JPH0355475B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規１−オキサセフアム化合物または
その異性体である１−オキサ−３−セフエム化合
物に関し、更に好ましくは一般式： 〔式中、Ｒはカルボキシ保護基、R1は置換基を
有していてもよいアルキル、アラルキルまたはア
リール基、Ｘは置換基を有していてもよいメチレ
ン基を表わす。ただし、＝Ｘの二重結合は環内に
移動して３−セフエム環を形成していてもよい。〕 で示される１−オキサセフアム化合物またはその
異性体である１−オキサ−３−セフエム化合物の
製造方法に関する。 オキサセフエム系抗菌性化合物は既に知られて
おり、例えば特開昭53−21188、特開昭49−
133594に開示されている。本発明はこれらのオキ
サセフエム化合物の新規な製造方法を提供するも
のである。 本発明の方法によれば、目的化合物である式
〔10〕の化合物は、例えば以下の反応式に従つて
製造される。 先ず、４−ブロモ−３−ケト−酪酸エステル
〔２〕をメタノール中、義酸ナトリウムで加水分
解してヒドロキシ体〔３〕を得る、これをアセト
ニトリル中、ｐ−トルエンスルホニルアジドなど
のジアゾ化剤で処理すればジアゾアルコール体
〔４〕が得られる。これに、６位窒素をｔ−ブチ
ルジメチルシリル基などで保護した２−フエニル
オキサゾリノアゼチジノン〔６〕を反応させると
４−置換アゼチジノン化合物〔８〕が得られる。
この化合物〔８〕から要すればＮ−保護基を脱離
せしめて化合物〔９〕を得、これをジロジウムテ
トラアセテート（Rh2（OAc）4）などのカルベン
挿入反応触媒（JACS102 6161（1980）、特開昭
55−27169参照）で処理すれば目的とする１−オ
キサセフアム化合物またはその異性体である１−
オキサ−３−セフエム化合物〔10〕が得られる。 尚、化合物〔８〕は、ヒドロキシ体〔３〕をア
ゼチジノン〔６〕と反応させて４−置換アゼチジ
ノン化合物〔７〕とし、これをｐ−トルエンスル
ホニルアジドで処理することによつても得ること
ができる。 さらに、Ｙがヒドロキシ基であり、Ｘがメチレ
ンである式〔４〕の化合物は、以下の反応式に従
つて製造することもできる。 即ち、アセト酢酸エステル〔４−〕に氷酢酸
中亜硝酸ナトリウムを反応させて２−ヒドロキシ
イミノ体〔４−〕を得、これにLiN〔SiMe3〕2
次いでｔ−BuMe2SiClを反応させてエノールシ
リル体〔４−〕を得、これにｍ−CPBAを作用
させるとジシリルケトン体〔４−〕がシス・ト
ランス混合物の形で得られる。これをメチルトリ
フエニルホスホニウムブロミド、ｎ−BuLiおよ
びHMPAを用いてジシリル体〔４−〕に変換
する。この化合物もシス・トランス混合物の形で
得られる。次いで塩酸で処理してオキシム体〔４
−〕とし、これにｏ−メシチレンスルホニルヒ
ドロキシルアミンを作用させると式〔４〕の化合
物が得られる。 また、Ｘがメチレン化合物〔８〕を、Ｙが水酸
基である化合物〔３〕から、以下に示すルートで
製造することもでき、これから目的化合物〔10〕
を得ることもできる。 この製造ルートについては実施例２および３で
詳細に説明する。 上記式中、Ｒはセフアロスポリン化学に於ける
カルボキシル保護基を表わす。代表的なものは、
McOmie，Protective Groups in Organic
Chemistry，Plenum Press，London（1973）、
Flynn Ed.Cephalosporins and Penicillins，
Academic Press， N.Y.（1972）などに記載さ
れている。 R1としては、メチル、フエノキシメチル、ベ
ンジル、フエニル、クロロフエニル、メトキシフ
エニル、ジメチルフエニル基などを例示すること
ができる。 Ｘとしてはオキソ（Ｏ＝）、メチレン（CH2
＝）、クロロメチレン（ClCH＝）、アルコキシカ
ルボニルメチレン（ROOCCH＝）などが挙げら
れる。 出発物質である式〔２〕および式〔６〕の化合
物は文献に記載されており、常法に従つて製造す
ることができる。即ち、式〔６〕の化合物は式
〔５〕 で示される２−置換オキサゾリノアゼチジノンを
ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下で
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させる
ことにより製造することができる。式〔２〕の化
合物はジケテン〔１〕から、例えば以下の反応式
に従つて製造することができる。 即ち、ジケテン〔１〕に臭素を反応させ、次い
で生成物を水で処理すれば遊離酸〔2′〕が得られ
る。これを常法によりエステル化すれば化合物
〔２〕が得られる。この場合、水の代りにアルコ
ールを使用すればジケテン〔１〕からエステル体
〔２〕を直接製造することができる。Ｘが置換基
を有しうるメチレン基のときは、これに対応する
ウイテイヒ試薬を作用させる。 式〔10〕で示される本発明化合物は、種々の１
−オキサセフエム系抗生物質の合成中間体として
有用である。例えば、特開昭52−65292号、米国
特許第4013653号、特開昭49−133594号、
Tetrahedron Letters，1978、〔５〕409などによ
り公知となつている有用化合物とその合成に利用
することができる。 以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。 参考例 １ 原料物質、４−ブロモ−３−ケト−酪酸エチル
エステル〔2a〕の製造 ジケテン〔１〕80ml（1.035モル）の無水塩化
メチレン200ml溶液に、臭素56.5ml（1.035モル）
の無水塩化メチレン100ml溶液を、撹拌下−40℃
で約30分間に滴下する。次いでこの反応混合物
に、無水エタノール82ml（1.40モル）を−20℃〜
−30℃で滴下し、滴下終了後室温で２時間撹拌す
る。反応混合物から溶媒を留去した後減圧蒸留す
ると表記化合物184.0ｇ（収率85％）が得られる。 b.p.：94〜96℃／４mmHg IR（CHCl3）：1740、1726cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：1.27（3H、t3、
Ｊ＝7.5Hz、−CH2 CH3 ）、3.69（2H、ｓ、−CH2
COOC2H5）、4.07（2H、ｓ、Br−CH2 −）、
4.20（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、−CH2 CH3）。 参考例 ２ 原料物質、４−ブロモ−３−ケト−酪酸ジフエ
ニルメチルエステル〔2b〕の製造 ジケテン〔１〕43.5ｇ（0.518モル）の無水塩
化メチレン200ml溶液に−30℃〜−40℃で、臭素
82.7ｇ（0.518モル）の無水塩化メチレン100ml溶
液を約30分間で滴下する。次いでこの反応混合物
にベンズヒドロール105.0ｇ（0.568モル）の無水
塩化メチレン100ml溶液を−20℃〜−30℃で滴下
し、滴下終了後室温で１〜1.5時間撹拌する。反
応混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製すると表記化
合物98.9ｇ（収率55％）が得られる。 IR（CHCl3）：1732、1662、1626cm-1 NMR（Ｔ−60、CDCl3、δ）：3.70（2H、ｓ、
CH2COOCHPh2）、3.89（2H、ｓ、BrCH2 CO
−）、6.83（1H、ｓ、−CHPh2）。 参考例 ３ 原料物質、４−ブロモ−３−ケト−酪酸ジフエ
ニルメチルエステル〔2b〕の別途合成 (1) ４−ブロモ−３−ケト−酪酸の製造 ジケテン〔１〕43.5ｇ（0.518モル）の無水塩
化メチレン200ml溶液に、−30℃〜−40℃で、臭素
82.7ｇ（0.518モル）の無水塩化メチレン100ml溶
液を約40分間で滴下する。滴下終了後室温で30分
間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残留物を氷水中
に注ぐ。析出した結晶を取し、酢酸エチルに溶
解する。これを炭酸水素ナトリウム溶液で抽出
し、この抽出液を塩酸で中和すると表記化合物の
結晶が析出する。収量67.5ｇ（収率55％）。結晶
の一部をCH2Cl2／ｎ−ヘキサンから再結晶する
と融点76〜78℃の白色結晶が得られる。 IR（ヌジヨール）：1730、1700cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：3.74（2H、ｓ、
ＣH2 COOH）、4.34（2H、ｓ、BrCH2 CO−）、
9.62（1H.ブロードＳ、−COOＨ）。 (2) 化合物〔2b〕の合成 (1)で得たβ−ケト酸〔2′〕15ｇ（82.9ミリモル
の無水塩化メチレン220ml溶液に、ジフエニルジ
アゾメタンの無水塩化メチレン70ml溶液を氷冷下
に滴下する。反応混合物が淡赤色を呈したところ
で反応をとめ、減圧で溶媒を留去すると化合物
〔2b〕がほぼ定量的に得られる。このものは参考
例２の生成物と同じ物理定数を示す。 参考例 ４ 原料物質、３−フエニル−７−オキソ−６−ｔ
−ブチルジメチルシリル−２，６−ジアザ−４
−オキサビシクロ〔3.2.0〕エプタン〔６〕の
製造 ２−フエニルオキサゾリノアゼチジノン〔５〕
1.0ｇ（5.31ミリモル）の無水塩化メチレン15ml
懸濁液に、氷冷下トリエチルアミン1.11ml（7.97
ミリモル）、およびｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド1.21ｇ（7.97ミリモルあを加えて室温で１
〜1.5時間撹拌する。懸濁液が透明になつてから
更に30分間撹拌を続けた後、水および食塩水で洗
浄し、MgSO4で乾燥する。過し、溶媒を減圧
下で留去すると、結晶性の表記シリル体〔６〕
1.6ｇ（収率、ほぼ100％）が得られる。 IR（CHCl3）：1765、1635、1602、1580、1326、
1170、846、826cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：0.27および0.31
（6H、ｓ、−Si（ｔ−Bu）（CH3 ）2）、0.93（9H、
ｓ、−Ｓ（ｔ−Bu）（CH3）2）、5.37（1H、ｄ、Ｊ
＝3.1Hz、Ha（下図参照））、5.83（1H、ｄ、Ｊ
＝3.1Hz、Hb（下図参照））7.2〜7.6（3H、ｍ、
芳香族プロトン）、7.9〜8.1（2H、ｍ、芳香族プ
ロトン）。 実施例 １ 7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デチ
ア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸エ
チル〔10c〕の製造 (1) ２−ヒドロキシイミノアセト酢酸エチル〔４
−ｃ〕の製造 アセト酢酸エチル〔４−Ic〕36.5ｇ（0.281モ
ル）の氷酢酸42ml溶液を氷水で冷やし（〜５℃）、
その溶液にNaNO222.5ｇ（0.321モル）の水50ml
溶液20分間で滴下する。発熱のため、25℃に昇温
する。更に水150mlを追加し、２時間撹拌をつづ
ける。反応液をエーテルで抽出し、その抽出液を
水、冷NaHCO3、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去する。残留物
をトルエン／石油エーテルから結晶化させ、化合
物〔４−ｃ〕36.5ｇ（82％）を得る。 IR（CCl4）：3540、3320（ブロード）、1750、1723、
1705、1685、1625、994cm-1 NMR（EM−390（90MHz）、δ）：1.33（3H、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH3 ）、2.41（3H、ｓ、
CH3CO）、4.39（2H、ｑ、COOCH2 CH3） (2) ２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ
−３−ｔブチルジメチルシリルオキシ３−ブテ
ン酸エチル〔４−ｃ〕の製造 （Me3Si）2NH41mlおよびｎ−BuLiから得た
LiN〔SiMe3〕2のTHFの134ml溶液を−75℃に冷却
し、この溶液に化合物〔４−ｃ〕10.0ｇ
（62.83ミリモル）のTHF50ml溶液を−69〜−71
℃の温度で45分間に滴下し、さらに１時間−70℃
で撹拌する。この反応液にｔ−BuMe2SiCl29.6ｇ
（0.196モル）のTHF50ml溶液を−70℃で30分間
に滴下し、さらにMe2N（CH2）2NMe229mlを−70
℃で15分間に滴下し、−70℃で１時間撹拌し、さ
らに３℃で１時間20分を撹拌し続ける。この反応
液に冷水50mlを10℃以下で滴下し、エーテルで抽
出する。抽出液を食塩水で洗浄し、このエーテル
層をPHメーターを用い、1N−HCl（冷却）中和し
（PH11.5から7.4）、水層をエーテルで抽出する。
エーテル層を合わせ、食塩水、NaHCO3、食塩
水で洗浄した後MgSO4で乾燥し、減圧で溶媒を
留去し、化合物〔４−ｃ〕の粗生成物25.4ｇを
得る、 IR（フイルム）：1741、1605、1250、1098、966、
840、784cm-1 (3) ４−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシイミノアセト酢酸エ
チル〔４−ｃ〕の製造 化合物〔４−ｃ〕の粗生成物24.3ｇ（60.11
ミリモル）をクロロホルム360mlに溶かし、氷水
で冷却する。この溶液にNaHCO399.5ｇを加え、
さらにｍ−CPBA20.1ｇ（99.2ミリモル）のクロ
ロホルム240ml溶液を５〜８℃で20分間で滴下す
る。氷水で冷却しながらさらに16時間撹拌を続け
る。反応液を10％−Na2SO3に注ぎ、クロロホル
ムで抽出する。抽出液をNaHCO3、食塩水で洗
浄した後MgSO4で乾燥する。減圧で溶媒を留去
し、さらにポンプで減圧留去すると油状物質27.7
ｇが得られる。これをSiO2（150ｇ、ベンゼンだ
けで流出させる）クロマトグラフイーで精製する
とシス・トランス混合物の形の化合物〔４−
ｃ〕14.7ｇ（58％）が得られる。 IR（フイルム）：1748、1720、1598、1253、1211、
993、955、832、783cm-1 NMR（EM−390（90MHz）、CDCl3、δ）：0.18
（12H、ｓ、−Si（CH3 ）2Bu×２）、0.91および
0.95（18H、ｓ、−Si（CH3）2 Bu×２）、1.32（3H、
ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH3 ）、4.32（2H、ｑ、
Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH3）、4.65（2H、ｓ、−Ｏ
−CH2 −CO） (4)３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ−
３−ブテン酸エチル〔４−ｃ〕の製造 メチルトリフエニルホスホニウムブロミド
（Ph3P＋CH3Br−、11.1ｇ31.1ミリモル）をエー
テル165mlに懸濁させ、ｎ−BuLiを20分間で滴下
する。更に30分間撹拌した後氷水で５℃に冷却
し、化合物〔４−ｃ〕14.7ｇ（36.4ミリモル）
のエーテル150ml溶液を５℃前後の温度で、35分
間で滴下し、さらに15分間撹拌した後
HMPA15.6mlを３℃で添加し、５℃で１時間40
分撹拌する。この反応溶液に飽和NH4Cl溶液150
mlを10℃で、10分間で加える。水層をエーテルで
抽出し、抽出液を飽和NH4Cl溶液、飽和
NaHCO3溶液、食塩水で洗浄した後MgSO4で乾
燥し、減圧濃縮すると油状物質13.7ｇが得られ
る。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（SiO2160ｇ、溶媒CH2Cl2）で分離精製し、シ
ス・トランス混合物の形の化合物〔４−ｃ〕
7.02ｇ（48％）を得る。 IR（フイルム）：1740、1640、1258、1124、1070、
976、840、789cm-1 NMR（Ｔ−60（60MHz）、CDCl3、δ）：0.09（6H、
ｓ、Ｏ−Si（CH3 ）Bu）、0.17（6H、ｓ、Ｎ−Ｏ
−Si（CH3 ）Bu）、0.93（18H、ｓ、ｔ−Bu×
２）、1.33（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2
CH3）、4.32（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2
CH3）、4.38（2H、ブロードｓ、−ＯCH2 −Ｃ
（＝CH2）−）、5.28（1H、ブロード、
【式】）、5.77（1H、ブロード、 【式】 (5) ３−ヒドロキシメチル−２−オキシイミノ−
３−ブテン酸エチル〔４−ｃ〕の製造 化合物〔４−ｃ〕4.70ｇ（11.7ミリモル）の
エーテル／H2O（90ml／12ml）溶液に、冷時
1NHClEtOH溶液58.5ml（５当量）を加え、氷冷
下で17時間撹拌する。反応液を1/3〜1/5容量に濃
縮し、氷水を加えてクロロホルムで抽出する。抽
出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した後減
圧下で溶媒を留去すると化合物〔４−ｃ〕の粗
生物が得られる。これをLobar カラムＣを用い
てクロマトグラフイーし（ベンゼン／酢酸エチル
＝２／１）、目的物1.82ｇ（90％）を得る。１部
をエーテル／ｎ−ペンタンから再結晶し、融点38
〜45℃の結晶を得る。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 48.55 6.40 8.09 実測値(%) 47.12 6.20 7.79 IR（CHCl3）：3570、3270（ブロード）、1740、
1630、1092、1032cm-1 NMR（EM−390（90MHz）、CDCl3、δ）：1.33
（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2CＨ 3）、4.36
（2H、ｓ、HO−ＣＨ 2−）、4.37（2H、ｑ、Ｊ
＝7.5Hz、COOCＨ 2CH3）、5.29（1H、ｓ、
【式】）、9.5〜10.3（1H、ブロードｓ、＝ Ｎ〜ＯＨ） MASS：M+173 13C−NMR（XL−100、CDCl3）：14.1（COOCH2
ＣH3）、62.1（HOＣH2−およびCOOＣ
H2CH3）、120.0（＝・）、139.1（＝）、151.7
（Ｃ＝Ｎ〜OH）、163.8（ＣOO−） (6) ２−ジアゾ−３−ヒドロキシルメチル−３−
ブテン酸エチル〔4c〕の製造 化合物〔４ｃ〕1.0ｇ（5.78ミリモル）の
CH2Cl220ml溶液に、−40℃でｎ−BuLiのヘキサ
ン溶液（1.1当量）を加え、約15分間この温度で
撹拌する。反応液を−20℃にし、Ｏ−メシチレン
スルホニルヒドロキシルアミン1.06ｇ（5.78ミリ
モル）のCH2Cl210ml溶液を30分間で滴下し、こ
の温度30分間、さらに０℃で30分間撹拌した後氷
水に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出液を食塩水
で洗浄した後MgSO4で乾燥し、減圧留去する。
残留物をLobar カラムＢ（ベンゼン／酢酸エチ
ル＝２／１）で分離精製し、目的化合物〔4c〕
442ml（45％）を得る。 IR（CHCl3）：3599、2120、1740、1602cm-1 NMR（EM−390（90MHz）、CDCl3、δ）：1.33
（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH3 ）、4.36
（2H、ｓ、HO−CH2 −）、4.37（2H、ｑ、Ｊ＝
7.5Hz、COOCH2CH3）、5.32（1H、ブロードｓ、
【式】）、5.84（1H、ブロードｓ、 【式】） (7) 3α−ベンズアミド−4β−（３−カルベトキシ
−３−ジアゾ−２−メチレンプロピル）オキシ
−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−アゼチジン
−２−オン〔8c〕の製造 化合物〔4c〕100mg（0.588ミリモル）、化合物
〔6c〕178mg（0.588ミリモル）を酢酸エチル３ml
に溶かし、室温でBF3・Et2O（0.05当量）を加え
て１時間撹拌する。酢酸エチルで希釈した後
NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、溶媒を減圧
下で留去する。残留物をLobar カラムＢ（ベン
ゼン／酢酸エチル＝２／１）で分離精製し、化合
物〔8c〕94mg（60％）を得る。 IR（CHCl3）：3430〜3350、2120、1760、1739、
1661、601cm-1 NMR（XL−100A（100MHz）、CDCl3、δ）：0.28
（6H、ｓ、−Si（CH 3）2Bu）、1.34（3H、ｔ、Ｊ
＝7.0Hz、COOCH2 CH 3）、4.39（2H、ｑ、Ｊ＝
7.0Hz、COOCH2 CH3）、4.4−4.6（2H、ｍ、−Ｏ
−ＣH2 −）、4.75（1H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、C7−
Ｈ）5.04（1H、ｓ、C6−Ｈ）、5.46および5.84
（1H、ブロードｓ、オレフインプロトン）、
7.15（1H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、CONＨ）7.3〜7.9
（5H、ｍ、芳香族プロトン） (8) 3α−ベンズアミド−4β−（３−カルベトキシ
−３−ジアゾ−２−メチレンプロピル）オキシ
ゼチジン−２−オン〔9c〕の製造 化合物〔8c〕90mg（0.190ミリモル）をエタノ
ール２ml、水0.25mlの混合物に溶かし、この溶液
に氷冷下で1NHCl−EtOH溶液（３当量）を加
え、氷冷下で10時間撹拌する。反応の途中で化合
物〔9c〕の白色沈殿が析出する。反応混合物に水
５mlを加えて30分間撹拌し、白色沈殿を取し、
冷エタノールで洗浄した後乾燥すると化合物
〔9c〕68mg（80％）が得られる。 IR（ヌジヨール）：3310、2120、1772、1695、
1640cm-1 (9) 7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デ
チア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸
エチル〔10c〕の製造 化合物〔9c〕60mg（0.167ミリモル）をベンゼ
ン／ジクロロメタン（１／１）混液３mlに溶か
し、Rh2（OAc）4（１モル％）を加え、45分間還流
する。反応後に酢酸エチル10mlを加え、水、食塩
水で洗浄した後MgSO4で乾燥する。溶媒を減圧
で留去し、残留物をクロマトグラフイー（SiO23
ｇ、溶出液：ベンゼン／酢酸エチル＝２／１）に
かけて精製すると化合物〔10c〕48mg（87％）が
得られる。 IR（CHCl3）：3440、1770、1735、1668、1600cm-1 NMR（EM−390（90MHz）、CDCl3、δ：1.20
（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH3 ）、4.13
（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、COOCＨ 2CH3）、4.29
（2H、ブロードｓ、C2−2H）、4.97（1H、ｄ、
Ｊ＝7.0Hz、C7−Ｈ）、5.02（1H、ｓ、C4−Ｈ）、
4.21および4.25（2H、ｓ、オレフインプロト
ン）、4.34（1H、ブロードｓ、C6−Ｈ）、7.2〜
7.5および7.7〜7.9（5H、ｍ、芳香族プロトン） 実施例 ２ 7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デチ
ア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸エチ
ル〔10c〕の別途合成 (1) オキシム体〔８−ａ〕の製造 化合物〔3a〕（21.9ｇ、0.15モルの酢酸（23ml）
溶液にNaNO2（11.8ｇ、0.171モル）の水溶液（27
ml）を撹拌下10℃にて30分間で滴下する。反応液
を１時間室温で撹拌し、氷水を加えメチルエチル
ケトン、酢酸エチル（１：１）の混合溶媒で抽出
する。抽出液を食塩水、1Nの冷NaOH、H2O、
食塩水で洗浄后、MgSO4で乾燥、減圧で溶媒留
去后油状のオキシム体〔８−ａ〕を22ｇ（84
％）得る。 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：1.31（3H、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz、COOCH3 CH 3）、4.34（2H、ｑ、Ｊ
＝7.5Hz、COOCH 2CH3）、4.67（2H、Ｓ、−CH
2OH）、5.80（1H、brS、OH） (2) 水酸基保護化合物〔８−ａ〕の製造 化合物〔８−ａ〕（22ｇ、0.126モル）の無水
CH2Cl2（370ml）溶液に室温にてジヒドロピラン
（23ml、0.252モル）及びピリジニウムｐ−トルエ
ンスルホネート（3.16ｇ、0.0126モル）を加え、
同温度にて１時間撹拌をつづける。反応液を氷水
に注ぎCH2Cl2にて抽出する。抽出液をH2O、
NaHCO3、食塩水で洗浄后、MgSO4で乾燥、減
圧濃縮し、油状物質37ｇを得る。この油状物質を
シリカゲルクロマトグラフイー（SiO2600ｇ、ベ
ンゼン：酢酸エチル＝９：１）で精製し13.8ml
（73％）の化合物〔８−ａ〕を得る。 IR（フイルム）：3230、1739、1705、1630、1302、
1210、1135、1022cm-1 NMR（Ｔ−60、CDCl3、δ）：1.33（3H、ｔ、Ｊ
＝7.5Hz、COOCH2 CH 3）、1.51〜1.98（6H、ｍ
【式】）、4.34（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、 COOCH 2CH3）、4.74（3H、brs、
【式】および【式】）、11.13 （1H、brs、＝Ｎ〜OH） (3) オレフイン体〔８−ａ〕の製造 化合物〔８−ａ〕（18.5ｇ、71.4ミリモル）
の無水CH2Cl2（95ml）溶液に、５℃にてｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（11.29ｇ、74.9ミリ
モル）及びEt3N（11.0ml、78.5ミリモル）を加え
３℃にて1.5時間、室温にて30分間撹拌をつづけ、
冷やしたｎ−ヘキサン中に注ぐ。析出した
Et3N・HCl塩を過し、液を減圧濃縮したシ
リル体25.6ｇを得る〔IR（フイルム）、1740、
1708、1592、1210、1017、994、828cm-1；NMR
（（CDCl3、δ）0.24（6H、Ｓ）、0.93（9H、Ｓ）、
1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、1.45〜1.93（6H、ｍ）、
3.4〜4.0（2H、ｍ）、4.35（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）
4.65（1H、Ｓ）4.71（2H、brs）〕 Ph3pCH3Br（79.02ｇ、0.221モル）を乾燥エー
テル（790ml）に懸濁させ、これに1.67NのBuLi
（128ml、0.214mole）を室温N2気流中にて滴下す
る。１時間撹拌をつづけた后、黄色の懸濁液を５
℃に冷却し、シリル体25.6ｇのエーテル（50ml）
溶液を４〜５℃にて30分で滴下、つづいて
HMPA（37ml、0.214mole）を一時に加える。６
〜９℃に１時間20分撹拌をつづける。この反応液
に飽和のNH4Cl200mlを20分間に滴下し、不溶物
を取する。取をH2O、食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥后減圧にて溶媒留去し、油状物質
36ｇを得る。この油状物質をTHF（260ml）にと
かし氷水下Et4NF・2H2O（25.0ｇ135ミリモル）
を加え５℃で30分、室温で１時間撹拌をつづけ
る。反応液を氷水中に注ぎ、エーテル抽出する。
抽出液をH2O、食塩水で洗浄后、MgSO4乾燥し、
減圧にて溶媒留去し油状物質を得る。これをシリ
カゲルクロマトグラフイーにて分離精製し、8.9
ｇ（49％）のオレフイン体〔８−ａ〕を得る。
mp.71〜72℃ IR（ヌジヨール）：3180、1729、1608、1230、
1027、984cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：1.36（3H、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH 3）、1.5〜1.9（6H、ｍ、
【式】）、3.45〜4.05（2H、ｍ、 【式】）4.30および4.49（2H、 ABq、JAB＝15.0Hz、THPOCH 2−）、4.39（2H、
ｑ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH 2CH3）、4.77（1H、brs
【式】）、5.35および5.75（各々Ｓ、2H、 オレフインプロトン）、9.47（1H、Ｓ、Ｎ−
OH）。 (4) ヒドロキシ化合物〔８−ａ〕の製造 化合物〔８−ａ〕（1.028ｇ、4.0ミリモル）
のCH3OH（10ml）溶液に、室温にてｐ−TsOH・
H2O（38mg、0.05モル当量）を加え１時間45分撹
拌する。反応液を減圧にして1/5容量まで濃縮し、
酢酸エチルで希釈する。この溶液に氷冷下
1NNaOHを加えしばらく撹拌する。酢酸エチル
層をH2O、食塩水で洗浄后、乾燥（MgSO4）し、
減圧にて溶媒留去する。残渣をLobarカラムＢ
（ベンゼン：酢酸エチル４：１〜２：１）で精製
し0.69ｇ（定量的）の化合物〔８−ａ〕を得
る。mp.38〜45℃ IR（CHCl3）：3570、3270、1740、1630、1092、
1032cm-1 1H−NMR（EM−390、CDCl3、δ）：1.33（3H、
ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH 3）、4.36（2H、
brs、HO−ＣＨ 2）、4.37（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、
COOCH 2CH3）、5.29および5.67（各々ｓ、2H、
オレフインプロトン）、9.90（1H、brS、＝Ｎ−
OH） 13C−NMR（XL−100、CDCl3、δ）：14.1
（COOCH2 ＣH3）、6.21（HOＣH2−およびCOO
ＣH2CH3）、120.0（Ｃ＝ＣH2）、139.1（Ｃ＝
CH2）、151.7（Ｃ＝Ｎ−OH）、163.8（Ｃ
OOEt） (5) アゼチジノン化合物〔８−ａ〕の製造 シリル化したオキサゾリノアゼチジノン化合物
〔６〕（540mg、1.78ミリモル）及び化合物〔８−
ａ〕（371mg、2.14ミリモル）を無水の酢酸エチ
ル（1.1ml）に溶解し、この溶液にBF3・Et2O
（11μl、0.05モル当量）を加え室温にて１時間撹
拌する。酢酸エチルで希釈后酢酸エチル層を冷
NaHCO3、食塩水で洗浄、乾燥（MgSO4）し、
減圧にて溶媒留去する。残渣をLobarカラム
“Ｂ”（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）を用いて
クロマトグラフイーを行い化合物〔８−ａ〕を
595mg（70％）、化合物〔８−ａ〕を149mg得る。
化合物〔８−ａ〕のmp72〜74℃。 IR（CHCl3）：3560、3260、1755、1740、1663、
1602、1580、1083cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：0.23および0.27
（各々Ｓ、6H、【式】）、0.97（9H、Ｓ、SiC （CH3）3）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2
CH3）、4.29および4.46（2H、ABq、JAB＝12Hz、
OCH2−）、4.34（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH
2CH3）、4.60（1H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、
【式】）、5.10（1H、Ｓ、 【式】）、5.31および5.67（各々Ｓ、 2H、オレフインプロトン）、7.2〜7.5および7.6
〜7.9（各々ｍ、6H、芳香族プロトン）、99.4
（1H、brs、Ｎ−OH） (6) 化合物〔8c〕の製造 オキシム体〔８−ａ〕（300mg、0.631ミリモ
ル）を無水CH2Cl3（６mlにとかし−70℃に冷却す
る。この溶液に1.67NのBuLi0.81ml（1.35ミリモ
ル）を10分間に同温度で下する。この溶液に新た
に調製したＯ−メジチレンスルホルヒドロキシル
アミン285mg（1.35ミリモル）を加え、−70℃で１
時間、−50〜０℃で２時間撹拌をつづける。反応
液に氷水加え、CH2Cl2にて抽出する。抽出液を
H2O、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）後、溶
媒を留去し、油状物質を得る。この残渣油状物質
をカラム(B)を用いてクロマトグラフイーを行い、
ジアゾエステル化合物〔8c〕を161mg（54％）、
〔８−ａ〕を60mg得る。 〔8c〕；IR（CHCl3）：3425、〜3300、2090、
1750、1695、1665、1619、1605、1580、1080cm
-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：0.22および0.29
（各々Ｓ、6H、【式】）、0.97（9H、Ｓ、 【式】1.26（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、 COOCH2 CH 3）、4.24（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、
COOCH 2CH3）、4.44（2H、brS、OCH2−）、
4.68（1H、ｄ、Ｊ＝6.3Hz、【式】）、4.94 （1H、brS、【式】）、5.19および5.51 （各々Ｓ、2H、オレフインプロトン）、7.3〜7.5
および7.7〜8.0（各々ｍ、6H、芳香族プロトン） (7) 化合物〔9c〕の製造 化合物〔8c〕（109mg、0.231ミリモル）のTHF
（0.6ml）溶液に氷冷下（０〜５℃）Et4Ｎ＋Ｆ・
2H2O（64mg、0.345ミリモル）を加え、同温度で
30分撹拌する。反応液に氷水を加え、CH2Cl2に
て抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥
（MgSO4）後、減圧で溶媒留去し、油状物質を得
る。この物質をLobarカラム(B)（ベンゼン：酢酸
エチル＝１：１）にてクロマトグラフイーを行い
化合物〔9c〕58mg（70％）を得る。 IR（CHCl3）：3410、〜3300、2090、1780、1686
〜1666、1617、1580、1094cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：1.24（3H、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH 3）、〜2.5（1H、brS、
【式】）、4.21（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2CH3）、4.31（2H、Ｓ、OCH2）、4.78（1H、
ｄ、Ｊ＝7.0Hz【式】）、5.19および5.47 （各々Ｓ、3H、オレフインプロトンおよび
【式】）、7.2〜7.5および7.7〜7.9（各々 ｍ、6H、芳香族プロトン） (8) 目的化合物〔10c〕の製造 化合物〔9c〕（55mg、0.153ミリモル）の無水ベ
ンゼン（1.7ml）溶液にRh2（OAc）4（1.3mg、２モ
ル％）を加え加熱還流する。30分后、反応液に酢
酸エチルを加え、食塩水で洗浄、乾燥（MgSO4）
し、減圧下で溶媒を留去し、粗〔10c〕を得る。
Lobarカラム(B)（ベンゼン：酢酸エチル＝４：
１）にて精製し、化合物〔10c〕20mg（40％）を
得る。 IR（CHCl3）：3435、1770、1736、1665cm-1 1H−NMR（EM−390、CDCl3、δ）：1.25（3H、
ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH 3）、4.19（2H、ｑ、
Ｊ＝7.5Hz、COOCH 2CH3）、5.01（1H、ｄ、Ｊ
＝7.8Hz、C7−Ｈ）、5.04（1H、Ｓ、C4−Ｈ）、
5.24および5.28（各々Ｓ、2H、オレフインプロ
トン）、5.31（1H、Ｓ、C6−Ｈ）、7.3〜7.6およ
び7.7〜7.9（各々ｍ、各々3H、芳香族プロト
ン）。 13C−NMR（XL−100A、CDCl3、δ）：13.9
（COOCH2 CH 3）、55.8（Ｃ−４）、62.1（Ｃ−１
およびCOOＣH2CH3）、83.9（Ｃ−６）117.2（Ｃ
−3′）、133.3（Ｃ−３）、164.4（Ｃ−８）、167.6
（ＣOOC2H5）、168.2（CONH2）、および芳香族
炭素。 実施例 ３ 7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デチ
ア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル〔10d〕の合成 (1) オキシム体〔８−ｂ〕の製造 化合物〔3d〕（10ｇ、35.2ミリモル）の酢酸
（10ml溶液にNaNO2（2.67ｇ、38.7ミリモル）の水
溶液（10ml）を10℃にて20分間に滴下する。室温
にて１時間撹拌つづけ、氷水に注ぐ。酢酸エチル
で抽出し、抽出液を食塩水、INの冷NaOH、
H2O食塩水に洗浄する。Mg2SO4で乾燥后減圧に
て溶媒留去し、粗オキシム体〔８−ｂ〕を得
る。メチレンクロリド：ｎ−ヘキサン（１：５）
から結晶化し淡黄色結晶8.27ｇ（75％）得る。
mp.116.5〜118°（分解） IR（CHCl3）：3430、3150、1740、1690、1601、
1220、1041、958、698cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、CD3OD（９：１）、
δ）：3.37（1H、brS、OH）、4.64（2H、Ｓ、HO
CH2−）、7.07（1H、Ｓ、CHph2）、7.2〜7.5
（10H、ｍ、芳香族プロトン）、12.07（1H、
brS、＝Ｎ−OH） (2) 水酸基保護化合物〔８−ｂ〕の製造 化合物〔８−ｂ〕（８ｇ、25.5ミリモル）の
無水CH2Cl2（15ml）溶液に室温にてジヒドロピラ
ン（6.44ｇ、76.6ミリモル）及びピリジニウムｐ
−トルエンスルホネート（643mg、2.56ミリモル）
を加え、室温にて１時間撹拌をつづける。反応液
を氷水に注ぎ、CH2Cl2にて抽出する。抽出液を
H2O、NaHCO3水、食塩水で洗浄し、乾燥
（MgSO4）する。減圧にて溶媒留去し、油状物質
を得る。シリカゲルクロマトグラフイー
（SiO2150ｇ、ベンゼン；酢酸エチル＝４：１）
にて分離精製し、化合物〔８−ｂ〕8.02ｇ（79
％）を得る。一部をエーテル、ｎ−ヘキサンから
再結晶し、mp128〜129℃（分解）の結晶を得る。 IR（ヌジヨール）：3180、1747、1703、1626、
1198、1141、1026、694cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：1.3〜1.9（6H、
ｍ、【式】）、3.3〜4.1（2H、ｍ、 【式】）、4.78（2H、Ｓ、OCH2−）、 7.07（1H、Ｓ、CHph2）、7.2〜7.5（10H、ｍ、
芳香族プロトン）、10.23（1H、brS、＝Ｎ−OH） (3) ヒドロキシ化合物〔８−ｂ〕の製造 化合物〔８−ｂ〕（7.3ｇ、18.4ミリモル）の
乾燥CH2Cl2（73ml）溶液に氷冷下（０〜３℃）
Et3N（3.3ml）、23.9ミリモル）、ｔ−ブチルジメチ
ルイシリルクロリド（2.91ｇ、19.3ミリモル）を
滴下し、２時間３℃〜室温で撹拌をつづける。反
応液をエーテル：ｎ−ヘキサン（１：１）の混合
溶媒に注ぎ、析出するEt3N・HClを取、液
を乾燥后減圧濃縮し、シリル体を得る。 （C6H5）3P+ Ｃ H3Br-（20.4ｇ、57.04ミリモル）
を無水エーテル（200ml）に懸濁させ、1.6Nの
BuLi溶液（34.5ml、55.2ミリモル）を室温にて加
え、45分撹拌する。この黄色の懸濁液を４℃に冷
却し、上述のシリル体のエーテル（70ml）溶液を
４〜６℃で滴下する。次いでHMPA（9.6ml、55.2
ミリモル）を加え、４〜６℃で１時間撹拌する。
反応液に飽和NH4Clを加え酢酸エチル抽出し、
抽出液をH2O、食塩水で洗浄した后、乾燥
（MgSO4）、減圧濃縮し、油状物質を得る。
Lobarカラム“Ｂ”（ベンゼン：酢酸エチル＝
９：１）にて分離精製し、シリル化されたオレフ
イン体〔８−′ｂ〕6.09ｇ（65％）を得る。IR
（CHCl3）1732、1620、1596cm-1；NMR（CDCl3、
δ）0.14（6H、Ｓ、−Si（CH3）2）、0.85（9H、Ｓ、
SiC（CH3）3）、1.2〜1.8（6H、ｍ、
【式】）、3.3〜4.0（2H、ｍ、 【式】）4.24および4.50（2H、ABq、Ｊ ＝15Hz、−CH 2OTHP）、4.66（1H、brS、
【式】）、5.16および5.68（各々Ｓ、2H、オ レフインプロトン）、7.09（1H、Ｓ、CHPh2）、
7.1〜7.6（10H、ｍ、芳香族プロトン） 化合物〔８−′ｂ〕（6.09ｇ、11.9ミリモル）
を1N HCl−MeOH溶液（350ml）にとかし、０
℃で12hr撹拌する。反応液を約1/3まで減圧濃縮
し、飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽
出液をNaHCO3、H2O、食塩水で洗浄、乾燥
（MgSO4）后、減圧にて溶媒留去する。残渣を
CH2Cl2−ｎ−ヘキサンから結晶化を行い3.16ｇ
の〔８−ｂ〕（85％）を得る。mp.110〜111℃ IR（ヌジヨール）：3400、3230、3170、1715、
1624、1612、1584、1237、995、690cm-1 1H−NMR（EM−390、CDCl3、δ）：2.98（1H、
brS、CH2OＨ）、4.29（2H、brS、−CH 2OH）、
5.03および5.48（各々Ｓ、2H、オレフインプロ
トン）7.10（1H、Ｓ、CHph2）、〜7.3（10H、
brS、芳香族プロトン）、9.38（1H、brS、＝Ｎ−
OH）。 13C−NMR（XL−100A、CDCl3、δ）：62.7（−
ＣH2OH）、78.6（COOＣHph2）、120.7（Ｃ＝
ＣH2）、138.9（Ｃ＝CH2）、151.7（Ｃ＝Ｎ−
OH）、162.4（−ＣO2CHph2）、127.5、128.3、
128.5、および139.1（芳香族炭素）。 (4) アゼチジノン化合物〔８−ｂ〕の製造 オキサゾリン化合物〔６〕（303mg、1.0ミリモ
ル）、および化合物〔８−ｂ〕（327mg、1.05ミ
リモル）を無水酢酸エチル（0.6ml）にとかし、
この溶液にBF3・Et2O 6.3μ（0.05ミリモル）
を加えN2気流中、室温で50分撹拌する。反応液
を酢酸エチルで希釈し、冷NaHCO3、H2O、食
塩水で洗浄、乾燥（MgSO4）し、減圧にて溶媒
留去し油状物質を得る。Lobarカラム“Ｂ”（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝４：１）にて分離、精製を
行い、エーテル−石油エーテルから再結晶を行い
化合物〔８−ｂ〕を結晶として417mg（74％）
得る。クロマト時に化合物〔８−ｂ〕も96mg得
る。mp.146〜７℃ IR（ヌジヨール）：〜3200、1740、1635、1225、
1080cm-1 NMR（EM−390、d6−アセトン、δ）：0.25およ
び0.28（各々Ｓ、6H、Si（CH3）2）、0.99（9H、
Ｓ、SiC（CH3）3）、4.42および4.47（2H、ABq、
Ｊ＝13.5Hz、−OCH2−）、4.81（1H、ｄ、Ｊ＝
7.5Hz、【式】）、5.12（1H、Ｓ、 【式】）、5.26および5.65（各々Ｓ、2H、 オレフインプロトン）、7.11（1H、Ｓ、CH
ph2）、7.2〜7.6および7.8〜8.0（各々ｍ、15H、
芳香族プロトン）、8.45（ｄ、Ｊ＝7.5Hz、
CONH） (5) 化合物〔8d〕の製造 化合物〔８−ｂ〕（390mg、0.635ミリモル）
の無水CH2Cl2（８ml）溶液を−65℃に冷却し、
N2気流中、1.67NのBuLi（820μ、1.37ミリモ
ル）を５分間に加える。この懸濁液にＯ−メジチ
レンスルホニルヒドロキシルアミン（287mg、
1.34ミリモル）を−70℃にて20分間に加え、同温
度で１時間、−40〜−35°で１時間、−30°〜０℃で
２時間撹拌をつづける。反応液を氷水中に注ぎ、
酢酸エチル抽出し、抽出液をH2O、食塩水で洗
浄し、乾燥（MgSO4）、減圧濃縮し、残渣を
Lobarカラム“Ｂ”にて（ベンゼン：酢酸エチル
＝９：１〜４：１）分離、精製し化合物〔8d〕
を淡黄色泡状体として198mg（51％）得る。同時
に出発物質〔８−ｂ〕も52mg（13％）得る。 IR（CHCl3）：3430〜3310、2098、1754、1702、
1670、1618、1602、1582、1080cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：0.15および0.23
（各々Ｓ、6H、Si（CH3）2）、0.93（9H、Ｓ、SiC
（CH3）3）、4.47（2H、Ｓ、−OCH2−）、4.64
（1H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、【式】）、4.87 （1H、Ｓ、【式】）、5.21および5.57 （各々Ｓ、2H、オレフインプロトン）、6.99
（1H、ＳCHph2）、7.2〜7.5および7.7〜7.9（各々
ｍ、15H、芳香族プロトン）。 (6) 化合物〔9d〕の製造 化合物〔8d〕（160mg、0.262ミリモル）の無水
THF（1.6ml）溶液に氷冷下Et4N+F-・2H2O（58
mg、0.314ミリモル）を加え同温度で55分撹拌す
る。反応後を飽和食塩水に注ぎCH2Cl2で抽出す
る。抽出液をH2O、食塩水で洗浄后、乾燥
（MgSO4）し、溶媒留去し、残渣油状物質を
Lobarカラム“Ｂ”（ベンゼン：酢酸エチル＝
２：１）にて分離精製し96mg（74％）の化合物
〔9d〕を得る。 IR（CHCl3）：3410、2085、1781、1692、1670、
1615、1601、1580、1070cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：2.17（1H、br
【式】）4.25（2H、brS、−CH2O）、4.70 （1H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、【式】）、5.12 （2H、brS、【式】およびオレフインプロ トン）、5.45（1H、Ｓ、オレフインプロトン）、
6.93（1H、Ｓ、CHph2）、7.1〜7.9（16H、ｍ、
CONHおよび芳香族プロトン）。 (7) 目的化合物〔10d〕の製造 化合物〔9d〕（84mg、0.169ミリモル）の無水ベ
ンゼン（1.7ml）溶液にRh2（OAC）4（1.3mg、1.7％
モル当量）を加え加熱還流する。15分でN2の発
生が止まり反応は完結する。溶媒を留去しLobar
カラム“Ｂ”（ベンゼン：酢讃エチル＝２：１）
にて分離を行い、エーテルから再結晶を行い化合
物〔10d〕34mg（43％）の結晶を得る。mp.155〜
６℃ IR（CHCl3）：3440、3330、1775、1742、1670、
1602、1584、1170、1065、908cm-1 1H−NMR（EM−390、CDCl3、δ）：4.19（2H、
brs、C2−2H）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz、C7β
−Ｈ）、5.14（1H、Ｓ、C4β−Ｈ）、5.25、5.28お
よび5.31（各々Ｓ、3H、C6α−Ｈおよびオレフ
インプロトン）、6.84（1H、Ｓ、ＣＨph2）、7.2
〜7.5および7.7〜7.9（各々ｍ、16H、CONHお
よび芳香族プロトン）。 13C−NMR（XL−100A、CDCl3、δ）：56.0（Ｃ
−４）、64.3（Ｃ−７）、67.8（Ｃ−２）、78.8
（CHph2）、84.0（Ｃ−６）、117.6（Ｃ−3′）、
132.9（Ｃ−３）、163.4（ＣOOCHph2）、167.1（Ｃ
−８）、167.4（CONH）および芳香族炭素。
その異性体である１−オキサ−３−セフエム化合
物に関し、更に好ましくは一般式： 〔式中、Ｒはカルボキシ保護基、R1は置換基を
有していてもよいアルキル、アラルキルまたはア
リール基、Ｘは置換基を有していてもよいメチレ
ン基を表わす。ただし、＝Ｘの二重結合は環内に
移動して３−セフエム環を形成していてもよい。〕 で示される１−オキサセフアム化合物またはその
異性体である１−オキサ−３−セフエム化合物の
製造方法に関する。 オキサセフエム系抗菌性化合物は既に知られて
おり、例えば特開昭53−21188、特開昭49−
133594に開示されている。本発明はこれらのオキ
サセフエム化合物の新規な製造方法を提供するも
のである。 本発明の方法によれば、目的化合物である式
〔10〕の化合物は、例えば以下の反応式に従つて
製造される。 先ず、４−ブロモ−３−ケト−酪酸エステル
〔２〕をメタノール中、義酸ナトリウムで加水分
解してヒドロキシ体〔３〕を得る、これをアセト
ニトリル中、ｐ−トルエンスルホニルアジドなど
のジアゾ化剤で処理すればジアゾアルコール体
〔４〕が得られる。これに、６位窒素をｔ−ブチ
ルジメチルシリル基などで保護した２−フエニル
オキサゾリノアゼチジノン〔６〕を反応させると
４−置換アゼチジノン化合物〔８〕が得られる。
この化合物〔８〕から要すればＮ−保護基を脱離
せしめて化合物〔９〕を得、これをジロジウムテ
トラアセテート（Rh2（OAc）4）などのカルベン
挿入反応触媒（JACS102 6161（1980）、特開昭
55−27169参照）で処理すれば目的とする１−オ
キサセフアム化合物またはその異性体である１−
オキサ−３−セフエム化合物〔10〕が得られる。 尚、化合物〔８〕は、ヒドロキシ体〔３〕をア
ゼチジノン〔６〕と反応させて４−置換アゼチジ
ノン化合物〔７〕とし、これをｐ−トルエンスル
ホニルアジドで処理することによつても得ること
ができる。 さらに、Ｙがヒドロキシ基であり、Ｘがメチレ
ンである式〔４〕の化合物は、以下の反応式に従
つて製造することもできる。 即ち、アセト酢酸エステル〔４−〕に氷酢酸
中亜硝酸ナトリウムを反応させて２−ヒドロキシ
イミノ体〔４−〕を得、これにLiN〔SiMe3〕2
次いでｔ−BuMe2SiClを反応させてエノールシ
リル体〔４−〕を得、これにｍ−CPBAを作用
させるとジシリルケトン体〔４−〕がシス・ト
ランス混合物の形で得られる。これをメチルトリ
フエニルホスホニウムブロミド、ｎ−BuLiおよ
びHMPAを用いてジシリル体〔４−〕に変換
する。この化合物もシス・トランス混合物の形で
得られる。次いで塩酸で処理してオキシム体〔４
−〕とし、これにｏ−メシチレンスルホニルヒ
ドロキシルアミンを作用させると式〔４〕の化合
物が得られる。 また、Ｘがメチレン化合物〔８〕を、Ｙが水酸
基である化合物〔３〕から、以下に示すルートで
製造することもでき、これから目的化合物〔10〕
を得ることもできる。 この製造ルートについては実施例２および３で
詳細に説明する。 上記式中、Ｒはセフアロスポリン化学に於ける
カルボキシル保護基を表わす。代表的なものは、
McOmie，Protective Groups in Organic
Chemistry，Plenum Press，London（1973）、
Flynn Ed.Cephalosporins and Penicillins，
Academic Press， N.Y.（1972）などに記載さ
れている。 R1としては、メチル、フエノキシメチル、ベ
ンジル、フエニル、クロロフエニル、メトキシフ
エニル、ジメチルフエニル基などを例示すること
ができる。 Ｘとしてはオキソ（Ｏ＝）、メチレン（CH2
＝）、クロロメチレン（ClCH＝）、アルコキシカ
ルボニルメチレン（ROOCCH＝）などが挙げら
れる。 出発物質である式〔２〕および式〔６〕の化合
物は文献に記載されており、常法に従つて製造す
ることができる。即ち、式〔６〕の化合物は式
〔５〕 で示される２−置換オキサゾリノアゼチジノンを
ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下で
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させる
ことにより製造することができる。式〔２〕の化
合物はジケテン〔１〕から、例えば以下の反応式
に従つて製造することができる。 即ち、ジケテン〔１〕に臭素を反応させ、次い
で生成物を水で処理すれば遊離酸〔2′〕が得られ
る。これを常法によりエステル化すれば化合物
〔２〕が得られる。この場合、水の代りにアルコ
ールを使用すればジケテン〔１〕からエステル体
〔２〕を直接製造することができる。Ｘが置換基
を有しうるメチレン基のときは、これに対応する
ウイテイヒ試薬を作用させる。 式〔10〕で示される本発明化合物は、種々の１
−オキサセフエム系抗生物質の合成中間体として
有用である。例えば、特開昭52−65292号、米国
特許第4013653号、特開昭49−133594号、
Tetrahedron Letters，1978、〔５〕409などによ
り公知となつている有用化合物とその合成に利用
することができる。 以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。 参考例 １ 原料物質、４−ブロモ−３−ケト−酪酸エチル
エステル〔2a〕の製造 ジケテン〔１〕80ml（1.035モル）の無水塩化
メチレン200ml溶液に、臭素56.5ml（1.035モル）
の無水塩化メチレン100ml溶液を、撹拌下−40℃
で約30分間に滴下する。次いでこの反応混合物
に、無水エタノール82ml（1.40モル）を−20℃〜
−30℃で滴下し、滴下終了後室温で２時間撹拌す
る。反応混合物から溶媒を留去した後減圧蒸留す
ると表記化合物184.0ｇ（収率85％）が得られる。 b.p.：94〜96℃／４mmHg IR（CHCl3）：1740、1726cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：1.27（3H、t3、
Ｊ＝7.5Hz、−CH2 CH3 ）、3.69（2H、ｓ、−CH2
COOC2H5）、4.07（2H、ｓ、Br−CH2 −）、
4.20（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、−CH2 CH3）。 参考例 ２ 原料物質、４−ブロモ−３−ケト−酪酸ジフエ
ニルメチルエステル〔2b〕の製造 ジケテン〔１〕43.5ｇ（0.518モル）の無水塩
化メチレン200ml溶液に−30℃〜−40℃で、臭素
82.7ｇ（0.518モル）の無水塩化メチレン100ml溶
液を約30分間で滴下する。次いでこの反応混合物
にベンズヒドロール105.0ｇ（0.568モル）の無水
塩化メチレン100ml溶液を−20℃〜−30℃で滴下
し、滴下終了後室温で１〜1.5時間撹拌する。反
応混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製すると表記化
合物98.9ｇ（収率55％）が得られる。 IR（CHCl3）：1732、1662、1626cm-1 NMR（Ｔ−60、CDCl3、δ）：3.70（2H、ｓ、
CH2COOCHPh2）、3.89（2H、ｓ、BrCH2 CO
−）、6.83（1H、ｓ、−CHPh2）。 参考例 ３ 原料物質、４−ブロモ−３−ケト−酪酸ジフエ
ニルメチルエステル〔2b〕の別途合成 (1) ４−ブロモ−３−ケト−酪酸の製造 ジケテン〔１〕43.5ｇ（0.518モル）の無水塩
化メチレン200ml溶液に、−30℃〜−40℃で、臭素
82.7ｇ（0.518モル）の無水塩化メチレン100ml溶
液を約40分間で滴下する。滴下終了後室温で30分
間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残留物を氷水中
に注ぐ。析出した結晶を取し、酢酸エチルに溶
解する。これを炭酸水素ナトリウム溶液で抽出
し、この抽出液を塩酸で中和すると表記化合物の
結晶が析出する。収量67.5ｇ（収率55％）。結晶
の一部をCH2Cl2／ｎ−ヘキサンから再結晶する
と融点76〜78℃の白色結晶が得られる。 IR（ヌジヨール）：1730、1700cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：3.74（2H、ｓ、
ＣH2 COOH）、4.34（2H、ｓ、BrCH2 CO−）、
9.62（1H.ブロードＳ、−COOＨ）。 (2) 化合物〔2b〕の合成 (1)で得たβ−ケト酸〔2′〕15ｇ（82.9ミリモル
の無水塩化メチレン220ml溶液に、ジフエニルジ
アゾメタンの無水塩化メチレン70ml溶液を氷冷下
に滴下する。反応混合物が淡赤色を呈したところ
で反応をとめ、減圧で溶媒を留去すると化合物
〔2b〕がほぼ定量的に得られる。このものは参考
例２の生成物と同じ物理定数を示す。 参考例 ４ 原料物質、３−フエニル−７−オキソ−６−ｔ
−ブチルジメチルシリル−２，６−ジアザ−４
−オキサビシクロ〔3.2.0〕エプタン〔６〕の
製造 ２−フエニルオキサゾリノアゼチジノン〔５〕
1.0ｇ（5.31ミリモル）の無水塩化メチレン15ml
懸濁液に、氷冷下トリエチルアミン1.11ml（7.97
ミリモル）、およびｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド1.21ｇ（7.97ミリモルあを加えて室温で１
〜1.5時間撹拌する。懸濁液が透明になつてから
更に30分間撹拌を続けた後、水および食塩水で洗
浄し、MgSO4で乾燥する。過し、溶媒を減圧
下で留去すると、結晶性の表記シリル体〔６〕
1.6ｇ（収率、ほぼ100％）が得られる。 IR（CHCl3）：1765、1635、1602、1580、1326、
1170、846、826cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：0.27および0.31
（6H、ｓ、−Si（ｔ−Bu）（CH3 ）2）、0.93（9H、
ｓ、−Ｓ（ｔ−Bu）（CH3）2）、5.37（1H、ｄ、Ｊ
＝3.1Hz、Ha（下図参照））、5.83（1H、ｄ、Ｊ
＝3.1Hz、Hb（下図参照））7.2〜7.6（3H、ｍ、
芳香族プロトン）、7.9〜8.1（2H、ｍ、芳香族プ
ロトン）。 実施例 １ 7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デチ
ア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸エ
チル〔10c〕の製造 (1) ２−ヒドロキシイミノアセト酢酸エチル〔４
−ｃ〕の製造 アセト酢酸エチル〔４−Ic〕36.5ｇ（0.281モ
ル）の氷酢酸42ml溶液を氷水で冷やし（〜５℃）、
その溶液にNaNO222.5ｇ（0.321モル）の水50ml
溶液20分間で滴下する。発熱のため、25℃に昇温
する。更に水150mlを追加し、２時間撹拌をつづ
ける。反応液をエーテルで抽出し、その抽出液を
水、冷NaHCO3、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去する。残留物
をトルエン／石油エーテルから結晶化させ、化合
物〔４−ｃ〕36.5ｇ（82％）を得る。 IR（CCl4）：3540、3320（ブロード）、1750、1723、
1705、1685、1625、994cm-1 NMR（EM−390（90MHz）、δ）：1.33（3H、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH3 ）、2.41（3H、ｓ、
CH3CO）、4.39（2H、ｑ、COOCH2 CH3） (2) ２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ
−３−ｔブチルジメチルシリルオキシ３−ブテ
ン酸エチル〔４−ｃ〕の製造 （Me3Si）2NH41mlおよびｎ−BuLiから得た
LiN〔SiMe3〕2のTHFの134ml溶液を−75℃に冷却
し、この溶液に化合物〔４−ｃ〕10.0ｇ
（62.83ミリモル）のTHF50ml溶液を−69〜−71
℃の温度で45分間に滴下し、さらに１時間−70℃
で撹拌する。この反応液にｔ−BuMe2SiCl29.6ｇ
（0.196モル）のTHF50ml溶液を−70℃で30分間
に滴下し、さらにMe2N（CH2）2NMe229mlを−70
℃で15分間に滴下し、−70℃で１時間撹拌し、さ
らに３℃で１時間20分を撹拌し続ける。この反応
液に冷水50mlを10℃以下で滴下し、エーテルで抽
出する。抽出液を食塩水で洗浄し、このエーテル
層をPHメーターを用い、1N−HCl（冷却）中和し
（PH11.5から7.4）、水層をエーテルで抽出する。
エーテル層を合わせ、食塩水、NaHCO3、食塩
水で洗浄した後MgSO4で乾燥し、減圧で溶媒を
留去し、化合物〔４−ｃ〕の粗生成物25.4ｇを
得る、 IR（フイルム）：1741、1605、1250、1098、966、
840、784cm-1 (3) ４−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシイミノアセト酢酸エ
チル〔４−ｃ〕の製造 化合物〔４−ｃ〕の粗生成物24.3ｇ（60.11
ミリモル）をクロロホルム360mlに溶かし、氷水
で冷却する。この溶液にNaHCO399.5ｇを加え、
さらにｍ−CPBA20.1ｇ（99.2ミリモル）のクロ
ロホルム240ml溶液を５〜８℃で20分間で滴下す
る。氷水で冷却しながらさらに16時間撹拌を続け
る。反応液を10％−Na2SO3に注ぎ、クロロホル
ムで抽出する。抽出液をNaHCO3、食塩水で洗
浄した後MgSO4で乾燥する。減圧で溶媒を留去
し、さらにポンプで減圧留去すると油状物質27.7
ｇが得られる。これをSiO2（150ｇ、ベンゼンだ
けで流出させる）クロマトグラフイーで精製する
とシス・トランス混合物の形の化合物〔４−
ｃ〕14.7ｇ（58％）が得られる。 IR（フイルム）：1748、1720、1598、1253、1211、
993、955、832、783cm-1 NMR（EM−390（90MHz）、CDCl3、δ）：0.18
（12H、ｓ、−Si（CH3 ）2Bu×２）、0.91および
0.95（18H、ｓ、−Si（CH3）2 Bu×２）、1.32（3H、
ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH3 ）、4.32（2H、ｑ、
Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH3）、4.65（2H、ｓ、−Ｏ
−CH2 −CO） (4)３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ−
３−ブテン酸エチル〔４−ｃ〕の製造 メチルトリフエニルホスホニウムブロミド
（Ph3P＋CH3Br−、11.1ｇ31.1ミリモル）をエー
テル165mlに懸濁させ、ｎ−BuLiを20分間で滴下
する。更に30分間撹拌した後氷水で５℃に冷却
し、化合物〔４−ｃ〕14.7ｇ（36.4ミリモル）
のエーテル150ml溶液を５℃前後の温度で、35分
間で滴下し、さらに15分間撹拌した後
HMPA15.6mlを３℃で添加し、５℃で１時間40
分撹拌する。この反応溶液に飽和NH4Cl溶液150
mlを10℃で、10分間で加える。水層をエーテルで
抽出し、抽出液を飽和NH4Cl溶液、飽和
NaHCO3溶液、食塩水で洗浄した後MgSO4で乾
燥し、減圧濃縮すると油状物質13.7ｇが得られ
る。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（SiO2160ｇ、溶媒CH2Cl2）で分離精製し、シ
ス・トランス混合物の形の化合物〔４−ｃ〕
7.02ｇ（48％）を得る。 IR（フイルム）：1740、1640、1258、1124、1070、
976、840、789cm-1 NMR（Ｔ−60（60MHz）、CDCl3、δ）：0.09（6H、
ｓ、Ｏ−Si（CH3 ）Bu）、0.17（6H、ｓ、Ｎ−Ｏ
−Si（CH3 ）Bu）、0.93（18H、ｓ、ｔ−Bu×
２）、1.33（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2
CH3）、4.32（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2
CH3）、4.38（2H、ブロードｓ、−ＯCH2 −Ｃ
（＝CH2）−）、5.28（1H、ブロード、
【式】）、5.77（1H、ブロード、 【式】 (5) ３−ヒドロキシメチル−２−オキシイミノ−
３−ブテン酸エチル〔４−ｃ〕の製造 化合物〔４−ｃ〕4.70ｇ（11.7ミリモル）の
エーテル／H2O（90ml／12ml）溶液に、冷時
1NHClEtOH溶液58.5ml（５当量）を加え、氷冷
下で17時間撹拌する。反応液を1/3〜1/5容量に濃
縮し、氷水を加えてクロロホルムで抽出する。抽
出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した後減
圧下で溶媒を留去すると化合物〔４−ｃ〕の粗
生物が得られる。これをLobar カラムＣを用い
てクロマトグラフイーし（ベンゼン／酢酸エチル
＝２／１）、目的物1.82ｇ（90％）を得る。１部
をエーテル／ｎ−ペンタンから再結晶し、融点38
〜45℃の結晶を得る。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 48.55 6.40 8.09 実測値(%) 47.12 6.20 7.79 IR（CHCl3）：3570、3270（ブロード）、1740、
1630、1092、1032cm-1 NMR（EM−390（90MHz）、CDCl3、δ）：1.33
（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2CＨ 3）、4.36
（2H、ｓ、HO−ＣＨ 2−）、4.37（2H、ｑ、Ｊ
＝7.5Hz、COOCＨ 2CH3）、5.29（1H、ｓ、
【式】）、9.5〜10.3（1H、ブロードｓ、＝ Ｎ〜ＯＨ） MASS：M+173 13C−NMR（XL−100、CDCl3）：14.1（COOCH2
ＣH3）、62.1（HOＣH2−およびCOOＣ
H2CH3）、120.0（＝・）、139.1（＝）、151.7
（Ｃ＝Ｎ〜OH）、163.8（ＣOO−） (6) ２−ジアゾ−３−ヒドロキシルメチル−３−
ブテン酸エチル〔4c〕の製造 化合物〔４ｃ〕1.0ｇ（5.78ミリモル）の
CH2Cl220ml溶液に、−40℃でｎ−BuLiのヘキサ
ン溶液（1.1当量）を加え、約15分間この温度で
撹拌する。反応液を−20℃にし、Ｏ−メシチレン
スルホニルヒドロキシルアミン1.06ｇ（5.78ミリ
モル）のCH2Cl210ml溶液を30分間で滴下し、こ
の温度30分間、さらに０℃で30分間撹拌した後氷
水に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出液を食塩水
で洗浄した後MgSO4で乾燥し、減圧留去する。
残留物をLobar カラムＢ（ベンゼン／酢酸エチ
ル＝２／１）で分離精製し、目的化合物〔4c〕
442ml（45％）を得る。 IR（CHCl3）：3599、2120、1740、1602cm-1 NMR（EM−390（90MHz）、CDCl3、δ）：1.33
（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH3 ）、4.36
（2H、ｓ、HO−CH2 −）、4.37（2H、ｑ、Ｊ＝
7.5Hz、COOCH2CH3）、5.32（1H、ブロードｓ、
【式】）、5.84（1H、ブロードｓ、 【式】） (7) 3α−ベンズアミド−4β−（３−カルベトキシ
−３−ジアゾ−２−メチレンプロピル）オキシ
−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−アゼチジン
−２−オン〔8c〕の製造 化合物〔4c〕100mg（0.588ミリモル）、化合物
〔6c〕178mg（0.588ミリモル）を酢酸エチル３ml
に溶かし、室温でBF3・Et2O（0.05当量）を加え
て１時間撹拌する。酢酸エチルで希釈した後
NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、溶媒を減圧
下で留去する。残留物をLobar カラムＢ（ベン
ゼン／酢酸エチル＝２／１）で分離精製し、化合
物〔8c〕94mg（60％）を得る。 IR（CHCl3）：3430〜3350、2120、1760、1739、
1661、601cm-1 NMR（XL−100A（100MHz）、CDCl3、δ）：0.28
（6H、ｓ、−Si（CH 3）2Bu）、1.34（3H、ｔ、Ｊ
＝7.0Hz、COOCH2 CH 3）、4.39（2H、ｑ、Ｊ＝
7.0Hz、COOCH2 CH3）、4.4−4.6（2H、ｍ、−Ｏ
−ＣH2 −）、4.75（1H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、C7−
Ｈ）5.04（1H、ｓ、C6−Ｈ）、5.46および5.84
（1H、ブロードｓ、オレフインプロトン）、
7.15（1H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、CONＨ）7.3〜7.9
（5H、ｍ、芳香族プロトン） (8) 3α−ベンズアミド−4β−（３−カルベトキシ
−３−ジアゾ−２−メチレンプロピル）オキシ
ゼチジン−２−オン〔9c〕の製造 化合物〔8c〕90mg（0.190ミリモル）をエタノ
ール２ml、水0.25mlの混合物に溶かし、この溶液
に氷冷下で1NHCl−EtOH溶液（３当量）を加
え、氷冷下で10時間撹拌する。反応の途中で化合
物〔9c〕の白色沈殿が析出する。反応混合物に水
５mlを加えて30分間撹拌し、白色沈殿を取し、
冷エタノールで洗浄した後乾燥すると化合物
〔9c〕68mg（80％）が得られる。 IR（ヌジヨール）：3310、2120、1772、1695、
1640cm-1 (9) 7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デ
チア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸
エチル〔10c〕の製造 化合物〔9c〕60mg（0.167ミリモル）をベンゼ
ン／ジクロロメタン（１／１）混液３mlに溶か
し、Rh2（OAc）4（１モル％）を加え、45分間還流
する。反応後に酢酸エチル10mlを加え、水、食塩
水で洗浄した後MgSO4で乾燥する。溶媒を減圧
で留去し、残留物をクロマトグラフイー（SiO23
ｇ、溶出液：ベンゼン／酢酸エチル＝２／１）に
かけて精製すると化合物〔10c〕48mg（87％）が
得られる。 IR（CHCl3）：3440、1770、1735、1668、1600cm-1 NMR（EM−390（90MHz）、CDCl3、δ：1.20
（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH3 ）、4.13
（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、COOCＨ 2CH3）、4.29
（2H、ブロードｓ、C2−2H）、4.97（1H、ｄ、
Ｊ＝7.0Hz、C7−Ｈ）、5.02（1H、ｓ、C4−Ｈ）、
4.21および4.25（2H、ｓ、オレフインプロト
ン）、4.34（1H、ブロードｓ、C6−Ｈ）、7.2〜
7.5および7.7〜7.9（5H、ｍ、芳香族プロトン） 実施例 ２ 7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デチ
ア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸エチ
ル〔10c〕の別途合成 (1) オキシム体〔８−ａ〕の製造 化合物〔3a〕（21.9ｇ、0.15モルの酢酸（23ml）
溶液にNaNO2（11.8ｇ、0.171モル）の水溶液（27
ml）を撹拌下10℃にて30分間で滴下する。反応液
を１時間室温で撹拌し、氷水を加えメチルエチル
ケトン、酢酸エチル（１：１）の混合溶媒で抽出
する。抽出液を食塩水、1Nの冷NaOH、H2O、
食塩水で洗浄后、MgSO4で乾燥、減圧で溶媒留
去后油状のオキシム体〔８−ａ〕を22ｇ（84
％）得る。 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：1.31（3H、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz、COOCH3 CH 3）、4.34（2H、ｑ、Ｊ
＝7.5Hz、COOCH 2CH3）、4.67（2H、Ｓ、−CH
2OH）、5.80（1H、brS、OH） (2) 水酸基保護化合物〔８−ａ〕の製造 化合物〔８−ａ〕（22ｇ、0.126モル）の無水
CH2Cl2（370ml）溶液に室温にてジヒドロピラン
（23ml、0.252モル）及びピリジニウムｐ−トルエ
ンスルホネート（3.16ｇ、0.0126モル）を加え、
同温度にて１時間撹拌をつづける。反応液を氷水
に注ぎCH2Cl2にて抽出する。抽出液をH2O、
NaHCO3、食塩水で洗浄后、MgSO4で乾燥、減
圧濃縮し、油状物質37ｇを得る。この油状物質を
シリカゲルクロマトグラフイー（SiO2600ｇ、ベ
ンゼン：酢酸エチル＝９：１）で精製し13.8ml
（73％）の化合物〔８−ａ〕を得る。 IR（フイルム）：3230、1739、1705、1630、1302、
1210、1135、1022cm-1 NMR（Ｔ−60、CDCl3、δ）：1.33（3H、ｔ、Ｊ
＝7.5Hz、COOCH2 CH 3）、1.51〜1.98（6H、ｍ
【式】）、4.34（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、 COOCH 2CH3）、4.74（3H、brs、
【式】および【式】）、11.13 （1H、brs、＝Ｎ〜OH） (3) オレフイン体〔８−ａ〕の製造 化合物〔８−ａ〕（18.5ｇ、71.4ミリモル）
の無水CH2Cl2（95ml）溶液に、５℃にてｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（11.29ｇ、74.9ミリ
モル）及びEt3N（11.0ml、78.5ミリモル）を加え
３℃にて1.5時間、室温にて30分間撹拌をつづけ、
冷やしたｎ−ヘキサン中に注ぐ。析出した
Et3N・HCl塩を過し、液を減圧濃縮したシ
リル体25.6ｇを得る〔IR（フイルム）、1740、
1708、1592、1210、1017、994、828cm-1；NMR
（（CDCl3、δ）0.24（6H、Ｓ）、0.93（9H、Ｓ）、
1.32（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、1.45〜1.93（6H、ｍ）、
3.4〜4.0（2H、ｍ）、4.35（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）
4.65（1H、Ｓ）4.71（2H、brs）〕 Ph3pCH3Br（79.02ｇ、0.221モル）を乾燥エー
テル（790ml）に懸濁させ、これに1.67NのBuLi
（128ml、0.214mole）を室温N2気流中にて滴下す
る。１時間撹拌をつづけた后、黄色の懸濁液を５
℃に冷却し、シリル体25.6ｇのエーテル（50ml）
溶液を４〜５℃にて30分で滴下、つづいて
HMPA（37ml、0.214mole）を一時に加える。６
〜９℃に１時間20分撹拌をつづける。この反応液
に飽和のNH4Cl200mlを20分間に滴下し、不溶物
を取する。取をH2O、食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥后減圧にて溶媒留去し、油状物質
36ｇを得る。この油状物質をTHF（260ml）にと
かし氷水下Et4NF・2H2O（25.0ｇ135ミリモル）
を加え５℃で30分、室温で１時間撹拌をつづけ
る。反応液を氷水中に注ぎ、エーテル抽出する。
抽出液をH2O、食塩水で洗浄后、MgSO4乾燥し、
減圧にて溶媒留去し油状物質を得る。これをシリ
カゲルクロマトグラフイーにて分離精製し、8.9
ｇ（49％）のオレフイン体〔８−ａ〕を得る。
mp.71〜72℃ IR（ヌジヨール）：3180、1729、1608、1230、
1027、984cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：1.36（3H、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH 3）、1.5〜1.9（6H、ｍ、
【式】）、3.45〜4.05（2H、ｍ、 【式】）4.30および4.49（2H、 ABq、JAB＝15.0Hz、THPOCH 2−）、4.39（2H、
ｑ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH 2CH3）、4.77（1H、brs
【式】）、5.35および5.75（各々Ｓ、2H、 オレフインプロトン）、9.47（1H、Ｓ、Ｎ−
OH）。 (4) ヒドロキシ化合物〔８−ａ〕の製造 化合物〔８−ａ〕（1.028ｇ、4.0ミリモル）
のCH3OH（10ml）溶液に、室温にてｐ−TsOH・
H2O（38mg、0.05モル当量）を加え１時間45分撹
拌する。反応液を減圧にして1/5容量まで濃縮し、
酢酸エチルで希釈する。この溶液に氷冷下
1NNaOHを加えしばらく撹拌する。酢酸エチル
層をH2O、食塩水で洗浄后、乾燥（MgSO4）し、
減圧にて溶媒留去する。残渣をLobarカラムＢ
（ベンゼン：酢酸エチル４：１〜２：１）で精製
し0.69ｇ（定量的）の化合物〔８−ａ〕を得
る。mp.38〜45℃ IR（CHCl3）：3570、3270、1740、1630、1092、
1032cm-1 1H−NMR（EM−390、CDCl3、δ）：1.33（3H、
ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH 3）、4.36（2H、
brs、HO−ＣＨ 2）、4.37（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、
COOCH 2CH3）、5.29および5.67（各々ｓ、2H、
オレフインプロトン）、9.90（1H、brS、＝Ｎ−
OH） 13C−NMR（XL−100、CDCl3、δ）：14.1
（COOCH2 ＣH3）、6.21（HOＣH2−およびCOO
ＣH2CH3）、120.0（Ｃ＝ＣH2）、139.1（Ｃ＝
CH2）、151.7（Ｃ＝Ｎ−OH）、163.8（Ｃ
OOEt） (5) アゼチジノン化合物〔８−ａ〕の製造 シリル化したオキサゾリノアゼチジノン化合物
〔６〕（540mg、1.78ミリモル）及び化合物〔８−
ａ〕（371mg、2.14ミリモル）を無水の酢酸エチ
ル（1.1ml）に溶解し、この溶液にBF3・Et2O
（11μl、0.05モル当量）を加え室温にて１時間撹
拌する。酢酸エチルで希釈后酢酸エチル層を冷
NaHCO3、食塩水で洗浄、乾燥（MgSO4）し、
減圧にて溶媒留去する。残渣をLobarカラム
“Ｂ”（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）を用いて
クロマトグラフイーを行い化合物〔８−ａ〕を
595mg（70％）、化合物〔８−ａ〕を149mg得る。
化合物〔８−ａ〕のmp72〜74℃。 IR（CHCl3）：3560、3260、1755、1740、1663、
1602、1580、1083cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：0.23および0.27
（各々Ｓ、6H、【式】）、0.97（9H、Ｓ、SiC （CH3）3）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2
CH3）、4.29および4.46（2H、ABq、JAB＝12Hz、
OCH2−）、4.34（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH
2CH3）、4.60（1H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、
【式】）、5.10（1H、Ｓ、 【式】）、5.31および5.67（各々Ｓ、 2H、オレフインプロトン）、7.2〜7.5および7.6
〜7.9（各々ｍ、6H、芳香族プロトン）、99.4
（1H、brs、Ｎ−OH） (6) 化合物〔8c〕の製造 オキシム体〔８−ａ〕（300mg、0.631ミリモ
ル）を無水CH2Cl3（６mlにとかし−70℃に冷却す
る。この溶液に1.67NのBuLi0.81ml（1.35ミリモ
ル）を10分間に同温度で下する。この溶液に新た
に調製したＯ−メジチレンスルホルヒドロキシル
アミン285mg（1.35ミリモル）を加え、−70℃で１
時間、−50〜０℃で２時間撹拌をつづける。反応
液に氷水加え、CH2Cl2にて抽出する。抽出液を
H2O、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）後、溶
媒を留去し、油状物質を得る。この残渣油状物質
をカラム(B)を用いてクロマトグラフイーを行い、
ジアゾエステル化合物〔8c〕を161mg（54％）、
〔８−ａ〕を60mg得る。 〔8c〕；IR（CHCl3）：3425、〜3300、2090、
1750、1695、1665、1619、1605、1580、1080cm
-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：0.22および0.29
（各々Ｓ、6H、【式】）、0.97（9H、Ｓ、 【式】1.26（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、 COOCH2 CH 3）、4.24（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、
COOCH 2CH3）、4.44（2H、brS、OCH2−）、
4.68（1H、ｄ、Ｊ＝6.3Hz、【式】）、4.94 （1H、brS、【式】）、5.19および5.51 （各々Ｓ、2H、オレフインプロトン）、7.3〜7.5
および7.7〜8.0（各々ｍ、6H、芳香族プロトン） (7) 化合物〔9c〕の製造 化合物〔8c〕（109mg、0.231ミリモル）のTHF
（0.6ml）溶液に氷冷下（０〜５℃）Et4Ｎ＋Ｆ・
2H2O（64mg、0.345ミリモル）を加え、同温度で
30分撹拌する。反応液に氷水を加え、CH2Cl2に
て抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥
（MgSO4）後、減圧で溶媒留去し、油状物質を得
る。この物質をLobarカラム(B)（ベンゼン：酢酸
エチル＝１：１）にてクロマトグラフイーを行い
化合物〔9c〕58mg（70％）を得る。 IR（CHCl3）：3410、〜3300、2090、1780、1686
〜1666、1617、1580、1094cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：1.24（3H、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH 3）、〜2.5（1H、brS、
【式】）、4.21（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2CH3）、4.31（2H、Ｓ、OCH2）、4.78（1H、
ｄ、Ｊ＝7.0Hz【式】）、5.19および5.47 （各々Ｓ、3H、オレフインプロトンおよび
【式】）、7.2〜7.5および7.7〜7.9（各々 ｍ、6H、芳香族プロトン） (8) 目的化合物〔10c〕の製造 化合物〔9c〕（55mg、0.153ミリモル）の無水ベ
ンゼン（1.7ml）溶液にRh2（OAc）4（1.3mg、２モ
ル％）を加え加熱還流する。30分后、反応液に酢
酸エチルを加え、食塩水で洗浄、乾燥（MgSO4）
し、減圧下で溶媒を留去し、粗〔10c〕を得る。
Lobarカラム(B)（ベンゼン：酢酸エチル＝４：
１）にて精製し、化合物〔10c〕20mg（40％）を
得る。 IR（CHCl3）：3435、1770、1736、1665cm-1 1H−NMR（EM−390、CDCl3、δ）：1.25（3H、
ｔ、Ｊ＝7.5Hz、COOCH2 CH 3）、4.19（2H、ｑ、
Ｊ＝7.5Hz、COOCH 2CH3）、5.01（1H、ｄ、Ｊ
＝7.8Hz、C7−Ｈ）、5.04（1H、Ｓ、C4−Ｈ）、
5.24および5.28（各々Ｓ、2H、オレフインプロ
トン）、5.31（1H、Ｓ、C6−Ｈ）、7.3〜7.6およ
び7.7〜7.9（各々ｍ、各々3H、芳香族プロト
ン）。 13C−NMR（XL−100A、CDCl3、δ）：13.9
（COOCH2 CH 3）、55.8（Ｃ−４）、62.1（Ｃ−１
およびCOOＣH2CH3）、83.9（Ｃ−６）117.2（Ｃ
−3′）、133.3（Ｃ−３）、164.4（Ｃ−８）、167.6
（ＣOOC2H5）、168.2（CONH2）、および芳香族
炭素。 実施例 ３ 7α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デチ
ア−１−オキサセフアム−4α−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル〔10d〕の合成 (1) オキシム体〔８−ｂ〕の製造 化合物〔3d〕（10ｇ、35.2ミリモル）の酢酸
（10ml溶液にNaNO2（2.67ｇ、38.7ミリモル）の水
溶液（10ml）を10℃にて20分間に滴下する。室温
にて１時間撹拌つづけ、氷水に注ぐ。酢酸エチル
で抽出し、抽出液を食塩水、INの冷NaOH、
H2O食塩水に洗浄する。Mg2SO4で乾燥后減圧に
て溶媒留去し、粗オキシム体〔８−ｂ〕を得
る。メチレンクロリド：ｎ−ヘキサン（１：５）
から結晶化し淡黄色結晶8.27ｇ（75％）得る。
mp.116.5〜118°（分解） IR（CHCl3）：3430、3150、1740、1690、1601、
1220、1041、958、698cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、CD3OD（９：１）、
δ）：3.37（1H、brS、OH）、4.64（2H、Ｓ、HO
CH2−）、7.07（1H、Ｓ、CHph2）、7.2〜7.5
（10H、ｍ、芳香族プロトン）、12.07（1H、
brS、＝Ｎ−OH） (2) 水酸基保護化合物〔８−ｂ〕の製造 化合物〔８−ｂ〕（８ｇ、25.5ミリモル）の
無水CH2Cl2（15ml）溶液に室温にてジヒドロピラ
ン（6.44ｇ、76.6ミリモル）及びピリジニウムｐ
−トルエンスルホネート（643mg、2.56ミリモル）
を加え、室温にて１時間撹拌をつづける。反応液
を氷水に注ぎ、CH2Cl2にて抽出する。抽出液を
H2O、NaHCO3水、食塩水で洗浄し、乾燥
（MgSO4）する。減圧にて溶媒留去し、油状物質
を得る。シリカゲルクロマトグラフイー
（SiO2150ｇ、ベンゼン；酢酸エチル＝４：１）
にて分離精製し、化合物〔８−ｂ〕8.02ｇ（79
％）を得る。一部をエーテル、ｎ−ヘキサンから
再結晶し、mp128〜129℃（分解）の結晶を得る。 IR（ヌジヨール）：3180、1747、1703、1626、
1198、1141、1026、694cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：1.3〜1.9（6H、
ｍ、【式】）、3.3〜4.1（2H、ｍ、 【式】）、4.78（2H、Ｓ、OCH2−）、 7.07（1H、Ｓ、CHph2）、7.2〜7.5（10H、ｍ、
芳香族プロトン）、10.23（1H、brS、＝Ｎ−OH） (3) ヒドロキシ化合物〔８−ｂ〕の製造 化合物〔８−ｂ〕（7.3ｇ、18.4ミリモル）の
乾燥CH2Cl2（73ml）溶液に氷冷下（０〜３℃）
Et3N（3.3ml）、23.9ミリモル）、ｔ−ブチルジメチ
ルイシリルクロリド（2.91ｇ、19.3ミリモル）を
滴下し、２時間３℃〜室温で撹拌をつづける。反
応液をエーテル：ｎ−ヘキサン（１：１）の混合
溶媒に注ぎ、析出するEt3N・HClを取、液
を乾燥后減圧濃縮し、シリル体を得る。 （C6H5）3P+ Ｃ H3Br-（20.4ｇ、57.04ミリモル）
を無水エーテル（200ml）に懸濁させ、1.6Nの
BuLi溶液（34.5ml、55.2ミリモル）を室温にて加
え、45分撹拌する。この黄色の懸濁液を４℃に冷
却し、上述のシリル体のエーテル（70ml）溶液を
４〜６℃で滴下する。次いでHMPA（9.6ml、55.2
ミリモル）を加え、４〜６℃で１時間撹拌する。
反応液に飽和NH4Clを加え酢酸エチル抽出し、
抽出液をH2O、食塩水で洗浄した后、乾燥
（MgSO4）、減圧濃縮し、油状物質を得る。
Lobarカラム“Ｂ”（ベンゼン：酢酸エチル＝
９：１）にて分離精製し、シリル化されたオレフ
イン体〔８−′ｂ〕6.09ｇ（65％）を得る。IR
（CHCl3）1732、1620、1596cm-1；NMR（CDCl3、
δ）0.14（6H、Ｓ、−Si（CH3）2）、0.85（9H、Ｓ、
SiC（CH3）3）、1.2〜1.8（6H、ｍ、
【式】）、3.3〜4.0（2H、ｍ、 【式】）4.24および4.50（2H、ABq、Ｊ ＝15Hz、−CH 2OTHP）、4.66（1H、brS、
【式】）、5.16および5.68（各々Ｓ、2H、オ レフインプロトン）、7.09（1H、Ｓ、CHPh2）、
7.1〜7.6（10H、ｍ、芳香族プロトン） 化合物〔８−′ｂ〕（6.09ｇ、11.9ミリモル）
を1N HCl−MeOH溶液（350ml）にとかし、０
℃で12hr撹拌する。反応液を約1/3まで減圧濃縮
し、飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽
出液をNaHCO3、H2O、食塩水で洗浄、乾燥
（MgSO4）后、減圧にて溶媒留去する。残渣を
CH2Cl2−ｎ−ヘキサンから結晶化を行い3.16ｇ
の〔８−ｂ〕（85％）を得る。mp.110〜111℃ IR（ヌジヨール）：3400、3230、3170、1715、
1624、1612、1584、1237、995、690cm-1 1H−NMR（EM−390、CDCl3、δ）：2.98（1H、
brS、CH2OＨ）、4.29（2H、brS、−CH 2OH）、
5.03および5.48（各々Ｓ、2H、オレフインプロ
トン）7.10（1H、Ｓ、CHph2）、〜7.3（10H、
brS、芳香族プロトン）、9.38（1H、brS、＝Ｎ−
OH）。 13C−NMR（XL−100A、CDCl3、δ）：62.7（−
ＣH2OH）、78.6（COOＣHph2）、120.7（Ｃ＝
ＣH2）、138.9（Ｃ＝CH2）、151.7（Ｃ＝Ｎ−
OH）、162.4（−ＣO2CHph2）、127.5、128.3、
128.5、および139.1（芳香族炭素）。 (4) アゼチジノン化合物〔８−ｂ〕の製造 オキサゾリン化合物〔６〕（303mg、1.0ミリモ
ル）、および化合物〔８−ｂ〕（327mg、1.05ミ
リモル）を無水酢酸エチル（0.6ml）にとかし、
この溶液にBF3・Et2O 6.3μ（0.05ミリモル）
を加えN2気流中、室温で50分撹拌する。反応液
を酢酸エチルで希釈し、冷NaHCO3、H2O、食
塩水で洗浄、乾燥（MgSO4）し、減圧にて溶媒
留去し油状物質を得る。Lobarカラム“Ｂ”（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝４：１）にて分離、精製を
行い、エーテル−石油エーテルから再結晶を行い
化合物〔８−ｂ〕を結晶として417mg（74％）
得る。クロマト時に化合物〔８−ｂ〕も96mg得
る。mp.146〜７℃ IR（ヌジヨール）：〜3200、1740、1635、1225、
1080cm-1 NMR（EM−390、d6−アセトン、δ）：0.25およ
び0.28（各々Ｓ、6H、Si（CH3）2）、0.99（9H、
Ｓ、SiC（CH3）3）、4.42および4.47（2H、ABq、
Ｊ＝13.5Hz、−OCH2−）、4.81（1H、ｄ、Ｊ＝
7.5Hz、【式】）、5.12（1H、Ｓ、 【式】）、5.26および5.65（各々Ｓ、2H、 オレフインプロトン）、7.11（1H、Ｓ、CH
ph2）、7.2〜7.6および7.8〜8.0（各々ｍ、15H、
芳香族プロトン）、8.45（ｄ、Ｊ＝7.5Hz、
CONH） (5) 化合物〔8d〕の製造 化合物〔８−ｂ〕（390mg、0.635ミリモル）
の無水CH2Cl2（８ml）溶液を−65℃に冷却し、
N2気流中、1.67NのBuLi（820μ、1.37ミリモ
ル）を５分間に加える。この懸濁液にＯ−メジチ
レンスルホニルヒドロキシルアミン（287mg、
1.34ミリモル）を−70℃にて20分間に加え、同温
度で１時間、−40〜−35°で１時間、−30°〜０℃で
２時間撹拌をつづける。反応液を氷水中に注ぎ、
酢酸エチル抽出し、抽出液をH2O、食塩水で洗
浄し、乾燥（MgSO4）、減圧濃縮し、残渣を
Lobarカラム“Ｂ”にて（ベンゼン：酢酸エチル
＝９：１〜４：１）分離、精製し化合物〔8d〕
を淡黄色泡状体として198mg（51％）得る。同時
に出発物質〔８−ｂ〕も52mg（13％）得る。 IR（CHCl3）：3430〜3310、2098、1754、1702、
1670、1618、1602、1582、1080cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：0.15および0.23
（各々Ｓ、6H、Si（CH3）2）、0.93（9H、Ｓ、SiC
（CH3）3）、4.47（2H、Ｓ、−OCH2−）、4.64
（1H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、【式】）、4.87 （1H、Ｓ、【式】）、5.21および5.57 （各々Ｓ、2H、オレフインプロトン）、6.99
（1H、ＳCHph2）、7.2〜7.5および7.7〜7.9（各々
ｍ、15H、芳香族プロトン）。 (6) 化合物〔9d〕の製造 化合物〔8d〕（160mg、0.262ミリモル）の無水
THF（1.6ml）溶液に氷冷下Et4N+F-・2H2O（58
mg、0.314ミリモル）を加え同温度で55分撹拌す
る。反応後を飽和食塩水に注ぎCH2Cl2で抽出す
る。抽出液をH2O、食塩水で洗浄后、乾燥
（MgSO4）し、溶媒留去し、残渣油状物質を
Lobarカラム“Ｂ”（ベンゼン：酢酸エチル＝
２：１）にて分離精製し96mg（74％）の化合物
〔9d〕を得る。 IR（CHCl3）：3410、2085、1781、1692、1670、
1615、1601、1580、1070cm-1 NMR（EM−390、CDCl3、δ）：2.17（1H、br
【式】）4.25（2H、brS、−CH2O）、4.70 （1H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、【式】）、5.12 （2H、brS、【式】およびオレフインプロ トン）、5.45（1H、Ｓ、オレフインプロトン）、
6.93（1H、Ｓ、CHph2）、7.1〜7.9（16H、ｍ、
CONHおよび芳香族プロトン）。 (7) 目的化合物〔10d〕の製造 化合物〔9d〕（84mg、0.169ミリモル）の無水ベ
ンゼン（1.7ml）溶液にRh2（OAC）4（1.3mg、1.7％
モル当量）を加え加熱還流する。15分でN2の発
生が止まり反応は完結する。溶媒を留去しLobar
カラム“Ｂ”（ベンゼン：酢讃エチル＝２：１）
にて分離を行い、エーテルから再結晶を行い化合
物〔10d〕34mg（43％）の結晶を得る。mp.155〜
６℃ IR（CHCl3）：3440、3330、1775、1742、1670、
1602、1584、1170、1065、908cm-1 1H−NMR（EM−390、CDCl3、δ）：4.19（2H、
brs、C2−2H）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz、C7β
−Ｈ）、5.14（1H、Ｓ、C4β−Ｈ）、5.25、5.28お
よび5.31（各々Ｓ、3H、C6α−Ｈおよびオレフ
インプロトン）、6.84（1H、Ｓ、ＣＨph2）、7.2
〜7.5および7.7〜7.9（各々ｍ、16H、CONHお
よび芳香族プロトン）。 13C−NMR（XL−100A、CDCl3、δ）：56.0（Ｃ
−４）、64.3（Ｃ−７）、67.8（Ｃ−２）、78.8
（CHph2）、84.0（Ｃ−６）、117.6（Ｃ−3′）、
132.9（Ｃ−３）、163.4（ＣOOCHph2）、167.1（Ｃ
−８）、167.4（CONH）および芳香族炭素。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される２−ジアゾ−３−置換−４−（２−オ
キソ−３−アミドアゼチジン−４−イル）オキシ
酢酸エステルをカルベノイド挿入反応に付して
式： で表わされる７−アミド−１−デチア−１−オキ
サ−セフアム−４−カルボン酸誘導体を製造する
方法 ［式中、Ｒはカルボキシ保護基、R1は置換基を
有していてもよいアルキル、アラルキルまたはア
リール基、Ｘは置換基を有していてもよいメチレ
ン基を表わす。ただし、式［10］において、＝Ｘ
の二重結合は環内に移動して３−セフエム環を形
成していてもよい。］。 ２ 式： で示されるオキサゾリノアゼチジノン化合物に
式： で示されるジアゾ酪酸エステル化合物を作用させ
て式： で示される化合物を得、Ｚ基を水素原子に変換し
て得た式： で示される２−ジアゾ−３−置換−４−（２−オ
キソ−３−アミドアゼチジン−４−イル）オキシ
酢酸エステルをカルベノイド挿入反応に付して
式： で表わされる７−アミド−１−デチア−１−オキ
サ−セフアム−４−カルボン酸誘導体を製造する
第１項に記載の方法 ［式中、Ｙはハロゲン原子またはヒドロキシ基、
Ｚは水素原子またはアミノ保護基を表わし、Ｘ、
R1およびＲは前記と同意義である。ただし、式
［10］において、＝Ｘの二重結合は環内に移動して
３−セフエム環を形成していてもよい。］。 ３ 式： で示されるオキサゾリノアゼチジノン化合物に
式： で示されるヒドロキシ酪酸エステル化合物を作用
させて式： で示される３−置換−４−（２−オキソ−３−ア
ミドアゼチジン−４−イル）オキシ酪酸化合物と
し、これをジアゾ化して式： で示される化合物を得、Ｚ基を水素原子に変換し
て得た式： で示される２−ジアゾ−３−置換−４−（２−オ
キソ−３−アミドアゼチジン−４−イル）オキシ
酢酸エステルをカルベノイド挿入反応に付して
式： で表わされる７−アミド−１−デチア−１−オキ
サ−セフアム−４−カルボン酸誘導体を製造する
第１項に記載の方法 ［式中、Ｒ、R1、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同意
義である。ただし、式［10］において、＝Ｘの二
重結合は環内に移動して３−セフエム環を形成し
ていてもよい。］。
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