CN112118843B - 使用吲哚化合物治疗疼痛或间质性膀胱炎的方法 - Google Patents

使用吲哚化合物治疗疼痛或间质性膀胱炎的方法 Download PDF

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Abstract

提供了疼痛或间质性膀胱炎的治疗剂或预防剂，其包含N‑[2‑(6,6‑二甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑3‑基)‑1H‑吲哚‑6‑基]‑N‑甲基‑(2S)‑2‑(吗啉‑4‑基)丙酰胺或其药学上可接受的盐。

Description

使用吲哚化合物治疗疼痛或间质性膀胱炎的方法
对相关申请的交叉引用
本申请要求2018年5月25日提交的日本申请No. 2018-100671、2018年12月28日提交的日本申请No. 2018-246392和2019年4月18日提交的美国临时申请No. 62/835,675的优先权。在先申请的内容全文经此引用并入本文。
技术领域
本发明涉及N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐作为疼痛或间质性膀胱炎的治疗剂或预防剂的医疗用途。
背景
从生理上讲，疼痛信号作为对生物体的警报系统起到关键作用，但“病理性”疼痛不利地影响生物体并降低生活质量。阿片类（麻醉性镇痛药，如吗啡）、非甾体类抗炎药（NSAIDs)、对乙酰氨基酚和其它药剂，如度洛西汀和普瑞巴林用于治疗疼痛。但是，通过现有抗痛药进行的疼痛管理不充分。此外，阿片类尽管被认为是最有效的抗痛药，但在许多国家与日益流行的滥用、依赖性和用药过量联系在一起。
间质性膀胱炎是与膀胱的非特异性慢性炎症相关的疾病并表现出如尿频、尿意增加、尿急和/或膀胱痛之类的症状，其使生活质量明显变差。与疼痛相关的间质性膀胱炎或疑似间质性膀胱炎的病况有时包括在疼痛膀胱综合征（painful bladder syndrome）、膀胱疼痛综合征（bladder pain syndrome）或慢性盆腔疼痛综合征中。三个条件是间质性膀胱炎的诊断标准的一个实例：(1) 存在下尿路症状，如尿频、膀胱过度敏感和/或膀胱痛，(2)能用内窥镜确认由Hunner's溃疡造成的膀胱病变和/或膀胱扩张后出血，和(3) 可排除其它病症如感染、恶性肿瘤或尿结石的事实。间质性膀胱炎大致分类为Hunner型（表现出Hunner's溃疡）或非Hunner型（没有表现出Hunner's溃疡）。
概述
本发明至少部分基于发明人的发现，即N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺（在本文中称为“化合物A”）减轻对疼痛的敏感性。基于这一发现，化合物A或其药学上可接受的盐可用作治疗或预防疼痛的有效药物。
本发明也至少部分基于发明人的发现，即化合物A减轻间质性膀胱炎的严重度。基于这一发现，化合物A或其药学上可接受的盐可用作治疗或预防间质性膀胱炎的有效药物。
在一个方面中，本发明的特征在于一种通过向需要其的人类对象给药治疗有效量的下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐而治疗或预防所述人类对象的疼痛的方法：
。
本发明还包括一种用于治疗或预防疼痛的药物组合物，其含有化合物A或其药学上可接受的盐。
本发明还包括化合物A或其药学上可接受的盐用于制备疼痛治疗剂或预防剂的用途。
本发明还包括用于治疗或预防疼痛的化合物A或其药学上可接受的盐。
本发明还包括一种疼痛治疗剂或预防剂，其包含化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该疼痛是神经性疼痛。
在一些实施方案中，该疼痛是伤害性疼痛。
在一些实施方案中，该疼痛是混合性疼痛。
在一些实施方案中，该疼痛是炎性痛、肌肉骨骼痛或癌痛。
在一些实施方案中，该疼痛是骨关节炎的疼痛。
在一些实施方案中，该疼痛是下背痛。
在一些实施方案中，该疼痛是间质性膀胱炎的疼痛。
在一些实施方案中，该疼痛是糖尿病性周围神经病变的疼痛。
在一些实施方案中，该疼痛是类风湿性关节炎的疼痛。
在一些实施方案中，该疼痛不是类风湿性关节炎的疼痛。
在一些实施方案中，该疼痛不是间质性膀胱炎的疼痛。
在一些实施方案中，该疼痛不是类风湿性关节炎或间质性膀胱炎的疼痛。
在一些实施方案中，该疼痛是疼痛膀胱综合征、膀胱疼痛综合征或慢性盆腔疼痛综合征。
在一些实施方案中，该疼痛与炎症、胰腺炎、肾结石、头痛、痛经、肌肉骨骼痛、扭伤、内脏痛、卵巢囊肿、前列腺炎、膀胱炎、炎性肠病、术后疼痛、偏头痛、三叉神经痛、烧伤、创伤、外伤、疱疹后神经痛、肌肉骨骼疾病、强直性脊柱炎、关节周围病理学（periarticularpathology）、癌症、骨转移、HIV、心肌梗死、骨折、痛风、关节（joints）、坐骨神经痛、镰状细胞危象、子宫内膜异位、纤维肌痛、切口痛、红斑性肢痛症、恶性黑色素瘤、干燥综合征（Sjogren's syndrome）、哮喘、慢性非细菌性前列腺炎、子宫肌瘤（uterine fibroids）、外阴痛、幻肢痛、根性撕脱（root avulsions）、糖尿病性神经性疼痛、疼痛性创伤性单神经病（painful traumatic mononeuropathy）、疼痛性多发性神经病（painfulpolyneuropathy）、中枢性疼痛综合征、重复性运动疼痛（repetitive motion pain）、肌筋膜疼痛、围术期疼痛、慢性疼痛、心绞痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性异常性疼痛、继发性异常性疼痛、骨质疏松症、肠易激综合征、牙髓炎、皮肤挫伤、肌腱炎、腹绞痛、阑尾炎、消化性溃疡病、膀胱膨胀、瘀伤、腱鞘炎、冻结肩、脊柱压缩骨折、脊柱狭窄（spinalstricture）、椎管狭窄、椎间盘突出、颈臂综合征（cervicobranchial syndrome）、脊柱爆裂骨折、拔牙后疼痛、急性动脉闭塞或红斑性肢痛症有关。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐口服给药。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐每天一次口服给药。
在一些实施方案中，该疼痛是中度疼痛。
在一些实施方案中，该疼痛是中度至重度疼痛。
在一些实施方案中，该疼痛是重度疼痛。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是一盐酸盐。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐口服给药且该疼痛是中度疼痛。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐口服给药且该疼痛是中度至重度疼痛。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐口服给药且该疼痛是重度疼痛。
在一些实施方案中，该化合物的一盐酸盐口服给药且该疼痛是中度疼痛。
在一些实施方案中，该化合物的一盐酸盐口服给药且该疼痛是中度至重度疼痛。
在一些实施方案中，该化合物的一盐酸盐口服给药且该疼痛是重度疼痛。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐以相当于不小于50 mg该化合物的剂量口服给药。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐以相当于大约50-400 mg该化合物的剂量口服给药。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐以相当于大约50-200 mg该化合物的剂量口服给药。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐以相当于大约75-200 mg该化合物的剂量口服给药。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐以相当于大约75-150 mg该化合物的剂量口服给药。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐以相当于大约75 mg、大约100 mg、大约125 mg或大约150 mg该化合物的剂量口服给药。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次（例如以相当于大约50-200 mg该化合物的剂量）并带来大约100 ng/mL至大约550 ng/mL的该化合物的平均谷浓度(C谷)至少大约12周。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次（例如以相当于大约50 mg该化合物的剂量）并带来大约100 ng/mL至大约150 ng/mL的该化合物的平均谷浓度(C谷)至少大约12周。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次（例如以相当于大约100 mg该化合物的剂量）并带来大约150 ng/mL至大约250 ng/mL的该化合物的平均谷浓度(C谷)至少大约12周。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次（例如以相当于大约150 mg该化合物的剂量）并带来大约250 ng/mL至大约350 ng/mL的该化合物的平均谷浓度(C谷)至少大约12周。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次（例如以相当于大约200 mg该化合物的剂量）并带来大约300 ng/mL至大约550 ng/mL的该化合物的平均谷浓度(C谷)至少大约12周。
在另一个方面中，本发明的特征在于一种通过向需要其的人类对象给药治疗有效量的下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐而治疗或预防所述人类对象的间质性膀胱炎的方法：
。
本发明的特征还在于一种通过向需要其的人类对象给药治疗有效量的下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐而治疗或预防所述人类对象的膀胱过度活动症或尿路感染中的膀胱炎的方法：
。
本发明还包括一种用于治疗或预防间质性膀胱炎（或膀胱过度活动症或尿路感染中的膀胱炎）的药物组合物，其含有化合物A或其药学上可接受的盐。
本发明还包括化合物A或其药学上可接受的盐用于制备间质性膀胱炎（或膀胱过度活动症或尿路感染中的膀胱炎）的治疗剂或预防剂的用途。
本发明还包括用于治疗或预防间质性膀胱炎（或膀胱过度活动症或尿路感染中的膀胱炎）的化合物A或其药学上可接受的盐。
本发明还包括一种间质性膀胱炎（或膀胱过度活动症或尿路感染中的膀胱炎）的治疗剂或预防剂，其包含化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，间质性膀胱炎的特征在于选自尿频、夜尿、尿急、尿意增加、膀胱过度敏感、膀胱不适、膀胱痛和膀胱发炎的至少一种症状。
在一些实施方案中，间质性膀胱炎是Hunner型间质性膀胱炎或非Hunner型间质性膀胱炎。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐口服给药。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐每天一次口服给药。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是一盐酸盐。
在一些实施方案中，该化合物的一盐酸盐口服给药。
在一些实施方案中，该化合物的一盐酸盐每天一次口服给药。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐以相当于不小于50 mg该化合物的剂量口服给药。
在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐以相当于大约50-400 mg该化合物的剂量口服给药。例如，该化合物或其药学上可接受的盐在一些实施方案中以相当于大约50 mg、大约75 mg、大约100 mg、大约125 mg、大约150 mg、大约175 mg、大约200 mg、大约225 mg、大约250 mg、大约275 mg、大约300 mg、大约325 mg、大约350 mg、大约375 mg或大约400 mg该化合物的剂量口服给药。
附图简述
图1显示口服给药媒介物或相当于10 mg/kg或30 mg/kg化合物A的量的化合物A的一盐酸盐的CIA模型大鼠和口服给药媒介物的正常大鼠的痛阈。
图2A-2C是描绘在用安慰剂或化合物A的一盐酸盐治疗后，在治疗结束时（EOT；图2A）、在2周（图2B）和在12周（图2C）在疼痛数字评分量表（NRS）中距基线的变化量的图表。
图3A-3C是描绘在用安慰剂或化合物A的一盐酸盐治疗后，在EOT（图3A）、在2周（图3B）和在12周（图3C）实现至少30%疼痛改善的患者百分比的图表。
图4A-4C是描绘在用安慰剂或化合物A的一盐酸盐治疗后，在EOT（图4A）、在2周（图4B）和在12周（图4C）实现至少50%疼痛改善的患者百分比的图表。
图5A-5C是描绘在用安慰剂或化合物A的一盐酸盐治疗后，在EOT（图5A）、在2周（图5B）和在12周（图5C）实现至少70%疼痛改善的患者百分比的图表。
图6A-6C是描绘在用安慰剂或化合物A的一盐酸盐治疗后，在EOT（图6A）、在2周（图6B）和在12周（图6C）健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）分数距基线的变化量的图表。
图7A-7C是描绘在用安慰剂或化合物A的一盐酸盐治疗后，在EOT（图7A）、在2周（图7B）和在12周（图7C）对象关节压痛数（tender joint counts）（TJC）的数目距基线的变化量的图表。
图8A-8B是描绘在具有较低基线疼痛水平（图8A）或较高基线疼痛水平（图8B）的患者中在用安慰剂或化合物A的一盐酸盐治疗后疼痛NRS距基线的变化的图表。
图9是描绘从每天一次接受50 mg、100 mg、150 mg或200 mg化合物A的患者中采集的血液样品中化合物A的谷浓度(C谷)的图表，其在第2、4、8和12周给药前测量。
图10A-10B是描绘相对于体外TrkA抑制的人类暴露倍数（human exposuremultiples）（图10A）和相对于大鼠中的NGF-诱发的痛觉过敏抑制的人类暴露倍数（humanexposure multiples）（图10B）的图表。
图11显示被给药媒介物、化合物A的一盐酸盐或抗NGF抗体的CYP诱发的膀胱炎模型小鼠的舔下腹时间。
图12A显示化合物A对具有CYP诱发的膀胱炎的大鼠的单次排尿量（single-voidedvolume）的影响。
图12B显示化合物A对具有CYP诱发的膀胱炎的大鼠的排尿间隔的影响。
详述
化合物A和药学上可接受的盐
“化合物A”是N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺，并由下列化学结构式表示：
。
技术领域中已知的任何盐可被接受为“药学上可接受的盐”，只要其没有伴随着过度毒性。具体而言，可举例给出与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐和与有机碱的盐。各种形式的药学上可接受的盐是本领域众所周知的并描述在下列参考文献中，例如：
(a) Berge等人, J. Pharm. Sci., 66, p 1–19 (1977)，
(b) Stahl等人, “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection, and Use” (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)，和
(c) Paulekuhn等人, J. Med. Chem., 50, p 6665–6672 (2007)。
可以通过根据本身已知的方法使化合物A与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱反应来获得化合物A的各药学上可接受的盐。也可接受的是由具有化合物A中的分子数的一半、与化合物A中相同的分子数或化合物A的分子数的至少两倍的酸或碱形成化合物A的药学上可接受的盐。
作为与无机酸的盐的实例给出与氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸的盐。
作为与有机酸的盐的实例给出与乙酸、己二酸、藻酸、4-氨基水杨酸、柠檬酸缩醛环酯（anhydromethylene citric acid）、苯甲酸、苯磺酸、依地酸钙、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、1,2-乙二磺酸、十二烷基硫酸酯、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸盐（glucoheptonate）、葡糖酸、葡糖醛酸、glycollylarsanilate、己基间苯二酚盐（hexylresorcinate）、羟基-萘甲酸、2-羟基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸、硝酸甲酯、亚甲基双(水杨酸)、半乳糖二酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、扑酸、泛酸、果胶酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、氯茶碱（teoclate）、硫氰酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、十一烷酸、天冬酰胺酸或谷氨酸的盐。
作为与无机碱的盐的实例给出与锂、钠、钾、镁、钙、钡、铝、锌、铋或铵的盐。
作为与有机碱的盐的实例给出与槟榔碱、甜菜碱、胆碱、克立咪唑、乙二胺、N-甲基葡糖胺、N-苄基苯乙胺、三(羟甲基)甲基胺、精氨酸或赖氨酸的盐。
“药学上可接受的盐”的优选实施方案如下。
作为与无机酸的盐的实例给出与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸或氢溴酸的盐。
作为与有机酸的盐的实例给出与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡糖醛酸、油酸、扑酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或2-羟基-1-乙磺酸的盐。
作为与无机碱的盐的实例给出与钠、钾、钙、镁或锌的盐。
作为与有机碱的盐的实例给出与三(羟甲基)甲基胺、N-甲基葡糖胺或赖氨酸的盐。
其中，化合物A的优选药学上可接受的盐是下列化学结构式所示的化合物A的一盐酸盐：
。
化合物A及其药学上可接受的盐可使用已知方法，例如WO 2011/065402或WO2016/002918中描述的方法制备。
化合物A或其药学上可接受的盐可作为溶剂化物存在。
“溶剂化物”具有与化合物A或其药学上可接受的盐配位的溶剂分子，这包括水合物。药学上可接受的溶剂化物优选作为溶剂化物，且实例包括化合物A或其药学上可接受的盐的水合物、乙醇溶剂化物或二甲亚砜溶剂化物。
具体而言，可作为实例给出化合物A的半水合物、一水合物、二水合物或一(乙醇)溶剂化物，或化合物A的钠盐的一水合物或化合物A的二盐酸盐的2/3(乙醇)溶剂化物。可根据已知方法获得这些溶剂化物。
各自已基本纯化的化合物A或其药学上可接受的盐优选作为化合物A或其药学上可接受的盐。更优选地，化合物A或其药学上可接受的盐已纯化到至少80%的纯度。
本发明的疼痛或间质性膀胱炎的治疗剂或预防剂例如根据药物制剂的技术领域中的已知方法通过酌情混合化合物A或其药学上可接受的盐与合适量的至少一种类型的药学上可接受的载体等制备。所述制剂中化合物A或其药学上可接受的盐的量随剂型、剂量等而变，但例如为总制剂的0.1-100重量%。
本发明的治疗剂或预防剂可口服或肠胃外给药。口服给药或肠胃外给药，如静脉、肌内、皮下、经皮、局部或直肠给药可作为剂型的实例给出。片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆、乳剂、混悬剂等可作为适合口服给药的剂型的实例给出，且外用制剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、眼药膏、贴剂、凝胶剂、植入物、鼻制剂或肺制剂可作为适合肠胃外给药的剂型的实例给出。这些可根据药物制剂的技术领域中的已知方法制备。
“药学上可接受的载体”的实例包括常规用作制剂材料的各种有机或无机载体物质，且实例包括用于固体制剂的赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂等；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、舒缓剂等；和用于半固体制剂的基质（base）、乳化剂、保湿剂、稳定剂、活化剂（labilizing agents）、分散剂、增塑剂、pH调节剂、吸收促进剂、胶凝剂、防腐剂、填料、溶剂、增溶剂、悬浮剂等。如果必要，使用如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂之类的添加剂也可接受。
“赋形剂”的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、阿拉伯树胶等。
“崩解剂”的实例包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素等。
“粘合剂”的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、蔗糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶等。
“流化剂”的实例包括轻质无水硅酸、硬脂酸镁等。
“润滑剂”的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等。
“溶剂”的实例包括纯净水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
“增溶剂”的实例包括丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
“悬浮剂”的实例包括苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯等。
“等渗剂”的实例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、D-甘露糖醇等。
“缓冲剂”的实例包括磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠等。
“舒缓剂”的实例包括苄醇等。
“基质”的实例包括水、植物油（橄榄油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等）、低碳醇（乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、酚等）、高级脂肪酸及其酯、蜡、高级醇、多元醇、烃（白矿脂、液体石蜡、石蜡等）、亲水矿脂、纯化羊毛脂、吸水软膏、含水羊毛脂、亲水软膏、淀粉、普鲁兰多糖、阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶、葡聚糖、纤维素衍生物（甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等）、合成聚合物（羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等）、丙二醇、聚乙二醇（Macrogol 200–600等）和其中两种或更多种类型的组合。
“防腐剂”的实例包括对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苄醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。
“抗氧化剂”的实例包括亚硫酸钠、抗坏血酸等。
“着色剂”的实例包括食品色素（如Food Red No. 2或No. 3或Food Yellow No. 4或No. 5）、β-胡萝卜素等。
“甜味剂”的实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜等。
本发明的制剂实例包括下列制剂。但是，本发明不受这些制剂实例限制。
制剂实例1: 胶囊的制备
1) 化合物A的一盐酸盐 30 mg
2) 微晶纤维素 10 mg
3) 乳糖 19 mg
4) 硬脂酸镁 1 mg
混合1)、2)、3)和4)并填充在明胶胶囊中。
制剂实例2: 片剂的制备
1) 化合物A的一盐酸盐 10 g
2) 乳糖 50 g
3) 玉米淀粉 15 g
4) 羧甲基纤维素钙 44 g
5) 硬脂酸镁 1 g
将1)、2)和3)的总量和30克4)与水捏合，真空干燥并筛分。将筛过的粉末与14克4)和1克5)混合，并借助压片机冲压该混合物。由此获得1,000个片剂，每片剂各含10 mg的化合物A的一盐酸盐。
疼痛的治疗或预防
化合物A或其药学上可接受的盐可用作疼痛治疗剂或预防剂的活性成分。
在本说明书中，“治疗”包括改善疼痛、防止或延迟严重度的增加、维持缓解、防止加重和此外防止复发。
在本说明书中，“预防”表示抑制疼痛发作。
化合物A或其药学上可接受的盐可使用医学领域中使用的惯常做法与一种或多种其它药物（下文也称为“伴随药物”）组合（下文也称为“伴随”）使用。
伴随药物的实例包括镇痛药和辅助镇痛药。镇痛药包括阿片受体激动剂、阿片受体部分激动剂、NSAIDs、COX-2抑制剂、离子通道调节剂、中枢作用剂（centrally actingagents）、神经性疼痛药、癌痛药和其它镇痛药。辅助镇痛药包括抗抑郁药、抗癫痫药、抗心律失常药、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂、中枢作用肌肉松弛剂、皮质类固醇、抗焦虑药、骨改良药（bone modifying agents）、抗组胺药、精神抑制药和其它辅助镇痛药。
阿片受体激动剂的实例包括吗啡、羟考酮、哌替啶、美沙酮、左啡诺、氧吗啡酮、芬太尼、喷他佐辛（Pentazocine）、曲马多、氢吗啡酮、芬太尼、瑞芬太尼、他喷他多、氢可酮、舒芬太尼、苯氢可酮（Benzhydrocodone）、Oxycodegol Codeine和二氢可待因。
阿片受体部分激动剂的实例包括右旋吗酰胺（Dextromoramide）、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、美普他酚、依他佐辛（Eptazocine）和双纳布啡（Dinalbuphine）。
NSAIDs的实例包括乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、甲芬那酸、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、舒林酸、氟比洛芬、二氟尼柳、吡罗昔康、阿西美辛、甲氯芬那酸盐（Meclofenamate）、丙帕他莫、酮咯酸、醋氯芬酸、扎托洛芬、莫苯唑酸、右酮洛芬、氯诺昔康、美洛昔康和培比洛芬。
COX-2抑制剂的实例包括罗非昔布、塞来昔布、帕瑞昔布和罗美昔布。
离子通道调节剂的实例包括齐考诺肽、布比卡因和拉非酰胺（Priralfinamide）。
中枢作用剂的实例包括奈福泮和氟吡汀。
神经性疼痛药的实例包括卡马西平、利多卡因、可乐定、加巴喷丁、度洛西汀、普瑞巴林、辣椒素和米洛巴林（Mirogabalin）。
癌痛药的实例包括降钙素、氯膦酸盐（Clodronate）、帕米膦酸盐（Pamidronate）、锶和来昔决南（Lexidronam）。
其它镇痛药的实例包括Eptinezumab、拉米地坦（Lasmiditan）、Ubrogepant、Atogepant、奥塞利定（Oliceridine）、西博帕多（Cebranopadol）、Fasinumab、Lucerastat、奈立膦酸（Neridronic acid）、瑞卢戈利（Relugolix）、瑞美吉泮（Rimegepant）、Tanezumab、唑来膦酸和珠卡赛辛（Zucapsaicin）。
抗抑郁药的实例包括阿米替林、阿莫沙平、去甲替林、度洛西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、丙咪嗪、地昔帕明、曲唑酮、安非他酮、多塞平和文拉法辛。
抗癫痫药的实例包括普瑞巴林、加巴喷丁、丙戊酸、苯妥英、氯硝西泮和卡马西平。
抗心律失常药的实例包括美西律和利多卡因。
N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂的实例包括氯胺酮。
中枢作用肌肉松弛剂的实例包括巴氯芬、邻甲苯海明、卡利普多、美索巴莫、氯唑沙宗和环苯扎林。
皮质类固醇的实例包括倍他米松和地塞米松。
抗焦虑药的实例包括地西泮和劳拉西泮。
骨改良药的实例包括唑来膦酸、地诺单抗、降钙素和锶89。
抗组胺药的实例包括Hyroxyzine和苯海拉明。
精神抑制药的实例包括左美丙嗪和氟奋乃静。
其它辅助镇痛药的实例包括奥曲肽、东莨菪碱、格隆溴铵、可乐定和辣椒素。
包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物和伴随药物的给药时间不受限制，可接受的是这些作为组合药物给药于给药对象，也可接受的是这两种制剂同时给药或以固定间隔给药。此外，也可接受的是作为下述药品（medication）使用本发明的治疗剂或预防剂和伴随药物：所述药品的特征在于该药品是包含所述药剂和伴随药物的药盒。只要其基于临床实践中使用的剂量，伴随药物的剂量就可接受，并且可根据给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径、给药时间、组合等适当选择剂量。伴随药物的剂型不受特别限制，并且只要将包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物与伴随药物组合就可接受。
本发明的一个实施方案的实例包括一种治疗或预防疼痛的方法，其包括向人类给药治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在本说明书中，“有效量”表示例如在组织、系统或人体中引起生物或医学响应的药品或药物的量。此外，“治疗有效量”表示产生治疗、治愈、预防或改善的任意量，其中与未接受该量的相应对象相比改善疼痛或副作用。
本发明的治疗剂或预防剂的剂量随给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径等而变。例如，在使用化合物A作为活性成分计算时，口服给药于成年患者（体重：大约60 kg）的日剂量通常在0.1 mg至1 g，优选10 mg至800 mg的范围内，并且这种量可每天一份至数份在餐前、餐后或随餐给药。也可接受的是每天一次或多次给药该药剂，例如视疼痛发展的需要。给药持续时间不受特别限制。
化合物A或其药学上可接受的盐的剂量范围的实例包括口服给药相当于不小于50mg该化合物的剂量，例如相当于大约50-400 mg该化合物的剂量、相当于大约50-200 mg该化合物的剂量、相当于大约75-200 mg该化合物的剂量、或相当于大约75-150 mg该化合物的剂量。
化合物A的一盐酸盐的剂量范围的实例包括口服给药相当于不小于50 mg该化合物的剂量，例如相当于大约50-400 mg该化合物的剂量、相当于大约50-200 mg该化合物的剂量、相当于大约75-200 mg该化合物的剂量、或相当于大约75-150 mg该化合物的剂量。除非另行规定，该化合物是指该化合物的游离形式。
化合物A或其药学上可接受的盐的剂量的实例包括口服给药相当于大约75 mg、大约100 mg、大约125 mg或大约150 mg该化合物的剂量。
化合物A或其药学上可接受的盐可每天一次给药于对象以提供大约100 ng/mL至大约600 ng/mL的该化合物的平均谷浓度(C谷)至少大约12周。例如，每天一次向人类对象给药相当于大约50-200 mg该化合物的剂量可带来大约100 ng/mL至大约550 ng/mL的该化合物的平均谷浓度(C谷)至少大约12周。术语“谷浓度”和“C谷”是指在给药下一剂化合物A或其药学上可接受的盐之前在人类对象的血浆中的化合物A的最低浓度。平均C谷可为大约120ng/mL至大约520 ng/mL。
每天一次向人类对象给药相当于大约50 mg该化合物的剂量可带来大约100 ng/mL至大约150 ng/mL的该化合物的平均谷浓度(C谷)至少大约12周。例如，平均C谷可为大约120 ng/mL至大约140 ng/mL。
每天一次向人类对象给药相当于大约100 mg该化合物的剂量可带来大约150 ng/mL至大约250 ng/mL的该化合物的平均谷浓度(C谷)至少大约12周。例如，平均C谷可为大约180 ng/mL至大约230 ng/mL。
每天一次向人类对象给药相当于大约150 mg该化合物的剂量可带来大约250 ng/mL至大约350 ng/mL的该化合物的平均谷浓度(C谷)至少大约12周。例如，平均C谷可为大约270 ng/mL至大约340 ng/mL。
每天一次向人类对象给药相当于大约200 mg该化合物的剂量可带来大约300 ng/mL至大约550 ng/mL的该化合物的平均谷浓度(C谷)至少大约12周。例如，平均C谷可为大约350 ng/mL至大约550 ng/mL。例如，平均C谷可为大约350 ng/mL至大约450 ng/mL。
数字评分量表（NRS）可用于量化疼痛和测量疼痛管理的进程。使用0-10量表，小于或等于5的NRS分数通常被认为对应于轻度疼痛，6-7的分数通常被认为对应于中度疼痛，且大于或等于8的分数通常被认为对应于重度疼痛。如实施例中所述，发现化合物A减轻在NRS量表中具有大于或等于8的疼痛的对象的疼痛，表明其可用于治疗具有重度疼痛的对象。
视觉模拟量表（VAS）也可用于量化疼痛和测量疼痛管理的进程。VAS由直线组成，其端点界定极限如“无痛”和“可能最严重的疼痛”。要求对象在这两个端点之间的线上标记其疼痛水平。“无痛”和标记之间的距离界定对象的疼痛。
本发明的一个实施方案的实例包括一种用于治疗或预防疼痛的药物组合物，其含有化合物A或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案的实例包括化合物A或其药学上可接受的盐用于制备疼痛治疗剂或预防剂的用途。
本发明的一个实施方案的实例包括用于治疗或预防疼痛的化合物A或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案的实例包括一种疼痛治疗剂或预防剂，其包含化合物A或其药学上可接受的盐。
间质性膀胱炎的治疗或预防
化合物A或其药学上可接受的盐可用作间质性膀胱炎的治疗剂或预防剂的活性成分。此外，化合物A或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防间质性膀胱炎的症状，如尿频、夜尿、尿急、尿意增加、膀胱过度敏感、膀胱不适、膀胱痛和膀胱发炎。
间质性膀胱炎大致分类为Hunner型（表现出Hunner's溃疡）或非Hunner型（没有表现出Hunner's溃疡）。化合物A或其药学上可接受的盐可用作任一类型的间质性膀胱炎的治疗剂或预防剂的活性成分。
化合物A或其药学上可接受的盐也可用作膀胱过度活动症或尿路感染中的膀胱炎的治疗剂或预防剂的活性成分。膀胱过度活动症和尿路感染中的膀胱炎是表现出尿频（即频尿）的疾病，尿频是与间质性膀胱炎共有的症状。在一些情况下，膀胱过度活动症被诊断为由于在膀胱中没有显微发现而不同于间质性膀胱炎的疾病。但是，在一些情况下，膀胱过度活动症对象人群可包括没有这样的显微诊断的间质性膀胱炎对象。
在本说明书中，“治疗”包括改善间质性膀胱炎（或膀胱过度活动症或尿路感染中的膀胱炎）、防止或延迟严重度的增加、维持缓解、防止加重和此外防止复发。
在本说明书中，“预防”表示抑制间质性膀胱炎（或膀胱过度活动症或尿路感染中的膀胱炎）的发作。
本发明的治疗剂或预防剂可使用医学领域中使用的惯常做法与一种或多种其它药物（下文也称为“伴随药物”）组合（下文也称为“伴随”）使用。
包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物和伴随药物的给药时间不受限制，可接受的是这些作为组合药物给药于给药对象，也可接受的是这两种制剂同时给药或以固定间隔给药。此外，也可接受的是作为下述药品（medication）使用本发明的治疗剂或预防剂和伴随药物：所述药品的特征在于该药品是包含所述药剂和伴随药物的药盒。只要其基于临床实践中使用的剂量，伴随药物的剂量就可接受，并且可根据给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径、给药时间、组合等适当选择剂量。伴随药物的剂型不受特别限制，并且只要将包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物与伴随药物组合就可接受。伴随药物的实例包括羟嗪、阿米替林、甲磺司特、西咪替丁、皮质类固醇、环孢霉素、抗生素和奥昔布宁。
本发明的一个实施方案的实例包括一种治疗或预防间质性膀胱炎（或膀胱过度活动症或尿路感染中的膀胱炎）的方法，其包括向人类给药治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在本说明书中，“有效量”表示例如在组织、系统或人体中引起生物或医学响应的药品或药物的量。此外，“治疗有效量”表示产生治疗、治愈、预防或改善的任意量，其中与未接受该量的相应对象相比改善间质性膀胱炎或副作用。
本发明的治疗剂或预防剂的剂量随给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径等而变。例如，在使用化合物A作为活性成分计算时，口服给药于成年患者（体重：大约60 kg）的日剂量通常在0.1 mg至1 g，优选10 mg至800 mg的范围内，并且这种量可每天一份至数份在餐前、餐后或随餐给药。也可接受的是每天一次或多次给药该药剂，例如视疼痛发展的需要。给药持续时间不受特别限制。
化合物A或其药学上可接受的盐的剂量范围的实例包括口服给药相当于不小于50mg该化合物的剂量，例如相当于大约50-400 mg该化合物的剂量、相当于大约50-200 mg该化合物的剂量、相当于大约75-200 mg该化合物的剂量、或相当于大约75-150 mg该化合物的剂量。
化合物A或其药学上可接受的盐的剂量的实例包括口服给药相当于大约50 mg、大约75 mg、大约100 mg、大约125 mg、大约150 mg、大约175 mg、大约200 mg、大约225 mg、大约250 mg、大约275 mg、大约300 mg、大约325 mg、大约350 mg、大约375 mg或大约400 mg该化合物的剂量。
本发明的一个实施方案的实例包括一种用于治疗或预防间质性膀胱炎（或膀胱过度活动症或尿路感染中的膀胱炎）的药物组合物，其含有化合物A或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案的实例包括化合物A或其药学上可接受的盐用于制备间质性膀胱炎（或膀胱过度活动症或尿路感染中的膀胱炎）的治疗剂或预防剂的用途。
本发明的一个实施方案的实例包括用于治疗或预防间质性膀胱炎（或膀胱过度活动症或尿路感染中的膀胱炎）的化合物A或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案的实例包括一种间质性膀胱炎（或膀胱过度活动症或尿路感染中的膀胱炎）的治疗剂或预防剂，其包含化合物A或其药学上可接受的盐。
下面使用实施方案的实施例详细解释本发明，但本发明不受实施方案的这些实施例限制。
提供下列实施例以更好地例示所要求保护的发明并且不应被解释为限制本发明的范围。在提到具体材料的情况下，其仅用于举例说明并且无意限制本发明。本领域技术人员无需发挥创造力就可开发等同手段或反应物而不背离本发明的范围。
实施例
实施例1: 在大鼠胶原诱发的关节炎（CIA）模型中由化合物A的一盐酸盐的口服给药产生的镇痛效果
评估化合物A对大鼠CIA模型中关节炎发作过程中的疼痛超敏反应的镇痛效果。使用Randall-Selitto法，使用对机械刺激的缩爪阈值（PWT）评估疼痛超敏反应。
雌性LEW/CrlCrlj大鼠（Charles River Laboratories Japan, Inc.）用于该实验。将化合物A的一盐酸盐溶解在0.5%甲基纤维素(MC)中以制备化合物A的2 mg/mL和6 mg/mL溶液。将源自牛关节软骨的II型胶原（Collagen Research Center）溶解在乙酸中以制备2 mg/mL II型胶原溶液。混合等体积的2 mg/mL II型胶原溶液和不完全弗氏佐剂以制备1mg/mL II型胶原乳剂。
第1天，将II型胶原乳剂皮内注射到媒介物组、化合物A 10 mg/kg给药组和化合物A 30 mg/kg给药组的动物中。第8天，将II型胶原乳剂皮内注射到媒介物组、化合物A 10mg/kg给药组和化合物A 30 mg/kg给药组的动物中。第22至28天，0.5% MC溶液以5 mL/kg的体积每天一次口服给药于媒介物组。在相同期间，2 mg/mL或6 mg/mL的化合物A溶液分别以5 mL/kg的体积每天一次口服给药于化合物A 10 mg/kg给药组和化合物A 30 mg/kg给药组。第28天，使用Randall-Selitto镇痛仪（TK-201，UNICOM）测量镇痛效果。计算各组的PWT值的平均值和标准偏差。结果显示在图1中。化合物A减弱CIA大鼠的痛觉过敏。
实施例2: 化合物A对大鼠的神经生长因子(NGF)诱发的痛觉过敏的效果
化合物A对TrkA（NGF的受体）具有抑制作用。本研究的目的是研究化合物A对大鼠NGF诱发的痛觉过敏的效果。
为了引发疼痛相关行为（退缩行为），将NGF注射到大鼠左后爪的足底区并测量热潜伏期/机械阈值。研究化合物A对这些退缩行为的效果。
在注射NGF前2天，测量热潜伏期或机械阈值以适应实验环境。在注射NGF前一天，获得体重和热潜伏期或机械阈值的值。
将50 μL NGF溶液足底注射到大鼠左后爪。在热刺激的评估中选择0.5 μg/位点的NGF并在机械刺激的评估中选择1 μg/位点。在NGF注射的同时口服给药化合物A的一盐酸盐（1、3或10 mg/kg）。
在注射NGF溶液后3和6小时测量对热刺激的潜伏期，并在注射NGF溶液后1、3和6小时测量对机械刺激的阈值。作为各组的盲试进行评估。
使用足底试验装置测量热潜伏期。对后爪的足底区施加红外热刺激并自动记录从热源缩爪的时间作为热潜伏期。对各动物的两个后爪都进行5次测量，将各后爪的最后3个值的平均值计为各动物的热潜伏期。适应测量（measurement for acclimation）仅进行3次。
使用压力镇痛仪测量机械阈值。对后爪施加以恒定速率提高的机械刺激（压力），并记录直至动物缩回其后爪或发声的荷载压力作为机械阈值（mmHg）。
化合物A与媒介物相比以剂量相关方式防止NGF诱发的热潜伏期的降低。参见表1。在NGF注射后6小时由3 mg/kg剂量观察到化合物A的显著效果。
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化合物A与媒介物相比以剂量相关方式防止NGF诱发的机械阈值的降低。参见表2。在NGF注射后6小时由3 mg/kg剂量观察到化合物A的显著效果。
实施例3: 在类风湿性关节炎人类临床试验中的疼痛评估
在对具有活动期类风湿性关节炎的对象的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究中评估化合物A。将对象随机分成口服接受安慰剂或足以提供50 mg、100 mg、150mg、或200 mg游离形式的量的化合物A一盐酸盐，每天一次共12周。
由对象使用数字评分量表（NRS）评估疼痛。疼痛NRS代表在过去3天期间他们的关节炎疼痛的严重度，使用11点量表从0（无痛）至10（最大疼痛）。评估在给药后NRS从基线NRS降低多少。
获得来自EOT（治疗结束时）、2周和12周的数据。EOT是在临床研究中常用的测量点。在12周研究中，其是指在12周时间点的所有分析。但是，由于一些对象已中途中断研究，中断时的数据被当作这些对象的EOT（例如，第8周数据用作在第8周中断的对象的EOT）。也呈现2周（完整完成2周的对象）和12周（完整完成12周的对象）数据。
在用安慰剂或一种剂量的化合物A治疗后NRS疼痛距基线的变化量显示在图2A（在EOT）、图2B（在2周）和图2C（在12周）中。
也使用实现率（表现出疼痛改善的对象百分比）测量临床改善。在用安慰剂或一种剂量的化合物A治疗后实现至少30%疼痛改善的患者的百分比显示在图3A（在EOT）、图3B（在2周）和图3C（在12周）中。在用安慰剂或一种剂量的化合物A治疗后实现至少50%疼痛改善的患者的百分比显示在图4A（在EOT）、图4B（在2周）和图4C（在12周）中。在用安慰剂或一种剂量的化合物A治疗后实现至少70%疼痛改善的患者的百分比显示在图5A（在EOT）、图5B（在2周）和图5C（在12周）中。
使用HAQ-DI（健康评估问卷残疾指数）问卷评估受治疗的患者的生活质量改善。HAQ-DI通过评估对象在过去一周在8类日常生活活动中经历的困难程度来评估对象的机能能力程度：穿衣和梳洗、起身、进食、行走、卫生、够物（reach）、抓握和普通日常活动。较高HAQ-DI分数表明对象的较差机能。在用安慰剂或一种剂量的化合物A治疗后HAQ-DI分数距基线的变化量显示在图6A（在EOT）、图6B（在2周）和图6C（在12周）中。
评估关节压痛数（TJC；在68个关节中受压疼痛的关节数）以测定被认为脆弱（tender）或疼痛的关节数。在用安慰剂或一种剂量的化合物A治疗后TJC距基线的变化量显示在图7A（在EOT）、图7B（在2周）和图7C（在12周）中。
在两个患者子组中评估疼痛NRS的变化：具有较高基线疼痛水平的患者（中位数基线疼痛NRS ≥8.0）和具有较低基线疼痛水平的患者（中位数基线疼痛NRS <8.0）。在较高基线疼痛水平下开始治疗的对象中观察到较大的疼痛NRS降低。参见图8A和8B。尽管疼痛NRS降低量级在较低和较高基线疼痛NRS子组之间不同，但这两个子组最终都实现了大约4的疼痛NRS分数。
临床研究表明在用化合物A治疗后观察到快速（在2周内）和持久（12周）的止痛效果。在用化合物A治疗2周内的疼痛分数改善表明该化合物具有镇痛效果，因为仅由抗炎效果带来的任何改善需要更长时期才能表现出有益效果。
在临床研究中接受一种剂量的化合物A治疗的对象中，临床研究中的严重不良事件（SAEs）和严重治疗期出现的不良事件（TEAEs）的发生率低（分别为3.4%和2.9%）。化合物A经12周治疗在最多200 mg的剂量下安全并被耐受。
实施例4: 药代动力学评估
在实施例3中描述的人类临床研究中，在第2、4、8和12周给药前采集对象的血液样品以量化血浆化合物A水平。化合物A的谷浓度(C谷)显示在图9中。随着剂量从50 mg增加到200 mg，平均谷浓度提高，并在研究全程保持谷浓度。参见表3。
测定相对于临床前药理学结果的人类C谷倍数。通过将人类暴露（在12周的平均C谷）除以临床前IC50或IC90值，计算倍数。图10A显示相对于体外TrkA抑制的人类暴露倍数。图10B显示相对于大鼠中的NGF-诱发的痛觉过敏抑制的人类暴露倍数。
实施例5: 在小鼠环磷酰胺(CYP)诱发的膀胱炎模型中口服给药化合物A的效果
在小鼠CYP诱发的膀胱炎模型中评估化合物A对舔下腹时间的抑制作用。根据M.Fujita等人, Eur J Pain. 20 (2016) 79–91进行评估。雄性C57BL/6J小鼠（CharlesRiver Laboratories Japan, Inc.）用作实验动物。
每天一次共四天（第1-4天），将溶解在盐水溶液中的20 mg/mL CYP (Sigma)以10mL/kg的体积腹腔内给药于媒介物组、化合物A给药组和抗-NGF抗体组，并将盐水溶液以10mL/kg的体积腹腔内给药于假手术组。将化合物A的一盐酸盐溶解在0.5%甲基纤维素(MC)中以制备化合物A的3 mg/mL、6 mg/mL和10 mg/mL溶液。
每天一次共三天（第7-9天），将0.5% (w/v) MC口服给药于假手术组、媒介物组和抗NGF抗体组，并将3 mg/mL、6 mg/mL或10 mg/mL化合物A的溶液以10 mL/kg的体积口服给药于化合物A给药组。此外，将单次（第7天）同型对照BE 0083 (Bio X Cell)腹腔内给药于假手术组、媒介物组和化合物A给药组，并将单克隆抗-神经生长因子β（NGF）抗体(Sigma)腹腔内给药于抗-NGF抗体给药组，以每头150 µg的体积。
在CYP初次给药前(Pre)和在第7天、第8天和第10天，使用摄像机记录小鼠行为90分钟，并测量舔下腹时间（秒）。在第7天和第8天，在记录小鼠行为后，将0.5 % (w/v) MC口服给药于假手术组、媒介物组和抗-NGF抗体组，并将化合物A的溶液口服给药于化合物A给药组。此外，在第7天，在记录小鼠行为后，将同型对照BE0083腹腔内给药于假手术组、媒介物组和化合物A给药组，并将抗-NGF抗体腹腔内给药于抗-NGF抗体给药组。计算各组的各动物的舔舐时间的平均值，且结果显示在图11中。化合物A在这种膀胱炎动物模型中减少舔下腹时间。
实施例6: 在大鼠CYP诱发的膀胱炎模型中化合物A的口服给药对尿频的效果
使用大鼠CYP诱发的膀胱炎模型评估化合物A对尿频的效果，其通过单次排尿量和排尿间隔计算。根据GM. Herrera等人, PLoS ONE 5 (8): e12298进行评估。雌性CD (SD)大鼠（Charles River Laboratories Japan, Inc.）用作实验动物。将化合物A的一盐酸盐溶解在0.5% MC中以制备化合物A的2 mg/mL和6 mg/mL溶液。
以5 mL/kg，将溶解在盐水中的30 mg/mL CYP (Sigma)腹腔内给药于媒介物组和化合物A组，并将盐水腹腔内给药于假手术组（第1天）。
在假手术组和媒介物组中以5 mL/kg每天一次共2天（第1-2天）口服给药0.5% (w/v) MC，并在化合物A给药组中以5 mL/kg每天两次（第1-2天）口服给药化合物A的2 mg/mL或6 mg/mL溶液。
在第3天通过膀胱测压测量膀胱内压和排尿量，并计算单次排尿量和排尿间隔。由个体单次排尿量和排尿间隔计算各组的平均值，且结果分别显示在图12A和图12B中。化合物A在这种膀胱炎动物模型中抑制尿频。
其它实施方案
尽管已结合其详述描述了本发明，但上文的描述意在阐释而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围界定。其它方面、优点和修改在下列权利要求书的范围内。

Claims (22)

1.治疗有效量的下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防人类对象的间质性膀胱炎的药物中的用途
2.权利要求1的用途，其中所述间质性膀胱炎的特征在于选自尿频、夜尿、尿急、尿意增加、膀胱过度敏感、膀胱不适、膀胱痛和膀胱发炎的至少一种症状。
3.权利要求1的用途，其中所述间质性膀胱炎是Hunner型间质性膀胱炎或非Hunner型间质性膀胱炎。
4.权利要求1至3任一项的用途，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
5.权利要求1至3任一项的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐口服给药。
6.权利要求1至3任一项的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次。
7.治疗有效量的下列化学结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防人类对象的疼痛的药物中的用途，
所述疼痛是疼痛膀胱综合征、膀胱疼痛综合征或慢性盆腔疼痛综合征，
8.权利要求7的用途，其中所述疼痛是中度疼痛、中度至重度疼痛或重度疼痛。
9.权利要求7的用途，其中所述药学上可接受的盐是一盐酸盐。
10.权利要求7的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐口服给药。
11.权利要求7的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次。
12.权利要求7的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以不小于50mg所述化合物的剂量口服给药。
13.权利要求12的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以50-400mg所述化合物的剂量口服给药。
14.权利要求12的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以50-200mg所述化合物的剂量口服给药。
15.权利要求12的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以75-200mg所述化合物的剂量口服给药。
16.权利要求12的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以75-150mg所述化合物的剂量口服给药。
17.权利要求12的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以75mg、100mg、125mg或150mg所述化合物的剂量口服给药。
18.权利要求7的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次并带来100ng/mL至550ng/mL的所述化合物的平均谷浓度(C谷)至少12周。
19.权利要求18的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次并带来100ng/mL至150ng/mL的所述化合物的平均谷浓度(C谷)至少12周。
20.权利要求18的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次并带来150ng/mL至250ng/mL的所述化合物的平均谷浓度(C谷)至少12周。
21.权利要求18的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次并带来250ng/mL至350ng/mL的所述化合物的平均谷浓度(C谷)至少12周。
22.权利要求18的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次并带来300ng/mL至550ng/mL的所述化合物的平均谷浓度(C谷)至少12周。
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