JPS604811B2 - メチルケトンのハロゲン化 - Google Patents

メチルケトンのハロゲン化

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JPS604811B2
JPS604811B2 JP51090690A JP9069076A JPS604811B2 JP S604811 B2 JPS604811 B2 JP S604811B2 JP 51090690 A JP51090690 A JP 51090690A JP 9069076 A JP9069076 A JP 9069076A JP S604811 B2 JPS604811 B2 JP S604811B2
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acetate
isopropylidene
phenylacetamido
acid
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美鶴 吉岡
好男 浜島
亘 永田
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
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Description

【発明の詳細な説明】 〔１〕発明の内容 この発明は 【１’次式で表わされる化合物： 〔式中Ａはペニシリン側鎖のアシルアミノ；Ｂは単環ま
たは双環のアラルキルオキシ；Ｒはィソプロピリデンま
たは水素とィソプロベニル；Ｒ２，Ｒ３は単独に低級ア
ルキルまたは結合して低級アルキレン；Ｙは水素または
メトキシ；Ｚは水素またはハロゲン：それぞれ示す〕；
〔式中Ａ，ＣＯＢ，Ｈａｌ，Ｒ′，ＯＲ２，ＯＲ３，Ｙ
は前記と同意義を示す。
〕すなわち、 ｛１｝ メチルケトン１のケタールｍおよびハロメチル
ケトンロのケタールＷ；■ メチルケトン１またはその
ケタールｍをハロゲン化してハロメチルケトンロまたは
そのケタールＷを製造する方法；脚 〆チルケトン１を
ケタール化して「そのケタールｍを製造する方法；【４
１ハロメチルケトンロのケタールＷを脱ケ夕−ル化して
ハロメチルケトンロを製造する方法：および【５｝ 前
記湖，｛２），（４’の方法を連続的に実施してメチル
ケトン１からハロメチルケトンロを製造する方法；など
の内容をもつ１ーオキサヂチアセフアロスポリンの合成
用中間体とその製法を含む。
ＣＯＢの代表例は（Ｃ，〜Ｃ５）ハロアルキルェステル
、（Ｃ２〜Ｃ５）アシルアルキルエステル、（Ｃ５〜Ｃ
８）アリルエステル、（Ｃ５〜Ｃ２。）アラルキルエス
テル、（Ｃ，〜Ｃ，２）オキシムのエステル、（Ｃ，〜
Ｃ５）Ｎーアルコキシアミド、二塩基酸のイミド、Ｎ，
Ｎ′ージー（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルヒドラジド、アルカ
リ金属またはアルカリ士類金属の塩、（Ｃ，〜Ｃ５）ァ
ルキルァミンの塩およびこれらの基と同等の基を含む。
（上頃で記入した炭素数はＢの炭素数である。）好まし
いＣＯＢはカルボン酸ヱステル（特にメチル、ｔ−ブチ
ル、２，２，２ートリクロロエチル、メタンスルホニル
エチル、ピ／ぐロイルオキシメチル、フエナシル、ベン
ジル、ｐーメトキシベンジル、ｐーニトロベンジル、ベ
ンズヒドリル、インダニル、ベンズアルドキシム、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノエチル、トリメチルシリルーエステ
ルなど）およびアルカリ金属またはアルカリ士類金属の
塩（特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウ
ムその他同等の塩）である。
ＯＲ２，ＯＲ３は単独に、あるいは結合して、ケタール
形成基（メトキシ、ェトキシ、プロポキシ、イソブトキ
シ、ベンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、オクチル
オキシなどアルコキシ；ペンジルオキシ、フヱネチルオ
キシ、ピリジルメトキシなどのアラルコキシ；エチレン
ジオキシ、プロピレンジオキシ、トリメチレンジオキシ
などアルキレンジオキシなどのケタール形成基）示す。
ＯＲ２とＯＲ３は反応後除去する基であり、反応を阻害
しない限り置換基の保有など種々の変化が可能である。
Ｚは水素またはハロゲンである。比１は塩素、臭素、ヨ
ウ素などのハｏゲンである。
Ｙは水素またはメトキシである。
メトキシを有する化合物から誘導して合成したセフアロ
スポリン中には特にすぐれた抗菌作用をもつものが多い
。
（２） 原料 ｉ 原料１を製造するには公知のＱ−（２ｆークロロ−
３８−アシルアミドー４ーオキソアゼチジン−１ーィル
）−Ｑ−ィソプロピリデン酢酸ェステルにプロパルギル
アルコールをふつ化ほう秦酸銀の存在下に作用させてＱ
−（２ぎープロパルギルオキシ一３８ーアシルアミドー
４ーオキソアゼチジン−１−イル）−Ｑーイソプロピリ
デン酢酸ェステルを得、これを水銀塩の存在下に水加し
て原料１の一つであるＱ−（２ｆーアセトニルオキシー
３８ーアシルアミドー４−オキソアゼチジンー１ーイル
）−Ｑーイソプロピリデン酢酸ェステルを得る。
ｉｉ 斯様に製造したィソプロピリデン酢酸ェステルを
オゾン開裂してＱ−（２多−アセトニルオキシー３８−
アシルアミドー４−オキソアゼチジンー１−ィル）グリ
オキザル酸ェステルとし、還元後、ハロゲン化してＱ−
（２ｆ−アセトニルオキシ−３８−アシルアミド−４ー
オキソアゼチジン−１−ィル）−Ｑークロロ酢酸ェステ
ルとしたのち亜燐酸トリェチルと加熱すれば他の原料物
質であるＱ−（２ま−アセトニルオキシー３８ーアシル
アミドー４−オキソアゼチジン−１ーイル）一ば−ジエ
チルホスホロイル酢酸ェステルを得る。
ｉｉｉ 前記ｉｉ記載の方法で製造したＱ−（２隻−ア
セトニルオキシー３６ーアシルアミドー４ーオキソアゼ
チジンー１ーアル）−Ｑ−クロロ酢酸ェステルにトリフ
ェニルホスフインを作用させれば、他の原料物質である
Ｑ一（２ぎ−アセトニルオキシー３８ーアシルアミドー
４ーオキソアゼチジンー１ーイル）−Ｑートリフエニル
ホスホラニリデン酢酸ェステルを得る。
その他の原料１は前記方法、出発物質、試薬などを変更
するが、他の原料１の所望の部分を変換するなど、常法
により製造できる。
これらの製法は英国特許出願第４６７５９／１９７５号
、日本特許出願公開昭４９一１３３５９４号などに記述
してある。
〔３〕 先行技術 Ｑ一（２よ−アセトニルオキシ−３８ーアシルアミド−
２−オキソアゼチジン−１−ィル）一酢酸のアセトニル
オキシ基をハロゲン化した例は未だ知られていない。
ハロゲン化はアセトニルオキシ基のメチル基とメチレン
基とに起き得るが、その位置と、分子中の他の活性基に
対する影響は不明であった。
対応するアセトニルチオ誘導体のハロゲン化も知られて
いない。〔４〕 製法 凶ハロゲン化■ 前記ハロメチルケトンロまたはそのケタールＷはメチル
ケトン１またはそのケタールｍをハロゲン化して製造す
る。
このハロゲン化には原料であるメチルケトン１またはそ
のケタールｍをｉ 溶媒（炭化水素、ハロ炭化水素、エ
ーテル、ェステル、アルコール、カルボン酸、アミド溶
媒などまたはそれらの混合物）中に′とかし；１１ ハ
ロゲン化剤（分子状ハロゲン、ハロゲン化第二銅、ハロ
ゲン化第二水銀、ハゲン化水素酸＋芳香族塩基＋ハロゲ
ン、分子化合物、ハロゲン化フェニルトリメチルアンモ
ニウム＋ハロゲン・分子化合物、Ｎ−ハロアミド、Ｎ−
ハロィミド、次亜ハロゲン酸ェステル、次亜ハロゲン酸
塩、その他のハロゲン化剤）を加えて；範 好ましくは
室温または加温下に反応させる。
通常、反応は０．５〜ｌｑ時間で終了するが、室温では
２餌時間以上要することも多い。Ｎ 特に好ましい溶媒
としては第一級アルコール、グリコール、１，３ージオ
ール溶媒など、ケタール形成に参与できる溶媒がある。
これらは酸またはハロゲン化剤などによりメチルケトン
１を反応中にケタール化し、反応を促進する。Ｖ 特に
好ましいハロゲン化剤はハロゲン化第二銅（臭化第二鋼
など）、ピリジンのハロゲン化水素酸塩とハロゲンとの
分子化合物（ピリジン臭化水素酸・臭素分子化合物など
）であり、緩和に、創生物の少ない反応が起る。
町 好適な原料はメチルケトンのケタールｍであって、
反応が速やかに進行し、かつ副生物が極めて少ない。
ハロゲン化の収率はケタール・ を経ないと１０〜３０
％であるが、ケタールを経ると５０〜１００％である。
肌 この反応はケタール化し得る条件（アルコ−ル中、
鉱酸またはルイス酸の存在下など）下では特に円滑に進
行して、高収率で目的とする化合物が得られる。
【Ｂ） ケタール化 ‘３１ メチルケトン１をケタール化すればメチルケトンのケタ
ールロを得る。
ケタール化はメチルケトン１を ｉ ケタール化剤（メタ／ール、エタノール、プロパノ
ール、第二級ブタノール、ベンジルァルコールなど一級
または二級アルコール：エチレングリコール、プロピレ
ングリコール、フエニルヱチレングリコールなどグリコ
ール：トリメチレングリコール、３一ヒドロキシブタノ
ールなどジオール；オルトエステル；その他のケタ−ル
化剤）を含有する溶媒（前記アルコール、ハロ炭化水素
、ェーナル・ェステル、アミド溶媒などまたはその混合
物）にとかし、ｉｉ 触媒（鍵酸；スルホン酸；滋酸重
金属塩とくに臭化第二銅、硫酸銅など；その他のケタ−
ル化触媒）の存在または不存在下に、ｉｉｉ 好ましく
は約一２０ｏｏ〜５０００で反応させる。
前記ハロゲン化剤も同時にケタール化触媒たりうる。■
脱ケタール化‘４） ハロメチルケトンのケタールＷを脱ケタール化すればハ
ロメチルケトン０を得る。
脱ケタール化にはハロメチルケトンのケタールＷをｉ
水含有溶媒（ハロ炭化水素、ェ−テル、ェステル、アミ
ド、カルボン酸、ケトン溶媒などまたはその混合物）に
とかし、ｉｉ 触媒（滋酸、スルホン酸など有機酸）の
存在下に、ｎｌ −２０ｑｏ〜１００午○で１〜３畑時
間反応させると、容易に目的物が生成する。
皿 連続工程 前記ケタール化を反応器中で行ない、ただちにハロゲン
化してハロメチルケトンのケタールＷを得る方法；さら
に脱ケタール化してハロメチルケトンロとする方法；メ
チルケトンのケタールｍをハロゲン化したのち脱ケター
ル化する方法；など前記各反応を連続して行なうことも
できる。
ケタール化、ハロゲン化、脱ケタール化を連続して行な
うと、通常メチルケトン１からハロメチルケトンｎを９
５％以上の通算収率で製造できる。この収率はケタール
を経ない直接ハロゲン化の１０〜３０％に比較して、特
にすぐれている。〔５〕 生成物と用途各反応の生成物
は未反応原料、試薬、副生物、溶媒などを抽出、洗液、
濃縮、乾燥など常法により除去し、再結晶、再沈澱、ク
ロマトグラフなど常法により精製できる。
ケタールの取扱中酸による脱ケタール化に留意すること
は常道である。ハロメチルケトン０またはそのケタール
Ｗは、抗菌剤１−オキサデチァー３−セフェムー４−カ
ルボン酸の合成中間体として用いられている。たとえば
、ハロメチルケトンロを１）芳香族異項環チオールを塩
基の存在下に作用させ、２）Ｒ′がイソプロピリデンま
たはイソプロベニルの場合は既述〔２〕の方法でホスホ
ロイル基またはホスホラニリデン基に変え、３）塩基の
存在下に加熱すれば抗菌剤である１−オキサデチアー３
−置換チオメチルー３ーセフェムー４ーカルボン酸議導
体を得る。さらに強力な抗菌剤とするためにはＡ，ＣＯ
Ｂ，Ｙなどを公知方法により変更するなどの手段を適用
できる。以下に実施例を示して本発明による化合物と製
法の態様を説明する。
実施例 １−１ （１１Ｑ一（２８ーアセトニルオキシ−３８−フエニル
アセトアミド−４ーオキソアゼチジン−１−ィル）−Ｑ
ーイソプロピリデン酢酸ペンジル２１４の９を無水メタ
ノール５の上にとかし、臭化第二銅２０３雌を加え、室
温で６時間放置する。
反応混液を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮するとＱ−〔２８一（２，２一ジメト
キシプロポキシ）一３８ーフヱニルアセトアミドー４ー
オキソアゼチジ山１ーィル〕−Ｑーィソブロピリデン酢
酸ペンジル２３畝９（収率１００％）を得る。ＩＲ：レ
Ｓ製ｏ１３３４７０，１７９０，１７４０，１６９５肌
‐１。ＮＭＲ：６Ｃ００１３１．１瓜乳日，１．９＄乳
日，２．２＄ＱＨ，３‐０＄＄日，３．０＄知日，３‐
２＄２日，３．５７Ｓ２日，５．２７十５．０船劫（１
２ＨＺ）が，５．１幻（５ＨＺ）ＩＨ，５．２紅ｄ（５
．８ＨＺ）ＩＨ，６．２２ｄ（８ＨＺ）ＩＨ，７．２瓜
１０日。（２’Ｑ−（２８ーアセトニルオキシ−３８−
フエニルアセトアミド−４−オキソアゼチジン−１ーィ
ル）−Ｑ−イソプロピリデン酢酸ペンジル２１３のｐを
無水メタノール５叫にとかし、ピリジン・臭化水素酸塩
−臭素コンプレックス３２０雌を加え、６０午０で１０
分間加熱濃伴するとＱ−〔２８−（２，２−ジメトキシ
プロポキシ）一３３ーフエニルアセトアミドー４ーオキ
ソアゼチジンー１−ィル〕−ぴ−ィソプロピリデン酢酸
ペンジルとＱ一〔２６一（２，２ージメトキシー３ーブ
ｏモプロポキシ）一３８ーフエニルアセトアミドー４ー
オキソアゼチジン−１ーイル）−Ｑ−ィソブロピリデン
酢酸ペンジルとを得る。
実施例 １一２ ｛１ＩＱ一（２８ーアセトニルオキシー３８−フエニル
アセトアミド一４−オキソアゼチジンー１ーィル）−Ｑ
ーィソプロピリデン酢酸ペンジル１．１５夕を無水エタ
ノール２２の‘にとかし、臭化第二銅１．３９夕とトリ
ェチルオルトホルメート１．５の‘を加え、６０℃で１
粉ご間加熱機杵するとＱ‐〔２８一（２，２一ジエトキ
シプロポキシ）−３８ーフエニルアセトアミドー４−オ
キソアゼチジンー１−ィル〕−Ｑ−ィソプロピリデン酢
酸ペンジル（ＴＬＣ：Ｒｆｏ．８０，Ｃ６日６十Ｃ２比
○ＣＯＣＨ３（１：１）；メルク社製プレコーテッド・
シリカゲル板）を得る。
なおＱ一〔２８一（２，２ージエトキシー３ープロモプ
ロポキシ）−３８−フエニルアセトアミド一４ーオキソ
アゼチジンー１−イル〕一Ｑーィソプロピリデン酢酸ペ
ンジル（ＴＬＣ：Ｒｆｏ．９０，Ｃ６は十Ｃ２日５０Ｃ
ＯＣＨ３（１：１）、メルク社製プレコーテッド・シリ
カゲル板）を副生する。
実施例 １一３ Ｑ一（２８−アセトニルオキシー３８ーフエニルアセト
アミドー４−オキソアゼチジンー１ーイル）−Ｑ−ィソ
プロピリデン酢酸ジフェニルメチ・ル０．５４夕（１ミ
リモル）を無水エタノール１１の上にとかし臭化第二鋼
０．５６夕（２．５ミリモル）を加え４０−６０℃で２
０分間加熱燈梓するとＱ一〔２８一（２，２−ジメトキ
シ−３−プロモプロポキシ）一３８ーフエニルアセトア
ミドー４ーオキソアゼチジンー１−ィル〕−Ｑーイソプ
ロピリデン酢酸ジフエニルメチルとＱ一〔２８一（２，
２一ジメトキシプロボキシ）一３８ーフエニルアセトア
ミド−４ーオキソアゼチジンー１−イル〕−Ｑ−イソプ
ロピリデン酢酸ジフェニルメチルを得る。
実施例 １一４Ｑ−（２８ーアセトニルオキシー３８−
フエニルアセトアミド一４ーオキソアゼチジンー１ーイ
ル）−Ｑーィソプロピリデン酢酸ジフヱニルメチル０．
５４夕（１ミリモル）を無水エタノール１１の‘に溶か
し、臭化第二銅０．５６夕（２．５ミリモル）を加え、
４０一６０午○で１０分間加熱燈梓するとＱ−〔２８−
（２，２−ジエトキシ−３−ブロモプロポキシ）−３８
−フエニルアセトアミド一４ーオキソアゼチジン−１ー
イル〕一Ｑーイソプロピリデン酢酸ジフェニルメチルと
び−〔２８一（２，２−ジエトキシプロポキシ）一３８
ーフエニルアセトアミドー４ーオキソアゼチジンー１−
イル〕−ｏーィソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル（
ＴＬＣ：Ｒｆｏ．５５，Ｃ６日６十ＣＨ３ＣＯＯＣ２比
（２：１）メルク社製プレコーテッドシリカゲル板）を
得る。
実施例 １−５ 実施例１−１〜４と同様の方法で次の化合物を製造でき
る。
（１’Ｑ−（２３ーアセトニルオキシー３８ーフエノキ
シアセトアミドー４−オキソアゼチジンー１ーィル）−
ばーィソプロベニル酢酸メチルを無水エタノール中塩化
第二銅と室温で１紬時間反応させればＱ−〔２８−（２
，２−ジェトキシプロポキシ）−３８ーフエノキシアセ
トアミド−４ーオキソアゼチジン−１−イル〕一ｑーイ
ソプロベニル酢酸メチルを得る。
（２’同様にしてＱ−（２３−アセトニルオキシー３３
−ペンジルオキシカルボンアミド−３Ｑ−メトキシ−４
ーオキソアゼチジンー１−イル．−Ｑ−トリフェニルホ
スホラニリデン酢酸２，２，２ートリクロロエチルをプ
ロピレングリコールとトルェンーｐースルホン酸でケタ
ール化すればＱ−〔２８一（２，２−プロピレンジオキ
シプロポキシ）−３一３−ペンジルオキシカルポンアミ
ドー３Ｑ−メトキシー４ーオキソアゼチジン−１−イル
〕−Ｑートリフエニルホスホラニリデン酢酸２，２，２
ートリクロロェチルを得る。
‘３’ Ｑ一〔２８−アセトニルオキシ−３８−（Ｑー
フエニルーＱーベンジルオキシカルボニルアセトアミド
）−３Ｑーメトキシ−４−オキソアゼチジンー１−イル
〕−Ｑ−ジエチルホスホロィル酢酸ペンジルとプロパノ
ール中臭化第二銅とを室温で８時間反応させればＱ−〔
２３−（２，２−ジプロポキシプロポキシ）一３３−（
Ｑーフエニル−Ｑーベンジルオキシカルボニルアセトア
ミド）−３Ｑ−メトキシー４ーオキソアゼチジン−１−
イル〕−Ｑ−ジエチルホスホロィル酢酸ペンジルを得る
。
実施例 ２−１ ‘１） Ｑ−（２６ーアセトニルオキシー３８−フエニ
ルアセトアミド−４−オキソアゼチジン−１−ィル）−
Ｑ−ィソプロピリデン酢酸ペンジル１８１の９をテトラ
ヒドロフラン０．２泌とｔーブタノール４泌との混液に
とかし、臭化第二銅６４０の９を加え、７５ｏｏで１．
５時間蝿拝する。
反応液をシリカゲル上薄層クロマトグラフィーに付して
分離するとＱ−〔２３−（３−フロモアセトニルオキシ
）−３８一フエニルアセトアミド−４ーオキソアゼチジ
ン−１−イル〕一Ｑーイソプロピリデン酢酸ペンジル（
収率２５％）を得る。（２Ｉ Ｑ−（２６−アセトニル
オキシ−３８−フエニルアセトアミド−４ーオキソアゼ
、チジンー１−ィル）−Ｑ−ィソプロピリデン酢酸ペン
ジル７５の９をｔ−ブタノール１叫にとかし、２５％臭
化水素の酢酸溶液一滴および臭素２６雌／クロロホルム
０．３２の上を加え、室温で一夜放置する。反応液を水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗後硫酸マ
グネシウムで乾燥する。浅漬を１０％含水シリカゲル５
タ上カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルーベ
ンゼンで溶出する画分を集め、溶媒を留去するとＱ−〔
２８−（３ーブロモアセトニルオキシ）一３８一フヱニ
ルアセトアミド−４ーオキソアゼチジンー１ーィル〕−
Ｑ−イソプロピリデン酢酸ペンジル１３の９（収率１４
．８％）を得る。｛３’ Ｑ−（２８−アセトニルオキ
シ−３８ーフエニルアセトアミドー４−オキソアゼチジ
ンー１−ィル）一Ｑ−ィソプロピリデン酢酸ペンジル１
３９のｃ（０．３ミリモル）を乾燥ｔーブタノール１．
３の‘および乾燥ジクロロェタン０．２肌にとかし、ピ
リジン・臭化水素酸塩−臭素鍔化合物１９２秘（０．６
ミリモル）を加え、４５一５０ｑｏで１時間加熱する。
更に、ピリジン・臭化水素酸塩一臭素鈴化合物９１雌（
０．１３ミリモル）を追加し、１時間加熱する。薄層ク
ロマトグラフィーで分離するとＱ−〔２８一（３ーフロ
モアセトニルオキシ）一３８一フエニルアセトアミド−
４−オキソアゼチジン−１ーイル〕一Ｑーイソプロピリ
デン酢酸ペンジル（収率３３％）を得る。前記ｍ−（３
；の生成物は同一で下記定数を示す。ｍ：レ畠袋ｏ１３
３４２０，１７８０，１７３０，１６８５伽‐１。ＮＭ
Ｒ：６ＣＤＣ１３１．９＄知日，２．２＄釘日，３．６
本２日，３．６８幻，４．１本が，５．１‐５．８ｈ凪
，６．７紅（７ＨＺ）ＩＨ、約７．４一１０日。実施例
２一２ （１ー Ｑ−〔２８一（２，２ージメトキシプロポキシ
）一３８−フエニルアセトアミド一４ーオキソアゼチジ
ンー１−イル〕−Ｑーイソプロピリデン酢酸ペンジル８
９の夕をメタノール３泌にとかし、臭化第二銅８５の？
を加え、４時間還流する。
反応液を常法通り後処理し、塩化メチレン溶液を水洗、
乾燥後溶媒を蟹去する。残澄をシリカゲル上薄層クロマ
トグラフィーに付して分離するとＱ−〔２８一（２，２
ージメトキシー３−フロモプロポキシ）一３８−フエニ
ルアセトアミド一４ーオキソアゼチジンー１ーイル〕−
ｏーィソプロピリデン酢酸ペンジル４９のｃ（収率４７
．６％）を得る。ｍ：レＳ袋ＣＩ３３４４０，１７８０
，１７２０，１６９０伽‐１。
ＮＭＲ：６ＣＤＣ１３１‐９７Ｓ３日，２‐２＄９日，
３‐１＄母日，３，２＄が，３．４２十３．７＊旧ｑ（
１２日２）が，３．６＄２日，５．０３十５．６飴旧ｑ
（１２ＨＺ）２日，５．２７ｄ（５ＨＺ）ＩＨ，５．３
紅ｄ（５：８ＨＺ）ＩＨ，６．２紅（８ＨＺ）ＩＨ，７
．３＄斑，７．４瓜朗。（２ー Ｑ一〔２８一（２，２
ージメトキシプロポキシ）−３８一フエニルアセトアミ
ド−４ーオキソアゼチジン−１−イル〕一Ｑ−イソプロ
ピリデン酢酸ペンジル９７の９を無水メタノール２の‘
にとかし、ピリジン・臭化水素酸塩−臭素鍔化合物１４
０の９を加え、３０分間還流する。反応液を水中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去する。残澄（１３２の９）
を１０％含水シリカゲル４．５好上カラムクロマトグラ
フイーに付し、１５％酢酸エチルーベンゼンで溶出する
区分を集め、溶媒を留去するとＱ−〔２８−（２，２−
ジメトキシー３ーブロモプロポキシ）一３８ーフエニル
アセトアミドー４ーオキソアゼチジン−１ーィル〕−Ｑ
ーィソプロピリデン酢酸ペンジル５６柵（収率５０％）
を得る。この生成物は前記‘１１の生成物と同一である
。実施例 ２一３ 実施例１一２脚の反応液を更に加熱鷹拝しブロム化を完
結後、室温まで冷却する。
反応混液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生じ
た沈澱を炉去した炉液を酢酸エチルで抽出する。抽出液
を塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を蟹去すると粗製のＱ−〔２８一（２
，２−ジエトキシー３−ブロモプロポキシ）一３６ーフ
エニルアセトアミドー４−オキソアゼチジン−１ーイル
〕一Ｑーイソプロピリデン酢酸ペンジル１．６２夕（収
率１０６％）を得る。ＩＲ：レ鈴舷１３３４２０，１７
７５，１７２０，１６８０肌−１。ＮＭＲ：６ｏＤｏ１
３１．１３（７ＨＺ）班，１，９８斑，２．２＄知日，
３．２−３．７ｍｌｏＨ，５．０‐５．５ｈ４日，６．
５２ｄ（８ＨＺ）ＩＨ、約７．４一１０日。実施例 ２
−４ 実施例１一３で得た反応混液を更に加熱櫨拝しブロム化
を完結させた後、反応混液を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液中に注ぎ、生じた不落物（臭化第一銅）を炉去した
炉液を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗し、乾燥後濃縮すればＱ−〔２８一（２，
２−ジメトキシー３−ブロモプロポキシ）一３８−フエ
ニルアセトアミド一４ーオキソアゼチジンー１ーイル〕
‐Ｑ−イソプロピリデン酢酸ジフェニルメチルの結晶を
得る。実施例 ２一５ 実施例１一４で得た反応液を更に加熱縄拝しブロム化を
完結させた後、反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液
中に注ぎ、生じた不溶物（臭化第一銅）を炉去した炉液
を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗し、乾燥後濃縮すれば、Ｑ−〔２６一（２
，２ージエトキシ−３ーブロモプロポキシ）一３８ーフ
エニルアセトアミドー４ーオキソアゼチジンー１−イル
〕一Ｑ−イソプロピリデン酢酸ジフェニルメチルの結晶
（収率６４．６％）を得る。ＮＭＲ：６Ｃｏｏｌ３１．
０８（７ＨＺ）細，１．９＄額，２．１＄畑，３．０−
３．８ｍ知日，３．５７ｓ斑，５．２Ｍ（４ＨＺ）ＩＨ
，５．３７ｄｄ（４．８ＨＺ）ＩＨ，６．３幻（８ＨＺ
）ＩＨ，６．９＄ＩＨ、約７．３ｈｌ胡。実施例 ２−
６ 実施例２一１〜５と同機にして下記化合物を製造できる
。
｛１’ 実施例１−５‘１｝の反応液を６時間還流すれ
ばＱ−〔２３一（３ークロロー２，２一ジエトキシプロ
ポキシ）−３８ーフエノキシアセトアミド−４−オキソ
アゼチジンー１ーイル〕−Ｑ−ィソプロベニル酢酸メチ
ルを得る。
■ Ｑ−〔２８−（２，２ープロピレンジオキシプロポ
キシ）−３３ーベンジルオキシカルボニルアミ／一３Ｑ
−メトキシー４ーオキソアゼチジン−１ーイル〕一Ｑ−
トリフエニルホスホラニＩＪデン酢酸２，２，２ートリ
クロロェチルをジオキサン中臭化第二銅と６０℃で５時
間反応させればＱ一〔２８一（３−プロモ−２，２ープ
′ロピレンジオキシプロポキシ）一３８−ペンジルオキ
シカルボニルアミノー３Ｑーメトキシー４−オキソアゼ
チジンー１−イル〕−Ｑートリフェニルホスホラニリデ
ン酢酸２，２，２ートリクロロヱチルを得る。
‘３’実施例１一５脚の反応液を６時間還流すればＱ−
〔２８一（３ーブロモー２，２−ジブロポキシプロポキ
シ）一３８−（ＱーフエニルーＱーベンジルオキシカル
ボニルアセトアミド）一３Ｑーメトキシー４ーオキソア
ゼチジンー１−イル〕−Ｑ−ジェチルホスホロィル酢酸
ペンジルを得る。
実施例 ３−１ Ｑ一〔２８一（２，２ージメトキシー３ーフロモプロポ
キシ）−３８一フエニルアセトアミド−４−オキソアゼ
チジンー１ーイル〕一Ｑーイソプロピリデン酢酸ペンジ
ル１２脚をアセン１の‘にとかし、水０．２肌【と６０
％週塩素酸一滴とを加え、室温で３時間、更に７０ｏｏ
で３び分間反応させる。
反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得
られる残澄９の９をシリカゲル上層クロマトグラフィー
に付して分離すると、Ｑ−〔２３−（３−プロモアセト
ニルオキシ）−３３一フエニルアセトアミド−４ーオキ
ソアゼチジンー１ーイル〕−Ｑ−ィソブロピリデン酢酸
ペンジル（収率５０％）を得る。この生成物は実施例２
一１の生成物と同一である。実施例 ３−２ Ｑ−〔２８−（２，２ージエトキシー３ープロモプロポ
キシ）−３８ーフエニルアセトアミドー４ーオキソアゼ
チジンー１−イル〕一Ｑ−イソプロピリデン酢酸ペンジ
ル１．６２夕をアセトン５０の‘に溶かし、水１５の‘
と３０％過塩素酸７の‘とを加え、５０℃で４時間４船
ご蝿拝する。
減圧下アセトンを留去し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム水
溶液および水で洗い、硫酸ナトリウム上乾燥する。溶媒
を留去するとＱ−（２８ーブロモアセトニルオキシー３
−フエニルアセトアミド一４ーオキソアゼチジンー１ー
ィル）−Ｑーィソプロピリデン酢酸ペンジルの粗結晶１
．２６夕（収率９３．６％）を得る。この生成物は実施
例２−１の生成物と同一である。実施例 ３−３Ｑ−〔
２８−（２，２−ジメトキシ−３ーブロモプロポキシー
３ーフエニルアセトアミドー４−オキソアゼチジン−１
ーイル〕−Ｑーイソプロピリデン酢酸ジフェニルメチル
にアセトン、水、３０％週塩素酸を加え、５０ＣＯで６
時間燈群する。
アセトンを留去し、残澄を酢酸エチルで抽出する。抽出
液を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗い、乾燥後
、溶媒に留去するとＱ−〔２６一（３ーフロモアセトニ
ルオキシ）一３−フエニルアセトアミド一４−オキソア
ゼチジンー１ーイル）−Ｑーィソプロピリデン酢酸ジフ
ェニルメチルを得る。この生成物は実施例３−４の生成
物と同一である。実施例 ３一４ Ｑ一〔２８一（２，２ージエトキシー３ーフロモプロポ
キシ−３８−フエニルアセトアミド一４ーオキソアゼチ
ジソ−１ーイル〕一Ｑ−イソプロピリデン酢酸ジフェニ
ルメチル０．１２３夕（０．１８ミリモル）に、アセト
ン３．６泌、水１．２羽、３０％過塩素酸０．６の上を
加え、５０℃で６時間雛拝する。
反応液からァセトンを留去し、残笹を酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、更に
水で洗い、乾燥後、溶媒を留去するとＱ一〔２３一（３
−プロモアセトニルオキシ）一３−フエニルアセトアミ
ド一４−オキソアゼチジンー１ーィル〕一Ｑ−ィソプロ
ピリデン酢酸ジフェニルメチル０．９５夕（収率８５．
２％）を得る。ＩＲ：ひ毎皮１８３４３０，１７８０，
１７３０，１６９０伽‐１。ＮＭＲ：６Ｃ０ＣＩ３１．
９７ｓ３日，２．２＄９日，３．６瓜４日，４．０＄が
，５．１が（４ＨＺ）ＩＨ，５．３のｄ（４：８ＨＺ）
ＩＨ，６．７幻（８ＨＺ）ＩＨ，６．９７ｓＩＨ，胸１
班。実施例 ３一５ 実施例３一１〜４と同様にして下記化合物を製造できる
。
（１ＩＱ一〔２８一（３−クロロー２，２一ジエトキシ
プロポキシ）−３６ーフエノキシアセトアドー４ーオキ
ソアゼチジンー１−イル〕一Ｑ−ィソプロベニル酢酸メ
チルを含水アセトン中過塩素酸で加水分解すればＱ−〔
２８一（３ークロ。
アセトニルオキシ）−３８ーフエニルアセトアミドー４
ーオキソアゼチジン−１ーイル〕−Ｑ−イソプロベニル
酢酸メチルを得る。（２｝ ぱ一〔２３一（３ーブロモ
ー２，２−プロピレンジオキシブロポキシ）−３３−ペ
ンジルオキシカルボニルアミノー３Ｑ−メトキシー４ー
オキソアゼチジンー１ーイル〕一Ｑートリフエニルホス
ホラニＩＪデン酢酸２，２，２−トリクロロェチルを５
０％ぎ酸中トルェンスルホソ酸と８０ｑ Ｃに２時間加
溢すればＱ一〔２８−（３−プロモアセトニルオキシ）
−３８ーベンジルオキシカルボニルアミノ−３Ｑーメト
キシー４−オキソアゼチジン−１ーイル〕−Ｑートリフ
エニルホスホラニ１′デン酢酸２，２，２ートリクロロ
ェチルを得る。
【３｝ Ｑ一〔２８−（３ーブロモ−２，２−ジプロポ
キシプロポキシ）一３８一（Ｑ−フエニルーｏーベンジ
ルオキシカルボニルアセトアミド）一３はーメトキシー
４ーオキソアゼチジン−１ーィル〕−Ｑ−ジェチルホス
ホロィル酢酸ペンジルを含水アセトン中過塩素酸で加水
分解すればｑ−〔２８−（３−フ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式で表わされる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａはペニシリン側鎖のアシルアミノ；Ｂは単環
    または双環のアラルキルオキシ；Ｒ′はイソプロピリデ
    ンまたは水素とイソプロペニル；Ｒ＾２，Ｒ＾３は単独
    に低級アルキルまたは結合して低級アルキレン；Ｙは水
    素またはメトキシ；Ｚは水素またはハロゲン；をそれぞ
    れ示す。 ▲数式、化学式、表等があります▼
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