JPS62273945A

JPS62273945A - ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法

Info

Publication number: JPS62273945A
Application number: JP61116673A
Authority: JP
Inventors: Kenzo Naito; 内藤　建三; Yukio Ishibashi; 石橋　幸雄
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-05-21
Filing date: 1986-05-21
Publication date: 1987-11-28
Anticipated expiration: 2011-03-27
Also published as: CN87103668A; HU197560B; ATE84023T1; JPH0830051B2; US4845257A; EP0246603B1; CA1295334C; EP0246603A3; HUT45006A; EP0246603A2; DE3783270D1; CN1014408B; ES2052511T3; DE3783270T2; KR870011080A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】３、発明の詳細な説明［産業上の利用分野コ本発明は、合成中間体特にセファロ化合物の合成中間体
として有用な４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３
−オキソ酪酸のエステルまたはアミド（以下“目的物（
１）“と称する）の工業的に有利な製造法に関する。

［従来の技術］４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸
のエステルまたはアミドは、たとえばセフメノキンムに
代表されるアミノチアゾールセファロスポリン類を製造
する際の重要な合成中間体である。アミノチアゾールセ
ファロスポリン類はきわめて広い抗菌スペクトルを有す
る抗生物質として既に数種類が市販されかつ臨床的にも
広く使用されており、その構造、薬理活性および製造法
については“アンゲバンテ　ヘミイーインターナンヨナ
ル　エディンヨン　イン　イングリッンユ”［Ａｎｇｅ
ｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、　２
４１１３０〜２０２（１９８５）］、“ジャーナル　オ
ブ　アンチバイオチフス”［Ｊ。

入ｎｔｉｂｉｏｔ、　３８１７３８〜に７５１（１９８
５）３等に記載されている。そして、これらのアミノチ
アゾールセファロスポリン類の製造法において、アミノ
チアゾール部分の合成中間体として用いられるのが目的
物（Ｉ）である。

そして、目的物（１）またはその遊離酸は、従来２−置
換オキシイミノ−３−オキソ酪酸またはそのエステルあ
るいはアミド（以下“化合物（ｎ）”と称子る）に直接
ハロゲン化剤を反応させる方法［特開昭５４−９８７９
５．特開５６−９２８９４．特開昭６０−２２８４８６
．特開昭６０−２４８６９１、特開昭６０−２５２４７
３．ケミカル　アンド　ファーマスーチカル　ブレチン
（Ｃｈｅ＋ａ、Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、）２５巻　３１１５〜３１１７頁（１９７７
年）；ジャーナル　オブ　アンチバイオチフスＵ、　Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔ、）３８巻　１７３８〜１７５１頁（１
９８５年）；日本化学会誌（８化）　１９８１　Ｎｏ、
５．７８５〜８０３頁等に記載の方法コ、あるいは２−
置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸エステルを一旦アセ
タール誘導体に導いた後ハロゲン化剤と反応させ、次に
脱エステル化そしてアセタールの加水分解を行なう方法
［特開昭５５−９４３５４記載の方法］によって合成さ
れている。

［発明が解決しようとする問題点］しかしながら、上記のごとき目的物（１）の従来合成法
では、反応を極めて強い酸性条件下で行なう必要がある
、あるいは目的物（１）と分離が極めて困難な副産物４
．４−ジハロゲノあるいは４，４゜４−トリハロゲノ−
２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまた
はアミドが生成する、あるいは反応工程数が長い、ある
いは収率が悪い等の欠点があり、工業的な製造法として
は有利なものとは言えない。

［問題点を解決するための手段］本発明者らは、目的物（１）の工業的に有利な製造法を
種々検討した結果、化合物（Ｉｆ）とシリル化剤とを反
応させると、新規な化合物の２−置換オキシイミノ−３
−シリルオキシ−３−ブテン酸のエステルまたはアミド
（以下“化合物（Ｉ［［）“と称する）が得られること
、さらにこの化合物（ＩＩＩ）にハロゲン化剤を反応さ
せると、予想外にも何ら高価な試薬を用いなくとも緩和
な条件下短工程で目的物（１）が高純度、高収率で得ら
れること、そしてこれらの反応が目的物（Ｉ）の工業的
製造法として従来法よりも有利なものであることを見出
し、これらに基づいて本発明を完成した。

即ち、本発明は、（１）化合物（ＩＩＩ）にハロゲン化剤を反応させるこ
とを特徴とする、目的物（１）の製造法、（２）化合物
（ｎ）とシリル化剤とを反応させ、得られろ化合物（［
ＩＩ）にハロゲン化剤を反応させることを特徴とする、
目的物（１）の製造法、（３）化合物（ＩＩＩ）に関するものである。

上記中、化合物（Ｉ［）は、２−置換オキシイミノ−３
−オキソ酪酸またはそのエステルあるいはアミドである
が、このような化合物（ｎ）の好ましい例としては、た
とえば式％式％［式中、ｒｔｌは水素原子または置換基を有していても
よいアルキル基を、ＷはＯＲ２，ＳＲ”またはいてもよ
い炭化水素基）を示す。］で表わされる化合物等が用い
られる。化合物（■′）中Ｒ１は、水素原子または置換
基を有していてもよいアルキル基を示す。Ｒ１で示され
るアルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数１〜４の直鎖状
または分枝状のアルキル基等が用いられる。そして、Ｒ
１で示されるアルキル基は、置換基を有していてもよく
、たとえばカルボキシル基（たとえばバラニトロベンジ
ル、ｔ−ブチル等の脱離容易な保護基で保護されていて
もよい）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（たとえば
シクロプロピル等）、複素環基（たとえばイミダゾール
−５−イル等の５員含窒素曳素環基等）等の置換基を１
〜２ｇ！有していてもよい。

Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアルキル基
」の具体例としては、たとえばメヂル、エチル。

シクロプロピルメチル、イミダゾール−５−イルメチル
、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−１−ブトキシカ
ルボニル−１−メチルエチル等が用いここにおいてＲ２
は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基
を示す。Ｒ１で示される炭化水素基としては、たとえば
メチル、エチル、プロピル、イルプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第３級ブチル、ペンチル、第３級ペンチル、
ヘキシル等の炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアル
キル基。

ビニル、アリル等の炭素数２〜４のアルケニル基。

フェニル、ナフチル等の炭素数６〜ＩＯのアリール基、
ベンジル、フェニルエチル等の炭素数７〜ｌＯのアラル
キル基等の炭化水素基が用いられる。

Ｒ１で示される炭化水素基は、置換基を有していてもよ
く、たとえばＣ１−４アルキルスルホニル基（たとえば
メチルスルホニル等）、Ｃ＋−４アルキルスルフイニル
基（たとえばメチルスルフィニル等）、Ｃ。

−４アルキルチオ基（たとえばメチルチオ等）、Ｃ２−
ｅシクロアルキル基（たとえばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロヘキシル等）、水酸基、ニトロ基。

Ｃ１−４アルコキシ基（たとえばメトキシ、エトキシ等
）、ジー０１−４アルキルアミノ基（たとえばツメチル
アミノ、ジエチルアミノ等）等の置換基を１〜２個有し
ていてもよく、さらにＲ１がアリール基、アラルキル基
を示す場合は、たとえばＣＩ−４アルキル基（たとえば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル等）等
を１〜２個置換基として有していてもよい。Ｒ１で示さ
れる「置換基を有していてもよい炭化水素基」の具体例
としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル
、第３級ペンチル、ヘキシル、１−シクロプロピルエチ
ル、アリル。

メチルスルホニルエチル、メチルスルフィニルエチル、
メチルチオエチルなどの置換されていてもよい脂肪族炭
化水素基、フェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメト
キシフェニル、３．５〜ジｔｅｒｔブチル−４−ヒドロ
キシフェニル、４−ジメチルアミノフェニルなどの置換
されていてもよい芳香族炭化水Ｘ基、ベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｐ−メトキンベンジル、２．４−ジメト
キシベンジルなどの置換されていてもよいベンジル基な
どが用いられるが、これらに限定されず公知のカルボキ
シ保護基がすべて用いられる。

従って、化合物（■′）の代表例としては、たとえば次
のごときもの等がある。

（ｉ）２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル（ｉｉ）２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸ｔｅｒｔ
−ブチル（山）２−メトキンイミノ−３−オキソ酪酸（ｉｖ）２
−エトキシカルボニルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸
ｔｅｒｔ−ブチル（ｖ）２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸メチル（ｖｉ）２−メトキンイミノ−３−オキソ酪酸アミド（ｖｉｉ）２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキンイミノ
−３−オキソ酪酸ｐ−ニトロベンノルまた、化合物（Ｉ［［）は、２−置換オキシイミノ−３
−シリルオキソ−３−ブテン酸のエステルまたはアミド
であり、化合物（Ｉ［［）の好ましい例としては、たと
えば式［式中、Ｒ′′は置換基を有していてもよいアルキル基
またはＲ３を、Ｗ′はＯＲ”、ＳＲ”または水素基ある
いはＲ３）を、Ｒ３はトリアルキルノリル基またはハロ
ゲノジアルキルシリル基を示す。］で表わされる化合物
等が用いられる。化合物（■′）中Ｒ”で示される「置
換基を有していてもよいアルキル基」としては、たとえ
ば上記化合物（■′）のＲ１で述べたごときもの等が用
いられる。また、Ｒ′′で示される［置換基を有してい
てもよい炭化水素基」としては、たとえば上記化合物（
■′）のＲ宜で述べたごときもの等が用いられる。Ｒ３
はトリアルキルシリル基またはハロゲノジアルキルシリ
ル基を示し、トリアルキルシリル基としては、たとえば
トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシ
リル、　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリーＣ
１−４アルキルシリル基等が用いられ１、ハロゲノジア
ルキルシリル基としてはたとえばクロロジメチルシリル
等のハロゲノジメチルシリル基等が用いられる。化合物
（■′）の代表例としては、たとえば次のもの等がある
。

（ｉ）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸メチル（ｉｉ）２〜メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオ
キシ−３−ブテン酸エチル（ｉｉｉ）　２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリ
ルオキシ−３−ブテン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｉｖ）２−
メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブ
テン酸フェニル（ｖ）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸アリル（ｖｉ）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオ
キシ−３−ブテン酸メチルスルホニルエチル（ｖｉｉ）　２−メトキンイミノ−３−トリメチルシリ
ルオキシ−３−ブテン酸メチルスルフィニルエチル（ｖｉ）　２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリル
オキシ−３−ブテン酸メチルチオエチル（ｉｘ）２−メ
トキシイミノ−３−トリメチルノリルオキシ−３−ブテ
ン酸ベンジル（×）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸４−ニトロベンジル（ｘｉ）２−メト
キシイミノ−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン
酸４−メトキンベンジル（ｘｉｉ）　　２−メトキシイ
ミノ−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸トリ
メチルシリル（Ｘ市）　　３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−（ｘｉｖ）　　３　　ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−メトキシイミノ−３−ブ
テン酸エチル（ｘ　ｖ　）　　３−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−２−メトキンイミノ−３−ブテン
酸ｔｅｒｔーブチル（ｘｖｉ）　　２−メトキンカルボニルメトキシイミノ
−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸メチル（ｘｖｉｉ）　　２−エトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸ｔｅｒ
ｔーブチル（ｘｖｉ）２−１）−二トロペンジルオキシカルボニル
メトキノイミノ−３−トリメチルノリルオキノー３−ブ
テン酸メチル（Ｘ　ｉｘ）　　２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキシ−３−
ブテン酸メチル（ｘｘ）３−トリメチルシリルオキシ−２−トリメチル
シリルオキンカルボニルメトキシイミノー３−ブテン酸
メチル（ｘｘｉ）３−トリメチル′シリルオキンー２ートリメ
ヂルノリルオキンイミノ−３−ブテン酸メチ（ｘ　ｘｉ
ｉ）　　２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイ
ミノ−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸メチ
ル（ｘｘｉｉｉ）　　３−クロロジメチルシリルオキシ−
２−メトキシイミノ−３−ブテン酸メチル（ｘｘｉｖ）
３−クロロジメチルシリルオキシ−２−メトキシイミノ
−３−ブテン酸ｔｅｒｔーブチル（ｘｘｖ）　　２−メ
トキシイミノ−３−トリメチルシリルオキノー３−チオ
ブテン酸メチル（ｘｘｖｉ）　　３−クロロジメチルシ
リルオキシ−２−メトキシイミノ−３−チオブテン酸エ
チルさらに、化合物（１）は、４−ハロゲノ−２−置換
オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミド
であり、化合物（１）の好ましい例としては、たとえば
式％式％［式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ１’及びＷ′は前記と
同意義を示す。］で表わされる化合物等が用いられる。

化合物（ド）中Ｘはハロゲン原子を示し、この様なハロ
ゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素。

ヨウ素等が用いられる。また、化合物（ｆ′）中のＲ”
及びＷ′は、上記化合物（■′）で述べたごときＲ”及
びＷ′と同じ意義を示す。そして、化合物（１’）の代
表例としては、たとえば次のごときもの等がある。

（１）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸メチル（ｉｉ）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチル（ｉｉｉ）４−ヨード−２−メトキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸メチル（ｉｖ）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸エチル（ｖ）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸エチル（ｖｉ）４−ブロモー２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｖｉｉ）　４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｖｉ）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸アリル（ｉｘ）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸アリル（×）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸フェニル（ｘｉ）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸フェニル（ｘｉｉ）　４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸メチルスルホニルエチル（ｘｉｉｉ）　　４−クロロ−２−メトキンイミノ−３
−オキソ酪酸メチルスルホニルエチル（ｘｉｖ）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸メチルスルフィニルエチル（ｘｖ）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチルスルフィニルエチル（ｘｖｉ）　　４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−
オキソ酪酸メチルチオエチル（ｘｖｉｉ）　　４−クロロ−２−メトキシイミノ−３
−オキソ酪酸メチルチオエチル（ｘｖｉｉ）　　４−クロロ−２−メトキシイミノ−３
−オキソ酪酸ベンジル（ｘｉｘ）　　４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−
オキソ酪酸ｐ−ニトロベンジル（ｘｘ）　　４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸ｐ−メトキシベンジル（ｘｘｉ）　　４−ブロモ−２−エトキシカルボニルメ
トキシイミノ−３−オキソ酪酸エチル（ｘｘｉｉ）　　４−クロロ−２−エトキシカルボニル
メトキシイミノ−３−オキソ酪酸エチル（ｘｘ山）　４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキンカル
ボニルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル（ｘｘｉ
ｖ）４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル（ｘｘｖ）　　４
−クロロ−２−（４−二トロペンジルオキシイミノ）−
３−オキソ酪酸メチル（ｘｘｖｉ）４−クロロ−２−メ
トキシイミノ−３−オキソ酪酸トリメチルノリル（ｘｘｖτ１）４−クロロ−２−トリメチルノリルオキ
シイミノ−３−オキソ酪酸メチル（ｘｘｖｉ）４−クロロ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
ンカルボニル−１−メチルエトキンイミノ）−３−オキ
ソ酪酸メチル（ｘｘｉｘ）４−クロロ−２−メトキンイミノ−３−オ
キソチオ酪酸メチル（ｘｘｘ）　　４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−
オキソチオ酪酸メチル（ｘｘｘｉ）４−ブロモ−２−メトキンイミノ−３−オ
キソ酪酸アミドなお、上記式（ド）、（■′）、（ｍ′）における−Ｃ
−−Ｃ− −Ｃ−−Ｃ− −Ｃ〜１（”　Ｕ −Ｃ− ；１ができ、いずれの状態にあっても本発明方法に含まれる
。

本発明においては、化合物（Ｉ［）とシリル化剤とを反
応させることにより化合物（［［）を製造することがで
きる。

化合物（［［）は、遊離酸の２−置換オキシイミノ−３
−オキソ酪酸である場合、たとえばナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属
と塩を形成していてもよい。シリル化剤としては、化合
物（ｎ）を化合物（ＩＩ［）に導き得るものであればよ
く、たとえばクロロトリメチルシラン、　ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルクロロシラン。

ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシランなど
のハロゲノトリアルキル（Ｃ，−、）シラン、トリフル
オロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどのトリフル
オロメタンスルホン酸トリアルキル（ＣＩ−４）シリル
、２−（トリメチルシリル）酢酸エチルなどの２−［ト
リアルキル（Ｃ＋−ａ：）シリル］酢酸アルキル（Ｃ，
−、）、Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドな
どのＮ、Ｏ−ビストリアルキル（Ｃ１−４）シリルアセ
トアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドなどのＮ
−トリアルキル（Ｃ、−、）シリルアセトアミド、ヘキ
サメチルジシラザンなどのヘキサアルキル（Ｃ、、）ジ
シラザン、ジクロロジメチルシランなどのジハロゲノジ
アルキル（ＣＩ−４）シランなどが用いられるが、なか
でもクロロトリメチルシランなどのハロゲノトリアルキ
ル（ＣＩ−４）シランなどが好んで用いられる。これら
のシリル化剤は通常化合物（ｎ）１モルに対してｌ−１
０モル好ましくは１〜３モルが用いられる。なお、化合
物（ＩＩ）のカルボキシル基が遊離している場合あるい
は２−置換オキシイミノ基がヒドロキシイミノ基である
場合には、カルボキシル基、ヒドロキシ基がシリル化剤
と反応してそれぞれシリルエステル、シリルエーテルを
形成するので、そのためのシリル化剤を余分に添加して
おくのが好ましい。

本シリル化反応は通常実質的に水を含まない非プロトン
性有機溶媒中においておこなわれる。非プロトン性有機
溶媒としては反応に悪影響を与えないものなら何でもよ
く、たとえばアセトニトリルなどのニトリル類、テトラ
ヒドロフラン、ｌ、２−ノメトキンエタン、ジオキサン
、ジエチルエーテルなどのエーテル類、塩化メチレン、
クロロホルム。

四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、
酢酸ブチルなどのエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミドなどのアミド類
、ベンゼン、トルエン、キンレン、ヘキサン、ペンタン
などの炭化水素類など、またはこれらの混合物などが用
いられ、とりわけアセトニトリルなどのニトリル類、塩
化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類等が繁用される
。この様な非プロトン性有機溶媒の使用量は、化合物（
ＩＩ）１モルに対して０．２〜２１好ましくは１〜５Ｑ
である。また、本シリル化反応は塩基の存在下に促進さ
せられるのがよく、この様な塩基としてはたトリメチル
アミン、トリブチルアミンなど）、環状アミン類（Ｎ−
メチルピロリジン、Ｎ−メチルビペリノン、Ｎ−メチル
モルホリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、１．８−
ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ｌ、
５−ジアザビシクロ［４，３゜０］−５−ノネン、　Ｎ
　、　Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルイミダゾール
など）、ジアミン類（テトラメチルエチレンノアミンな
ど）などの第３級アミン類、リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムジエチルアミド、リチウムへキサメチル
ジンラジド、リチウム２，２．６．６−チトラメチルピ
ペリジド、リチウムジシクロヘキンルアミドなどの金属
アミド類２ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシドなどの金属アルコキシド類、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの金属水素
化物類、ブチルリチウム、メチルリチウム、臭化エチル
マグネンウム、フェニルリチウム、５ｅＣ−ブチルリチ
ウム、　Ｌｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキル金属
類などが用いられる。好ましい塩基は、ｆニとえばトリ
エチルアミン等のトリアルキル（Ｃ。

−４）アミン類等である。これらの塩基は通常化合物（
ＩＩ）１モルに対して１〜ｌＯモル好ましくは１〜３モ
ルが用いられる。反応温度は、反応が進行する限り特に
限定されないが、通常−５０℃〜８０℃好ましくは０〜
３０℃である。原料（ＩＩ）、溶媒、塩基、反応温度等
によって異なるが、反応を通常０，２〜６時間好ましく
は０．５〜３時間で完了するのがよい。代表的な本シリ
ル化反応は、アセトニトリル中においてトリエチルアミ
ンの存在下化合物（ＩＩ）１モルに対してクロロトリメ
チル９９２１〜３モルを加えて２０〜２５℃でかくはん
することによりおこなわれる。この場合反応は反応条件
によっても異なるが通常０．５〜３時間で完了する。

シリル化反応の結果生成した化合物（ＩＩ［）は、反応
混合物より塩基を除いた後あるいは単離した後に次のハ
ロゲン化反応に使用されることができる。

シリル化反応に使用した塩基はハロゲン化反応において
再ハロゲン化の原因になることがあるため、化合物（［
［）の反応混合物より塩基を完全にとり除いておくこと
が望ましい。化合物（ＩＩＩ）の反応混合物からの塩基
の除去あるいは化合物（ＩＩＩ）の単離は、公知の手段
たとえば濃縮、減圧濃縮、ろ過、溶媒抽出、結晶化、再
結晶、蒸留、減圧蒸留、昇華、遠心分離。

クロマトグラフィー、膜透過あるいはこれらの組み合わ
せなどによりおこなわれてもよい。たとえば塩基として
たとえばトリエチルアミンのような揮発性物質を用いた
場合には減圧濃縮などによりこれらを容易にとり除くこ
とができるので便利である。

次に、本発明方法においては、化合物（Ｉ［Ｉ）にハロ
ゲン化剤を反応させることにより、目的物（１）を製造
することができる。

化合物（ＩＩ［）としては、上記化合物（Ｉ）の製造法
で得られる反応混合物より塩基を除去したもの、あるい
は同反応混合物より単離された化合物（ＩＩＩ）が用い
られることができる。ハロゲン化剤としては、たとえば
ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化スル
フリル（塩化スルフリルなど）、Ｎ−ハロゲノコハク酸
イミド（Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク
酸イミドなど）、１．３−ジブロモ−５，５−ジメチル
ヒダントインなどが用いられ、とりわけ臭素、塩化スル
フリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等が繁用される。こ
れらのハロゲン化剤は通常化合物（ＩＩＩ）に対して等
モル使用すれば充分であるが過剰（化合物（［）１モル
に対して１〜１．５モル）に使用してもよい。このハロ
ゲン化反応は通常溶媒中でおこなわれる。この様な溶媒
としては反応に悪影響を与えないものなら何でもよいが
、たとえばヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの炭化水素類、テトラヒドロフラン、イソプロピルエ
ーテル、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、ア
セトンなどのケトン類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類または
これらの混合物などが用いられる。好ましい溶媒として
は、たとえば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類
、テトラヒドロフランなどのエーテル類などが用いられ
る。反応温度は目的のハロゲン化が進行する限り特に限
定されないが、通常−５０〜８０°Ｃ好ましくは一３０
〜２０°Ｃである。反応時間は、用いられる化合物（Ｉ
ＩＩ）、溶媒、反応温度等によって異なるが１時間以内
好ましくは１〜３０分間である。かくして得られる目的
物（Ｄは、反応混合物のまま合成中間体として用いても
よく、また公知の手段たとえば濃縮、液性変換、溶媒抽
出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより単
離、精製した後に合成中間体として提供されることもで
きる。

なお、本発明において原料として用いられる化合物（Ｉ
Ｉ）は、たとえばジャーナル　オブ　ジ　インディアン
　ケミカル　ソサエティ（Ｊｏｕｒ。

Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、第４２巻、６
７７〜６８０頁（１９６５年）；薬学雑誌（ＹＡＫＵＧ
ＡＫＵ　ＺＡＳＳＨＩ）、第８７巻（Ｎｏ、　１０　）
、　１２０９〜１２１１（１９６７年）、ジャーナルオ
ブ　ジ　アメリカン　ケミカル　ソサエティ（ＪＡｍ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、第６０巻、　１３２８〜１
３３１頁（１９３８年）；特開昭６０−６４９８６；特
開昭６０−１９９８９４：特開昭６０−２５２４７３な
どに記載されている方法あるいはそれに準じた方法等に
よって合成されることができる。

［作　用］本発明方法では、目的物（１）が工業的に安価に、緩和
な反応条件下、短工程で、高純度かっ高収率で得られる
ので、本発明方法は目的物（１）の工業的製法としては
極めて有用である。その結果、目的物（Ｉ）を合成中間
体として使用する最終目的物の工業的製法において、本
発明方法はその合成中間体（１）の有利な製法となり得
る。たとえば、本発明方法で得られる目的物（１）とチ
オ尿素とを反応させ、得られる（Ｚ）−２−置換オキシ
イミノ−２−（アミノチアゾール−４−イル）酢酸のエ
ステルまたはアミドを必要に応じてそのカルボキシル基
の反応性誘導体に導いた後に７−アミノ−３−無置換ま
たは置換−３−セフェム−４−カルポル酸またはその塩
あるいはエステルと反応させる、あるいは目的物（Ｉ）
を必要に応じてそのカルボキシル基の反応性誘導体に導
いた後に７−アミノ−３−無置換または置換−３−セフ
ェム−４−カルボン酸またはその塩あるいはエステルと
反応させ、次いでチオ尿素と反応させるなどにより、優
れた抗菌作用を有するアミノチアゾール系セファロスポ
リンの７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−（Ｚ）−２−置換オキシイミノアセトアミド］−３
−無置換または置換−３−セフェム−４−カルボン酸ま
たはその塩あるいはエステルなどに導くことができる（
特開昭５１−１４９２９６、特開昭５２−１０２２９３
．特開昭５２−１２５１９０、特開昭５３−１３７９８
８．特開昭５４−９２９６．特開昭５３−５１９３．特
開昭５４−９８７９５、特開昭６０−６４９８６．特開
昭６Ｏ−２４８６９１）］。

［実施例コ以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが
、これらによって本発明は何ら限定されるものではない
。

なお、実施例、参考例で用いる記号は次のような意義を
有する。

Ｓ：ンングレット、　　ｂｒ：幅広い、ｄ：ダブレット
。

ＡＢｑ：ＡＢ型のクアルテット、　　ＣＤ　ＣＩ３：重
クロロホルム、　　ＤＭＳＯ−ｄｏニジメチルスルホキ
シドｄｏ、　　Ｄ２０　重水、　％・重量％Ｎ　Ｍ　Ｒ
（核磁気共鳴スペクトル）は特記しない場合６０ＭＨｚ
または９０ＭＨｚにおいてテトラメチルシランまたは４
．４−ジメチル−４−シラペンタンスルホン酸ナトリウ
ム（重水を溶媒に用いた場合のみ）を内部標準に用いて
測定し、化学シフトの値をδ値（ｐｐｍ）により示した
。

実施例！２−メトキンイミノ−３−オキソ酪酸メチル７９５ｍｇ
をアセトニトリル１５ｍ１に溶解し、この中にトリエチ
ルアミン２　、１　ｍｌを加えつづいてクロロトリメチ
ルシラン１．９ｍｌを水冷下に滴下し、２０〜２５℃で
１時間かくはんしてシリル化反応をおこなった。反応液
を減圧下に濃縮し、残留物にヘキサン１５ｍ１を加えて
けんだく液とし、これを窒素気流中でろ過して不溶物を
とり除いた。ろ液を一３０°Ｃに冷却し、臭素０．８ｇ
を塩化メチレン２ｍｌに溶解した溶液を反応液が赤かっ
色に着色し始めるまで滴下した。水１０ｍ１を加えて１
０分間かくはん後分液し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン−エーテル混液（１：ｌＶ／Ｖ
）Ｉ　ＯＯｍｌｍｌ用し、フラグ’Ｊａンを減圧濃縮し
て４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メ
チルの無色油状物１．ｏｌｇを得た。

収率　８４．９％ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　　δ　３．８９（３Ｈ，ｓ）
、　４．１５（３Ｈ，ｓ）、　４．３５（２８，ｓ）ｐ
ｐｍ実施例２２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル７９５ｍｇ
をアセトニトリル１５ｍ１に溶解しこの中にトリエチル
アミン２　、１　ｍｌを加え、つづいてクロロトリメチ
ルシラン１．９ｍｌを水冷下に滴下し２０〜２５°Ｃで
１時間かくはんしてシリル化反応をおこなった。反応液
を減圧下に濃縮し、残留物にテトラヒドロフラン１５ｍ
１を加えてけんだく液とし、これを窒素気流中でろ過し
て不溶物をとり除いた。ろ液を一３０℃に冷却し、塩化
スルフリル０．４０５ｍ１を滴下し、２０℃まで昇温し
た。減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン−エーテル（１：ＩＶ／Ｖ）混液１００
ｍ１で溶出し、フラクションを減圧濃縮して４−クロロ
−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチルの無色油
状物８１３ｍｇを得た。収率８４．１％Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
Ｄ　ＣＩ＊）：　　δ　３．９０（３Ｈ，ｓ）、　４．
１７（３Ｈ，ｓ）、　４．６３（２！１．ｓ）ｐｐｍ実施例３実施例１と同様の操作によってシリル化反応をおこない
得られた反応液を減圧下に濃縮し、残留物にテトラヒド
ロフラン１５ｍ１を加えてけんだく液とし、これを窒素
気流中でろ過して不溶物をとり除いた。ろ液を一３０℃
に冷却してヨウ素１゜２７ｇのテトラヒドロフラン（５
ｍｌ）溶液を加え２０℃まで昇温した。水５ｍｌを加え
てしばらくかくはん後分液し、有機層をｌＯ％食塩水１
０ｍ１で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化
メチレン１００ｍ１で溶出し、フラクションを減圧濃縮
して４−ヨード−２−メトキノイミノ−３−オキソ酪酸
メチルの無色油状物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　　δ　３，８６（３Ｈ，ｓ）
、　４．１４（３Ｈ，ｓ）、　４．２２（２１１，ｓ）
ｐｐｍ元素分析（Ｃｔ＋ＨｅＮ　Ｏ４Ｉとして）計算値：Ｃ２
５，２８％、８２．８３％、Ｎ　４．９１％測定値：Ｃ
２５，４１％、Ｈ２，８２％、Ｎ　４．９６％実施例４２−メトキンイミノ−３−オキソ酪酸メチル７９’５ｍ
ｇの代りに２〜メトキシイミノ−３−オキソ酪酸ｊｅｒ
ｔ−ブチル１．ＯＯｇを用いた以外は実施例１と同様の
操作をおこない４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−
オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの無色油状物１．２４ｇを
得た。収率８．９　、１％ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　　
δ　１．５４（９Ｈ１ｓ）、　４．１２（３Ｈ１ｓ）、
　４．３４（２＋１．ｓ）ｐｐｍ実施例５２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル７９５ｍｇ
の代りに２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸ｔｅｒｔ
−ブチル１．ＯＯｇを用いた以外は実施例２と同様の操
作をおこない４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの無色油状物１．０６ｇを得
た。収率９０．５％Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）　　δ
　１．５６（９８，ｓ）、　４．１５（３Ｈ，ｓ）。

４．６０（２Ｈ，ｓ）＋）ｐｍ実施例６実施例１と同様の操作によってノリル化反応をおこない
得られた反応液にキシレンｌｏｍｌを加え減圧下に濃縮
した。残った溶液にヘキサン１５ｍ１を加えてけんだく
液とし、これを窒素気流中でろ過して不溶物をとり除い
た。ろ液を一３０°Ｃに冷却し、臭素０．８ｇを塩化メ
チレン２ｍｌに溶解した溶液を反応液が赤かっ色に着色
し始めるまで滴下した。水１０ｍ１を加えて１０分間か
くはん後分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧濃縮した。残った溶液にテトラヒドロフラン１０
ｍ１を加え、つづいてこの中にチオ尿素７６１ｍｇと酢
酸ナトリウム３水和物２．０４ｇを水１０ｍ１に溶ｕｌ
す−ｉ＋ａメーｈｎ＋’）ｎ〜’）ｃ、”（’ＩＱｎＩ
Ａ社！Ｑ’＋ｚどはんした。酢酸エチル１０ｍ１ずつで
抽出を２回おこない、合わけた抽出有機層を５％炭酸水
素ナトリウム水溶液１０ｍ１．水１０ｍ１で順次洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮をおこな
い、析出物をろ過により集め少量（２ｍｌ）のキシレン
で洗浄後、減圧乾燥して２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸メチルの
結晶性粉末８７５Ｂを得た。収率８１．４％ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　　δ　３．７５（３Ｈ，
ｓ）、　３．８２（３Ｉｔ、ｓ）、　６．８３（ＩＨ，
ｓ）、　７．１３（２１１；ｂｒ、ｓ）実施例７実施例１と同様の操作によってシリル化反応をおこない
得られた反応液にキシレンｌ０ｍ１を加え減圧下に濃縮
した。残った溶液にテトラヒドロフラン１５ｍ１を加え
てけんだく液とし、これを窒素気流中でろ過して不溶物
をとり除いた。ろ液をＯ〜５６Ｃに冷却し、この中にＮ
−ブロモコハク酸イミド８９０ｍｇを少量ずつ加え、同
温度で３０分間かくはんした。５％炭酸水素ナトリウム
水溶液１０ｍ１ずつで２回洗浄し、さらに１０％食塩水
１０ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧濃縮をおこない、残留物にテトラヒドロフランｌ０
ｍ１を加え、この中にチオ尿素７６１ｍｇと酢酸ナトリ
ウム３水和物２．０４ｇを水１０ｍ１に溶解した溶液を
加え、２０〜２５℃で３０分間かくはんした。以後は実
施例６と同様の後処理をおこない２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸
メチルの結晶性粉末８２５ｍｇを得た。収率７６．７％本品のＮＭＲスペクトルは実施例６で得られたしのと一
致した。

実施例８実施例１と同様の操作によってシリル化反応をおこない
得られた反応液にキシレンｌＱｍＬを加え−減圧下に濃
縮した。残った溶液にテトラヒドロフラン１５ｍ１を加
えてけんだく液とし、これを窒素気流中でろ過して不溶
物をとり除いた。ろ液を一３０６Ｃに冷却しこの中に塩
化スルフリル０．４５ｍ１を滴下し、２０°Ｃまで昇温
した。減圧濃縮し、残留物のうちタール状物質を除いた
上澄み液にテトラヒドロフラン３０ｍ１を加え、この中
にチオ尿素７６１ｍｇと酢酸ナトリウム３永和物２．０
４ｇを水３０ｍ１に溶解した溶液を加えて５０〜６０℃
に加温して４時間かくはんした。２０℃に冷却後、実施
例６と同様の後処理をおこない２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸メ
チルの結晶性粉末８５０ｍｇを得た。

収率７９．１％本島ＮＭＲスペクトルは実施例６で得られたものと一致
した。

実施例９２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル
１．００ｇをアセトニトリル１５ｍ１に溶解し、この中
にトリエチルアミン２．１ｍｌを加えつづいてクロロト
リエチルシラン１．９ｍｌを水冷下に滴下し、２０〜２
５℃で１．５時間かくはんしてシリル化反応をおこなっ
た。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にヘキサン１５ｍ
１を加えてけんだく液とし、これを窒素気流中でろ過し
て不溶物をとり除いた。ろ液を一３０℃に冷却し、この
中に臭素０．８ｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解した溶液
を反応液が赤かっ色に着色し始めるまで滴下した。水１
０ｍ１を加えてしばらくかくはん後分液し、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物に
トリフルオロ酢酸１０ｍ１を加え、２０〜２５℃で４０
分間かくはんして脱エステル化反応をおこなった後、減
圧下にａｒａシた。四塩化炭素３ｍｌより濃縮物の結晶
化をおこない、結晶をろ取し減圧乾燥して４−ブロモ−
２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸の結晶性粉末７８
５ｍｇを得た。収率７０．５％ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ＊）：　　δ　４．１９（３Ｈ，ｓ
）、　４Ｊ９（２Ｈ，ｓ）、　９．４（ＩＨ，ｂｒ、５
）ｌ）Ｎ＋Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　２９３０．１７３５
．１７１０．１５９５．１０４５ｃｍ″″１元素分析（
ｃ、Ｈ，ＮＯ４Ｂｒとして）計算値：Ｃ２６，８１％、
Ｈ２，７０％、Ｎ　６．２５％測定値・Ｃ２７，１６％
、Ｈ２，６１％、Ｎ　６．３７％実施例１Ｏ実施例９と同様の操作によってシリル化反応をおこない
得られた反応液にキシレン１０ｍ１を加え減圧下に濃縮
した。残った溶液にテトラヒドロフラン１５ｍ１を加え
てけんだく液とし、これを窒素気流中でろ過して不溶物
をとり除いた。ろ液を一３０℃に冷却し、この中に塩化
スルフリル０゜４０５ｍ１を滴下し２０℃まで昇温した
。減圧濃縮し残留物のうちタール状物質を除いた上澄み
液に、水冷下においてトリフルオロ酢酸ＬＯ＋ｎｌを加
え、２０〜２５℃で４０分間かくはんした。減圧濃縮し
残った溶液に水２０ｍ１を加え、２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液を滴下してｐＨを９．０にした。塩化メチレン
２０ｍＬずつで２回洗浄をおこない、分液した水層に濃
塩酸を滴下してｐＨを０．５にした。

水層に塩化ナトリウムを飽和するまで加え、エーテル２
０ｍ１ずつで抽出を３回おこない、合わせた抽出有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。混合比
３：２の四塩化炭素−塩化メチレン混液５ｍｌより濃縮
物の結晶化をおこない、結晶をろ取し減圧乾燥して４−
クロロ−２−メトキンイミノ−３−オキソ酪酸の結晶性
粉末６７０ｍｌ（を得た。収率７５．１％ＮＭＲ（ＣＤ　０１３）：　　δ　４．２３（３Ｈ，ｓ
）、　４．６５（２Ｈ，ｓ）、　９．１（１８，ｂｒ、
ｓ）ｐｐｍＩＲ（ＫＢｒ）：　　３０００．１７３０．１７０５．
１６００．１０４１０４Ｏ’元素分析（ＣｓＨａＮＯ，
ＣＩとして）計算値：Ｃ３３，４５％、Ｈ３，３７％、
Ｎ　７．８０％測定値：Ｃ３３，：１１％、Ｈ３，３０
％、Ｎ　７．９５％実施例２２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸７２５ｍｇをアセ
トニトリル１５ａｌに溶解し、この中にトリエチルアミ
ン２．８ｍｌを加えつづいてクロロトリメチルシラン２
．５ｍｌを水冷下に滴下し、２０〜２５°Ｃで２時間か
くはんした。この中にキンレン１０ｍ１を加え減圧下に
濃縮し、残った溶液にテトラヒドロフラン１５ｍ１を加
えてけんだく液とし、これを窒素気流中でろ過して不溶
物をとり除いた。

この２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸トリメチルシ
リルのトリメチルシリルエノールエーテル（即ち、２−
メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブ
テン酸トリメチルシリル）を含んでいるろ液−３０℃に
冷却し、この中に塩化スルフリル０．４５ｍ１を滴下し
２０℃まで昇温した。減圧濃縮し残った溶液に水２０ｍ
１を加え、１０分間かくはんしてトリメチルシリルエス
テルの加水分解をおこない２規定水酸化ナトリウム水溶
液を滴下してｐ）（を９．０にした。塩化メチレン２０
ｍ１ずつで２回洗浄をおこない、水層に濃塩酸を滴下し
てｐＨを０．５にした。塩化ナトリウムを飽和するまで
水層に加え、エーテル２０ｍ１ずつで抽出を３回おこな
い合わせた抽出有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に濃縮をおこない４−クロロ−２−メトキシ
イミノ−３−オキソ酪酸を得た。

実施例１２２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル７９５ｎ＋
ｇをアセトニトリル１５ｍ１に溶解し、この中にトリエ
チルアミン２　、１　ｍｌを加えつづいてクロロトリメ
チルシラン１．９ｍｌを水冷下に滴下し２０〜２５℃で
１時間かくはんしてシリル化反応をおこなった。反応液
を減圧下に濃縮した。残留物に四塩化炭素１０ｍ１を加
えてけんだく液とし、これを窒素気流中でろ過して不溶
物をとり除いた。

減圧下にろ液の濃縮をおこない２−メトキシイミノ−３
−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸メチルの油状
物１．００ｇを得た。収率８６．５％ＮＭＲ（ＣＣ１，
）：　　δ　０．２１（９Ｈ，ｓ）、　３．８５（３８
，ｓ）。

３．９８（３８，ｓ）、　４．６３（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）
ｐｐｍ実施例１３２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル７９５ｍｇ
の代りに２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸ｔｅｒｔ
−ブチル１．０６ｇを用いた以外は実施例１２と同様の
操作をおこない、２−メトキシイミノ−３−トリメチル
シリルオキシ−３−ブテン酸ｔｅｒｔ−ブチルの油状物
１．２７ｇを得た。収率８８゜２％ＮＭＲ（ＣＣｌ、）：　　δ　０．２２（９Ｈ，ｓ）、
　３．９３（３Ｈ，ｓ）。

４．５８と４．６４（２１１，ＡＢｑ、Ｊ＝２Ｈｚ）Ｉ
）ｐｍ実施例１４２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル７９５ｍｇ
とヨウ化ナトリウム２．２５ｇをアセトニトリル２０ｍ
１に溶解し、この中にトリエチルアミン２　、　ｌ　ｍ
ｌを加えつづいてｔｅｒｔ−プチルンメチルクロロンラ
ン１．１３ｇをアセトニトリル１０ｍ１に溶かした溶液
を滴下し６．５時間還流をおこなった。

減圧濃縮し残留物にヘキサン２０ｍ１と水２０ｍ１を加
えて溶解後置液し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム２
０　ｍｌ、　ｌ規定塩酸２０ｍ１．水２０ｍ１にて順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘ
キサン−エーテル混液（５：ｌ　　Ｖ／Ｖ）１００ｍｌ
で溶出し、フラクションを減圧濃縮して３−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−メトキシイミノ−３
−ブテン酸メチルの油状物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ３）：　　δ　Ｏ，１Ｋ６１１．ｓ
）、　０．９３（９Ｈ，ｓ）、　３．８５（３Ｈ，ｓ）
、　３．９６（３Ｈ９ｓ）、４．６７（２Ｈ，ｓ）ｐｐ
ｍ実施例１５２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル７９５Ｂの
代りに２−エトキシカルボニルメトキンイミノ−３−オ
キソ酪酸ｔｅｒｔ−ブヂル１．３７ｇを用いた以外は実
施例２と同様の操作をおこない、４−クロロ−２−エト
キシカルボニルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルの無色油状物１．３３ｇを得た。収率８６．
２％Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）：　　δ　ＩＪＩ（３１１
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　ｉ。

５６（９１１，ｓ）、　４．２７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７１
１ｚ）、　４．５４（２Ｈ，ｓ）、　４．７６（２Ｈ，
ｓ）Ｉ）ｐｍ実施例１６２−ヒドロキソイミノ−３−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル１．０７ｇをアセトニトリル１５＋ｎｌに溶解し、こ
の中にトリエチルアミン２　、８　ｍｌを加えつづいて
クロロトリメチルシラン２５ｍ１を水冷下に滴下し、２
０〜２５°Ｃで１．５時間かくはんした。

減圧下に濃縮し残った溶液にテトラヒドロフラン１５ｍ
１を加え゛てけんだく液とし、これを窒素気流中でろ過
して不溶物をとり除いた。この２−トリメチルシリルオ
キシイミノ−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン
酸ｔｅｒｔ−ブチルを含んでいるる液を一３０°Ｃに冷
却し、この中に塩化スルフリル０．４６ｍ１を滴下し２
０℃まで昇温した。減圧濃縮後ンリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ヘキサ：／　−ニー７−　ル混液
（１：　ｌ　　Ｙ／’／）ｌＱＱｍｌで溶出し、フラク
ションを減圧濃縮して４−クロロ−２−ヒドロキシイミ
ノ−３−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの無色油状物１．
０８ｇを得た。収率８５゜２％ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　　δ　１．５１（９Ｈ，ｓ）
、　４．５０（２Ｈ，ｓ）９９ｍ参考例１（１）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸２．０２ｇを塩化メチレン１５ｍ１に溶解し、０〜５
℃で五塩化リン２．０６ｇを少量ずつ加えた。

同温度で５分間かくはんし２０〜２５℃でさらに１時間
かくはんしたのち減圧濃縮した。残留物にヘキサン２０
ｍ１を加えてしばらくかくはん後、静置し上澄液を減圧
濃縮して４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸クロリドの油状物２゜１ｇを得た。収率９６％ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ３　）：　　δ　４．１８（３Ｈ，
ｓ）、　４．２９（２Ｈ。

ｓ）ｐｐｍ（２）７β−アミノ−３−（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸１．６４ｇと炭酸水素ナトリウム１．６　ｓｇ
を水５０ｍ１とテトラヒドロフラン３５ｍ１の混合溶媒
に溶解した。この中に４−ブロモ−２−メトキシイミノ
−３−オキソ酪酸クロリド２゜１ｇをテトラヒドロフラ
ン！５ｍｌに溶解した溶液を加えて２０〜２５℃で５分
間かくはんしたのち、チオ尿素１．５２ｇを水２０ｍ１
に溶解した溶液を加えて同温度で１時間かくはんした。

２０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．０にし
、減圧濃縮後ダイヤイオンＨＰ−４０（三菱化成社製）
のカラムクロマトグラフィーに付し、水とイソプロピル
７　／Ｌ／　：ｌＩ−Ａｔ　（７）混液（９：　Ｉ　　
Ｖ／Ｖ）４００　ｍｌテ溶出した。フラクションを凍結
乾燥して７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（＋−メチル−１Ｆ■−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウム
塩２３５ｇを得た。収率８８２％高速液体クロマトグラフィーによる定量により（Ｅ）−
異性体の量は（Ｚ）−異性体の１％以下であった。

Ｎ　Ｍ　ｎ　（Ｄ　ｔ　Ｏ）　：　　δ　３．４３と３
．７９（２）１．ＡＢｑ、Ｊ＝　ｔ８１１ｚ）、　　３
．９５（３Ｈ，ｓ）、　　３．９８（３Ｈ，ｓ）、　　
４．０２と４Ｊ２（２＋１．ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、
　５．１３（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５ｔｌｚ）、　６．９２（ＩＨ，ｓ）ｐｐ
ｍ参考例２７β−アミノ−３−（１，，２，３−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
１．６５ｇを用いて参考例１（２）と同様の操作をおこ
ない、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
’）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウム塩２．
２４ｇを得た。収率８３．８％高速液体クロマトグラフィーによる定量により（Ｅ）−
異性体の量は（Ｚ）−異性体の１％以下であった。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０　）　：　　δ　３．３７と３．
７２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　＝　１８Ｈｚ）、　　３．９
５（３Ｈ，ｓ）、　　３．９２と４．３３（２＋１．Ａ
Ｂｑ、Ｊ＝　１４Ｈｚ）。

５．１３（ＩＩ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．７１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、　　６．９２（ＩＨ，ｓ）、
　８．５９（ＩＨ，ｓ）ｐｐｍ［発明の効果］本発明方法により目的物（１）が工業的に有利に製造さ
れるので、本発明は目的物（１）を合成中間体とする最
終目的物の工業的製法における合成中間体（Ｉ）の供給
をより有利に行うことができろ。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）２−置換オキシイミノ−３−シリルオキシ−３−
ブテン酸のエステルまたはアミドにハロゲン化剤を反応
させることを特徴とする、４−ハロゲノ−２−置換オキ
シイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製
造法。
（２）２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸またはそ
のエステルあるいはアミドとシリル化剤とを反応させ、
得られる２−置換オキシイミノ−３−シリルオキシ−３
−ブテン酸のエステルまたはアミドにハロゲン化剤を反
応させることを特徴とする、４−ハロゲノ−２−置換オ
キシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの
製造法。
（３）２−置換オキシイミノ−３−シリルオキシ−３−
ブテン酸のエステルまたはアミド。