JPS6041673A - アロイル置換フエニル酢酸誘導体類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症作用を示す、アロイル−フェニル酢酸、
そのエステル、アミドおよびヒドロキザミン酸類の分野
に関するものである。本発明の化合物は従来の化合物と
は主としてアロイル官能性によって異なっている。

従来の技術は下記の文献に示されている：フランス国医
学特許明細書　ａ４４０Ａ／；フランス国特許　Ｒ５−
８９，６９１号；フランス国医学特許明細書、７９５６
Ｍ：ケミカル　アプストラクッ、７１．９１０９７１１
１；ケミカル　アブストラクッ、７３．６６２６８１７
；フランス国特許、１．５１へ７７５号：フランス国医
学特許明細書、５，９０８Ｍ：ケミカル　アプストラク
ン、７３．７７０３５　ｅ　：および フランス国医学特許明細書、６，４４４Ｍ０本発明は新
規なアロイル−置換フェニル酢酸および、そのある種の
エステル、アミドならびにヒドロキサミン酸類に関する
ものである。該新規化金物は、下式 によって表わすことができるが、但しく１）式において
： ＡｒＣ０はアロイル置換基であ）、その中のＡｒ官能基
は２−チェニル、５−低級アルキルー２−チェニル、好
ましくは５−メチル−２−チェニル、５−ハロゲノ−２
−チ”ニル、好ｉｔ、＜Ｒ５−１０ロー２−チェニル、
２−ナフチルおよび３−ピリジルから成る群より選択し
た一員であシ、該ＡｒＣ０は酢酸官能基に対してメタ−
またはバラ−位にあり； Ｒは水素、ハロゲン、好ましくは塩素、および低級アル
キル、好ましくはメチルから成る群より選択した一〇で
あり、１０し。

該Ｒがハロゲンまたは低級アルキルであるどきは、該Ａ
ｒＣ０は前記のパラ−位にあることを要し、且つ該［で
かハロゲンであるときは、該Ａｒは２−チェニル、５−
１１（級アルキルー２−チェニルまたは５−ハロゲン−
２−チェニルであることを要し； Ｒ１は水素、ハロゲン、好ましくは塩素、および紙機ア
ルキル、好ましくはメチルから成る群より選択した一員
であり、但し該Ｒ１がハロゲンまｌζは低級アルキルで
あるときは、該ＡｒＣ０はメター位にあることを要し：
且つ該Ｒ８がハロゲンであるときは、Ｒ亥Ａｒは２−チ
ェニル、５−低級アルキルー２−チェニルｔ？ｃＵ５−
ハロゲノ−２−チェニルであることを要し；Ｒ２は水素
、アリルおよび低級アルキル、好ましくはメチルならび
にエチル、から成る群より選択した一員であり； Ｒ３は水素および低級アルキル、好ましくはメチル、か
ら成る群よシ選択した一員であシ、但しＲ３が低級アル
キルであるときは、該Ｒ７は低級アルキルであることを
要し； 搗およびＩ？ｓは一緒になって２乃至５炭素原子を有す
るアルキレン橋かけを形成することもでき： Ｙは　はヒドロキシ、１乃至８炭素原子を有するアルコ
キシ、および−鳩、アニリノ、 ハロケノーＧＴ換アニリノ、好ましくはクロロ−アニリ
ノ、低級アルキルアニリノ、たとえばメチルアニリノ、
低級アルコキシ−アニリノ、好ましくはメトキシアニリ
ノ、ピペリジン、−ＮＨ−Ｃム４九Ｘ尻−２（２−チア
ゾリニル）アミン、 ４ｍαか）ら成る部類のアミノ基から成る群より選択し
た一員であり：Ｙが釧Ｉ 基を表わすときは、互変異性のヒドロキサミン形態は本
発明の範囲内にあるものとする。

本明細中で用いる場合の１低級アルキル１は、たとえば
、メチル、エチル、プロピル、イソフ゛ロピル、ブチル
、ペンチルなどのように、１乃至５炭素原子を有する直
鎖または分岐した鎖状のものとすることができる。１ノ
１０ゲノ１とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー
ドを包含する。

式（１）のパラ−アロイル−置換フェニル酢酸誘導体で
Ｒ３が水素であるものは、ＡｒおよびＲが前記のごとく
であり且つＺが適当な残基、好ましくはフルオロフェニ
ル−アリールケトンであるところの式（２）の適当なア
リール−ケトンを、適当な反応不活性有機溶剤中で、式
（３）の２−Ｒ２−マロン酸ジ低級アルキルと反応せし
めることによって製造することが便利である。（２）と
の反応に先立って、（３）の２−位にある活性水素を、
適当な塩基、たとえば水素化ナトリウムのようなアルカ
リ金属水素化物、を用いる処理によって、アルカリ金属
、好ましくはナトリウムで置換することが有利である。

ここに用いる場合の”反応不活性有機溶剤１という表現
は、反応成分（２）および（３）を溶解または分散させ
るが両者間の相互作用を妨害することがない、たとえば
ヘキサメチルホスホルアミド、ニトロメタン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミドなどのような有機
溶剤を包含するものである。

このようにして取得したジ−エステル（４）を、次いで
、好ましくはアルカリ性の加水分解条件を用いて、たと
えば、（４）の混合物をアルカリ金属水酸化物溶液と共
に加熱して、相当する酸の相当するアルカリ金属塩を生
成させたのち、その生成した塩を酸性化して希望するフ
ェニール酢酸（１−α）を与えることによって、加水分
解する。次いで後者に対して標準的なエステル化処理を
加えることによって、たとえば、（α）酸性媒体中にお
ける適当ナアルコールＣＲ＋０１ｒ）による処理によっ
て、または（ｂ）先ず適当なアルカリ金属塩基、たとえ
ば、水素化ナトリウムを用いる処理により、酸を相当す
るアルカリ金属塩形態に変え、次いで該塩を適当な極性
溶剤中で適当な８番−ノ・ロゲン化物と反応せしめるこ
とによって：あるいは（Ｃ）酸を酸ノ・ロゲン化物に変
えたのち、該酸ノ・ロゲン化物を適当なアルコールと反
応させることによって、Ａｒ　、ＲおよびＲ２が前記の
ごとくであり且つ８番がアルキルまたはジ低級アルキル
アミノ低級アルキルであるところの希望するエステル（
１−ｂ）を与えることができる。上記の諸反応は次の反
応式の概略によって示すことができる。

ＣＯＯアルキル （２）　（ａ） ＣＯＯアルキル （１１） （１−ｂ） なおまた、式（１−６）のエステルは、たとえば、アル
カリ性の反応促４ｆｃ剤の存在忙おいて、高級アルカノ
ールまたは適当なジアルキルアミノアルカノールによる
低級アルキルエステルのエステル交換反応によっても、
具合よく製造することができる。

（２１オヨヒ（８）の間の上記の反応は、ジ−エステル
（４）とモノ−エステル（４−α）の混合物を与えるこ
とができるということが認められているが、該モノ−エ
ステルは、ジ−エステルの分ＨＫより生ずるものである
： （４（） 常法により、たとえば、蒸留によって単離することがで
きるモノ−エステルに対して、標準的なエステルから酸
への加水分解を加えることによって、希望する式（ｌ−
α）のフェニル酢酸誘導体を取得することができる。

式（４）のマロン酸ジ低級アルキル類は、新規化合物で
あると考えられ、且つ式（１）の化合物合成のための先
行体としてのその有用性にかんがみて、これらは本発明
の付加的な局面と見なすことができる。

本発明はさらに、 の化合物を、式ＡｒＣ：Ｏハヮゲン化物の化合物と、フ
リーデル−クラツク反応条件下に、好ましくは溶剤とし
て二硫化炭素を使用して、反応せしめて式 の化合物を製造することをも包含する。

式（２）のアリールケトン類は、式Ａｒ−Ｈ式中Ａｒは
チェニル、５−ハロゲノ−ど−チｘ　＝　＃　ｉ　＊　
ｕ　５−　（Ｉｋｔａアルキル−２−チェニルである、 を有する適当な芳香族化合物と式 を有する適当なハロゲン化カルボニル、好ましくは塩化
物 （式中ＲおよびＺは前記のごとくである、）の間の、ル
イス酸、好ましくは、たとえば塩化アルミニウム、塩化
第一スズなどのような金属ハロゲン化物の存在における
、フリーデル　クラフッ型の反応において典型的に用い
られるような適当な溶剤、たとえば塩化メチレン、ｔ２
−ジクロロエ”　％　二硫化炭素、ニトロベンゼン、無
水ベンゼン（ＳｎＣ１，と共Ｋ）など中でのフリーデル
クラフッ反応によって、容易に取得することができる。

逆に、式（２）のケトン類は、式 を有する置換したベンゼン （式中Ｒは水素または低級アルキルであり且っ　Ｚは＠
記のととぐであシ、好ましくはフルオロである、） と式Ａｒ−χ−ｙ （式中Ａｒは前記のごとくである、） ヲ有−ｔ−ル適当なアリール　カルボニルハロゲン化物
、好ましくは塩化物、の間のフリーデル　クラ７ツ反応
によって取得することができる。

式（２）のフルオロフェニル　アリールケト７類の中の
いくつかもまた、新規化合物であると考えられ、且つ本
発明の化合物の先行体としての有用性にかんがみて；こ
れらのケトン類もまた本発明の一局面を成すものである
。これらの新規ケトン類ば、一般式 によって表わすととができるが、但し上式においてＡｒ
Ｃ０１、その中のＡｒ官能基が２−チェニル、５−クロ
ロ−２−チェニル、５−メチル−２−チェニル、および
３−ピリシルカ島ら成る群よシ選択した一員であるとこ
ろの、アリール　カルボニル置換基であり：Ｒは水素、
ハロゲンまたは低級アルキル力１ら成る群よシ選択した
一員であシ、但し該Ｒがハロゲンであるときは、該Ａｒ
は２−チェニル、５〜八ログノー２−チェニルｉ　タｌ
ｉ　５−　低級アルキル−２−チェニルであることを要
する。

Ｙがアミン基を表わしているところの式（１）の化合物
は、アミドまたはヒドロキシラミン酸の合成に対して公
知の方法によって、容易に取得することができる。たと
えば、これらはアルカリ性の媒体中で、式（１−／））
の四級アルキルエステルを、適当なアミンまたはその酸
付加塩と共に処理することによって、あるいは式（５）
のアシルハロゲン化物を、適当な溶剤中で、適当なアミ
ンと反応させることによって、容易に取得することがで
きる。

ＹがαＩであシ、且つＡｒＣ０，Ｒ，八、鳥およびんが
前記のごとくであるところの式（１）のメタニおよびパ
ラ−アロイルフェニル酢酸類は、式（６）の相当スルア
ロイル　フェニルアセトニトリルの、ニトリルから酸へ
の常法による加水分解によって、たｈえば、硫酸（２０
〜７０チ）のような強酸と共に、または氷酢酸の存在に
おける濃硫酸と共にニトリルを還流することＫよって、
あるいはアルコール中の水酸化カリのようなアルカリ性
加水分解によって、製造することができる。

（１−Ｃ） 生成する式（１−Ｃ）のフェニル酢酸は、前記のように
、常法によって容易に相当する式（１）の化合物に変え
ることができる。

ＡｒＣ０および鳥　が前記のごとぐであシ、ＲおよびＲ
１が水素または低級アルキルであるところの式（６−（
Ｌ）のフェニルアセトニトリル類は、以下の反応経週に
よって製造することができる：ηｔ−４ｒｔｕｐ−フロ
モペンジル　アルコール（７）およびＭＣＩが付加せし
めであるａ４−ジ−ヒドロピラン（８）のほぼ等モル量
の混合物を、低温（約−１０〜０℃）Ｋ：Ｉ−″いて反
応させる。かくして得た２−（ブロモベンジロキシ）−
テトラヒドロピラン（９）（これは常法によって単離す
ることができる）を、たとえばテトラヒドロフランのよ
うな適当な溶剤中におけるマグネシウムによる標準的な
処理！１！によって、グリニヤール錯体さし、該グリニ
ヤール錯体を、式（１０）の適当なアリール　ニトリル
（ここにＡｒ　７４前記のごとくである）と反応せしめ
ることによって、式（１１）のケトンを取得する。

後者のケトン中の水酸基を、たとえばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどのような芳香族炭化水素、ジエチルエ
ーテル、ジオキサンなどのようなエーテル類、クロロホ
ルムなどのようなハロゲン化炭化水素のごとき適当な溶
剤中で、適当な試薬、好ましくは、たとえば塩化チオニ
ル、三臭化燐などのような塩素化または臭素化剤を用い
る処理によって、反応性エステル基（１２）に変換する
。一方、この反応性ｔステル官能基を、たとえば、ジメ
チル　スルホキシドのような適当な溶剤中におけるシア
ン化ナトリウムによる処理によって、ニトリル基（６−
４）に変える。反応速度を高めるために１僅かな加温（
５０〜６０℃）を用いるとよい。

上記の反応経過は以下の反応式の概略によって示すこと
ができる。

ん （７）　（’８） Ｂｔノ ｌち （１２） ４ （６−４） Ａｒカチェニル、５−７１０ゲノー２−１エニル、５−
低Ｒアルキルー２−ｆエニル、３−ピリジルおよび２−
ナフチルであシ；ＲおよびＲ１が水素、ハロゲン、好ま
しくは塩素、または低級アルキルであるところの式（６
−Ｃ）の化合物は、式（’６−ｂ）ノα−未置換フェニ
ルアセトニト１ノルのモノアルキル化によって、製造す
ることができる。これは、アルカリ性の水性媒体、たと
えば、５０％水酸化ナトリウム水溶液中で、四級アンモ
ニウム塩、好丑シ〈はＮ−ベンジル−トリエチルアンモ
ニウム　クロリドの存在において、等測的な縫の適当な
ハロゲン化アルキルと反応させることによって達成する
ことができる。

〃 ６ （６−ｂ） １１１ （６−Ｃ） （６−ｂ　）のモノアルキル化は（６−ｂ）を、液体ア
ンモニア中で、当量のナトリウムアミドの存在において
、ハロゲン化アリルと反応させることによってもまた、
遂行することができる。

モノアルキル化は、たとえば、インプロピル、インブチ
ルなどのような分岐したアルキル基における場合のよう
に、アルキル基が立体的にジアルキル化を妨害するもの
である限シは、Ｃ６−ｂ）を、たとえば水素化ナトリウ
ムのような適当な金属化剤の存在において、適当な極性
溶剤中でノ・ロゲン化アルキルと反応せしめることによ
ってもまた、遂行することができる。

式（６−ｄ）のα−ジ低級アルキル　アロイルフェニル
アセトニルｕ、Ｃ６−ｂ）のジ−アルキル化によって具
合よく製造することができる。ジ−アルキル化は、式（
６−ｂ　）のフェニルアセトニトリルを、たとえばヘキ
サメチル　ホスホルアミド、ニトロメタン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのような適当な
有機溶剤中で、適当な塩基、好ましくは、たとえば水素
化ナトリウムのような金属水素化物の存在において、適
当な・・ログン化アルキル、好ましくは沃化アルキル、
と反応せしめることによって、遂行することができる。

アルキル化を適当ｍ：の適当なアルキレンジ・・ロゲン
化物を用いて行なうときは、式（６−Ｃ）の環状同族体
が得られるが、その中で（ＣＨ２）　？１．　ｉ！　２
乃至５炭素原子を有するアルキレン鎖である。

マタ別に、α−アルキル　アロイルフェニルアセトニト
リルを、同様な条件下にアルキル化するトキハ、α−ジ
アルキル　アロイル　フェニルアセトニトリル（６−ｆ
）が得られるが、その中で７＋Ｅ３は異なる低級アルキ
ルであってもよい。

（６−ｅ） Ａｒが２−チェニル、５−ハロー２−チェニル、５−低
Ｒアルキルー２−チェニルｔり１ｄ２−す７チルであり
、ＲおよびＲ１が水素またはノ・口であり且つＲ２が水
素または低級アルキルであるところの式（１２−α）の
γロイルベンジルノ・ロゲン化物は、式（Ｉ３）の適当
なメター丑たけパラ−アルキルフェニル　アリール　ケ
トンを、たとえば四塩化炭素のような適当な反応不活性
有機溶剤中で、たとえば５μ酸化ベンゾイルのような過
酸化物の存在において、たとえばＮ−プロモスクシンイ
ミドのような便宜の臭化剤を用いて臭素化することによ
って、製造することができる。この反応は加温下に行な
うことが好ましい。

（１２−４） 式（１２−α）の臭化物は、常法によって容易に相当す
るニトリルに変化させることができるということは明ら
かであろう。

式（１３）の該アルキルフェニル　アリールケトンは、
たとえばフリーデルクラフッ反応条件下に、メタ−また
はパラ−アルキル　ベンゾイル・・ロゲン化物（１４）
をＡｒＨ化合物と反応させることによって、製造するこ
とができる：４ （１４） ん （１３） Ｒ２が前８己のごとくであり、Ａｒが２−チェニル、５
−ハロゲン−２−チェニルｉ　ｒｃｕ　５−　低Ｒアル
キルー２−チェニルであり且っＸがハロゲンであるとこ
ろの式（１２−ｂ）の化合物は、ｆ高利な７リーデル　
クラツタ反応条件下に式（１５）％式％ 化物をＡｄｌ化合物と反応させることによって調製　・
することかできるが、このときアリール化合物のアシル
化が選択的に生ずる。

（１２−Ｊ） Ａｒ、ＲおよびＲ２が前記のごとくであり且つＲ２が水
素または低級アルキルであるところの式（ｔｔ−ｃｔ）
のメタ−およびノζラーアロイル　ベンジルアルコール
のもう一つの合成方法は、式（１６）のケトンを、適当
な有機溶剤、たとえばメタノール、エタノール、インプ
ロ／くノールなどのような１氏級アルカノール中の等測
的な量の適当な水素化剤、たとえば水素化ホウ素金属、
好ましくは水素化ホウ素ナト１）ラムまたは７７ノ水素
イヒホウ素ナトリウムを用いて、あるいは、好ましくは
、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのようなエーテル中の水素化リチウム　チ
ルミニラム−第三ブトキンドを用いて、選択的に還元す
ることから成っている。

Ａｒが前記のごとくであり且つＲ，Ｒ，およびＲ３が水
素または低級アルキルであるところの式（１６）の化合
物は、式（１７）のｍ−またばｐ−ブロモベンゾイルを
出発物質として調製することができるが、そのためには
、先ずその中のカルボニル基を適当な保護基によって、
たとえばケタール化によって保護する。かぐして得た式
（１８）の環状アセタールすなわちケタールを、適当な
溶剤中におけるマグネシウムによる標準的な処理によっ
てグリニヤール化合物に変えたのち、該グリニヤール化
合物を適当なアリールニトリルと反応せしめる。

（１８） 式（６）、（１１）、（１２）および（１６）の化合物
は、新規であり且つ式（１）の化合物の製造に対する有
用な先行体と考えられるから、これらは本発明のさらに
他の一局面を成している。

ｒ（ｔ−ｄ）のα−非置換アロイル　フェニル酢酸は、
ウイルゲロツ）　（Ｗｉｌｌｒｙｅｒｏｄｔ）反応の適
用により、式（１６−α）のアセトフェノンから製造す
ることができる。

式（１−ｅ　）のアロイルヒドラトロピン酸ハ、下式に
よって示すように、修整ウィルゲロット反応によって、
具合よく製造することができる。

式（１−ｆ）のα−１氏級アルキル゛アロイルフェニル
酢酸の製造のための別の方法は、相当するα−非非置換
コロイルフェニル酢酸Ｃ１−ｄ）のアルキル化から成っ
ている。活性α−水素原子の１個を、たとえば液体アン
モニア中のナトリウム　アミドのような適当なメタル化
剤（（よる酸の処理によって、先ず金属原子に代える。

次いで・・ロゲ７化アルキル、好ましくは沃化アルキル
を加工、生成スるα−アルキル　アロイルフェニル酢酸
を常法によって’ＩＩＩＲする。

Ａｒ、　Ｒ，Ｒ，および８番が前記のごとくであるとこ
ろのアロイル　フェニル酢酸のエステル（１−１７）ｆ
ｌ、α−位においてモノ−またはジ−アルキル化せしめ
ることもできる。

一方法においては、エステルを、たとえばジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキザメチルポスホ
ルアミドなどのような適当な不活性有機溶剤中で、たと
えば水素化ナトリウムのような金属化剤の適当量によっ
て処理したのち、適当なハロゲン化アルキルの適当量と
反応せしめることによって、α−アルキル置換した化合
物を形成せしめる。

／？。

（ｌ−ｉ） もう一つの方法は２式（１−！１）のエステルを。

テトラヒドロフラン中で適当なリチウムアミド。

好ましくはリチウムジイソプロピルアミドによって処理
することにより、金属エル−ト、好ましくはリチウムエ
ルレート、に変え９次いでそれを。

好マシくはへキザメチルホスホルアミドの存在において
、たとえばハロゲン化アルキルのような便宜のアルキル
化剤と反応させることから成っている。

Ｊぜ Ｒ。

（１−ｙ） ノ（１ （１−Ａ） このようにして得たエステルは、常法によって容易に一
般式（１）の相当する酸およびその相当するエステルと
することができる。

Ａｔ’が前記のごとくであり、Ｒ，Ｒ，およびＲ３が水
素であり且つ／（２がメチルであるところの７ノーアロ
イルヒドラトロピン酸の製造に対する別の方法は１次の
反応経過で示される： 式（１９）　ノＰ−ホルミルヒドラトロピン酸アルギル
エステルを、好ましくは、たとえば、アセトン中の過酸
化水素、水またはジオギザｙ中の酸化銀、あるいはジオ
キザン、ベンゼン、トルエンなどのような適当な反応不
活性有機溶剤中のｙ＋　＋ＭＩＩな銀の存在における酸
素を用いるというような中性の条件−トの酸化によって
、４４」当する式（２０）のジ−カルボン酸モノエステ
ルに変える。次いで。

たとえば反応促進剤としての痕跡のピリジンの存在にお
けるクロロホルム中での塩化チオニルを用いる処理とい
うような公知の方法によって、カルボキシル基をノ・ロ
力ルボニル基に変える。

かくして得だノ・ロゲン化アシルを１次いでフリーデル
クラフッ反応条件下に、芳香族化合物と反応させて式（
ｌ−））の酸を取１）する。

（１９） （２０） 式（１−／）’（’）アロイルフェニル酢酸の製造のた
めのさらに別の方法は１次の反応経過によって示される
：先ず、たとえばナトリウムアミドまたはナトリウムエ
トキシドのようなアルカリ性の縮合剤の存在における。

たとえば、炭酸ジ低級アルキルまたはクロロギ酸低級ア
ルキルの使用というような公知の方法によって１式（０
−ｈ）のα−非置換フェニルアセトニトリルをカルブア
ルコキシル化する。かくして？＋５た式（２２）の化合
物を。

常法によって、たとえばナトリウムまたはカリウムエト
キシドのような適当なアルカリ性縮合剤の存在における
ハロゲン化アルキルを用いて、アルキル化する。生成す
る式（２８）のシアン酢酸誘導体を公知の方法によって
、たとえば、エタノールのような適当な有機溶剤中でア
ルカリ土類金属熱（２８）することによって、加水分解
および脱カルボキシル化して、希望する式（１−／）の
化合物を得る。上記の経過は次の反応式によって示され
る： ノ？ １？。

（６−Ａ　） ｌ？ ！匂 （２２） 式（１６−ｂｌのアロイルベンゾイル誘導体の式（６−
ｃ　）のフェニルアセトニトリルへの転換のために、さ
らに別の方法を用いることができる。

このような方法の一つは、（１０−ｂ）をトシルヒドラ
ジンと反応させ、それによって式（２４）のトシルヒド
ラゾンを形成せしめることから成っている。生成したト
シルヒドラゾンを１次いでヒドロシアン酸または適当な
シアン化金属と、たとえばメタノールのような適当な溶
剤中で、たとえば酢酸のような適当な酸の存在において
９反応せしめる。希望するフェニルアセトニトリルを与
える（２５）の分解は、アルカリを用いる分解によって
、またはデカリンの浴中で（ｚ５）を加熱することによ
って、達成することができる。上記の反応経過は２次の
反応式によって示すことができる： Ｉ？ ノ（。

（１６−ｂ） （２４） （６−Ｃ） 別の方法は、（ｉｏ−ｈ）をメチルカーバゼートによっ
て処理し、生成したメトキシカルボニルヒドラゾンをヒ
ドロシアン酸と反応させて１式（２７）の相当するヒド
ラジドを生せしめることから成る。次いでヒドラジドを
、たとえば、臭素によって酸化し、かくして生じた式（
２８）のンアゼンを、たとえばメタノール中のナトリウ
ムメトキシドを用いて分解することによって、希望する
フェニルアセトニトリルを取得するニア（。

（１６−１！Ｉ） ノ（１ （２６） Ｒ。

（２７） ｌ？ （２８）　Ｃ０−Ｃ） 別の方法においては１式（１（５−ｈ）の化合物を、た
とえば、ジメトキシエタンのような適当な溶剤中で、適
当な量のナトリウムエトキシドの存在において、トシル
メチルインシアニドと反応せしめることによって、希望
する式（０−Ｃ）の化合物を得る： １？１ （１６−Ｊ） ／＜。

目的化合物（１）中に存在する有効な非対称α−炭素原
子によって、立体化学的異性体（左右像）の形態におけ
る目的化合物の存在が可能であるということは明らかで
ある。分割の標準的方法によって、希望する化合物の相
当する（−）または（＋）形態を取得することができる
。このような薬理学的に活性な左右像は、当然２本発明
の範囲内に包含せしめるものとする。

目的化合物（１）は、　ｌｌｏＡＣｐ発ライスイング（
ｕｎ−ｉｔｈｉ７Ｌｇ）試験および／または牛酪菌試験
における活性によって実証されるように、有用な抗炎症
性を有している。これらの試験において、目的化合物は
、ラットにおける酢酸誘発ライス症状（ｗｔ“１ｔｈｅ
　）および／またはラットにおける牛酪菌誘発関節炎の
効果的な拮抗物質であることが認められている。

酢酸誘発シイスイング試験に従って、めすのウィスター
ラット（体重１００±５１）を終夜絶食させたのち、０
．５ｍＯの１％酢酸溶液を腹腔内に注射する。酢酸注射
後の最初の１０分以内に少なくともＩＯのライス症状を
示すラットを選んで、５分後にＩυ［完工の化合物また
は賦形剤（対照）の経口投与によって処置する。ライス
症状、すなわち。

後肢の逆向きの伸展、の数を、経口的な処理の４５乃至
６０分後に、１５分の実験時間の間に。

数える。試験した各投与水準に対して、最低で８匹のラ
ットを用いる。１５分の試験時間の間に。

数が１５よりも少なければ、これは対照試験とは著しく
相異（Ｐ＜ｏ、ｏ５）している故に、顕著な薬効が生じ
たものといえる。

以下に記す結果は、試験時間当り動物１匹について１５
よりも少ないライス症状について、全か無かの基準に基
づいて計算した。好適化合物Ａ。

Ｐ　−（２−テノイル）−α−メチル−フェニル酢酸の
、　ＥＤ５０（ｍ９／にり）として表わした。最低有効
経口投与量を、相当するフェニル化合物／Ｊ　、　Ｐ　
−ベンゾイル−α−メチルフェニル酢酸との比較のもと
に、示している。これらの実験条件下に、前者の化合物
は、後者の化合物よりも１０倍も活性が犬であることが
認められる。

化合物　経口ＥＩ）５ｏ　（”９／　Ｋｙ）　効力比Ａ
　Ｏ，０８■ １３　１．２５　１／１６ 牛酪菌誘発関節炎試験によれば、おすのウィスターラッ
ト（体重２３５±１５１）に対し１尾の根本において＋
０．０５ｍＲの牛酪菌の油性懸濁物を皮下注射する。後
肢の足および関節直径を、注射の口および２週間後に測
定する。

あられれた関節炎、すなわち１足および関節直径の顕著
な増大、を有するラットを、薬効試験のために使用する
。

三つの別々のおりに入れた動物のグループに。

連続する１４日間にわたって、異なる濃度で粉末飼料と
混合した試験下の薬品を力える。この処理期間の後に、
再び後肢の直径を測定し、薬品処理の効果を、処理した
動物の最終腫脹度を未処理の対照動物中に生ずるものと
比較することによって。

評価する。最低有効投与−ｍは、未処理の対照動物と比
軸して、顕著な腫脹の低下が認められるときの投与量で
ある。

以下に示す結果は、相当するフェニル化合物Ｂと比較し
た。同じく好適化合物Ａの最低有効投−ｌう吐を示す。

これらの実験条件下に、好適化合物Δは、化合物Ｂより
も少なくとも１６倍も活性が犬であり、ラットにおける
牛酪菌誘発関節炎の強力な拮抗物質であることが認めら
れる。

Ａ　（Ｊ、０３　■ ｌ）　１０．０　１／１６ 以下の表において９式（１）に包含されるその他の化合
物に対する結果を示すが、これらの化合物は２本発明を
これらに限定するために示したものではすく２式（１）
の範囲内の化合物のすべての有用な抗炎症性を例証する
ためにのみ示したものであることを７屑すべきである。

他の抗炎症剤において既に証明されたように。

式（１）の化合物は血小板凝集を抑制することが認めら
れている。

以下の実施例は本発明の範囲を例証するものであるが、
それを限定するものではない。特に他のことわりがない
限りは２部数はすべて重量による。

実施例］ ２５．２５ｆ°ｍ（Ｄチオフェン、　５８．１部（７）
２１０ロー４−フルオロベンゾイルクロリドおよび２０
０部の無水ベンゼンの攪拌下にある混合物中に、室温に
おいて（僅かな発熱反応’　？ｌ！度を２５Ｃにおいて
８時間保つ）７８．１６部の濃化第二スズ（発煙性）を
滴下する。反応混合物を、砕いた氷と濃塩酸の混合物上
に注下する。全体を数分間攪拌したのち２層を分離する
。有機層を８０部のトルエンで希釈し、　１１＃１１次
、２００部の５％水酸化す）・リウム溶液および２００
部の水で洗い、乾燥し且つ蒸発させる。残渣を蒸留して
、２−クロロ−４−フルオロフェニル２−チェニルケト
ンを得る；沸点１２９〜１８０ｒ１０．５＋ｎａ０ 実施例２゜ ２９．５部の２−メチルチオフェン、３９．６５郡のｐ
−フルオロベンゾイルクロリドおよび２８０部の塩化メ
チレンの撹拌混合物中に、温度を２０Ｃに保ちながら、
４０部の塩化アルミニウムを少しづつ加える。添加完了
後に、撹拌を室温において４時間続ける。反応混合物を
、砕いた氷および５０部の塩酸上に、激しく攪拌しなが
ら、注下する。各層を分離し、水層をクロロホルムで洗
う。

有機層を乾燥したのち、蒸発させる。残渣をベンゼン中
に溶解し、後者を再び蒸発させる。残渣は。

石油エーテル中の摩砕において固化する。固体生成物を
ｐ別し、エタノールから一２０Ｃにおいて結晶化サセて
、ｐ−フルオロフェニル５−メチル−２−チェニルケト
ンを得る；融点６８Ｃ０実施例３゜ ２９．２部の塩化２−テノイル、　”ｌ　”ｌ　ｉ’７
ＪＩのｍ−フルオロトルエンおよび２００部の塩化メチ
レンの撹拌混合物に対して、３７．４部の塩化アルミニ
ウムを少しづつ加える（発熱反応：温度は８０Ｃまで上
昇する）。完了後、還流温度において撹拌を３時間続け
る。撹拌しながら反応混合物を砕いた氷上に注下する。

生成物を塩化メチレンによって抽出する。有機層を炭酸
水素ナトリウム溶液および水によって、順次洗浄し、乾
燥したのち蒸発させる。残渣を２回蒸留して１４−フル
オロ−〇−トリル　２−チェニルケト／を得る；沸点０
．２１１＃１の圧力において１０５〜１０６Ｃ０ 実力ｆａ例４ ８８部の塩化ニコチノイル塩酸化物および４００部のフ
ルオロベンゼンの撹拌および律動（氷浴）混合物に対し
て、５〜１０ｒの温度において。

１６５部の塩化アルミニウムを少しづつ加える。

完了後、冷却浴を除き、混合物を６時間攪拌および還流
させる。反応混合物を室温において一夜放置したのち、
砕氷と塩酸の混合物上に注下する。

冷却後１層を分離する。水相を水によって３回抽出する
。いっしょにした有機層を捨て、水相を４０％水酸化ナ
トリウム溶液によってアルカリ性とする。生成物をクロ
ロボルムによって数回抽出する。抽出物を水により２回
洗い、乾燥したのち蒸発させる。残渣をエーテルに溶解
する。この溶ｄＪｊ、を不溶物から戸別し、ｐ液を−２
００における石油エーテルによる希釈によって結晶化さ
せて。

ｐ　−フルオロフェニル３−ピリジルケトンヲ得る；融
点７４．５Ｃ０ 実施例５゜ ９．０部の水素化ナトリウム５５％分散物を、無水ベン
ゼン中に３回懸濁させ且つ後者を各回ごとに傾瀉する。

次いで順次、２００部のへキサメチルホスホルアミドお
よび３４８部の２−メチルマロン酸ジエチル（滴下）を
加える。混合物をおだやかに加熱すると、激しい反応が
生ずる。反応がおさまったとき、混合物を冷却し、４１
．２部のｐ−フルオロフェニル２−チェニルケトンを加
りる。全体ｆ：１ｏｏＣまで加熱し、且つこの温度で１
０時間１１を拌する。反応混合物′ｆｆ：４００部のベ
ンゼンで希釈し、２回水洗し、乾燥したのち蒸発させる
。油状の残渣を蒸留して、２−メチル−２−Ｃｐ−＜２
−テノイル）フェニルコマロン酸ジエチルを１％）る；
沸点０．４１１ＩＨの圧力において２０５〜２１ｆ）ｔ
ｌ”０ ｐ−フルオロフェニル　２−チェニルケトンの代りに、
適当な量の適当なＰ−フルオロフェニルアリールケトン
を使用し且つ２−メチルマロン酸ジエチルの代りに相当
する量の適当なマロン酸ジエチルを使用して、実施例５
の方法を繰返すことによって１次の化合物を得る： ２−メチル−２−（４−（２−テノイル）　−ｍ−トリ
ルコマロン酸ジエチル；沸点０２輩肩の圧力において１
８６〜１９３ｃ； ２−〔３−クロロ−４−（２−テノイル）フェニルクー
２−メチルマロン酸ジエチル；　沸点０．　（５〜０８
闘の圧力において２２５〜２ａ５ｃ；２−メチル−２−
ＣＰ−、（５−メチル−２−チオニル）フェニルコマロ
ン酸ジエチル；　沸点１　龍の圧力において２３５〜２
４０ｔｒ； ２−メチル−２−（ｐ−（２−ナフトイル）フェニルコ
マロン酸ジエチル； ２−メチル−２−（７）−（３−ピリジルカルボニル）
フェニルコマロン酸ジエチル； ２−エチル−２−（７）−（２−テノイル）フェニルコ
マロン酸ジエチル；沸点０．１　ｒｎｔａの圧力におい
て１７５〜１９９ｃ；および ２−アリル−２−（７）−（２−テノイル）フェニルコ
マロン酸ジエチル；沸点Ｑ、　２＋ｕの圧力において２
１５〜２２０Ｃ０ 実施例６゜ ３０．３部の２−メチル−２−（７）−（２−テノイル
）フェニルコマロン酸ジエチルおよび２００部の５％水
酸化ナトリウム溶液の混合物を、還流下に６時間攪拌す
る。反応混合物を撹拌しながら放冷する。全体を濾過し
、水相を分離する。後者をベンゼンで洗い、濃塩酸溶液
で酸性としたのち。

１５分間撹拌する。生成物をクロロホルムで抽出する。

抽出物を水洗し、乾燥したのち、蒸発させる。油状の残
渣を石油エーテル中で２回摩砕する。

固体生成物を戸別し、アセトニトリルから、最初は一２
０Ｃにおいて９次いでＯＣにおいて、２回結晶化させる
ことにより、７）−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸
を得る；融点１２４．３ｃ；これはρ−（２−テノイル
）−α−メチル−フェニル酢酸と呼ぶこともできる。

２−メチル−２−（７）−（２−テノイル）フェニルク
マロン酸ジエチルの代りに、相当する量の適当ナアロイ
ルフェニルマロン酸ジェチルヲ用いて実施例６の方法を
繰返すことによって１次の化合物を取得する： ３−クロロ−４−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸；
融点８２．５Ｃ； ７）−（５−メチル−２−テノイル）ヒドラトロピン酸
；融点９Ｂ、７Ｃ： ｐ−（２−ナフトイル）ヒドラトロピン酸；融点１４９
．７Ｃ； ２−（７）−（２−テノイル）フェニル〕酪酸；融点１
２２．８ｉＣ； ２−（７）−（２−テノイル）フェニルクー４−ベンテ
ノン酸；融点１１７．ＩＣ；および８−メチル−４−（
２−テノイル）ヒドラトロピン酸；融点１００．２Ｃ 実施例？ 最初に相当する量の適轟なＺ）−フルオロフェニルアリ
ールケトンおよび相当する朧のマロン酸ジエチルを使用
する以外は実施例５の方法を繰返し、然るのち、かくし
て得たアロイルフェニルマロン酸ジエチルを用いて実施
例６の方法を繰返すことによって２次の化合物を得る： ｐ−（２−ｆフトイル）−α−エヂルーフェニル酢酸； ｐ−（５−メチル−２−テノイル）−α−エチル−フェ
ニル酢酸： ｐ−（３−ピリジルカルボニル）−α−エチル−フェニ
ル酢酸； Ｐ　−（３−ピリジルカルボニル）−α−アリル−フェ
ニル酢酸； ７）　−（５−メチル−２−テノイル）−α−アリル−
フェニル酢酸；および Ｐ−（２−ｆフトイル）−α−アリル−フェニル白１酸
。

実施例８ （５０部の２−メチル−２−ＣＰ−’Ｃ３−ピリジルカ
ルボニル）フェニルクマロン酸ジエチル（前反応の残渣
）を蒸留して、約２０．８部のｐ−（３−ピリジル力ル
ポニル）ヒドラトロピン酸エチルを得る；沸点Ｂ　Ｉｕ
＋以下の圧力において２３５〜２４４　Ｃ０これは７）
−（３−ピリジルカルボニル）−α−メチル−フェニル
酢酸エチルと名利けることもできる。

１０部の７）−（３−ピリジルカルボニル）ヒドラトロ
ピン酸エチルおよび５０部の４％水酸化ナトリウム溶液
の混合物を、攪拌しながら６時間還流させる。この反応
混合物を、室温において一夜放置する。全体をエーテル
で抽出する。有機層を捨てて水相を塩酸溶液によって酸
性とする。沈殿した生成物を戸別し、エーテルで洗った
のち、アセトン中にｌｊ７　？蜀させる。このｊ貿濁′
１勿を、予めガス状の塩化水素で飽和しである過剰の２
−グロパノールによって酸性とする。塩をアセトンで洗
ったのち乾燥して、７）−（３−ピリジルカルボニル）
ヒドラトロピン酸塩酸化物；融点２１　Ｃ１ｌ’、をｉ
Ｘ）る。これはｐ−（３−ピリジルカルボニル）−α−
メチルフェニル酢酸１１ＣＩと名句けることもできる。

実施例９゜ ２　ａ　９　部のＰ−フロモーα−メチルベンジルアル
コールと２２５部の２／／−３，４−ジヒドロピランの
混合物を、ｊｕ拌し且つＯＣに冷却する。次いで１（１
滴の１．＞塩酸溶液を滴下したのち、全体を水浴中でｊ
ｉ７．拌する（室温に達せしめる）。２４時間の１ｄ拌
後に９反応混合物を１２００　ｉ’ｆｌ（のエーテル」
二に注下する１、有（次相を炭酸水素ナトリウム溶液に
よって２回、水によって２回洗い、乾燥およびｒ過した
のち、蒸発させる。残渣を蒸留して２−（７ンー］゛ロ
モーα−メチルベンジロキシ）テトラヒドロピランを得
る；沸点２０１１１１１の圧力において１６５〜１　７
　７　ｔ’ｒ０ ｐ−ブロモ−α−メチルベンジルアルコールの代りに、
相当する耽のｌ１１−ブロモ−α−メチルベンジルアル
コールを用いて実施例９の方法を繰返すことによって、
化合物２−　（ｔｎ、　−フロモーα−メチルベンジロ
キシ）テトラヒドロビランを得る；沸点１２＋ｉｍの圧
力においてｌ　（１８〜１６９ｔｌ：’０実施例１０ 予め、２．４７’；ｊのマグネシウムおよび７０部のテ
トラヒドロフラン中の３１．３部の２−（ｍ−ブロモ−
α−メチルベンジロキシ）テトラヒドロビランから出発
して調製した。撹拌し旧つ還流しているグリニヤール錯
体に対“して、２０部のテトラヒドロフラン中のｌＯ，
９Ｆ５１（の２−チオフエンカルホ゛ニトリルの溶液を
滴下する。滴下完了後に、還流下のＪ’ＪＺ拌を３５時
間続ける。反応混合物を約１５Ｃまで冷却し月つ５０部
の飽木り塩化アンモニウム溶液で処理する。全体を水お
よびエーテルで抽出する。有機相を充分に水洗し、乾燥
後、２−プロパノール中の塩酸によって酸性とする。沈
殿した生成物をｐ別したのち、１００部の水および５０
部の濃塩酸溶液中に溶解する。その溶液を活性炭と共に
撹拌し、濾過したのち、０′５液を還流下に１０分間撹
拌すると、生成物が油状として分離する。冷却後、生成
物をエーテルで抽出する。後者を水洗し、乾燥したのち
蒸発させて、残渣としてα−ヒドロキシ−α−メチル−
ｍ−）リル　２−チェニルケトンをｉ’、）る。

９−（ｍ−プロモーα−メチルベンジロキシ）テトラヒ
ドロビランの代りに、相当する量の適当なメタ−または
パラ−ブロモベンジロキシ−テトラヒドロビランを使用
する以外は実施例１０の方法を繰返すときは２次の化合
物を得る；α−ヒドロキシ−７ｉ　−トルイル　２−チ
ェニルケト７　；　０．２（１１１１（７）圧力におい
て１８０〜１９０Ｃ。

油状残渣としてｐ−（１−ヒドロキシエチル）フェニル
　２−チェニルケトン。

実施例１１゜ 予め、７．ａｉ警ＩＸノマグネシウム＋１６０ｆ”−ノ
エーテル中の５２．６部の沃化メチルから出発して調製
した。撹拌および還流しつつあるグリニヤール錯体に対
して、４０部のエーテル中の１９（５部の３′−ブロモ
ー２′−メチルベンゾニトリルの溶液を滴下する。滴下
光子後に、還流下の攪拌を２０時間継続する。反応混合
物をＯＣに冷却したのち、激しく　１，１：２拌しなが
ら５００部の氷水中に注下する。

エーテル相を分離し、乾燥したのち蒸発させる。

残渣を６０部の６　Ａ’塩酸溶液中で１０分間煮沸する
。分離した油をエーテルで抽出する。抽出物を水洗し、
乾燥したのち蒸発させる。残渣を蒸留して　３／　：ブ
ロモー２′−メヂルアセトフエノンｆ：ｆ’−）る；１
（Ｈｆｆｌｌｌ）圧力における沸点１２５〜１２８Ｃ８
１００部の８′−ブロモー２′−メチルアセトフェノン
、３（）部のエチレングリコール、３２０　ｔ”ｄ’。

の無水トルエンおよび２部の７）−トルエンスルポン酸
の混合物を、撹拌し且つ水分ＱＨＩ器を用いて４時間還
流する。８０部のエチレン　グリコールの第二の区分を
加え、且つ還流しながら、１８時間攪拌を続ける。反応
混合物を冷却し、且つ５ｒ９１の炭酸ナトリウムと共に
、３０分間撹拌する。有機層を分離し、２回水洗し、乾
燥したのち蒸発させる。残渣を２回蒸留して、２−（３
−ブロモー０−トリル）−２−メチル−１，３−ジオキ
シラ／を得る；沸点１２Ｔｕの圧力において１４８〜１
５０Ｃ８ 予め、７２部の２−　（８−ブロモ−ｏ−トリル）−２
−メチル−１，３−ンオキシラン、６．８部のマグネシ
ウムおよび１８０部の乾燥テトラヒドロフランから出発
して調製した。撹拌および還流しつつあるグリニヤール
錯体に対して、９０部の乾燥テトラヒドロフラン中の８
０．０部の２−テノニトリルの溶液を滴下する。反応混
合物を室温において終夜攪拌を続ける。ＯＣまで冷却後
、＠度を２０Ｃ以下に保ちながら、２００部の飽和塩化
アンモニウム溶液の添加によって、混合物を分解する。

生成物を１２００部のエーテルで抽出する。

抽出物をａ　ｏ　ｏ　ｒｑ＋の水で洗浄後、ガス状塩化
水素によるエーテル相の飽和によって、ケチミン化合物
が油状物として分離する。エーテルを傾ｒ＞：４　Ｌ　
ｍつ油を５００部の６Ｎ塩酸溶液中で３時間撹拌および
還流する。冷却後、生成物をクロロボルム（２２５部×
２）によって抽出する。抽出物を乾燥し蒸発させる。残
渣を２回蒸留して、２′−メチル−３’−（２−テノイ
ル）−アセトフェノンヲ得る；沸点Ｑ、　４．　ＵＩＩ
ｌｌにおいて１８５〜１９０　Ｃ。

１４．７部の２′−メチル−３’−（２−テノイル）ア
セトフェノンおよび４０部のメタノールの混合物を、水
浴上で冷却しながら、撹拌する。次いで０６部の水素化
ホウ素ナトリウムを一度に加える。

反応混合物を室温において終夜撹拌したのち。

５０部の水を加える。メタノールを蒸発し、生成物をエ
ーテルで抽出する。抽出物を２回水洗し。

乾燥して真空中で蒸発させて、残渣として３−（１−ヒ
ドロキシエチル）　−０−トＩＪル　２−チェニルケト
ンを１１．）る。

実施例１２゜ １８０部の乾燥ベンゼン中の４３．７部のｐ−（１−ヒ
ドロキシエチル）フェニル　２−チェニルケトンの１ｎ
打し且つ冷却した溶液に対して。

１６部の塩化チオニルを滴下する。完了後、至温におい
て終夜攪拌を続ける。反応混合物１［縮する。残ｌＮＥ
をトルエン中にとり、後者をもう一度蒸発させる。残渣
を蒸留し、留出物を室温においてエタノールから結晶化
させて、ｐ−（１−クロロエチル）フェニル２−チェニ
ルケトンヲ得ルｒ１．１す；点（５０’Ｃコ。

１）−（１−ヒドロキシエチル）フェニル　２−チェニ
ルケトンの代りに、イ４ｊ当するｊ汁の適当なアロイル
ベンジルアルコールを使用して実施例１２の方法を繰返
すことによって１次の化合物を得る：α−クロローα−
メチルーｍ−）リル　２−チェニルケトン；沸点Ｑ、　
７　′Ｉｎｒｌｌの圧力において１６８〜１７８Ｃ； α−クロロ−ｐ　−）　ＩＪル２−チェニルケトン；お
よび 残渣としての８−（１−クロロエチル）−〇−トリル２
−チェニルケトン。

実施例１８゜ ４、２　ｔｒｌｉのチオフェン、１３部の塩化第二スズ
および４０部の塩化メチレンの撹拌および冷却（０Ｃ）
した混合ｑ像中に、１６？］ｊの塩化メチレン中の１　
］、、　７　部の７Ｊ　−（ブロモメチル）ベンゾイル
　クロリドの溶液を滴下する（ガス状の塩化水素の発生
を伴なう発熱反応）。２時間３０分の攪拌後に。

反応混合物を２０部の塩酸溶液および１００部の砕いた
氷の混合物上に注下する。生成物を塩化メチレンによっ
て抽出する。有機相をアルカリ性の水によって洗い、乾
燥したのち蒸発さぜる。固体残渣を熱石油エーテルと共
に摩砕する。生成物を戸別してエタノールから結晶化さ
せると、α−プロモーＰ　−）　ＩＪル　２−１−エニ
ルケトンｅ？Ｌ）ル：１、ｉ１１点＋（！’＋、（ｉＣ
（分解）。

ｐ　−（ブロモメチル）ベンゾイルクロリドの代りに、
相当する量の７し］■−クロロエチル）ベンゾイルクロ
リドを用いて実施例１３の方法を繰返すと９次の化合物
を得る： １ノーＣ１−＃ロロエチル）フェニル２−５−エニル　
ケトン。

実施例１４． ２６、７　Ｗ（！のｐ−エチルベンゾイルクロリド。

８０部の塩化メチレン中の１８．３部のチオフェンの１
υ拌した混合物中に、８０Ｃにおいて、４ｏｔ′＋１＋
の塩化メチレン中の４１．１部の塩化第二スズを加える
。完了後、］５２拌を還流下に３時間３０分続ける。反
応混合物を、砕いた氷および塩酸の混合物上に注下する
。各層を分離し、且つ水相を塩化メチレンによって抽出
する。いっしょにした有機相を水洗し、乾燥し、濾過し
たのち、濃縮させる。

残渣をもう一度ベンゼンから濃縮する。後者の残７１’
Ｅ　ｆ　７ｈ　留Ｌ／て、２−エチルフェニル　２−チ
ェニルケトンを得る；１２ＩＩＩＩＩ＋の圧力における
沸点２００〜２０５　Ｃ０ ｐ−エチルベンゾイルクロリドの代りに、相当スる量の
２−クロロ−ｔｎ−トルオイルクロリドを使用して実施
例１４の方法を繰返すことによって９次の化合物を得る
： ２−クロロ−ｔｎ−）　！Ｊル２−チェニルケトン；沸
点１２１＋ＩＩＩＩｌノ圧力において１９７〜１９９Ｃ
０実施例１５゜ ２３、５　ｆｅｌｔ　（’）　Ｐ−エチルフェニル　２
−チェニルケトン、１９．５７？（！のＮ−ブロモスク
シンイミド。

２２０部の四塩化炭素、１１部の過酸化ベンゾイルおよ
び１滴のトルエンの混合物を、２時間攪拌および還流さ
せる。沈１ｉＱしたスクシンイミドを戸別し、四塩化炭
素ｐ液を乾燥したのち、濃縮する。

油状の残渣は冷却によって固化する。固体生成物を２−
プロパツール中に溶解して生成物を結晶化させる。これ
を戸別して真空中で乾燥して、α−フロモーα−メチル
−ｐ−）　’）ル　２−チェニルケトンを得る；融点７
１．１ｔｌ：’０実施例１６゜ ２　ａ　部ｏ　５−ｖロロー２−チェニル　７）−エチ
ルフェニルケトン１８５０７１：の四塩化炭素、１部の
過酸化ベンゾイルおよび１８．５　ｆ’ｄＸのＮ−ブロ
モスクシンイミドの混合物を、撹拌し且つ還流させる。

反応がおさまったとき、生成した沈ＭＱを戸別し、四塩
化炭素相を乾燥したのち濃縮する。残渣を氷上で冷却す
ると固化する。固体生成物を２−プロパノール（活性炭
）から結晶化させ、真空乾燥後に、α−プロモーα−メ
チル−７）−）ジル５−クロロ−２−チェニルケト／を
得る；融点６９．４Ｃ０ ５−１０ロー２−チェニルｐ−エチルフェニルケトンの
代りに、相当する量の２−クロロ−ｍ−トリル　２−チ
ェニルケトンを用いて実施例１６の方法を繰返すことに
よって１次の化合物を１１）る： 残２ＮＥとして（ｒ−ブロモ−２−クロロ−ｍ−トリル
２−チェニルケトン 実施例１７゜ ５５４Δ；のジメチル　スルホキシド中の４．９部のシ
アン化ナトリウムの懸濁物を、６０Ｃに加熱しながら攪
拌する。次いで８．５部のｐ−（１−クロロエチル）フ
ェニル　２−チェニルケ１−ｙｔＪｉに加え且つ６０Ｃ
における攪拌を４５時間続ける。

反応混合物を水上に注下し、生成物をエーテルで抽出す
る。有機相を水洗し、乾燥し、ｐ過後、蒸発乾固して、
残渣としてｐ−（２−テノイル）ヒドラトロボニトリル
を得る。

ｐ−（１−４０ロエチル）フェニル　２−チェニルケト
ンの代りに、相当する量の適当なりクロアルキルフェニ
ル２−チエニルケｌ−ンヲ用イて実施例１７の方法を繰
返すことによって１次の化合物を得る： 残渣としてｎｔ　−（２−テノイル）ヒドラトロボニト
リル； 残渣として２−　〔７）　−（２−テノイル）フェニル
コアセトニトリル；および 残’ｌＩ”Ｅとして２−メチル−３−（２−テノイル）
ヒドラトロボニトリル。

実施例１８゜ １５０部のへギザメチルホスホルアミド中の５、５　ｒ
ｆｌｆの７８％水素化ナトリウｌ、分散物のＪｆｔ拝し
た混合物に対して、１５Ｃの温度において、３０分間に
わたって１４部の２−（１）−（２−テノイル）フェニ
ル〕−アセトニトリルを滴下する。完了後に、室温にお
いてｔ、ｆ２拌を８時間続ける。次いで８４部の沃化メ
チルを滴下しく強い発熱反応）。

完了後、全体を終夜撹拌する。反応混合物を水上に注ぎ
、生成物を２００部のベンゼンによって３回抽出する１
、いっしょにした抽出物を５回水洗し・乾燥し、ｒ過後
、濃縮して、残渣としてα−メチル−ｐ−（２−テノイ
ル）ヒドラトロボニトリルを？１）る。

実施例１９ １１．４部の２−　（ｐ　−（２−テノイル）フェニル
コアセトニトリル、４．９ｆ’ＨＩの臭化メチルおよび
０、１３　部ノペンジル　トリエチルアンモニウムクロ
リドを、３０部の５０％水酸化ナトリウム溶液に加える
。全体を、３５ｃにおいて５時間、激しく　４ｊＥ’す
る。蒸留水を加える。有機層を分離し。

蒸留水で洗ったのち、濃縮する。油状の残♂ｉを蒸留し
て、ｐ−（２−テノイル）ヒドラトロボニトリルを得る
。

実が１部例２（） ５５　ｉ’ｊｌ（のジメチルスルホキシド中の４９部の
シアン化ナトリウムの懸濁物を、６０Ｃに加〃（シなが
ら］ｄ打する。次いで１０　、”ｆｌｉのα−プロモー
α−メヂルー７ｉ　−トＩＪル　２−チェニルヶ）”’
ｔ’Ｊｘに加え、＋３ＱＣにおける撹拌ｆ：４．５時間
継続する。

反応混合物を水上に注下し、生成物をエーテルで抽出す
る。有機層を水洗し、乾燥し、ｒ過後に濃縮して、残渣
としてｐ−（２−テノーイル）ヒドラトロボニトリルｆ
：得る。

α−プロモーα−メチル−７２−トリル　２−チェニル
ケトンの代ｐに、相当する量のα−プロモー２−クロロ
−７ｎ−トリル−２−チェニル　ケトンまたは相当する
昂、のα−ブロモ−ρ−トリル２−チェニルケトンを用
いて実施例２ｏの方法を繰返すことによって、それぞれ
１次の化合物を１１）る： ２−〔２−クロロ−８−（２−チオニル）フェニルコア
セトニトリル；および ２−（７）−（２−チオニル）フェニルコアセトニトリ
ル。

実施例２１゜ ９、９　ｒＥｉのα−プロモーα−メチル−７１−）ジ
ル−５−クロロ−２−チェニルケトン、１．９（１部の
シアン化ナトリウム、１２部の水および４８　Ｅ！のジ
オキサンの混合物を、９０Ｃに加熱しながら１７時間］
１Ｚ拝する。反応混合物を濃縮し、残渣に３６部の水を
加える。生成物をエーテルで抽出する。抽出物を乾燥し
たのちｒ　’ｄｒ％縮する。残渣をシリカゲル上のカジ
ムクロマトグラフイーによって。

クロロボルムを溶離剤として用いて、精製する。

純粋部分を集め、溶離液を直線する。残渣を７Ｌ　−ヘ
キサン中で摩砕してＩＰ−（５−クロ０−２−テノイル
）ヒドラトロポニトリル、融点９０Ｃ１を１１）る。

実施例２２゜ ７．８部のｐ−（２−テノイル）ヒドラトロボニトリル
、１８部の硫酸　ｌ　Ｑ　Ｒ１（の水および１０部の酢
酸の混合物を、２時間攪拌および還流する。

反応混合物を砕いた氷上に注ぎ、生成物をエーテルで抽
出する。有機層、を水酸化す）　ＩＪウム希薄溶液によ
って洗う。水相を塩酸溶液によって酸性化したのち、生
成物をエーテルで抽出する。有機層を乾燥し、活性炭と
共に撹拌し、Ｆ遇したのち。

真空６Ｆ縮する。残渣は石油エーテル中の摩砕において
同化する。固体生成物ｆｉｐ別し、アセトニトリルから
結晶化させて、ｐ−（２−チオニル）ヒドラトロピン酸
を得る；融点１２１．ＩＣ０ｐ−（２−チオニル）ヒド
ラトロポニトリルの代りに、相当する量の適当なアロイ
ル　フェニルアセトニトリルを用いて実施例２２の方法
を繰返すことによって、以下の化合物を得るニア）−（
５−クロロ−２−チオニル）ヒドラトロピン酸＋　ＩＡ
：１点１３７．４ｒ； 残液としてフルー（２−チオニル）ヒドラトロピ／酸； ２−ＣＰ−（２−チオニル）フェニル〕耐酸；融点１２
６〜１２９Ｃ； α−メチル−ｐ−（２−チオニル）ヒトラドｂビン酸；
融点１８８．８Ｃ；および ２−〔２ニクロロー８−（２−チオニル）フェニル〕酢
酸；融点１１２．２ｔＴ 実施例２３ ２−チオフェンカルボニトリルの代りに、相当する１ｊ
；、の】Ｘ当なアリール　ニトリルを用いて実施例１０
の方法を繰返し且つ生成するアロイルベンジルアルコー
ルを、実施例１２．１７および２２の方法を連続的に繰
返すだめの出発材料として用いるときは１式（１）の次
の化合物が？４）もれる二ｍ、　−（２−ナフトイル）
ヒドラトロピン酸；ｙｎ−（５−メチル−２−テノイル
）ヒドラトロピン酸；および ７ｎ−（３−ピリジルカルボニル）ヒドラトロピン酸。

実施例２小。

６部の２−メチル−３−（２−テノイル）ヒドラトロボ
ニトリル、２．７部の水酸化カリ、２８１Ｘ１（のエタ
ノールおよび８．５部の水の混合物を、４４時間撹拌お
よび還流させる。反応混合物をｇ１縮する。残渣を水中
にとり且つ８０部のニーデルによって２回洗浄する。水
相を濃塩酸溶液によって酸性化する。分離した油状生成
物をエーテルによって抽出する。後者を乾燥し、濃縮す
る。油状の残’ｌ（Ｆは石油エーテル中の摩砕によって
固化する。生成物を一２０Ｃにおいてアセトニトリルか
ら結晶化させて、第一の区分の２−メチル−８−（２−
テノイル）ヒドラトロピン酸；融点１１８．７ｔ：’を
イ（）る。母液を濃縮する。残渣を石油エーテル中で１
゛１（砕すると固化し、第２の区分の２−メチル−３−
（２−テノイル）ヒドラトロピン酸を揚る；融点１００
Ｃ６ 実Ｍｌｉ例２５゜ １４、７　＋’；（（の２′−メチル−８’−（２−テ
ノイル）アセトフェノン、４．３部の硫黄および８８　
Ｒｉのモルホリンの混合物を、３時間撹拌および還流す
る。

反応混合物を冷却し、４５０部のクロロホルムによって
希釈し１次いで順次、希塩酸溶液と共に２回、且つ水と
共に２回振とうする。有機層を乾燥し且つ濃縮する。油
状の残渣を、　２０　ｏ？°ｆＩ：の氷酢酸と１５　Ｏ
ｆ’ｌｌの５０％硫酸溶液の混合物中で、２時間煮沸す
る。冷却後、混合物を７００１１Ｘの氷水上に注下し、
生成物をエーテルで２回抽出する。

いっしょにした抽出液を水洗し、乾燥し、活性炭と共に
攪拌し、γ濾過したのち、濃縮する。残渣を２００部の
水中にとり、希水酸化す）　ＩＪウム溶液によってアル
カリ性としたのち、エーテルによって２回洗浄する。水
相をａ′驚基塩酸溶液酸性とし。

生成物をエーテルで２回抽出する。抽出液を乾燥したの
ち、１：％縮する。残液を、シリカゲル−ヒのカラムク
ロマトグラフィーにより、溶離剤としてクロロホルムと
５％メタノールの混合物を用いて、精製する。純粋な区
分を集め旧つ溶Ｆｌｔｒｔグを６１′が縮する。

残Ｍをエーテル中に溶厘１したのち、その溶液を活１′
１炭と共に＋Ｖｔ打する。後昔を戸別し、ｐ液を６１“
（縮する。残渣をアセトニトリルから結晶化させて。

２−（３−（２−テノイル）−ｏ−）リル〕西ｒ酸をｉ
する；　ｌ；ｉ！ｌｔ点１３０Ｃ８実施例２０゜ ４００１部の液体アンモニアに対して、痕跡の塩化第二
鉄および３１′？（ｉのナトリウムを加える。混合物を
３０分間１ｄ拝し、そののち、１４８部の２−（７）　
−（２−テノイル）フェニル）　酢酸’、ｃ　、　ａ　
。

分の間にゆっくり加え、且つ混合物をさらに４５分間］
１２拝する５、ｌ　３．６７ＮＩＸの沃化メチルを滴下
し。

反応混合物ｆ：２５時間攪拌する。次いで４００部のジ
エチルエーテルを加え且つ混合物を終夜攪拌する。アン
モニアを蒸発させ、残留する溶ｒｉを希塩酸によって酸
性とする。エーテル層を分部し旧つ１０％水酸化ナトリ
ウム溶液によつで抽出する。

抽出液をエーテルで洗い、酸性としたのち、エーテルで
抽出する。エーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、エーテルを真空において蒸発させる。残渣を石油
エーテル中で１￥砕し、戸別し且つアセトニ）　ＩＪル
から２回ノ”ｐ初に一２０ｔ？において１次いでＯＣに
おいて結晶化させて、１）−（２−テノイル）ヒドラト
ロピン酸を得る。

実施例２７゜ ５、２　ｒ’ａｉの７）−（２−テノイル）ヒドラトロ
ピン酸、４０部の無水変性エタノールおよび０．５　Ｆ
ｆｌ（の塩酸溶液の混合物を、２４・時間１ｆｊ拌およ
び還流させる。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテル中
にとる。エーテル溶液をアルカリ性の水と共に振とうし
２分離し且つ水と共に２回振とうする。エーテル相を乾
燥し、濾過したのち濃縮して、残渣としてρ−（２−テ
ノイル）ヒドラトロピン酸エチル、別名ｐ　（２ｒノイ
ル）−α−メチル−フェニル酢酸エチル、を得る。

相当する量の適当なアロイル−置換フェニル酢酸を用い
る以外は、実施例２７のエステル化方法を繰返すことＫ
よって、生成物として、それぞれ。

次の式（１）のエステルを１−）る・ ρ−（２−テノイル）−α−アリル−フェニル酢酸エチ
ル； １）　−（’）、−７／イル）−α−エチル−フェニル
酢酸エチル； 酢酸エチル； ｐ−Ｃ２−ナフトイル）−α−メチル−フェニル酢酸エ
チル； Ｐ−（５−メチル−２−テノイル）−α−メチル−フェ
ニル酢酸エチル；および ３−クロロ−４−（２−テノイル）−α−メチル−フェ
ニル酢酸エチル。

実施例２８゜ ５０部の乾燥へキサメチルホスホルアミド中の５．２部
のｐ−、（２−テノイル）−ヒドラトロピン酸のｍ打混
合物中に、０．８（３部の水素化ナトリウム５５．３％
分散液を加え、全体を１５時間攪拌する。次いで、　３
．８６　？’ｆｌ（の臭化オクチルおよび０．＋ｌ　１
部の沃化カリを加える。完了後、室温におけるＪｉ２注
ぎ、全体を、順次、水と共に２回、水酸化ナトリウムｍ
液と共に２回、再び水と共に２回振とうする。イ］機和
音乾燥し、濾過後、（ｘ”縮する。残渣をエーテル中に
とり、活性炭と共に１【・ｌ拝する。後者を戸別し、ｐ
液を再びｂｉ′鴇Ｓする。残渣を７す力ゲル上でクロロ
ボルムを用いてカラム−クロマトグラフィーによって精
製する。純粋な区分を集め且つ６コり剤を蒸発させて、
残渣としてｐ−（２−テノイル）−ヒドラトロピン酸オ
クチルをｆｌ）る。

４０当するｈｌ、のそれぞれ適尚なアロイル−置換フェ
ニル酢酸およびＪ当なハロゲン化アルキルを用いる以外
は実施例２８のエステル化方法を繰返すことによって、
生成物として、それぞれ９次の式（１）のエステルをイ
１）る： ｌ：＋−（２−テノイル）−α−アリル−フェニル酢酸
プロピル； ρ−（２−テノイル）−α−エチル−フェニル耐酸ブチ
ル； ｍ、−（２−テノイル）−α−メチル−フェニル耐酸オ
クチル； ７）−（２−＋フトイル）−α−メチル−フェニル自１
酸プロピル ３ークロロ−４−（２−テノイル）−α−メチル−フェ
ニル酢酸ヘンチル。

実施例２　（１ ９（１部の２−プロパツール中の１部の水酸化ナトリウ
ムの混合物を，還流する寸で加熱し且つ均一な混合物が
得られるまで撹拌する。次いで６２５ｉ’＋ｌＸ〕７）
　（　２−テノイル）ヒドラトロピン酸を加え，且つ全
体を還流下に１時間ｊｌＸ拌する。混合物を０５部の活
性炭によって処理し，珪藻上上でｐノ１ハする。１１２
　ｔ’ｌ’後，Ｐ液を室温において２４時間１５工拌し
たのち，生成物を戸別し，７０Ｃにおいて塩化カルシウ
ム上で真空乾燥して．ｐ−Ｃ２−テノイル）ヒドラトロ
ピン酸，ナトリウム塩，−、　ｉｌＪる；融点１８７．
４？ｌｌｌ”０ ２８２部のｐ−（２−テノイル）−ヒドラトロピン酸の
ナトリウム１．’ｌｌＡ　：Ｉ，−よび２５０部のヘキ
サメチルホスホルアミドの１１を拝した混合物中に，５
６８部の沃化メチルを室温において加える（僅かな発熱
反応）。全体を室温において１時間撹拌する。

反応混合物を１０００部の水上に注き゛旧つ１成物ｆ　
１　４　（ｌ　ｉｌ！のジインプロピル呈ーテルによっ
て８回抽出する。いつし、よにした抽出液を２００部の
水で洗い，乾燥し，−過したのち濃縮する。残渣をＯＣ
における３５部のジインプロピルエーテルから結晶化し
，冷エーテルで洗い，乾燥して，ｐ−（２−テノイル）
ヒドラトロピン酸メチルを得る；融点６２Ｃ。

沃化メチルの代りに，相当する量の１−プロモープロパ
ンを用いて実施例２−９の方法を繰返すことによって，
化合物ｐ−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸プロピル
を，黄色の油として取（−）する、。

実施例３（） １、　３　ｆｉｔ（の７８％水素化す）　ＩＪウム分散
物を無水ベンゼン中に３回）罫濁せしめ，旧つ各回ごと
に後者をイ頃泊する。次いで７５部のへキザメチルホス
ホルアミド，次いで１　０．　４　ｆ’ｄｌのｐ−（２
−テノイル）−ヒドラ］・ロピン酸を添加する。全体を
５０Ｃに加熱し且つ反応がおさまったとき（ナトリウム
塩の生成）、混合物を室温域で冷却する。７７３（（の
Ｎ−（２−クロロエチル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン
を加えたのち、全体を５Ｏｒにおいて１８時間１１′ｌ
拌する。反応混合物を冷却し旧つ２４０　ｉ’、ｌＩの
ベンゼンによって抽出する。有機層を、順次。

１００部の水、希水酸化ナトリウム溶液、および再び１
（］０部の水によって洗い、乾燥し、ｔｐ過したのぢ、
σ１ツ縮する。残渣をシリカゲル−Ｌのカラム−クロマ
トグラフィーによって、最初ば溶離液としてクロロボル
ムを用い１次いでクロロホルムと５％メタノールの混合
物を用いて、２度精製する。

溶剤の留去後、残渣ｆ、　２−プロパツール中でシュウ
酸１’２Ｎに変える。粗製塩を炉別し■つ−２００にお
いて２−プロパツール（活性炭）から結晶化させて、７
）−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸２−（ジメチル
アミノ）エチルシュウ酸塩を得る；融点１１７．４Ｃ８ ＃−（２−クロロエチル）　−Ｎ、　ＡＴ−ジメチルア
ミンの代りに、イ１」当する一計の＃−（３−クロロプ
ロピル）　−Ｎ、　Ａ’−ジメチルアミン、寸たは相当
する量の＃−（２−クロロエチル）　−Ｎ、　Ａｒ−ジ
メチルアミンを用いて実ｈｆ＋ｊ例８０のエステル化方
法を繰返すことによって９次の化合物を（１、）るニア
）−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸３−（ジメチル
アミノ）プロピルシュウ酸塩；融点１３５〜１４５Ｃ；
および ｐ−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸２−（ジメチル
アミノ）エチル塩酸塩；融点１２６手ｃ。

実施例３１゜ ４、２７　ｙｆｌｉのリチウム　ジイソプロピルアミド
および５０　ｆｓｌＩのテトラヒドロフランの混合物を
、−７８？Ｌ”まで冷却する。次いで１０４部の２−（
ｐ−（２−テノイル）フェニル〕ｉ’ｉ’１酸メチルを
加え。

混合物を４０分［１旧ｌｌ拝する。２１５部のへキサメ
チ）ｖホスポルアミ４ド中に溶解した（１．２５　ｒ７
３１の沃化メチル’、１−７８Ｃに訃いで加え、混合物
をさらに１時間１１２拝したのち、族１１ｔシて、室粘
晶オであ／こためる。全体を水上に注ぐ。生成する混合
物を、ジインプロピルエーテルによって抽出する。ａ　
Ｌ：２　ＡｆＪを水で洗い、乾１＃ｉ後、濃縮する。残
渣を、ＯＣにおいてジインプロピルエーテルから結晶化
させて。

７）　−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸メチルを（
＋、）る。

実施例：３２ ５．２部のｐ−Ｃ２−テノイル）ヒドラトロピン酸、４
．８部の塩化チオニルおよび３２部の無水ベンゼンの混
合物を、３．５時間撹拌および還流させる。反応混合物
を濃縮し且つ残１ＩＩＦをもう一度ベンゼンから濃縮し
て、残渣としてｐ−（２−テノイル）ヒドラトロボイル
　クロリドヲ１−）る。

２０部のジオキサン中の８７部のｐ−メトキシアニリン
の溶液中に＋　２　Ｊ　Ｗｌ’のジオキサン中の４１２
部の７）−（２−７−ノイル）ヒドラトロボイルクロリ
ドの７賢液を加える。完了後、さらに３０　Ｒｌｉのジ
オキサンを加え、全体を１時間撹拌および還流する。反
応混合物を室温まで放冷する。ｒ過後。

Ｐ液を活性炭によって処理し、濾過したのち、真空濃縮
する。油状の残渣はエーテル中の摩砕において固化する
。固体生成物を炉別し、エーテル中で２回＋＋Ｖ拌した
のち、再び沢過する。生成物を２−プロパツールから結
晶化させて、真孕乾燥後に。

７１−　（２−テノイル）ヒドラトロボーｐ−アニシジ
ドをＲ）る；１１°ｄ；点１４９Ｃ８７ノーメトキンア
ニリンの代りに、相当するｉＲのノ１に当な−Ｂンを用
いて実施例３２の方法を繰返すことによって１次の化合
物を１１斗る：Ｎ−（２−チアゾリン−２−イレレ）−
戸−（２−戸ノイル）ヒトラドロバミド、融点１８０．
−Ｊ・Ｃニアノー　（２−テノイル）ヒドラトロボイル
Ｊ　ト；　１．１１点１３１１．８Ｕ； ｙｙ　−（２−テノイル）ヒドラトロボーアノートルイ
シドｒ　Ｍｌｌｊ点１５８．８Ｃ； ７Ｖ−クロロ−４−（２−テノイル）ヒドラトロパニリ
ド；融点１０９．４Ｃ；および １−Ｃｙｙ−（２−テノイル）ヒドラトロボイルコピペ
リジン；　ＩＡ：ｌ！点７０．３Ｃ０丈　ｍｉ　例　：
う　：３゜ １５部のクロロホルム中の２．４４　ｔ’ｄ’ｒの２−
アミンエタノールの１１２打溶液中に、室温において１
５部のクロロホルム中の５．０部のｐ−（２−テノイル
）ヒドラトロボイル　クロリドの浴液を滴下する。完了
後、全体を１時間１ｄ拌および還流する。

反応混合物を冷却し、ｌＮ塩酸溶液によって洗浄する３
、有機層を分離し、２回水洗し、乾燥し、Ｅ、１．）後
６７司縮する。油状の残渣は石油エーテル中の摩砕にお
いて固化する。固体生成物を戸別し１沸とうエーテルか
ら結晶化させて、／Ｖ−（２−ヒドロキシエチル）−７
）−（２−テノイル）ヒトラドロバミドを得る；融点８
７．１ｉＣ０ 実施例８４ ８０部のエーテル中の５．８部のｐ−（２−テノイル）
ヒドラトロボイル　クロリドの溶液中に。

気体アンモニアを導入する；生成物は油として沈殿する
。溶剤を傾ｌｆｊし、油を石油エーテル中で２回撹拌す
る。それぞれの回ごとに、溶剤を側温する。油状の残渣
を２−プロパツール中に溶解したのち、溶剤を蒸発させ
る。残渣をエーテル中に溶解したのち１石油エーテルを
添加すると、生成物が沈殿する。これを戸別し月つ、ク
ロロホルム。

メタノールおよびアセトンの混合物（容量で８：１：ｌ
）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって、精製する。純粋な留分を集め９ｍ剤を蒸発させ
る。油状残渣をエーテル中で１’Ｉ！−砕する。固体生
成物をｒ別後、乾燥して、ｐ−（２−テノイル）−ヒト
ラドロバミド；融点１０８〜１２４Ｃ，を得る。

実施例３５ ３５部のメタノール中の１２６部のＰ−（２−テノイル
）ヒドラトロピン酸エチルの攪拌溶液に対して、冷却下
に、順次、先ず３５部のメタノール中の０．０５　部の
ヒドロキシル　アミン塩酸塩の溶液９次いで３５部のメ
タノール中の７３部の水酸化カリの溶液を加える。添加
完了後、全体を３０分間（Ｕ拌する。混合物を濾過し、
Ｙｐ液を室温で８日間攪拌する。反応混合物を濃縮して
、残渣を水中にとる。この水溶液を塩酸溶液によって酸
性としたのち、生成物をエーテルで抽出する。抽出物を
水洗し、乾燥し、ｐ過後、濃縮する。残渣を水中にとり
、水酸化ナトリウム溶液によってアルカリ性とし、エー
テルで洗い、水相を濃塩酸溶液によって酸性とする。生
成物をエーテルで抽出する。後者を水洗し、乾燥し、濾
過後９濃縮する。

残渣を、シリカゲル上でクロロホルムおよび１０％のメ
タノールの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーに
よって、４１°！製する。純粋区分を集めて浴剤を除去
する。残／ｒＥを石油エーテルとジインプロピルエヘテ
ルの混合物中で摩砕する。固体生成物を戸別し、２−プ
ロパツールから結晶化させて、７）−（２−テノイル）
ヒドラトロポヒドロギザミン酸を１１）る；融点１４３
．５ｃ。

実施例３　（ｉ ２０（〕部めエタノール中の２０郡のρ−（２−テノイ
ル）ヒドラトロピン酸および９．８部の（−）−α−メ
チルベンジルアミンの撹拌混合物に対して、５−０部の
水を加える。沈殿した塩ｆ：Ｐ別し。

エタノールおよび水の混合物（谷風でｌＯ：２）から結
晶化して、粗製の塩形態物ｆ：？−）る。この区分をエ
タノールおよび水の混合物（拝呈で１０・２）から、一
定旋光度となる寸で、数回再結晶して、（−）二ｐ−（
２−ヅ゛ノイル）ヒドラトロピン酸α−メチルベンジル
アミンを得る；融点１７０．５Ｃ；（α）（１，９８％
ＡｆｅＯＩＩ　）ニー１３．７．４°。

１．５部の（−）−ｐ−（２−テノイル）ヒドラトロピ
ン酸α−メチルベンジルアミ′ンを水中にＦコ濁させ、
塩酸で酸性化する。生成物をニーデルで抽出する。イ１
成層を水洗し、乾燥後、濃縮する。

油状の残渣は石油エーテル中の摩砕において固化する。

固化した生成物を戸別し、５０Ｃにおいて真空乾燥して
、Ｃ＋）−Ｐ−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸を得
る；〔α〕（１％ＡｆｅＯＩＩ　）　＝＋　４４．５°
。

実施例８７゜ ２００部のエタノール中の３０　ｔｒｌｉの７１＋−（
２−テノイル）ヒドラトロピン酸および１４部の（＋）
−α−メチルベンジルアミンの１１ｚ拌混合物に対して
＋５Ｏｆ’Ｓ４≦の水を加える。沈殿した塩を戸別し。

エタノールおよび水の混合物（容：Ｆｒｔ：　ｆ　１０
　：２　）から結晶化させて、粗製状態の塩を１１．）
る。この区分を、エタノールおよび水の混合物（６叶で
ｌｏ：２）から、一定の旋光度となる１で、数回再結晶
して、（＋）−ｐ−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸
α−メチルベンジルアミンを得る；融点１７１、ＩＣ；
（α〕（２，０２％Ａｆれ）Ｉｆ　）　＝＋１８．５５
°。

ｌ　ｆｓｉＩの（＋）　−７Ｊ　−（２−テノイル）ヒ
ドラトロピン酸α−メチルベンジルアミンを水中に居濁
させたのち、塩酸によって酸性化する。生成物をエーテ
ルで抽出する。有機層を水洗し、乾燥し。

謔過したのち、真空濃縮する。油状の残渣は石油エーテ
ル中の摩砕において固化する。固化した生成物を戸別し
、５０Ｃにおいて真空乾燥して。

（−）−７Ｊ−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸ｆ？
’＝）　る。〔α〕（１％　ＡｆｅＯＩＩ　）　＝　−
４５，１３°。

なお本発明の主な実ＪＪｆ１１態様および関連ｉｐ項を
示せば次のとおりである。

１、　（＋＋、ｌ　＝（’。

ｐ Ｃυυアルキル ｆｃ有ずろ化合物を　好ｊ゛シクはアルカリ往加水分ノ
リ７条件下に加水分！’Ｉ’ｆ’　Ｌ、て式を有する化
合物ケ婢造し、必要に応じ、該化合物（１ｒＬ　）　３
ｒｙ公知のエステル化方法によ−ってニスｊ／Ｉゴヒし
１式 式中８４はアルキル寸たはジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキルでちろ、 を有する化合物を製造し、必要にむし、該化合物（１−
ａ）を式 葡有する酸・・ロゲン化物に変え、さらに、必要に応シ
、核化’９　’ｌ’７／ｌ（１ｂ　）中ｖ　ｔ）　／２
．、基、１／こは該化合物（５）中の−・ロゲンを、公
知の方法によって、アミノ基ま７こは置換アミノ基に置
す、！すゐ〃）、あゐいは （ｂン式 ヶ有する化合物ケ、通常のニトリル−酸加水分解によっ
て、加水分解して式 をイ）する化８−物ケ製造する刀・、あるいに（Ｃ）　
式 を有する化合物ケ、イ流黄およびモルホ１１ンの存在下
につ４ルゲロット反応に付して式 を有する化合物を製造するか、あるいは（の　式 を有する化合物ｒｆロダニンの存在下に修整ウイルゲロ
ツー・反応に１τｊ１−て式 を有ｆ／、、）化合物を製造する刀）、あるいは（（＋
）式 ｔする化合物を、好ましくはα−水素原子の１個を金槙
原子に代え、然るのち、ノ・ロゲン化アルキルで処理す
ることによってモノアルキルケ有する化合物全製造する
力）、あるいはω式 を崩−ｒゐエステル凱好ましくはα−水素原子の少なく
とも１個ケ金属原子に代え、次いで−・ロゲン化アルギ
ルと反応させることによってモノ捷７こはジアルキル化
して式 ケ有する化合物を製造する力・、もしくは８〆化合物（
１−ｑ）の化合物を金属エルレートに変え、次いてアル
ギル化剤と反応させて式 の化合物を製造し、必要に応じ、該エステルを、常ン宍
によって、一般式（１）の対応する酸およびχ１応する
その誘導体に変えるか、あるいは ■）式 全有１−る化合物を、フリーデル−クラフッ反応条件下
に、式Ａ？′ＨをイＩＴる化合物と反しさせて式を有す
る化合物を製造する力・、あるいは（／ｉ）式 全イアする化合物を、公知の方法によって、加水分ｊ’
ｌ’＋：および脱力ルボキンル化して式全イアする化合
物勿製造する刀・、あるいぼ（リ　必安にＬｔスし、式
（１）の化合物がら、標準的な方法によって、（利′″
！、７こぼ（ハ）の立体化学的異性体を分割づ−るか、
ま７こは Ｌｉ） ｌ（Ｉ を有する化合物を、好ましくは溶剤として二硫化炭素を
用いて、フリーチルクラフッ反応条件下に式ＡｒＣＵハ
ロゲン化物と反応させて式合有する化合物１ケ製造する
ことを特徴とする弐八、中： Ａ　？’　ＣＯはアロづル１η１牌基であり、その中の
Ａｌ４［２−チェニル、５−低ｆ＆アルキルー２−チェ
ニル、５−ハロケ／−２−チェニル、２−ナフチルおよ
び３−ビリシルカ）ら成る群より選択した一員であり；
該 Ａ１”Ｃ（Ｊは酢酸官能基に対してメタ−またにパラ−
位に存在し； Ｒ［水１、ハロゲン卦よび低級アルキルから成るａＸＶ
選択した一員であり、但し該Ｒがハロゲンまたは低級ア
ルギルであるときに、該ＡｒＣ（Ｊｔｓ、上記のｐ−位
にあることを要し、且つ該Ｒがハロゲンであるときに、
該Ａｒは２−チェニル、５−低Ｉ吸アルキルー２−チェ
ニルまたに５−ハロゲン−２−チェニルであることを要
し；Ｒ，は水素、ハロゲンおよび低級アルキルから成る
群より選択した一員であり、但し該ｌらがハロゲンまた
は低級アルキルであゐときは、該ＡｒＣ（ＪｔｒＪ、上
記のメター位にある仁とを要し、且つ該ｌ？１が−・ロ
ゲンて′するときに、該Ａｒは２−チェニル、５−低ｉ
アルキルー２−チェニルマフとば５−ハロゲノ−２−チ
ェニルであることを要し； Ｒ２に水素、アリルおよび低級アルキルかうＩｊ３Ｅ５
．・る２ｉＹ、より３匹択した一員であり；Ｒ３は水素
および低級アルキルがら成ゐ群より２選択しｌこ一員で
あり、但し該Ｒ３が低級アルギルであるときは、該Ｒ２
は低級アルキルであることを要し； ！？２および／らμ−緒になって、２乃至５炭素原子を
有丁ゐアルキレン橋力）け音形成することもでき； Ｙ　はヒドロキシ、１乃至８炭素原子を有する−ｒルコ
キン、ジ低級アルキルアミノー低級アルコギン、および
アミノ、アニリノ、−・ロゲンｉｉｆ　侯アニリノ、Ｉ
Ｌ＜：１゛りフルキルアニリノ、低級アルギロギシアニ
リノ、ピペリジノ、ヒドロキシエチルアミノ、２−（２
−’ｆ−ｆシリニル）−アミノ、ならびにヒドロキシル
アミノから成る部頷から成ゐアミ／　ノ、（から成る群
より選択し７と一員である、 ヲ有すゐアロ４ル置換α−７ｔ’２、α−８３−フェニ
ル酢Ｃａ詠ｚＤ体の製造方法− ２，２−メチル−２−Ｃｐ−（２−テノイル〕フェニル
〕マロン１ンシエチルを加水分解せしメロ　ｔｉｊｌ記
１ｖこよる７）−（２−’７ノベル〕　ヒドラトロピン
を裳の装造方法。

３、　前記２の生成物をエタノールによってエステル化
せしめるｐ−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸エチル
の製造方法。

４、　前記２の生成物Ｊｆ臭化オクチルによってニスデ
ル化せしめろ、ｐ−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸
エチルの製造方法。

５．２−１：８−クロロ−４−（２−ナノ４ル）フェニ
ル］−２−メチルマロンｃｔ　シエチ”　ｋ　７ＪＩＩ
　水分ブリ了せし、め／、）、前記１によゐ３−クロロ
−４−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸の製造方法。

←　ｐ−（３−ピリジルカルボニル）ヒドラトロピン頷
エチル全加水分解せしめる、前記ｌによる７）−（３−
ピリジルカルボニル 酸の製造万疹− ７　２−メチル−２−〔ｐ−（５−メチル−２−テノ１
ル）フェニルコマロン識ジエチル’ｅ　７ＪＤ　水分解
ぜしめゐ、ｎｔ前記１によるｐ−（５−メチル−２−テ
ノイル）ヒドラトロピン酸の製造方法。

ａ　２−メチル−２−Ｃ７）−（２−ナフト４ル〕フエ
ニル〕マロンはジエチルを加水分解せしめる、ｂＩＪ記
ｌによるｐ〜（２−ナフト４ル〕ヒドラトロピン１５１
２＋／）製造方法。

９、ｆ７Ｌ−（２−ナノ４ル〕　ヒドラトロボニトリル
を加水分解せしめる、前記１による？？？、−（２−テ
ノイル）ヒドラｉ・ロビン咳の製う前方法。

１０、　２−エチル−２−Ｃｐ−（２−テノイル）フェ
ニルコマロン１１ツジエチル全加水分解せしめる、１１
１１己ｌによ／，ｐ　（２−ナノ１ル〕αーエチルーフ
エニルＩ！ＩＩ：敵の製造方法。

１１、２−アリル−２−Ｃｐ−（２−テノづルンフェニ
ル〕マロン酸ジエチル全加水分層せしめる前記ｌによる
ｐ　−　（２−ナノ４ル）−α−了りルーフェニル酢敞
の製造方法。

１２、（−）−α−メチルベンジルアミソ（ト）−ｐ−
（２−子ノベル）ヒドラトロピンｒ々ｋｌー１ー３訃よ
び（へ）形態の混合物から分割せしめる、前記ＩＫヨｂ
ｆ−１→−ｐ−（２−テノイル〕　ヒドラトロピン酸の
製造方法。

ｌａ　（ト）−α−メチル−ベンジルアミンＴｉｌｔ用
して、（ハ）−ｐ−（２−ナノ４ル〕ヒドラｉ・ロビン
鍍を（１〕および（−）形態の混合物′ｆＪ）ら分割せ
しめろ、前１１己ｌによな（ハ）−７）−（２−テノイ
ル〕　ヒドラトロピン！積の製造方法。

１４、ｐ−（２−ナノ４ル）ヒじラド［コピン酷のナト
リウム塩とＮ−（３−クロロプロピル〕ーＮ、Ｎ−ジメ
チルアミン全反応ぜしめ、次いでその生成り勿のシュウ
酸塩を製造すること全特徴とするρ−（２−テノイル）
　ヒドラトロピンｅｉ７８（ジメチルアミノ）プロビル
ンユウ酸塩の製造方法。

１５．７］−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸のすト
リウム塩をＮ−（２−クロロエチル）−＃、＃−ジエチ
ルアミンと反応せしめ、次いでその生成物の塩（ト）゛
基金製造することを特徴とすゐｐ−（２−ナノ１ル）ヒ
ドラトロピン厳２−（ジメチルアミノ）エチル塩旧塩の
製造方法。

１（ｉ　２−メチル−２−［４−（２−テノイル〕−７
ｎ、　−トリル〕マゴンＬ々ノエチルｋ　ＩＱＩ＋　水
分子＠ｌ　−Ｖ　Ｌ。

めろ、ｎｉｌ記ｌによる３−メチル（４−（２−ナノ１
ル）ヒドラトロピン酸の製造方法。

１’１ｔｘ−ノチｙ−ｐ−（２−テノイル）ヒドラトロ
ボニトリルを力０水分）昇せしめる。　ＭｉＪ記１　ｖ
Ｃよるα−メチル−ＪＪ−（２−ナノ１ル〕　ヒドラト
ロピノ酸の製造方法− １ａ７ノー（２−テノイル）ヒドラトロピン酸のナトリ
ウム塩％−Ｎ−（２−クロロエチル）　−Ｎ、Ｎ−ノメ
チルアミンと反応せしめ、次いでその生成’４Ｍのシ１
つ般塩を製造せしめる、ｉｉＪ記１にＪ：るｐ−（２−
テノイル）ヒドラトロピンｌ１ｆｆ２−（ジメチルアミ
ノ）エチルシュウ酸塩の製造方法。

１９．７ｌ−（５−クロロ−２−ナノ４ル〕ヒビ９トロ
ボニトリル荀加水分解せしめめ、前記１によ６７Ｊ−（
５−クロロ−２−テノイル〕　ヒドラトロピン酸の製造
方法− ２０，７＋−（２−テン１ル〕−ヒドラトロピン酸エチ
ル全ヒドロキシラミンと反応せしめる、１ｉｉＪ記■に
よろｐ−（２−テン４ル〕ヒドラトロボヒドロキザミン
酸の製造方法。

２１．２’−メチル−３′−（２−ナノ１ル〕アセトフ
エノン’ｄ：、イｉ：ｉＥ黄およびモルホリンの存在下
に、つ４ルゲロット反応に伺する、前記ｌにょる２−［
３−（２−ナノ１ル）−ｏ−トリル〕酢酸の製ｌ貴方法
。

２２、ｐ−（２−ナノ１ル）ヒドラトロピルクロ＋１ド
ケｐ〜メトキンアニリンと反応せしめゐ、前記１による
ｐ−（２−テノイル）ヒドラトロボーｐ−アニンジノの
製造方法。

２ａ　２−了ミノー２−チ゛ｒゾリンを７）−（２−ナ
ノ４ル〕　ヒドラトロボ４ルクロリドと反応せしめる、
前記１によるＮ−（２−チアゾリン−２−・１ル〕−ｐ
−（２−ナノ１ル）ヒトラドロバミドの製造方法。

３１０式 式中Ｚ　’、工：＆％　′ＩＡ残基である、を有する化
合物ノを、式 １Ｉ（アルカリ金属）−ｃ−ｃｏｏアルキル　（３）Ｃ
ＯＱアル−Ｌル を・町す、／）ｒヒｎ　’Ｒ’ｌと反１゜心さくｐて式
（４）の化合′−まｌこはある場合には、化合物（４）
と式 ？有する化合腋１の混合物？製造することを特徴とする
式 ＣＯＯ（低級アルキル〕 式中； Ａ　ｒ’ｃ　Ｏ＆ＪアｔＪ４ル置換基であり、その中ノ
ｈｔ’基は２−チェニル、５−メチル−２ −チェニル、５−クロロ−２−チェ ニル、２−ナフチルおよび３−ピリ ジルから成る群からｔ尺択しｆこ一員であり； ＲＩｒＸｙｋ素、低級アルキル訃よびハロゲンから１ｊ
兄、Ｄ群６（り選択した一員であり、但し該Ｒがハロゲ
ンであるときは、 該／）ｒは２−チェニル、５−メチル −２−チェニルまたは５−クロロ− ２−チェニルであることを要し； ｌ？２　に水素、アリルおよび低級アルキルから成る群
よｐ選択した一員である、 を有するマロンヤシ低級アルキルの製造方法。

２５　（１）式Ａ　？’　ｉｆ　’７４；　−ｆ　；ｂ
化合４％　ｆ、適当ｆｘ　ＦＪ剤中でル１スｊ豆の存在
において、式 を有する化合物と反応せしめ、 ま／とは（１１）　フリーデルクラフッ反応条件下に、
式全有する化合物を式Ａｒ“ＣＯ−ハロゲンの化合物と
反応せしめろ、ことを特徴とする式 式中： Ａｒ”ＣＯはアリールカルボニル その中のＡげ基に２−チェニル、 ５−メチル−２−チェニル、５− クロロ−２−チェニルおよび３− ピリジルから成る群から選択した 一員であり； Ｒ　は水素、−・ロゲンおよび低級アルキルから成る群
より選択した一員で あり；但し該Ａｒが２−チェニル であるときは、該Ｒはハロゲンまた に低級アルギルであることを要し、 且つ該Ｒがハロゲンであるときは、 該Ａｒに２−チェニル、５−メチル −２−チェニルまたＵ５−クロロ− ２−チェニルであることケ要する、 ｆｃ　有Ｔ　６バラーフルオロフエニルアリールケトン
の製造方法。

２６、（ｚ）式 を有する化合物のグリニヤール錯体全、式Ａｒ’ｃ＃　
ＱＯ）’を有する化合物と反応させて式 を有する化合物を製造するか、あるいは（ｂ）該化合物
（１１’）の水鹸基を、適当な試薬による処理によって
、反応性エステル基に転化せしめ、かくして化合物 式中Ｘ　ｖｗ：反応性エステル基である、全製造づ−る
力）、あるいに （Ｃ）　適当な溶剤中の適当なシアン化物を用いる処理
によって、該化合物（１２）’　ｋ、式を有する化合物
に転化せしめるかあるいは（ｄン式 を有する化合物をモノアルキル化して式勿有する化合物
を製造するを、あるいは（ｅ）　Ｅ　（６−ｂ　）’の
化合物音ジアルキル化しテを有する化合物を製造するが
、あるいは、σノ　式（６−ｂ）’の化合物を、゛式ハ
ｏケアー（ｃＨｚ）’１−ハロゲン、式中′ｎに２乃至
すの整数である、全廟’　１−　／、；＞アルキレンジ
ハロゲン化物と反応せしめて式 を有する化合物を製造するが、あるいは、（ｑｌ　（６
−ｃ　）’の化合物音アルキル化して式式中ｔＸ、（グ
α−炭ぶ原１自ヒに既に存在゛ｊ−〕ものとＣ・工賢な
る低級アルキル基とすることができる１、 合有する化合物全製造するか、あるいは（Ｉｉ）式 を有する化合物を適当な臭化剤と反応せしめて式２ （云）　式； を有゛ｒる化合物を、フリーデル−クラフッ反応条件下
に、式Ａｒ１１の化合物と反応せしめて式（１３）’４
有する化Ｃ４勿を製ノ危するンの、・ち・′Ｊ（ハ＋４
（ｊ）　ノ（ ハロゲンＣＯ 乞有する化合物を、フリーチルクラフッ反応条件１Ｊに
、式ＡｒＨの化合物と反応せしめて式ケ有丁ゐ化合物Ｊ
忙製造丁ゐか、あるいに（ｋ）　式 合方する化合物も適当る：水素化剤によって選択的に還
元して式 を有する化合物を製造する〃・、あるいに（υ　式 ７有する化合物を分許せしめて式（６−Ｃ）”！：有す
る化合物を製造するか、あるいは Ｑ１０　式 勿イ１ｆる化合物を分解せしめて式（６−ｃ）’を有す
ゐ化合１勿を製造するか、あるいに ＋ｎ、ｌ　適邑；’ｉ：溶剤中で、好ましくはす）　Ｉ
Ｊウムエトキンドの存在下において、式 葡有丁ゐ化合物を、式 乞有する化合物と反応−すしめて式（６−ｃ　）’のイ
し合物７］ｌ″！！８！造丁ゐことを特徴とテゐ式式中
： ＡｒＣ０はアリールカルボニル その中のａ　ｒ　＋基に２−チェニル、５−メチルー２
−チェニル、５−クロ ロ−２−チェニル、２−ナフチル訃 よび３−ピリジルから成る群讐り選 択し７こ一員−Ｃあり、該Ａｒｃ０１Ｊ、、ｌｌ＋ｃＤ
オルトに対してバラ−位またはメタ ー位にあり； Ｒ，は水素、・・ロゲンおよび低級アルキルから成る群
より選択した一員であり 但し該７＜、がハロゲンま１こは低級アルＡ′ルである
ときば、該Ａｒ１Ｃ０は上記のメクーイ立にあること’
ｆ　安し、旧つ該ＩＩ、がハロゲンであるときは、 該Ａ　ｒ　Ｉは２−チェニル、５−メチル−２−チェニ
ルま１ｃは５−クロロ− ２−チェニルであることを要し； Ｉヒ２　は水素、アリルおよび低級アルキルから成る群
より選択した一員であり； Ｒ３に水素および低級アルキル力・ら成ゐ群より強択し
た一員であり、但し該Ｒ３ が低級アルキルであるときに、該Ｒ２ は低級アルキルであること金髪しニ ア＜、およびＲＢは一緒になって２乃至５炭素原子を有
７ゐアルギレン柄、力１けを形成することもでき： Ｗｕヒドロキシ、その反応性エステル基、り７寸しくｔ
ｌ、１：ノ・ロゲン、訃よびシアツカ・ら成ろ群より選
択した一員であり、但し該ｌン、が低級アルギル捷たは
ｌヒ２と一札になって２乃至５炭素原子を 有するアルキレン橋炉は全形成する ときは、該Ｗはシアノでちることを 要する、 を有する化合物の製造方法。

２７　前記１０方法によって、製造した」易合の、式 式中： ＡＴＣＯはアロイル置換基であシ、その中のＡｒ椹け２
−チェニル、５−低級アルキ ルー２−チェニル、５−ハロゲノ− ２−チェニル、２−ナフチルおよび ３−ピリジルから成る群より選択し た一員′ｔ″あり；該ＡｒＣ０に酢１設官能。

基に対してメター寸７こはベラ−泣に ・Ｔ了：ｆ１ミレ； Ｒは水薬、ハロゲンおよヒ′氏扱アルキルから成る群よ
り選択した一員であり、 但し該Ｒがハロゲンまたは低級アル キルであるときは、該ＡｒＣ０は上記 のパラ−位にあることを要し、且つ 該Ｒがハロゲンであるときに、該１４ｒば２−チェニル
、５−低級アルギル −２−ｆエニル捷７こば５−ノーログノー２−チェニル
であることを要し； １１＋　は水素、ノ・ロゲンおよび低級アルキルから成
る群より選択した一員であり、 但し該Ｒ８がハロゲンまたは低級ア ルギルであるときに、該ＡｒＣ０は上 記のメクー位にあることを要し、且 つ該／ｉ！、がノーロゲンであゐと久ば、該Ａｒ汀２−
チェニル、５−低級ア ルキルー２−チェニルｔｉＵ５−ハ ロゲンー２−チェニルであることを 要し； Ｒ２は水素、アリルおよび低級アルキルから放る群よシ
選択した一員であり； Ｒ３は水素および低級アルギルから成る群より選択した
一員であり、但し該Ｒ３ が低級アルキルであるときぼ、該ＩＩ！２は低級アルギ
ルであることを要し； Ｉｔ２卦よびＲｓは一緒にな・つて、２乃至５炭素原子
全有する了ルギレン橋かけ全形成 していてもよく； Ｙ　ぽヒドロキシ、１乃至８炭素原子を有するアルコキ
シ、ジ低級アルキルア ミノ−低級−アルキロキシ、および アミノ、アニリノ、ハロゲノ−置換 アニリノ、低級アルキルアニリノ、 低級アルギルオキシアニリノ、ピペ リジノ、ヒドロキシエチルアミノ、 ２−（２−チアゾリニルコアミノ、 ならびにヒドコギシルアミノがら成 ゐ部類（Ｏアミノ基から成る群より選 択した一員である、 を有するアロイル置換α−１？２、α−ＩＩ３−フェニ
ル酢醐ルす導体またはその自明の化学的均等物。

２＆　前記２一方法によって製造した、ｐ−（２−テノ
イル〕　ヒドラトロピンａ、またはその自明の化学的均
等物。

２９、前記８の方法によって、製造したＪ場合の、７）
−（２−ｔノイル〕　ヒドラトロピン鍍エチル、ｔｆこ
はその自明の化学的均等物。

ｓａｔｍ記４の方法によって、製造した場合の、７ｌ−
（２−テン４ル）ヒドラトロピンｒ設オクチルまたはそ
の自明の化学的均等物。

３１、前記５の方法によって、製造した場合の、３−ク
ロロ−４−（２−ナノ１ル〕　ヒドラトロピン１１；八
またはその自明の化学的均等物。

３２、ｉｉｌ記６の方法によって、製造した場合の、ｐ
−（３−ピリジルカルボニル）ヒドラトロピンｔＪＷ、
またはその自明の化学的均等物。

ａａｉｉＪ配７の方法によって、製造した場合の、７）
−（５−フチルー２−テノ４ル〕ヒドラトロピン酸、ま
りはその自明の化学的均等物。

３４　前記８０方法によって、製造し１こ場合の、ｐ−
（２−ナフトイル）ヒドラトロピンｒし、またはその自
明の化学的均等物。

３５、前記９の方法によって、製造した場合の、？１Ｌ
−（２−テノイル）ヒドラトロピン酸、またにその自明
の化学的均等物。

８ａ　前記ｌＯの方法によって、製造した場合の、ｐ−
（２−テノイルクーα−エチル−フェニル酢酸、ま／こ
ほその自明の化学的均等物、８７　前記１１の方法によ
って、製造したノ湯合の、’Ｉ）−（２−テノイルクー
α−アリル−フェニル酢酸、またはその自明の化学的均
等物。

３ａ　前記１２０方法によって、製造した場合の、（ト
）−ｐ−（２−テノイル〕ヒドラトロピン酸、またはそ
の自明の化学的均等物。

３９、ｉｉｌ記１３の方法によって、製造し／こ場合の
、（ハ）−ｐ−（２−ナノ１ル）ヒドラトロピン鼓、ま
たにその自明の化学的均等物。

４０、前記１４の万ｌ去によって、製造した場合の、ｐ
−（２−ナノ１ル〕ヒドラトロピン醒３−（ジメチルア
ミノコプロピルシュウ酸塩、またほぞの自明の化学的均
等物。

４１、前記１５の方法によって、製造した場合の、ｐ−
（２−ナノ１ル）ヒドラトロピン酸２−（ジメチルアミ
ノ）エチル塩酸塩、またはその自明の化学的均等物。

４２、前１ｊｐ１６の方法によって、製造した場合の、
３−メチル−４−［２−ナノ１ル］ヒドラトロピンｒ・
役、まｌこはその自明の化学的均等物。

４ａ　前記１７の方法によって、製造した場合の、α−
メチル−ｐ−（２−ナノ４ル〕ヒドラトロピン敵、まｆ
ｔｎその自明の化学的均等物。

４４、前記１８の方法によって、製造した場合の、ｐ−
（２−テノイル）ヒドラトロピン酸２−（ジメチルアミ
ノ）エチルシュウ酸塩、まタハその自明の化学的均等物
。

４５、前記１９の方法によって、製造した場合の、ｐ−
（５−クロロ−２−ナノ１ル〕ヒドラトロピン鍍、また
はその自明の化学的均等物。

４Ｇ　前記２０の方法によって、製造した場合の、ｐ−
（２−テノイル〕　ヒドラトロボヒドロキザミン酸、ま
たはその自明の化学的均等物。

４７　＠記２１の方法によって、製造した場合の、２−
［８−（２−テノイル）　−０−トリル〕酢酸、またに
その自明の化学的均等物。

４＆　前記２２の方法によって、製造した場合の、７）
−（２−テノイル）ヒドラトロボー、ｐ−アニシジド、
まタホぞの自明の化学的均等物。

４９、　前記２３の方法によって、製造した場合の、Ｎ
−（２−チアゾリン−２−イル）　−ｐ　−（２−テノ
ール）ヒトラドロバミド、またはその自明の化学的均等
物。

５０、前記２４の方法によって、製造した場合の、式 ＣＯＯＣ低級アルキル〕 人中 ＡｒＣＣ）はアロイル置換基であり、その中のＡｒ基は
２−チェニル、５−メチル−２ −チェニル、５−クロロ−２−一チェ ニル、２−ナフチルおよび３−ピリ ジルから成る群より選択し７ζ−員で あり、 Ｒは水嵩、低級アルキルおよびハロゲンから成る群から
選択した一員でおり、 但し該Ｒがハロゲンであるときは、 該Ａｒは２−チェニル、５−メチル −２−チェニルまたは５−クロロ− ２−チェニルであることを要し； Ｒ２ｕ水嵩、アリルおよび低級アルキルから成る群より
選択した一員であゐ、 を有するマロン酸ジ低級アルキル、またにその自明の化
学的均等物。

５１．ｎＴＩ記２５の方法によって、製造しｌこ場合の
、式 式中 ＡｒＣＣ）はアリールカルボニルｊ″ｇ＞４Ｔ’！＋Ｄ
、その中のＡｒ基に２−チェニル、５ −メチル−２−チェニル、５−クロ ロ−２−チェニル訃よ（Ｊ　８−ヒｌ）　シルから成る
群より；■択した一員であ り； ＲＩｒＸ水素、ノ・ロゲンおよび低級アルキルから成る
群より選択した一員であり、 但しＡｒ、ろ；２−チェニルであるときぼ、該Ｒはハロ
ゲンまたは低・、・欠アルギルであることを要し、月つ
該Ｒが ハロゲンであるときは、該Ａｒは２ −チェニル、５−メチル−２−チェ ニルまたは５−クロロ−２−チェニ ルであることを要する、 ヲ有スるパラ−フルオロフェニルアリールケトン、また
はその自明の化学的均等物。

５２、前記２６の方法によって、製造した場合の、式 式中： ＡｒＣ（ｍアリールカルボニル置換基であり、その中の
Ａｒ基は２−チェニル、５ −メチル−２−チェニル、５−クロ ロ−２−チェニル、２−ナフチルお よび３−ピリジルから成る群より選 択した一員であり、該ＡｒＣＣ）ばＲＩノオルトに対し
てパラ−位またはメ ター位にあり、 Ｒ１ホ水素、ハロゲンおよび低級アルキルから成る群よ
り選択した一員であり、 但し該ｌらがハロゲンまたは低級ア ルキルであるときに、該ＡｒＣＣ）は上記のメタ位にあ
ることを要し、且つ 該Ｒ，がハロゲンであるときに、該 Ａｒは２−チェニル、５−メチル− ２−チェニルまたに５−クロロ−２ −チェニルであることを要し； Ｒ２に水素、ア１１ルおよび低級アルギルから成ゐ群よ
り選択した一員であり； Ｒ３は水素訃よび低級アルキル力・ら赦る群より選択し
た一員であり、但し該Ｉン３が低級アルキルであるとき
は、該ＩＩ２は低級アルキルであることを要し； Ｉｔ＋２および１１ｓＦ−１−緒になって２乃至５炭素
原子を有するアルキレン橋かけを形成す ることもでき； Ｗｎヒドロキシ、その反応性エステル基、好ましくハハ
ロゲン、およびシアノ からＭ、ゐ群より選択した一員であり、但し該１１３が
低級アルキルまたに１？２と−緒になってアルキレン橋
かケ會 形成するときは、該Ｗはシアノであ ゐことを要する、 合方する化合物、またにその自明の化学的均等ｑり１．
。

５ａ式 式中 ＡｒＣ０はアロイル置１ゑ基であり、その中のａ　ｒ基
に２−チェニル、５−低級ア ルキルー２−チェニル、５−ハロゲ ン−２−チェニル、２−ナフチル２ よび３−ピリジルから成る群−より選 択した一員″Ｔ：あり；該ＡｒＣ０ば５’ｆ：Ｉ・１叉
官能基に対してメタ−またはバラ−位に 存在し； ８１″］：水コ２、ハロゲン訃°よ・び低級アルキル〃
）ら成ろ群より選択した一員であり、但し該／（が−・
ロゲン−１ｔたは低級アルキルであるときには、該Ａｒ
Ｃ０に」二に己のパンー畝Ｏであることケ要し、且つＨ
亥ｌ？がハロゲンであめときに、該Ａｒは２ −チェニル、５−低級アルキル−２− チェニルまたは５−ハロゲノ−２−チ ェニルであることケ要し； Ａ’、１′１：水素、ハロゲン訃よび低級アルキルから
成る群より選択した一員であり、 但し該Ｉハが・・ロゲン捷たは低級アルキルであるとき
には、該ＡｒＣ０は上記のメタ位にあることを要し、且
つ該Ｒ。

がハロゲンであるときに、該Ａｒば２ −チェニル、５−低級アルキルー２− チェニルまたば５−ハロゲノ−２−チ １ニルであることを要し； Ｒ２は水素、アリルおよび低級アルキルから成る群よシ
選択した一員であす； ｌヒ３　は水素訃よび低級アルキルから放る群より選択
した一員であり、但し該ｌ？３が低級アルキルであるど
きは該Ｒ２は 低級アルキルであることケ要し； ／７−茫びＲ３は一緒になって２乃至５炭素原子を有す
るアルキレン橋かけ全形成子ゐこ ともでき、 Ｙ　はヒドロキシ、１乃至８炭素原子ｔ−有−ｒｏ了ル
コキシ、ジ低級アルキルアミノー低級アルキロキシ、お
よびアミノ、アニリノ、ハロゲノ−置換アニリノ、 低級アルキルアニリノ、低ｖ’アルギロシアニリノ、ピ
ペリクツ、ヒドロギシ エチルアミノ、２−（２−チアゾリニ ル〕−アミノならびにヒドロキシルア ミノから成る部類のアミノ基７７）ら成る群より選択し
７こ一員であん、 ヲ有丁ゐアロ４ルｉＪｉα−Ｒ２、α−Ｒ，−フェニル
酢鷹ｒＡ冑体。

５４、ｐ−（２−テ膚ルン　ヒ１゛ントロピノ酸５５、
ｐ−（２−ナノ４ル）ヒドラトロピン（２）エチル５（
ｉ　ｐ−Ｃ，２−ナノ１ル）ヒドラトロピン般オク　チ
ル ５７８−クロロ−４−（２−テノイル）ヒドラトロピン
酸 ５ａｐ−（８−ビＩＪジルカルボニル）ヒドラトロピン
ｉ−ツ ５９、ｐ−（５−メチル−２−テノイル）ヒドラトロピ
ン酸 ６０．７１１−（２−ナフト１ル）ヒドラトロピンｋｔ
；ｔ、ｍ−１−テノ４ル〕　ヒドラトロピン位６２．７
）−（２−ナノ１ル）−α−エチル−フェニル酢酸 ６３　ｐ−（２−ナノ１ル）−α−アリル−フェニル酢
酸 ６４．０→−ｐ−（２−ナノ４ル〕ヒドラトロピン酸 ６５、Ｈ−７）−（２−テノイル）ヒドラトロピン６ａ
７）−（２−ナノ１ル〕　ヒドラトロピンｃＶ３−（ジ
メチルアミノ）プロピルシュウ酸塩、６’１ｐ−（２−
テノイル）ヒドラトロピン酸２−（ジエチルアミノコエ
チル塩酸塩、 ６８３−メチル−４−（２−テノくル）ヒドラトロピン
酸、 （ｊ９．　α−メチル−ｐ−（２−テノイル）ヒドラト
ロピン酸 ＴＯ，ｐ−（２−ナノ４ル）ヒドラトロピン酸２−（ジ
メチルアミノコエチルシュウ酸塩、７１、ｐ−（５−ク
ロロ−２−テノイル）とドラトロピン酸、 ７２．７）　−（２−テノイル）ヒドラトロボヒドロキ
サミン酸、 ７　ａ　２−［：　３　−　（２−テ　／−ｑ　〕ｌ／
）　−ｏ　−ト　１１　ノ＋ｚ］酢Ｉノ、 ７４、ｐ−（２−テノイル〕　ヒドラトロボーｐ−アニ
シジド、 ７！ｌ＃−（２−チアゾリン−２−４ル）ｐ−（２−ナ
ノ４ル）ヒトラドロバミド、 ７Ｇ式 ： ＡｒＣ０ｖｓ、アロイル池換基であり、その中のＡｒ基
は２−チェニル、５−メチル−２− チェニル、５−クロロ−２−チェニル、２−ナフチルお
よび３−ピリジルから 成る群よ！ｌ１選択しｌこ一員であり；Ｒｐ水素、低級
アルキルおよびハロゲンから成る群エリ選択し７こ一員
であり、但し該／ビがハロゲンであるときは、該Ａｒは
２−チェニル、５−メチル−２ −チェニルまたは５−クロロ−２−チ ェニルであゐことを要し； ／？２　Ｕ　水素　アリル・訃よび低４’にアルキルか
ら成る群Ｊニジ選択しｌこ一員であゐ；７有するマロン
酸ジ低級アルキル、 ７７２−メチル−２−Ｃｐ−（２−ナノ１ル）フェニル
コマロン０１１１　シ：ｙ−ｆ　ル、７８２−［：３−
クロＣ５−４−（２−テノイル〕フェニル］−２−メチ
ル−マロンｒ螺ジエチル、７９、２−メチル−２−〔ｐ
−（３−ビリジルカルボニル）フェニルコマロンＨ９、
）−ロチル−３０．２−メチル−２−４７＋　−（５−
メチル−２−ナノ４ル〕フエニル〕マロン帆ｚエチル、
８１、２−メチル−２−Ｃｐ　−（２−＋フトイル）フ
ェニル〕マロンｆソシエチル、 ８２、２−エチル−２−ＣＨＩ−（２−ナノ４ル）フェ
ニルコマロン皺ジエチル、 ８ａ　２−アリル−２−Ｃｐ−１−テノづル）フェニル
叶ロンタシエチル、 ８４、２−メチル−２−［７）−（２−テノベル）−？
７Ｌ−）リル〕マロンαジエチル、８５式 ：： Ａｒｃｏｕア１１−ルカルボニル置換基であり、その中
のＡｒ基に２−チェニル、５− メチル−２−チェニル、５−−クロロ−２−チェニルお
よび３−ピリジルから 成る群より選択した一員であり； Ｒｑ水素１ノゝロゲンおよび低級アルキルから成る群よ
り選択し７こ一員であり、但し該ＡＴが２−チェニルｒ
、６．ｂ　ときは、該Ｒはハロゲンまたは低級アルキ ルであることを要し、且つ該Ｉ？がハロゲンであるとき
に、該Ａｒは２−チェ ニル、５−メチル−２−チェニルマタ ｉ５−クロロー２−チェニル”’ｃ”、ｓ、ｂことを要
する、 ヲ有スるバラ−フルオロフェニルアリールケトン、８１
１Ｌ　２−クロロ−４−フルオロフェニル２−チェニル
ケトン、 ８１ｐ−フルオロフェニル３−ピリジルケトン、８ＥＬ
７）−フルオロフェニル５−メチル−２−チェニルケト
ン、 ８９、４−フルオロ−ｏ　−トリル２−チェニルケトン
、 ９０、式 式中： ＡｒＣ０はアリールカルボニル置侠基であり、その中の
Ａｒ基に２−チェニル、５− メチル−２−チェニル、５−り５０− ２−チェニル、２−ナフチルおヨヒ３ −ピリジルから成る群より選択した一 員であり、該Ａ忙Ｏば！？、のオルトに対してバラ−位
まｆこにメター位に存在し； Ｒ，は水素、−・ロゲンおよび低級アルキルから成る群
より選択した一員であり、 但し該／？、がハロゲンまたは低級アルキルであるとき
は、該ＡｒＣＣ）は上記のメター位にあること？要し、
且つ該／？１がハロゲンである七きは、該Ａｒは２ −チェニル、５−メチル−２−チェニ ルｉたＵ５−クロロ−２−ｆエニルテ あること？要し； ！１２　は水素、アリル訃よび低級アルキルから成る群
より選択した一員であり； Ｒ３は水素、しよび低級アルキル力１ら成る群より選択
した一員であり、但し該１７３が低級アルキルであると
きに、該Ｒ２ ば低級アルキルであイ〕こと全要し； Ｒ２およびｌＩ！３に一緒になって２ノシ至５炭素原子
を有丁ゐアルキレン橋かけを形成する こともてき； −，−４ Ｗｄヒドロキシ、その反応性エステル基、好ましくはハ
ロゲン、およびシアノが ら成ゐ群よυ選択した一員であり、但 し該Ｒ３が低級アルキルまｔこは／２２　と−緒になっ
て２乃至５炭素原子を有す るアルキレン橋がけを形成する仁きに、該Ｗはシアノで
あることを要すゐ、 を有する化合物。

９１、α−りａローα−メチル−ｍ−トＩＪル２−チェ
ニルケトン。

９２、α−シアノ−α−メチル−ｍ−トリル２−チェニ
ルケトン。

９ａ　α−ヒドロキシ−α−メチル−ｎＬ−）クル２−
チェニルケトン。

９４．２’−メチル−８’−（２−ナノ１ル）アセトフ
ェノンら ９ｈ　実質的に先に説明し且つ実施例に関連する、本明
細書中の式（１）の化合物の製造方法、９（ｉ　９．５
）方法によって製造した場合の、式（１）９°ｌ　活性
成分は式（１）ｋ有することを特徴とする抗炎症剤。

４４ｊ訂出願人シャンセン・ファーマ７ユーテプノ・ナ
ームローゼ・フエンノートシャツプ 第１頁の続き ノー ボール・ファン・チー ル ＠発明者　ヨセフ・マルチン・へ　ベルギー国アンｌ−
イ　ライン　ｌル ンホウト・コンコストラード　１５６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｘ、（ ２ 但し、式中Ｒｔは低級アルキルを表わすの化合物をエス
   テル化することを特徴とする式但し、式中Ｒｚは上記の
   意味を有し、 １で、は炭素原子数１〜８個のアルキルまたはジ低級ア
   ルキルアミノ低級アルキルを表わすのアロイル＠換α−
   Ｒ１フェニル酢酸の製法。