ESI-MS: m/z =833 [M+H]+.
실시예 54. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소옥틸-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-에틸-2-옥시이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 101로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 054를 얻었다. ESI-MS: m/z =847 [M+H]+.
실시예 55. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 102로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 055를 얻었다. ESI-MS: m/z =861 [M+H]+.
실시예 56. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-(트리플루오로메틸)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 103으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 056을 얻었다. ESI-MS: m/z =887 [M+H]+.
실시예 57. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 104로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 057을 얻었다. ESI-MS: m/z =901 [M+H]+.
실시예 58. 3-(3-(3-시클로프로필-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 105로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 058을 얻었다. ESI-MS: m/z =859 [M+H]+.
실시예 59. 3-(3-(3-시클로부틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 106으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 059를 얻었다. ESI-MS: m/z =873 [M+H]+.
실시예 60. 3-(3-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 107로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 060을 얻었다. ESI-MS: m/z =887 [M+H]+.
실시예 61. 3-(3-(3-시클로헥실-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 108로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 061을 얻었다. ESI-MS: m/z =901 [M+H]+.
실시예 62. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-(옥세탄-3-일)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 109로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 062를 얻었다. ESI-MS: m/z =875 [M+H]+.
실시예 63. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 110으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 063을 얻었다. ESI-MS: m/z =903 [M+H]+.
실시예 64. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 111로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 064를 얻었다. ESI-MS: m/z =895 [M+H]+.
실시예 65. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-(2-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 112로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 065를 얻었다. ESI-MS: m/z =913 [M+H]+.
실시예 66. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-(3-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 113으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 066을 얻었다. ESI-MS: m/z =913 [M+H]+.
실시예 67. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-(피리딘-3-일)이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 114로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 067을 얻었다. ESI-MS: m/z =896 [M+H]+.
실시예 68. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(4-메틸-5-옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 115로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 068을 얻었다. ESI-MS: m/z =859 [M+H]+.
실시예 69. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(5-메틸-6-옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 116으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 069를 얻었다. ESI-MS: m/z =873 [M+H]+.
실시예 70. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-옥소트리히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 117로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 070을 얻었다. ESI-MS: m/z =859 [M+H]+.
실시예 71. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 98로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 071을 얻었다. ESI-MS: m/z =845 [M+H]+.
실시예 72. 3-(6-(3-시클로펜틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 118로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 072를 얻었다. ESI-MS: m/z =899 [M+H]+.
실시예 73. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 119로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 073을 얻었다. ESI-MS: m/z =907 [M+H]+.
실시예 74. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 120으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 074를 얻었다. ESI-MS: m/z =871 [M+H]+.
실시예 75. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 121로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 075를 얻었다. ESI-MS: m/z =859 [M+H]+.
실시예 76. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소옥틸-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 100으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 142로 대체하여 화합물 076을 얻었다. ESI-MS: m/z =819 [M+H]+.
실시예 77. 5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 100으로 대체하여 화합물 077을 얻었다. ESI-MS: m/z =791 [M+H]+.
실시예 78. 5-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-4-메틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 85로 대체하고, 중간체 133을 중간체 134로 대체하여 화합물 078을 얻었다. ESI-MS: m/z =833 [M+H]+.
실시예 79. 5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 85로 대체하여 화합물 079를 얻었다. ESI-MS: m/z =805 [M+H]+.
실시예 80. 5-((2-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 122로 대체하여 화합물 080을 얻었다. ESI-MS: m/z =763 [M+H]+.
실시예 81. 5-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 122로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 081을 얻었다. ESI-MS: m/z =805 [M+H]+.
실시예 82. 5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 123으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 082를 얻었다. ESI-MS: m/z =834 [M+H]+.
실시예 83. 5-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 100으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 134로 대체하여 화합물 083을 얻었다. ESI-MS: m/z =819 [M+H]+.
실시예 84. 5-((4-(4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌-5-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 124로 대체하고, 중간체 133을 중간체 145로 대체하여 화합물 084를 얻었다. ESI-MS: m/z =844 [M+H]+.
실시예 85. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 100으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 147로 대체하여 화합물 085를 얻었다. ESI-MS: m/z =851 [M+H]+.
실시예 86. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 100으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 146으로 대체하여 화합물 086을 얻었다. ESI-MS: m/z =819 [M+H]+.
실시예 87. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소옥틸-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥시이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 100으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 148로 대체하여 화합물 087을 얻었다. ESI-MS: m/z =819 [M+H]+.
실시예 88. 5-((4-(1-((1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 100으로 대체하고, 중간체 133을 1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-아미노포름알데히드로 대체하여 화합물 088을 얻었다. ESI-MS: m/z =834 [M+H]+.
실시예 89. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 111로 대체하고, 중간체 133을 중간체 142로 대체하여 화합물 089를 얻었다. ESI-MS: m/z =881 [M+H]+.
실시예 90. 5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 111로 대체하여 화합물 090을 얻었다. ESI-MS: m/z =853 [M+H]+.
실시예 91. 5-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-4-메틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 125로 대체하고, 중간체 133을 중간체 134로 대체하여 화합물 091을 얻었다. ESI-MS: m/z =895 [M+H]+.
실시예 92. 5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 125로 대체하여 화합물 092를 얻었다. ESI-MS: m/z =867 [M+H]+.
실시예 93. 5-((2-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 126으로 대체하여 화합물 093을 얻었다. ESI-MS: m/z =825 [M+H]+.
실시예 94. 5-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 126으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 094를 얻었다. ESI-MS: m/z =867 [M+H]+.
실시예 95. 5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 127로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 095를 얻었다. ESI-MS: m/z =896 [M+H]+.
실시예 96. 5-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 111로 대체하고, 중간체 133을 중간체 134로 대체하여 화합물 096을 얻었다. ESI-MS: m/z =881 [M+H]+.
실시예 97. 5-((4-(4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-5-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 128로 대체하고, 중간체 133을 중간체 145로 대체하여 화합물 097을 얻었다. ESI-MS: m/z =906 [M+H]+.
실시예 98. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 111로 대체하고, 중간체 133을 중간체 147로 대체하여 화합물 098을 얻었다. ESI-MS: m/z =913 [M+H]+.
실시예 99. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 111로 대체하고, 중간체 133을 중간체 146으로 대체하여 화합물 099를 얻었다. ESI-MS: m/z =881 [M+H]+.
실시예 100. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 111로 대체하고, 중간체 133을 중간체 145로 대체하여 화합물 100을 얻었다. ESI-MS: m/z =881 [M+H]+.
실시예 101. 5-((4-(1-((1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(3-(2-옥소-3-페닐이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 111로 대체하고, 중간체 133을 1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-아미노포름알데히드로 대체하여 화합물 101을 얻었다. ESI-MS: m/z =896 [M+H]+.
실시예 102. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 98로 대체하고, 중간체 133을 중간체 142로 대체하여 화합물 102를 얻었다. ESI-MS: m/z =831 [M+H]+.
실시예 103. 5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 98로 대체하여 화합물 103을 얻었다. ESI-MS: m/z =831 [M+H]+.
실시예 104. 5-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-4-메틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 129로 대체하고, 중간체 133을 중간체 134로 대체하여 화합물 104를 얻었다. ESI-MS: m/z =845 [M+H]+.
실시예 105. 5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 129로 대체하여 화합물 105를 얻었다. ESI-MS: m/z =817 [M+H]+.
실시예 106. 5-((2-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 130으로 대체하여 화합물 106을 얻었다. ESI-MS: m/z =775 [M+H]+.
실시예 107. 5-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 130으로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 107을 얻었다. ESI-MS: m/z =817 [M+H]+.
실시예 108. 5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 131로 대체하고, 중간체 133을 중간체 140으로 대체하여 화합물 108을 얻었다. ESI-MS: m/z =846 [M+H]+.
실시예 109. 5-((4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 98로 대체하고, 중간체 133을 중간체 134로 대체하여 화합물 109를 얻었다. ESI-MS: m/z =831 [M+H]+.
실시예 110. 5-((4-(4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-5-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이소이미다졸-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 132로 대체하고, 중간체 133을 중간체 145로 대체하여 화합물 110을 얻었다. ESI-MS: m/z =856 [M+H]+.
실시예 111. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 98로 대체하고, 중간체 133을 중간체 147로 대체하여 화합물 111을 얻었다. ESI-MS: m/z =863 [M+H]+.
실시예 112. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 98로 대체하고, 중간체 133을 중간체 146으로 대체하여 화합물 112를 얻었다. ESI-MS: m/z =831 [M+H]+.
실시예 113. 5-((4-(1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 98로 대체하고, 중간체 133을 중간체 148로 대체하여 화합물 113을 얻었다. ESI-MS: m/z =831 [M+H]+.
실시예 114. 5-((4-(1-((1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
합성 방법은 실시예 1과 같으며, 중간체 63을 중간체 98로 대체하고, 중간체 133을 1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-아미노포름알데히드로 대체하여 화합물 114를 얻었다. ESI-MS: m/z =846 [M+H]+.
실시예 115: 5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(( R )-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(130)
중간체 165(150 mg, 0.25 mmol)를 2 mL DCM에 용해시키고, 반응계에 TFA(1.00 mL)를 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 122 mg의 황색 액체 (R)-5-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었다. 상기 생성물을 3 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 DIPEA(97 mg, 0.75 mmol), 중간체 142(107 mg, 0.30 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 반응계에 아세트산(0.1 mL), 나트륨시아노보로하이드리드(47 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 조절하고, 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 84 mg의 황색 고체 5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었으며, 수율은 40%이다. ESI-MS: m/z = 838.4 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (brs, 1H), 8.23 (brs, 1H), 7.62 - 7.71 (m, 2H), 7.50 - 7.52 (m, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 1H), 6.92 - 6.97 (m, 2H), 6.65 - 6.69 (m, 1H), 5.54 (brs, 1H), 4.91 - 4.94 (m, 1H), 3.73 - 3.79 (m, 1H), 2.98 - 3.61 (m, 13H), 2.43 - 2.89 (m, 13H), 2.09 - 2.25 (m, 2H), 1.85 - 2.01 (m, 8H).
실시예 116: 5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(134)
중간체 165(150 mg, 0.25 mmol)를 3 mL DCM에 용해시키고, 반응계에 TFA(1.00 mL)를 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 124 mg의 황색 액체 (R)-5-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었다. 상기 생성물을 3 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 DIPEA(97 mg, 0.75 mmol), 중간체 140(111 mg, 0.30 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 반응계에 아세트산(0.1 mL), 나트륨시아노보로하이드리드(47 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 조절하고, 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 89 mg의 황색 고체 5-((4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었으며, 수율은 42%이다. ESI-MS: m/z = 852.4 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.88 (brs, 1H), 8.22 - 8.23 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.19 - 7.34 (m, 2H), 7.03 - 7.06 (m, 1H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 5.50 (brs, 1H), 4.91 - 4.96 (m, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.75 - 3.80 (m, 1H), 3.29 - 3.42 (m, 4H), 2.62 - 3.11 (m, 18H), 2.29 - 2.31 (m, 2H), 2.10 - 2.15 (m, 1H), 1.79 - 2.00 (m, 7H), 1.25 - 1.35 (m, 4H).
실시예 117: 5-((4-(4-((1-(6-((( S )-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(( R )-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(145)
중간체 165(300 mg, 0.50 mmol)를 5 mL DCM에 용해시키고, 반응계에 TFA(1.5 mL)를 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 247 mg의 황색 액체를 얻었다. 이를 10 mL DMF에 용해시키고, DIPEA(193 mg, 1.50 mmol), 중간체 215(198 mg, 0.60 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 반응계에 아세트산(0.2 mL), 나트륨시아노보로하이드리드(94 mg, 1.50 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 조절하고, 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 240 mg의 황색 고체 5-((4-(4-((1-(6-(((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었으며, 수율은 59%이다. ESI-MS: m/z = 813.4 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (brs, 1H), 8.69 - 8.83 (m, 1H), 8.42 - 8.44 (m, 1H), 7.87 - 8.01 (m, 2H), 7.75 - 7.78 (m, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 1H), 6.83 - 6.94 (m, 2H), 5.76 (brs, 1H), 4.78 - 4.83 (m, 1H), 3.76 - 3.82 (m, 1H), 3.30 - 3.54 (m, 8H), 3.11 - 3.18 (m, 6H), 2.79 - 2.80 (m, 5H), 2.61 - 2.69 (m, 4H), 2.47 - 2.49 (m, 2H), 2.17 - 2.24 (m, 1H), 1.81 - 1.95 (m, 10H).
실시예 118: 5-((4-(4-((1-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(146)
중간체 165(300 mg, 0.50 mmol)를 5 mL DCM에 용해시키고, 반응계에 TFA(1.5 mL)를 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 245 mg의 황색 액체를 얻었다. 이를 8 mL DMF에 용해시키고, DIPEA(193 mg, 1.50 mmol), 중간체 210(207 mg, 0.60 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 반응계에 아세트산(0.2 mL), 나트륨시아노보로하이드리드(94 mg, 1.50 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 조절하고, 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 199 mg의 황색 고체 5-((4-(4-((1-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었으며, 수율은 48%이다. ESI-MS: m/z = 827.4 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (brs, 1H), 10.81 (brs, 1H), 8.64 - 8.68 (m, 1H), 8.25 - 8.32 (m, 2H), 8.14 (brs, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 - 7.53 (m, 2H), 6.96 - 7.00 (m, 1H), 4.67 - 4.72 (m, 1H), 3.89 - 3.91 (m, 2H), 3.20 - 3.23 (m, 5H), 2.71 - 2.95 (m, 15H), 2.63 - 2.65 (m, 4H), 2.11 - 2.19 (m, 4H), 1.93 - 1.98 (m, 2H), 1.73 - 1.81 (m, 7H).
실시예 119: 5-((4-(4-((1-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(254)
(R)-5-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(60 mg, 0.12 mmol)를 3 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 DIPEA(50 mg, 0.36 mmol), 중간체 209(60 mg, 0.18mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반하고, 반응계에 아세트산(0.2 mL), 나트륨시아노보로하이드리드(22 mg, 0.36 mmol)를 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 40 mg의 황색 고체 5-(4-(4-(1-(4-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었으며, 수율은 40%이다. ESI-MS: m/z = 844.4 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (brs, 1H), 10.84 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 - 8.01 (m, 1H), 7.59 - 7.74 (m, 3H), 6.73 - 6.82 (m, 2H), 4.67 - 4.72 (m, 1H), 3.89 - 3.91 (m, 2H), 3.56 - 3.63 (m, 4H), 2.96 - 3.24 (m, 12H), 2.51 - 2.52 (m, 1H), 2.66 - 2.84 (m, 7H), 2.08 - 2.19 (m, 3H), 1.93 - 2.01 (m, 3H), 1.76 - 1.81 (m, 7H).
실시예 120: 5-((4-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(256)
(R)-5-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(100 mg, 0.20 mmol)를 5 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 중간체 185(80 mg, 0.26 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반하고, 반응계에 아세트산(0.2 mL), 나트륨시아노보로하이드리드(40 mg, 0.60 mmol)를 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 60 mg의 황색 고체 5-(4-(4-(1-(3-(2,4-二옥소트리히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었으며, 수율은 38%이다. ESI-MS(M+H)+ =788.4. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (brs, 1H), 10.38 (brs, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 - 7.49 (m, 2H), 6.98 - 7.06 (m, 2H), 6.39 - 6.47 (m, 2H), 3.51 - 3.66 (m, 4H), 3.14 - 3.25 (m, 5H), 2.89 - 2.96 (m, 8H), 2.55 - 2.68 (m, 11H), 2.32 - 2.34 (m, 2H), 2.03 - 2.05 (m, 1H), 1.66 - 1.81 (m, 4H), 1.22 - 1.27 (m, 2H).
실시예 121: (R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(257)
중간체 192(45 mg, 0.15 mmol)를 5 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 (R)-5-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(90 mg, 0.18 mmol)를 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 반응계에 아세트산(0.1 mL), 나트륨시아노보로하이드리드(29 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 49 mg의 황색 고체 (R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었으며, 수율은 41%이다. ESI-MS(M+H)+ =798.4. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (brs, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.00 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 6.75 - 6.79 (m, 2H), 5.72 (brs, 1H), 3.55 - 3.77 (m, 6H), 3.26 - 3.39 (m, 5H), 3.07 - 3.10 (m, 5H), 2.59 - 2.81 (m, 12H), 2.27 - 2.29 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.79 - 1.98 (m, 9H)
실시예 122: (R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(259)
중간체 272(50 mg, 0.15 mmol)를 5 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 (R)-5-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(90 mg, 0.18 mmol)르 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 반응계에 아세트산(0.1 mL), 나트륨시아노보로하이드리드(29 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 54 mg의 황색 고체 (R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었으며, 수율은 44%이다. ESI-MS(M+H)+ =814.4. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (brs, 1H), 7.52 - 7.71 (m, 3H), 7.20 - 7.30 (m, 1H), 7.08 - 7.10 (m, 1H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 6.49 - 6.53 (m, 2H), 5.58 (brs, 1H), 3.65 - 3.83 (m, 9H), 3.29 - 3.42 (m, 5H), 3.10 - 3.12 (m, 5H), 2.72 - 2.81 (m, 8H), 2.61 - 2.63 (m, 4H), 2.29 - 2.31 (m, 2H), 1.78 - 2.02 (m, 9H).
실시예 123: (R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(255)
중간체 191(45 mg, 0.15 mmol)를 5 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 (R)-5-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(90 mg, 0.18 mmol)르 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 반응계에 아세트산(0.1 mL), 나트륨시아노보로하이드리드(29 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 46 mg의 황색 고체 (R)-5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었으며, 수율은 39%이다. ESI-MS(M+H)+ =784.4. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (brs, 1H), 10.27 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36 - 7.54 (m, 2H), 7.11 - 7.13 (m, 2H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 6.90 - 6.93 (m, 2H), 3.57 - 3.70 (m, 6H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 3.21 - 3.26 (m, 3H), 2.92 - 3.09 (m, 7H), 2.63 - 2.68 (m, 9H), 2.53 - 2.54 (m, 2H), 2.19 - 2.21 (m, 2H), 1.78 - 1.81 (m, 6H), 1.22 - 1.26 (m, 3H).
실시예 124: 5-((4-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(258)
(R)-5-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(100 mg, 0.20 mmol)를 5 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 중간체 186(76 mg, 0.24 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반하고, 반응계에 아세트산(0.2 mL), 나트륨시아노보로하이드리드(40 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 66 mg의 황색 고체 5-((4-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었으며, 수율은 41%이다. ESI-MS(M+H)+ =800.4. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (brs, 1H), 7.51 - 7.73 (m, 3H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 6.89 - 7.05 (m, 3H), 6.49 - 6.53 (m, 1H), 5.56 (brs, 1H), 3.70 - 3.90 (m, 9H), 3.17 - 3.41 (m, 10H), 2.61 - 2.86 (m, 12H), 2.10 - 2.25 (m, 9H).
실시예 125: 5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(147)
중간체 193(43 mg, 0.15 mmol)를 5 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 (R)-5-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(90 mg, 0.18 mmol)를 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 반응계에 아세트산(0.1 mL), 나트륨시아노보로하이드리드(29 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 39 mg의 황색 고체 5-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었으며, 수율은 34%이다. ESI-MS: m/z = 770.4 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (brs, 1H), 10.18 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.32 - 7.50 (m, 2H), 6.97 - 7.05 (m, 3H), 6.45 - 6.47 (m, 2H), 3.52 - 3.63 (m, 4H), 3.35 - 3.39 (m, 1H), 3.15 - 3.32 (m, 4H), 2.89 - 3.06 (m, 8H), 2.51 - 2.64 (m, 11H), 2.34 - 2.36 (m, 2H), 2.03 - 2.08 (m, 1H), 1.65 - 1.81 (m, 4H), 1.47 - 1.51 (m, 1H), 1.21 - 1.23 (m, 1H).
상기 실시예 115-125의 합성 방법 및 경로를 참조하여 다음과 같은 화합물을 합성하였다.
실시예 245: 메틸(3-(5-(3-((4-(4-((6-아미노포르밀-3-(( R )-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일) 티레이트(139)
화합물 130(100 mg, 0.12 mmol)을 2 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 탄산세슘(46 mg, 0.14 mmol), 클로로메틸부티레이트(18 mg, 0.12 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하여 30 mg의 황색 고체 메틸(3-(5-(3-((4-(4-((6-아미노포르밀-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)부티레이트를 얻었으며, 수율은 26%이다. ESI-MS: m/z = 938 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.88 (brs, 1H), 7.69 (brs, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 3H), 7.24 - 7.26 (m, 2H), 6.96 - 6.97 (m, 1H), 6.68 - 6.71 (m, 1H), 5.80 - 5.87 (m, 2H), 5.46 (brs, 1H), 4.96 - 5.01 (m, 1H), 3.77 - 3.80 (m, 1H), 3.19 - 3.61 (m, 9H), 2.95 - 3.10 (m, 4H), 2.79 - 2.86 (m, 4H), 2.62 - 2.89 (m, 1H), 2.42 - 2.50 (m, 3H), 2.26 - 2.31 (m, 2H), 1.81 - 2.24 (m, 13H), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 0.91 - 0.95 (m, 3H).
실시예 246: 5-((4-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-4-메틸벤조일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(( R )-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(150)
합성 단계 1: tert-부틸 3-((4-(4-((6-아미노포르밀-3-(( R )-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
중간체 165(150 mg, 0.25 mmol)를 2 mL DCM에 용해시키고, 반응계에 TFA(1.5 mL)를 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 120 mg의 황색 액체 (R)-5-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었다. 상기 생성물을 2 mL DMF에 용해시키고, DIPEA(100 mg, 0.75 mmol), tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(102 mg, 0.51 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반하고, 반응계에 아세트산(0.1 mL), 나트륨시아노보로하이드리드(50 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 조절하고, 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 169 mg의 황색 고체 tert-부틸 3-((4-(4-((6-아미노포르밀-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었으며, 수율은 98%이다. ESI-MS: m/z = 682 [M+H]+.
합성 단계 2: 5-((4-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-4-메틸벤조일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(( R )-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
tert-부틸 3-((4-(4-((6-아미노포르밀-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(123 mg, 0.18 mmol)를 2 mL DMF에 용해시키고, DIPEA(100 mg, 0.75 mmol), 중간체 187(44 mg, 0.18 mmol), N-HBTU(62 mg, 0.16 mmol)을 순차적으로 첨가하며, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 고체가 석출되면, 여과하여 담황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 12 mg의 황색 고체 5-((4-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었으며, 수율은 10%이다. ESI-MS: m/z = 812 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.85 (brs, 1H), 8.09 (brs, 1H), 7.67 - 7.69 (m, 2H), 7.31 - 7.43 (m, 4H), 6.94 - 6.96 (m, 1H), 5.54 (brs, 1H), 3.58 - 3.87 (m, 6H), 3.29 - 3.41 (m, 5H), 3.12 - 3.17 (m, 5H), 2.79 - 2.86 (m, 7H), 2.56 - 2.62 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.63 - 2.13 (m, 9H).
실시예 247: 5-((4-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-4-플루오로벤조일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(( R )-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(148)
실시예 42의 합성 경로 및 방법을 참조하여, 중간체 187을 중간체 189로 대체하여 목적 화합물 148을 합성하였다. ESI-MS: m/z = 816 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (brs, 1H), 10.52 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 2H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 6.96 - 7.04 (m, 1H), 3.72 - 3.75 (m, 3H), 3.43 - 3.61 (m, 6H), 3.14 - 3.25 (m, 6H), 2.87 - 2.99 (m, 6H), 2.63 - 2.73 (m, 7H), 2.28 - 2.40 (m, 2H), 1.77 - 2.01 (m, 5H), 1.50 - 1.63 (m, 2H).
실시예 248: 5-((4-(4-((1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-4-메톡시벤조일)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-(( R )-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(149)
실시예 34의 합성 경로 및 방법을 참조하여, 중간체 187을 중간체 188로 대체하여 목적 화합물 149를 합성하였다. ESI-MS: m/z = 828 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (brs, 1H), 10.33 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 4H), 7.04 - 7.18 (m, 2H), 4.12 - 4.13 (m, 1H), 3.82 - 3.83 (m, 5H), 3.54 - 3.62 (m, 9H), 3.07 - 3.16 (m, 6H), 2.92 - 2.98 (m, 2H), 2.64 - 2.67 (m, 8H), 1.26 - 2.17 (m, 9H).
실시예 249: 5-((4-(4-(3-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(224)
(R)-5-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(100 mg, 0.20 mmol)를 5 mL DCM에 용해시키고, 반응계에 중간체 263(88 mg, 0.24 mmol), DIPEA(50 mg, 0.36 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체 5-((4-(4-(3-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노포르밀)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 70 mg의 황색 고체를 얻었으며, 수율은 46%이다. ESI-MS(M+H)+ =768.
상기 실시예 249의 합성 방법 및 경로를 참조하여 다음과 같은 화합물을 합성하였다.
실시예 258: 5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(127)
(R)-5-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(125 mg, 0.25 mmol)를 3 mL DMF에 용해시키고, 반응계에 DIPEA(97 mg, 0.75 mmol), 중간체 155(112 mg, 0.30 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 반응계에 아세트산(0.1 mL), 나트륨시아노보로하이드리드(47 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 조절하고, 고체가 석출되면, 여과하여 황색 고체를 얻고, DCM을 첨가하여 용해시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 용출)를 통해 81 mg의 황색 고체 5-((4-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-3-((R)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸린-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 얻었으며, 수율은 39%이다. ESI-MS: m/z = 833 [M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.97 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 - 7.74 (m, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 3H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.69 - 6.71 (m, 1H), 5.50 (brs, 1H), 4.91 - 4.96 (m, 1H), 4.79 - 4.82 (m, 1H), 4.08 - 4.11 (m, 1H), 3.62 - 3.82 (m, 4H), 3.24 - 3.52 (m, 7H), 2.68 - 2.90 (m, 8H), 2.29 - 2.43 (m, 2H), 2.09 - 2.15 (m, 1H), 1.68 - 1.99 (m, 12H)
실시예 259: (R)-5-((4-(1-(2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)아제티딘-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)-2-(히드록시메틸)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(239)
실시예 258의 합성 경로 및 방법을 참조하여, 중간체 155를 중간체 208로 대체하여 목적 화합물 (R)-5-((4-(1-(2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)아제티딘-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)-2-(히드록시메틸)페닐)아미노)-3-(3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드를 합성하였다. ESI-MS: m/z = 809 [M+H]+.
실시예 260. BTK 분해 활성 테스트
Mino 세포계 세포를 50~100만/웰로 6웰 플레이트에 접종하였다. 화합물을 상이한 농도로 희석하여 플레이트에 넣고, 16시간 동안 배양한 후 세포를 수집하였다. 세포를 용해한 후, BCA 방법을 사용하여 각 웰의 총 단백질 농도를 측정하였다. Westernblot 또는 Elisa 방법을 사용하여 BTK의 양을 측정하였다. 각 약물 농도에서 분해되지 않은 BTK 단백질의 양을 블랭크 대조군의 BTK 단백질의 양과 비교하여 분해율을 계산하였으며, 각 농도별 분해율에 따라 분해 곡선을 그리고, 피팅을 통해 반분해 농도(DC50)를 계산하였으며, 결과는 표 1과 같다.
BTK 분해 활성
화합물 번호 DC 50 화합물 번호 DC 50 화합물 번호 DC 50
001 A 002 A 003 A
004 A 005 A 006 A
007 A 008 A 009 A
010 B 011 A 012 A
013 A 014 A 015 A
016 A 017 A 018 A
019 B 020 A 021 A
022 A 023 B 024 A
025 A 026 B 027 B
028 B 029 A 030 A
031 A 032 A 033 A
034 A 035 A 036 A
037 B 038 A 039 A
040 A 041 A 042 A
043 B 044 A 045 A
046 A 047 A 048 A
049 A 050 A 051 A
052 A 053 A 054 A
055 A 056 A 057 A
058 A 059 B 060 A
061 A 062 A 063 B
064 A 065 A 066 A
067 A 068 A 069 A
070 A 071 B 072 A
072 B 074 A 075 B
076 A 077 A 078 A
079 A 080 A 081 A
082 A 083 A 084 A
085 A 086 A 087 A
088 A 089 A 090 A
091 B 092 B 093 B
094 A 095 A 096 A
097 B 098 A 099 A
100 A 101 A 102 A
103 A 104 A 105 A
106 A 107 A 108 B
109 A 110 A 111 A
112 A 113 A 114 A
115 A 116 A 117 A
118 A 119 A 120 A
121 A 122 A 123 A
124 A 125 A 126 A
127 A 128 A 129 A
130 A 131 A 132 A
133 A 134 A 135 A
136 A 137 A 138 A
139 A 140 A 141 A
142 A 143 A 144 A
145 A 146 A 147 A
148 A 149 A 150 A
151 A 152 A 153 A
154 A 155 A 156 A
157 A 158 A 159 A
160 A 161 A 162 A
163 A 164 A 165 A
166 A 167 A 168 A
169 A 170 A 171 A
172 A 173 A 174 A
175 A 176 A 177 A
178 A 179 A 180 A
181 A 182 A 183 A
184 A 185 A 186 A
187 A 188 A 189 A
190 A 191 A 192 A
193 A 194 A 195 A
196 A 197 A 198 A
199 A 200 A 201 A
202 A 203 A 204 A
205 A 206 A 207 A
208 A 209 A 210 A
211 A 212 A 213 A
214 A 215 A 216 A
217 A 218 A 219 A
220 A 221 A 222 A
223 A 224 A 225 A
226 A 227 A 228 A
229 A 230 A 231 A
232 A 233 A 234 A
235 A 236 A 237 A
238 A 239 A 240 A
241 A 242 A 243 A
244 A 245 A 246 A
247 A 248 A 249 A
250 A 251 A 252 A
253 A 254 A 255 A
256 A 257 A 258 A
259 A
참고: A: DC50 < 1 nM; B:1 nM < DC50;
표 1의 결과는 본 발명의 화합물이 BTK 분해 효과를 가짐을 보여준다.
실시예 261. BTK-C481S 분해 활성 테스트
HEK293 OE BTK-C481S 세포계 세포를 50~100만/웰로 6웰 플레이트에 접종하였다. 화합물을 상이한 농도로 희석하여 플레이트에 넣고, 24시간 동안 배양한 후 세포를 수집하였다. 세포를 용해한 후, BCA 방법을 사용하여 각 웰의 총 단백질 농도를 측정하였다. Westernblot 또는 Elisa 방법을 사용하여 BTK-C481S의 양을 측정하였다. 각 약물 농도에서 분해되지 않은 BTK C481S 단백질의 양을 블랭크 대조군의 BTKC481s 단백질의 양과 비교하여 분해율을 계산하였으며, 각 농도별 분해율에 따라 분해 곡선을 그리고, 피팅을 통해 반분해 농도(DC50)를 계산하였으며, 결과는 표 2와 같다.
BTK-C481S 분해 활성
화합물 번호 DC 50
123 A
130 A
131 A
146 A
255 A
257 A
259 A
참고: A: DC50 < 10 nM; B:10 nM < DC50
표 2의 결과는 본 발명의 화합물이 BTK-C481S 분해 효과를 가짐을 보여준다.
실시예 262. 종양 세포 증식 억제 활성 테스트
OCI-LY10 및 Mino 세포 증식에 대한 화합물의 억제 효과를 측정하여 화합물의 항종양 효능을 검출하였다. OCI-LY10 및 Mino 세포를 10% 소태아 혈청을 함유한 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 세포를 소화하고 세포를 OCI-LY10 및 Mino 10000/웰의 세포 농도로 96 웰 플레이트에 접종하며, 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 96웰 플레이트에 상이한 농도(1000 nM, 4배 희석, 8개의 포인트)의 화합물을 넣고, 37℃, 5%CO2에서 72시간(LY10) 또는 168시간(Mino) 동안 배양한 후, 각 웰에 20μL의 MTS를 첨가하였다. 2시간 동안 배양한 후, 각 웰에 25 μl의 10% SDS를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 마이크로플레이트 리더를 사용하여 490 nm 및 650 nm에서의 흡수를 측정하였다. GraphPad Prism 5.0을 사용하여 IC50을 계산하였다.
OCI-LY10 세포 증식 억제 활성
화합물 번호 OCI-LY10
IC 50 (nM) 		화합물 번호 OCI-LY10
IC 50 (nM)
115 0.59 116 0.11
117 0.33 118 0.27
119 0.38 120 0.21
121 0.74 122 0.72
123 0.20 124 <0.26
125 1.83 126 <0.06
127 0.39 128 0.37
129 0.14 130 0.28
131 0.90 132 <1.0
133 0.43 135 0.11
136 0.79 137 0.25
138 0.08 140 0.47
141 2.19 143 0.33
144 3.49 145 0.56
146 1.39 147 1.48
148 3.21 149 2.60
166 <1.0 167 0.45
168 0.79 170 1.25
171 2.65 172 2.39
174 1.03 180 <1.0
181 0.78 184 1.56
185 1.36 195 1.79
196 0.52 202 1.05
203 2.65 205 0.57
207 0.23 223 2.55
224 2.25 227 0.27
232 0.83 234 1.78
236 0.63 254 0.89
255 1.50 256 1.60
257 0.12 258 0.96
259 0.61 화합물 a 4.17
화합물 a:
표 3으로부터 본 발명의 화합물이 OCI-LY10 세포의 증식에 대해 명확한 억제 활성을 가짐을 알 수 있다.
Mino 세포 증식 억제 활성
화합물 번호 Mino
IC 50 (nM) 		화합물 번호 Mino
IC 50 (nM)
115 5.97 116 1.34
117 3.08 118 10.71
119 8.09 120 1.76
121 3.75 122 4.98
123 2.11 124 4.95
126 2.99 127 2.04
128 1.93 129 3.09
130 2.41 131 3.61
132 2.55 133 3.91
134 1.72 135 1.36
136 1.61 137 3.92
138 3.11 140 3.46
141 3.92 143 3.08
144 3.49 145 4.15
146 1.73 147 0.54
148 7.79 149 8.89
150 1.91 152 2.80
166 6.85 167 2.42
168 3.77 170 4.64
171 3.43 172 6.20
177 2.99 179 1.47
180 1.07 182 3.19
183 4.85 186 2.26
187 2.07 188 5.55
189 5.45 191 8.47
192 2.41 195 8.53
196 3.77 202 6.83
203 1.25 209 3.42
210 2.33 213 7.64
219 2.74 222 4.15
255 <0.26 256 1.87
257 <0.26 258 5.31
259 5.58 화합물 a 14.03
표 4의 결과로부터 본 발명의 화합물이 Mino 세포의 증식에 대해 명확한 억제 활성을 가짐을 알 수 있다.
실시예 263. 간 마이크로솜 시험
실험 단계
1. 약물 조제
피험 화합물: 피험 화합물(1 mg)을 DMSO(10 mL)에 용해시켜 0.1 mg/mL로 조제하였다.
내부 표준 화합물: 내부 표준 화합물(1 mg)을 DMSO(10 mL)에 용해시키고, 10 μL를 취하여 10 mL로 희석하여 100 ng/mL로 조제하였다.
NADPH 용액: NADPH(2.08 mg)를 PBS(50 μL) 완충액에 용해시켜 50 mM로 조제하였다.
2. 테스트 방법
아이스배스 하에, 1 mg의 인간 간 마이크로솜을 PBS(1 mL) 완충액에 첨가한 다음 NADPH(20 μL)를 첨가하고, 37℃에서 5분 동안 배양하며, 10 μL의 피험 화합물을 첨가한 다음 각각 0, 15, 30, 60, 120분에 포인트를 얻었다. 피펫을 사용하여 매번 10 μL의 용액을 꺼내 내부 표준 화합물이 함유된 490 μL의 용액에 첨가하고, 와동시킨 후 얼음 위에 놓은 다음 다른 시점에서 샘플링을 계속하였다. 모든 샘플을 10000 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 취하여 LC/MS 테스트를 수행하며, 피크 면적을 통해 간 마이크로솜에서 화합물의 대사 상황을 계산하였다.
화합물의 간 마이크로솜 안정성
번호 인간 간 마이크로솜
T1/2 (min)		 번호 인간 간 마이크로솜
T1/2 (min)
126 55.6 171 >30
128 43.2 172 >30
130 32.6 173 >30
131 >30 174 >30
132 >30 177 >30
133 31.7 179 >30
134 >30 181 >30
135 25.0 184 >30
136 24.0 195 >30
137 20.0 195 >30
140 26.3 205 >30
143 39.1 218 >30
144 146 222 >30
145 >30 232 >30
146 >30 255 >30
147 >30 256 >30
148 >30 257 >30
149 >30 258 >30
150 >30 259 >30
163 >30 254 >30
화합물 a 9.14 화합물 b 5.18
결과로부터 인간 간 마이크로솜에서 본 발명의 화합물의 대사가 안정적임을 알 수 있다.
화합물 b:
실시예 264. 마우스 흡수 시험
실험 방법: 마우스를 실험 동물로 사용하였고, 30 mg/kg(5% DMSO + 5% Solutol + 90% 생리식염수)을 위내 투여하였다. 위내 투여를 위한 채혈 시점은 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24h이다. 모세관을 이용하여 안와의 혈액 0.5 mL를 채취하여 EDTA 항응고제가 들어있는 EP 튜브에 넣고 가볍게 흔들어 균일하게 혼합한 후 3500 rpm으로, 4℃에서 10분 동안 원심분리하여 혈장인 상청액을 취하였다. LC-MS/MS를 사용하여 분석하였다.
화합물의 마우스 약동학적 성질
번호 투여량 mg/kg Cmax(ng/ml) DNAUC
(ng/ml*h/mpk)
123 30 A 1920
130 30 A 3809
131 30 6190 3614
132 30 7801 2430
145 30 13814 2704
254 30 A 2536
255 30 A 1955
259 30 A 2223
화합물 a 100 5662 1088
화합물 b 100 4031 631
참고: A: Cmax > 6000 ng/mL B:Cmax < 6 000 ng/ml;
DNAUC는 AUC/Dose를 나타낸다.
결과로부터 본 발명의 화합물이 마우스에서 우수한 경구 흡수 성질을 가짐을 알 수 있다.
실시예 265. 비글견(Beagle dog) 흡수 시험
비글견을 실험 동물로 사용하였고, 10 mg/kg을 위내 투여하였다. 위내 투여를 위한 채혈 시점은 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24h이다. 경정맥에서 혈액 1.0 mL를 채취하여 EDTAK2 원심분리관에 넣고 아이스배스에 놓았으며, 5000 rpm으로, 4℃에서 10분 동안 원심분리하여 혈장인 상청액 0.1 ml를 취하여 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였다.
화합물에 대한 견의 PK
번호 투여량(mg/kg) AUC(h.ng.mL-1)
132 10 1687
257 10 6593
화합물 c 10 246
결과로부터 본 발명의 화합물이 개에서 우수한 경구 흡수 성질을 가짐을 알 수 있다.
화합물 c는 WO 2021113557에서 선택된다:
실시예 266. 만성 약효 시험
NOD/SCID 마우스에 OCL-LY10 세포를 피하 접종하여 종양 모델을 구축하고, 종양이 100 mm3 좌우로 성장하였을 때 군을 나누어 투여하며, 투여 방식은 10 mg/kg의 피험 화합물을 위내 투여하는 것이고; 주 2회 마우스의 체중 및 종양 크기 변화를 측정하였고, 3주 후 경추 탈구로 마우스를 죽인 후, OCL-LY10 마우스 이식 종양에 대한 화합물의 효능을 조사하였다.
본 OCL-LY10 마우스 이식 종양에 대한 본 발명의 화합물의 효과
번호 투여량(mg/kg) TGI(%)
123 10 95.66
131 10 96.67
257 10 98.74
이브루티닙(Ibrutinib) 10 50.72
화합물 c 10 67.59
표 8의 결과는 본 발명의 화합물이 OCL-LY10 마우스 이식 종양에 대해 명확한 억제 효과를 가짐을 보여준다.
실시예 267. B 세포 활성화 억제 시험
실험 단계
1. 세포 플레이팅
PBMC 세포 동결보존 용액용 1640 완전 배지에 세포를 적절한 농도로 재현탁하고, 15×104개/90 μL/웰로 96웰 둥근 바닥 플레이트에 접종하며, 배양 플레이트를 CO2 인큐베이터에 넣어 배양하였다.
2. 화합물의 조제 및 첨가:
피험 화합물을 모두 10 mM 저장 용액으로 조제하고, DMSO로 단계별로 희석한 다음 1640 완전 배양액으로 희석하여 최종 농도의 100배 농도로 만들었다. 1 μL/웰의 화합물 희석액을 각 웰의 세포액에 첨가하고, 각 농도를 2개의 중복 웰로 설정하며, 가볍게 흔들었다. 투여된 세포 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 1시간 동안 배양하였다.
3． 투여된 세포 플레이트를 꺼내고, 피험 화합물에 대응되는 웰에 10 μL의 Anti-Human IgM-UNLB를 첨가하였으며; 2군의 세포 블랭크 웰에는 10 μL의 Anti-Human IgM-UNLB만 첨가하고; 3군의 세포 블랭크 웰에는 어떠한 시약과 항체도 첨가하지 않았다. Anti-Human IgM-UNLB의 농도는 50 μg/mL이다.
4． 로딩된 세포 배양 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 18시간 동안 배양하였다. 전체 반응계: 90 μL의 PBMC + 1 μL의 화합물 + 10 μL의 Anti-Human IgM-UNLB
5. 샘플을 수집하고, 염색한 후, 유세포 분석기를 사용하여 세포를 분석하고 데이터를 얻었다. (유세포 분석기에서 분석 시 림프구를 게이팅한다)
본 발명의 화합물의 B 세포 억제 시험
번호 농도(nM) 억제율 %
131 0.16 60.8
0.80 100
257 0.16 100
0.80 100
화합물 c 0.16 10.2
0.80 16.3
표 9로부터 본 발명의 화합물이 B 세포 활성화에 대해 억제 효과를 가짐을 알 수 있다.

Claims (20)

  1. 일반식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    (I)
    상기 식에서,
    BTKCL은 BTK 키나아제에 결합할 수 있는 화학 리간드를 나타내고;
    E3CL은 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합할 수 있는 화학 리간드를 나타내며;
    L은 BTKCL과 E3CL을 연결하는 화학 그룹 또는 화학 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    E3CL은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제에 결합할 수 있는 화학 단편으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    L은 하기 구조를 가지며,
    -X1-L1-X2-Cyc1-X3-L2-X4-Cyc2-X5-L3-X6-Cyc3-X7-L4-X8-,
    상기 구조에서,
    X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8은 각각 독립적으로 부재, -O-, -S-, -N(Ra)-로부터 선택되고;
    L1, L2, L3, L4는 각각 독립적으로 부재, 화학 결합, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐로부터 선택되되; 알킬, 알케닐, 알키닐은 옥소, 알킬, 할로겐, 시아노, 할로알킬에 의해 치환될 수 있으며;
    Cyc1, Cyc2, Cyc3은 각각 독립적으로 부재, 3-12원 헤테로 고리, 5-12원 방향족 고리, 5-12원 헤테로방향족 고리, 3-12원 시클로알칸, 4-12원 시클로알킨, 3-12원 시클로알켄으로부터 선택되되, 헤테로 고리, 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, 시클로알칸, 시클로알킨, 시클로알켄은 옥소, 알킬, 할로겐, 시아노, 할로알킬에 의해 치환될 수 있고;
    Ra는 H, C1-C4 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    BTKCL은 하기 구조로부터 선택되고,

    BTKCL이 구조 B, C, D로부터 선택되는 경우,
    상기 구조에서,
    Rb는 H, 할로겐, 시아노, 메틸, -CF3, C1-C3 알콕시로부터 선택되며;
    하나 이상의 Rc는 각각 독립적으로 H, CN, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아민기로부터 선택되고;
    Rd는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클릴로부터 선택되고; 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴은 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택되며;
    p는 0~4의 정수로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    BTKCL은 하기 구조로부터 선택되고,

    상기 구조에서,
    Y1은 N, CR2로부터 선택되며;
    Y2, Y3은 각각 독립적으로 N, CH로부터 선택되며;
    고리 A는 3-12원 헤테로 고리로부터 선택되며;
    고리 B는 5-6원 헤테로방향족 고리, 5-10원 헤테로 고리로부터 선택되되, 헤테로방향족 고리, 헤테로 고리는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택되며, 고리 B에서 동시에 치환된 2개의 치환기는 연결되어 다리 걸친 고리, 스피로 고리, 접합 고리를 형성할 수 있고;
    D는 화학 결합, C1-C3 알킬, -O-, -NH-, -S-로부터 선택되며;
    하나 이상의 R1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -CN, -COOH, -NH2로부터 선택되고;
    R2는 수소, 시아노, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시로부터 선택되고;
    하나 이상의 R3은 3-12원 헤테로시클릴, 5-12원 헤테로아릴, 5-12원 아릴, 3-12원 시클로알킬, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택되되; 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 시클로알킬은 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택되며; 고리 A의 2개의 R3은 연결되어 스피로 고리, 다리 걸친 고리, 접합 고리를 형성할 수 있고;
    m은0~3의 정수로부터 선택되며;
    n은 0~2의 정수로부터 선택되고;
    는 이에 연결된 원자가 L과 연결됨을 나타내며;
    Y1이 CH로부터 선택되고, 고리 A가 단일 고리이며, 고리 B가 벤젠 고리, 5-6원 헤테로방향족 고리, 4-6원 알칸 헤테로 고리 또는 8-10원 스피로 고리인 경우, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    일반식 IIb로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:

    (IIb).
  7. 제5항에 있어서,
    일반식 III(a), III(b)로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:

    III(a) III(b)
    상기 식에서,
    고리 B는 다리 걸친 고리가 아니고;
    R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 5-6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되되; 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택되며, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴의 2개의 치환기는 연결되어 접합 고리, 다리 걸친 고리 또는 스피로 고리를 형성할 수 있고;
    Y1이 CH로부터 선택되는 경우, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬이 아니다.
  8. 제5항에 있어서,
    일반식 IV(a), IV(b), IV(c) 또는 IV(d) 로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:

    IV(a) IV(b)

    IV(c) IV(d)
    상기 식에서,
    고리 G 및 고리 F로 구성된 접합 고리 또는 스피로 고리 구조는 히기 구조로부터 선택되고,

    상기 접합 고리, 스피로 고리 구조는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택된다.
  9. 제5항에 있어서,
    일반식 V(a) 또는 V(b)로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:

    V(a) V(b)
    상기 식에서,
    Z는 -CH2-, -CH2CH2-, -O-로부터 선택된다.
  10. 제7항에 있어서,
    R3은 바람직하게는 C1-C4 알킬, 고리 D로부터 선택되고;
    고리 D는 , , , , , , , , , , , , 로부터 선택되며, 고리 D는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 C 원자 또는 N 원자에 있을 수 있으며, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택되고;
    Y1이 CH인 경우, R3은 고리 D로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제5항에 있어서,
    일반식 (VI)로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그:

    (Ⅵ)
    상기 식에서,
    L은 벤젠 고리와 E3CL을 연결하는 화학 그룹 또는 화학 결합을 나타내고;
    E3CL은 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합할 수 있는 화학 리간드를 나타내며;
    Y1은 N, CR2로부터 선택되며;
    Y2, Y3은 각각 독립적으로 N, CH로부터 선택되며;
    D는 화학 결합으로부터 선택되고;
    하나 이상의 R1은 각각 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -CN, -COOH, -NH2로부터 선택되며;
    R2는 H, 시아노, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시로부터 선택되고;
    고리 B는 5-6원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로시클릴로부터 선택되며, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택되며, 고리 B에서 동시에 치환된 2개의 치환기는 연결되어 다리 걸친 고리, 스피로 고리, 접합 고리를 형성할 수 있고;
    R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 5-6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되며; 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 옥소, 카르복실, 에스테르기, 아미도기, 히드록실로부터 선택되며, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴의 2개의 치환기는 연결되어 접합 고리, 다리 걸친 고리 또는 스피로 고리를 형성할 수 있고;
    n은 0~2의 정수로부터 선택되고;
    Y1이 CH로부터 선택되고, 고리 B가 벤젠 고리, 5-6원 헤테로방향족 고리, 4-6원 헤테로 고리 또는 8-10원 스피로 고리인 경우, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬이 아니다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은,



    로부터 선택되고;
    E3CL은,

    로부터 선택되고;
    Re는 H, F, Cl, -CH3, -OMe, -CN, -CF3, -CHF2, -CH(CH3)2, -시클로프로필, -C(O)NH2, -S(O)2Rf, -P(O)(Rf)2로부터 선택되며;
    Rd’는 H, -RfOCORg, -RfOCOORg, -RfOCONRgRh, -COORf, -CONRfRg로부터 선택되고;
    Rf, Rg, Rh는 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, 3~8원 시클로알킬, 3~8원 헤테로시클릴, C1~C6원 알킬3~8원 시클로알킬, C1~C6 알킬3~8원 헤테로시클릴로부터 선택되거나;
    또는 벤젠 고리의 2개의 인접한 Re는 상기 벤젠 고리와 함께 7-10원 벤젠 접합 고리를 형성하고, 벤젠 접합 고리의 C원자는 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 헤테로 원자는 N, O, S로부터 선택되고; 상기 벤젠 접합 고리는 선택적으로 H, F, Cl, -CH3, -OMe, -CN, -CF3, -CHF2, -CH(CH3)2, -시클로프로필, -C(O)NH2에 의해 치환되며;
    W1, W2는 CH, N으로부터 선택되고;
    q는0, 1, 2, 3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    E3CL은,




    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.















  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 단독으로 또는 다른 약물과 병용하여 브루톤 티로신 키나아제 활성의 억제 또는 분해로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병증을 치료하기 위한 약물의 제조에서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 응용.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 질환, 장애 또는 병증은 브루톤 티로신 키나아제 돌연변이의 억제 또는 분해로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병증인 것을 특징으로 하는 응용.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 질환은 B 세포 또는 형질세포 증식성 질환 및 자가면역 질환 중 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 응용.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 B 세포 또는 형질세포 증식성 질환은 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 소림프구성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질구성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 결절외변연부 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 림프종성 육아종증, 다발성 골수종을 포함하는 것을 특징으로 하는 응용.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 자가면역 질환은 염증성 장질환, 관절염, 루푸스, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 연소성 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브스병, 류마티스 관절염 증후군, 다발성 경화증, 감염성 신경염, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련증후군, 강직성 척추염, 항인지질항체증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면성 간염, 셀리악병, 굿파스쳐증후군, 면역성 혈소판 감소성 자반증, 시신경염, 경피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터증후군, 타카야스 동맥염, 측두동맥염, 온열 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 가족성 자율신경 장애, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 경피증 또는 외음부통 및 만성 이식편대숙주병을 포함하는 것을 특징으로 하는 응용.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2440204B1 (en) * 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
AU2014324595B2 (en) * 2013-09-30 2018-12-20 Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd Substituted nicotinimide inhibitors of BTK and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
KR20160093675A (ko) * 2013-12-05 2016-08-08 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제의 억제제
JP2018522823A (ja) * 2015-06-02 2018-08-16 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
PE20220502A1 (es) * 2015-12-16 2022-04-07 Loxo Oncology Inc Compuestos utiles como inhibidores de cinasa
CN107226805A (zh) * 2016-03-24 2017-10-03 北京天诚医药科技有限公司 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2022508705A (ja) * 2018-10-15 2022-01-19 ニューリックス セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチンプロテオソーム経路を介してｂｔｋを分解するための二官能性化合物
CN112812100B (zh) * 2019-11-18 2022-04-05 四川海思科制药有限公司 一种具有降解btk激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用
CN115003304A (zh) * 2019-12-04 2022-09-02 纽力克斯治疗公司 通过泛素蛋白酶体途径降解btk的双官能化合物
CN113999233A (zh) * 2020-07-28 2022-02-01 四川海思科制药有限公司 一种btk抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用

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