DK165291B - 4-oxoazetidinforbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af disse - Google Patents
4-oxoazetidinforbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK165291B DK165291B DK340177A DK340177A DK165291B DK 165291 B DK165291 B DK 165291B DK 340177 A DK340177 A DK 340177A DK 340177 A DK340177 A DK 340177A DK 165291 B DK165291 B DK 165291B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- oxoazetidin
- acetate
- phenylacetamido
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- YWSWTOOWDRNOAG-UHFFFAOYSA-N O=C1C=[C-]N1 Chemical class O=C1C=[C-]N1 YWSWTOOWDRNOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 2,2-dimethoxy-3-bromopropoxy Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 11
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWIBETYWGSNTAE-UHFFFAOYSA-N [Br].Br Chemical compound [Br].Br YWIBETYWGSNTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår for det første hidtil ukendte 4-oxoazetidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af i og for sig kendte, antibiotiske oxacephalosporiner, hvilke forbindelser er ejendommelige ved, at de har den almene formel 5 (IV) R20 OR3 ^-CHgCONH--r-OCH^Cf^Z (IV) 10 i-/H3 o c=c XH-
COR
2 3 15 hvori R er benzyloxy eller diphenylmethyloxy, OR og OR hver for sig betegner eller sammen udgør en ketaldannende gruppe udvalgt blandt (Cj 8)alkoxy, benzyloxy, phenethyloxy, pyridylmethoxy, (Cj 6)alkylen-dioxy eller phenyl- eller diphenyl-(Cjg)alkylendioxy, og Z er halogen, og for det andet en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 20 sådanne 4-oxoazetidinforbindelser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man halogenerer forbindelser, som har den almene formel R20 OR3 (2>-CH2C0NH--r—OCH2CCH2Z (IV) 25 / V /CH3 0 x-c \h, :or 30 hvori COR, OR og OR har de ovenfor anførte betydninger, med et haloge-neringsmiddel, som er molekylære halogener, cuprihalogenider, mercuri-halogenider, molekylære forbindelser af hydrogenhal ogenidsyrer, aromatiske baser og halogener, molekylære forbindelser af phenyltrimethyl-35 ammoniumhal ogenider og halogener, N-halogenamider, N-halogenimider, estere af halogenudersyrling eller hypohalogenitter.
Fremgangsmåden er nærmere belyst i det følgende reaktionsskema, hvor ketali seringen til dannelse af udgangsforbindelsen ved omhandlede
DK 165291 B
2 fremgangsmåde er antydet lige såvel som deketaliseringen af det opnåede mellemprodukt ifølge opfindelsen ^CH2C0NH--r—0CH2C0CH3 Q-CH2C0NH--r—OCH2COCH2Hal 5 / V /CH3 J \ /H3
0 ^C=C (j A XC=C
(I) [ \h3 (II) I \h3
COR COR
10 (3) ketali sering (4) dekatali sering i 1 r1o or2 r1o or2
15(^-CH2C0NH--[—och2cch3 ^ch2conh---OCH2CCH2Z
1 -\ /H3 )-V /CH3
u C=C halogenering . 0 C=C
(iii) I \h3 (iv) \h3 .
20 COR COR
3 hvori COR, OR , OR og Z har de ovenfor anførte betydninger.
Det har overraskende vist sig, at de hidtil ukendte mellemprodukter ifølge opfindelsen kan anvendes ved fremstilling af i teknikken vel-25 kendte antibakterielle oxacephalosporiner.
OR og OR er hver for sig eller tilsammen ketaldannende grupper udvalgt blandt C^g-alkoxy, f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy eller octyloxy, samt benzyloxy, phenethyloxy og pyridylmethoxy, C16-alkylendioxy, f.eks. ethylendioxy, propylendioxy 30 eller trimethylendioxy, phenyl- eller diphenyl-Cjg-alkylendioxy, f.eks. phenyl ethyl endioxy, phenyltrimethylendioxy eller diphenylpropyl endioxy.
Z er halogen, såsom chlor, brom eller iod.
2
Cephalosporiner, som er afledt fra methoxylerede derivater, udviser i særlig grad udmærket antimikrobiel virkning i mange tilfælde.
35 i) Udgangsmaterialer (I), f.eks. a-(2e-acetonyloxy-3j8-phenylacet-amido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetat, kan fremstilles ved omsætning af velkendt a-(2e-chlor-3/}-phenylacetamido-4-oxo-azetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetat med propargylal kohol i nærværelse af sølv-
DK 165291 B
3 fluorborat til opnåelse af a-(2e-propargyloxy-3j3-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetat og hydrati sering af sidstnævnte i nærværelse af mercurisalte.
ii) De således fremstillede isopropyl idenacetater kan udsættes for 5 spaltningsomsætning med ozon til opnåelse af ar-(2e-acetonyloxy-30- phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)glyoxalater, som kan reduceres og halogeneres til opnåelse af a-(2e-acetonyloxy-3j8-phenylacetamido-4-oxo-azetidin-l-yl)-chloracetat. Denne forbindelse kan opvarmes i nærværelse af triethyl-phosphit til opnåelse af andre udgangsmaterialer, a-(2e-10 acetonyloxy-3y3-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-diethylphosphoroyl-acetater.
iii) Andre udgangsmaterialer, a-(2e-acetonyloxy-3j8-phenylacetamido- 4-oxoazet i d i n-1-y1)-a-1ri phenylphosphorany1 i denacetater kan fremst i11 es ud fra a-(2e-acetonyloxy-3j8-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-chlor- 15 acetater, som er fremstillet på samme måde som i ii) anført, ved omsætning med triphenylphosphin.
Halogenering af acetonyloxygrupper i <*-(2e-acetonyloxy-30-acyl-amido-2-oxoazetidin-l-yl)-acetater er hidtil ukendt. Halogenering finder ellers sædvanligvis sted ved både methyl- og methylengrupperne i en 20 acetonyloxygruppe, men placeringen af og indflydelsen på andre reaktive grupper i molekylet er endnu ikke blevet klarlagt.
De ovenfor anførte halogenmethylketoner (II) eller ketaler deraf (IV) kan fremstilles ud fra methyl ketoner (I) eller ketaler deraf (III) ved halogenering.
25 Hal ogeneri ngen kan udføres som følger:
Udgangsmaterialerne, methyl ketoner (I) eller ketaler deraf (III) opløses i et opløsningsmiddel, såsom carbonhydrid, halogencarbonhydrid, ether, ester, alkohol, carboxylsyre, amid eller lignende opløsningsmiddel eller blandinger deraf.
30 Et hal ogeneringsmiddel, som er molekylære halogener, cupri hal ogeni-der, mercurihalogenider, molekylære forbindelser af hydrogenhalogenid-syrer, aromatiske baser og halogener, molekylære forbindelser af phenyl-trimethylammoniumhalogenider og halogener, N-halogenamider, N-halogen-imider, estre af halogenundersyrling eller hypohalogeni ter tilsættes, og 35 omsætningen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur eller under opvarmning. Sædvanligvis slutter omsætningen indenfor en periode på %-10 timer, men kræver sommetider mere end 20 timer ved stuetemperatur.
De foretrukne opløsningsmidler er sådanne, som kan deltage i keta-
DK 165291 B
4 lisering, såsom primære alkoholer, glycoler, eller 1,3-dioler. Disse opløsningsmidler fremskynder omsætningen ledsaget af ketali sering af methyl keton (I) i nærværelse af syrer eller halogeneringsmidler i reaktionsmediet.
5 Mest foretrukne halogeneringsmidler er cuprihalogenider, f.eks.
cupribromid, hvorved omsætningen forløber mildt under dannelse af en mindre mængde biprodukt.
Foretrukne udgangsmaterialer er ketaler (III) af methyl ketoner. I dette tilfælde forløber omsætningen hurtigt under dannelse af meget 10 lille mængde biprodukt. Udbyttet ved halogenering, som ikke forløber via ketalerne, er 10-30%, hvorimod udbyttet ved halogenering via ketalerne er 50-100%.
Denne omsætning forløber særdeles glat under ketali seringsbetingelser, f.eks. i alkohol, i nærværelse af mineral syre eller Lewis-syre, 15 til dannelse af de.omhandlede forbindelser i højt udbytte.
Methyl ketoner (I) kan ketali seres til dannelse af. ketaler (III) af methyl ketoner.
Ketali seri ngen kan udføres som følger:
Methyl keton (I) opløses i et opløsningsmiddel, såsom alkoholer, 20 halogencarbonhydrider, ethere, estre, amider eller blandinger deraf, indeholdende ketali seringsmiddel, såsom primære eller sekundære alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, propanol,sekundær butanol, eller benzylalko-hol, glycoler, f.eks. ethylenglycol, propyl englycol eller phenyl ethyl en-glycol, andre dioler, f.eks. trimethylenglycol eller 3-hydroxybutanol, 25 ortho-estere eller andre ketali seringsmidler.
Omsætningen udføres i nærværelse eller fraværelse af en katalysator, f.eks. mineralsyrer, sulfonsyrer, mineral syresalte med tunge metaller, især cupribromid, kobbersulfat eller andre ketali seringskatalysatorer.
30 Omsætningen udføres fortrinsvis ved ca. -20-50°C. De ovennævnte halogeneringsmidler kan også tjene som katalysatorer for ketali sering.
Ketaler (IV) af halogenmethylketoner kan deketaliseres (4) til opnåelse af halogenmethylketoner (II).
Deketaliseringen kan udføres som følger: 35 Ketalerne (IV) af halogenmethylketoner opløses i et vandigt opløsningsmiddel, såsom halogencarbonhydrid, ether, ester, amid, carboxylsyre, keton eller lignende opløsningsmidler eller blandinger deraf.
Omsætningen udføres i nærværelse af en katalysator, såsom mineral
DK 165291 B
5 syre, organiske syrer, f.eks. sulfonsyrer, ved -20-100°C i 1-30 timer.
De omhandlede forbindelser opnås let.
De ovenfor beskrevne omsætninger kan udføres rækkevis. F.eks. kan halogenmethylketon-ketalerne (IV) fremstilles ved halogenering umiddel-5 bart efter den førnævnte ketalisering af methyl ketoner i en reaktionsbe holder. Den efterfølgende deketal i sering giver hal ogenmethyl ketoner (II). Deketaliseringen udføres efter halogenering af ketaler (III) af methyl ketoner. Når ketalisering, halogenering og deketali sering udføres rækkevis, opnås halogenmethylketoner (II) sædvanligvis fra methyl ketoner 10 (I) i mere end 95% total udbytte. Udbyttet er meget højere end udbyttet ved direkte halogenering (10-30% udbytte), som ikke forløber via keta-len.
Produkterne fra hvert trin kan renses på konventionel måde, såsom ved omkrystallisation, omfældning eller kromatografi, efter fjernelse af 15 ikke-omsatte udgangsmaterialer, reagenser, biprodukter og opløsningsmidler på konventionel måde, såsom ved ekstraktion, udvaskning, koncentration eller tørring. Ved deketali sering skal der naturligvis tages hensyn til virkningen af syrer under behandlingen af ketaler.
2-(3-halogen-2-ketalpropoxy)-4-oxoazetidinerne (IV) ifølge op-20 findel sen kan anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af i teknikken kendte antimikrobielle l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylsyrer.
F.eks. kan de deketali seres til halogenmethylketoner (II), som derpå omsættes med aromatisk heterocyklisk thiol i nærværelse af en base, hvorpå isopropyl idengruppen omdannes til phosphoroyl eller 25 phosphoranyliden som anført under beskrivelsen af udgangsmaterialernes fremstilling, hvorefter produkterne opvarmes i nærværelse af en base til dannelse af antimikrobielle l-oxadethia-3-substitueret thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyrederi vater.
De følgende eksempler skal nærmere belyse den foreliggende opfin-30 del se.
Eksempel 1 (1) Til en opløsning af 214 mg benzyl-a-(2/J-acetonyloxy-3/3-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetat i 5 ml tør 35 methanol sættes 203 mg cupribromid, og blandingen henstilles ved stuetemperatur i 6 timer, hældes derefter i en vandig natriumhydrogencar-bonatopløsning og ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk
DK 165291 B
6 til dannelse af 236 mg benzyl-a-[20-(2,2-dimethoxypropoxy)-30-phenyl-acetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat (100% udbytte).
IR: 7maxls 3470> 1790’ 1740> 1695 cm ^ NMR: δ CDC13 1,10s3H, 1,92s3H, 2,25s3H, 3,05s3H, 3,08s3H, 3,28s2H, 5 3,57s2H, 5,27+OOABq(12Hz)2H, 5,13d(5Hz)IH, 5,23dd(5;8Hz)lH, 6,22d (8Hz)IH, 7,20sl0H.
(2) Til en opløsning af 213 mg benzyl-a-(2j3-acetonyloxy-3j3-phenyl-acetam.ido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetat i 5 ml tør methanol sættes 320 mg pyridin,hydrogenbromid-bromkompleks, og blandingen omrøres 10 ved 60°C i 10 minutter til dannelse af benzyl-a-[2/3-(2,2-dimethoxyprop-oxy)-30-phenylacetami do-4-oxoazeti di η-1-yl]-a-i sopropyli denacetat, der er identisk med det ovenfor opnåede produkt og benzyl-a-[2)3-(2,2-dimethoxy-3-brompropoxy)-3j8-phehylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat, som er identisk med det i eks. 6(1) og 6(2) * 15 fremstillede produkt.
Eksempel 2
Til en opløsning af 1,15 g benzyl-a-(2j8-acetonyloxy-3j8-phenylacet-amido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetat i 22 ml tør ethanol sæt-20 tes 1,39 g cupri bromid og 1,5 ml triethyl-orthoformiat, og blandingen omrørtes under opvarmning ved 60°C i 15 minutter til dannelse af benzyl-a-[2^-(2,2-diethoxypropoxy)-3j5-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-o:-isopropylidenacetat [TLC: Rf=0,80, CgHg+CgHgOCOCH^ (1:1); på forhånd overtrukket silicagelplade fra Merck Co.].
25 Tillige opnås som biprodukt benzyl-a-[2/5-(2,2-diethoxy-3-brom-propoxy)-3/J-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-i sopropylidenacetat [TLC: Rf=0,90, C6H6+C2H58C0CR3 (1:1), på forhånd overtrukket silicagelplade fra Merck Co.].
Reaktionsblandingen fremstillet ovenfor opvarmes yderligere under 30 omrøring og afkøles efter afslutning af bromeringen til stuetemperatur. Blandingen hældes derefter i 5% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, bundfaldet fjernes ved filtrering, og filtratet ekstraheres med ethyl-acetat. Ekstrakten udvaskes med en vandig natriumchloridopiøsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk til opnåelse 35 af 1,62 g rå benzyl -α-[2/M2,2-diethoxy-3-brompropoxy)-3/l-phenylacetami do-4-oxoazeti di η-1-yl]-a-i sopropyli denacetat (106% udbytte).
IR: Ymaxl3 3420} 1775, 1720’ 1680 cm
DK 165291 B
7 NMR: 6CDC13 l,13t(7Hz)6H, l,98s3H, 2,25s3H, 3,2-3,7mlOH, 5,0-5,5m4H, 6,52d(8Hz)lH, ca. 7,4-10H.
Til en opløsning af 1,62 g benzyl-a-[20-(2,2-diethoxy-3-brom-propoxy)-30-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-ft-isopropylidenacetat i 5 50 ml acetone sættes 15 ml vand og 7 ml 30% perchlorsyre, og blandingen omrøres ved 50°C i 4 2/3 time. Acetone afdampes under formindsket tryk, og remanensen ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten udvaskes med 5% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, en vandig natriumchloridopløs-ning og derefter vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til op-10 nåel se af 1,26 g benzyl-a-(20-[3-bromacetonyloxy]-3-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetat som rå krystaller (93,6% udbytte). Dette produkt er identisk med det ifølge eksempel 5 fremstillede produkt.
15 Eksempel 3
Til en opløsning af 0,54 g (1 mmol) diphenylmethyl-a-(20-acetonyl-oxy-30-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetat i 11 ml tør methanol sættes 0,56 g (2,5 mmol) cupribromid, og blandingen omrøres under opvarmning ved 40-60°C i 20 minutter til dannelse af diphenyl -20 methyl-a-[20-(2,2-dimethoxy-3-brompropoxy)-30-phenylacetamido-4-oxoaze-ti di η-1-yl]-a-i sopropyli denacetat og diphenylmethyl-a-[20-(2,2-dimeth-oxypropoxy)-30-phenylacetamido-4~oxoazetidin-l-yl]-a-isopropyliden-acetat.
Den fremstillede reaktionsblanding opvarmes yderligere under om-25 røring og hældes efter afslutning af bromeringen i 5% vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning. Det resulterende uopløste materiale (cupro-bromid) frafiltreres, og filtratet ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres og inddampes derefter til opnåelse af di-phenylmethyl-a-[20-(2,2-dimethoxy-3-brompropoxy)-30-phenylacetamido-4-30 oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat som krystaller.
Til diphenylmethyl-a-[20-(2,2-dimethoxy-3-brompropoxy-30-phenyl-acetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat sættes acetone, vand og 30% perchlorsyre, og blandingen omrøres ved 50°C i 6 timer. Acetone afdampes, og remanensen ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten udvaskes 35 med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres og inddampes til opnåelse af diphenylmethyl-a-[20-(3-bromacetonyloxy)-30-phe-nylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat. Produktet er identisk med det nedenfor opnåede produkt.
DK 165291 B
8
Til en opløsning af 0,123 g (0,18 mmol) diphenylmethyl-α-[Ζβ-(2,2-diethoxy-3-brompropoxy-3j5-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-isopro-pylidenacetat i 3,6 ml acetone sættes 1,2 ml vand og 0,6 ml 30% per-chlorsyre, og blandingen omrøres ved 50°C i 6 timer. Acetone afdampes, 5 og remanensen ekstraheres med ethyl acetat. Ethyl acetat!åget udvaskes med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand, tørres og inddampes til opnåelse af 0,95 g diphenylmethyl-a-[2/5-(3-bromacetonyl-oxy)-3^-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat (85,2% udbytte).
10 IR: Ymaxl3 3430’ 1780’ 1730’ 1690 o·"1· NMR: 6CDC13 1,97s3H, 2,25s3H, 3,60s4H, 4,02s2H, 5,12d(4Hz)lH, 5,30dd(4;8Hz)lH, 6,72d(8Hz)lH, 6,97slH, 7,3ml5H.
Eksempel 4 15 Til en opløsning af 0,54 g (1 mmol) d i phenyl met hyl -a-(2jS-acet ony1-oxy-30-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetat i 11 ml tør ethanol sættes 0,56 g (2,5 mmol) cupribromid, og blandingen omrøres under opvarmning ved 40-60°C i 10 minutter til dannelse af diphenyl -methyl -α- [2β-(2,2-diethoxy-3-brompropoxy)-3/l-phenyl acetamido-4-oxo-20 azetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat og diphenylmethyl-a-[2/i-(2,2-diethoxypropoxy)-3j8-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropyli-denacetat [TLC: Rf=0,55, CgHg+CHjCOOCgHg (2:1) på forhånd overtrukket silicage!plade fra Merck Co.].
Reaktionsblandingen fremstillet ovenfor opvarmes yderligere under 25 omrøring, og hældes efter afslutning af bromeringen i 5% vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning. Det resulterende uopløselige materiale (cuprobromid) frafiltreres, og filtratet ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres og inddampes til opnåelse af diphenyl methyl -α- [2/J-(2,2-diethoxy-3-brompropoxy) -30-phenyl acetamido-4-30 oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat (64,6% udbytte).
NMR: 6CDC13 l,05t(7Hz)6H, l,93s3H, 2,18s3H, 3,0-3,8m8H, 3,57s2H, 5,20d(4Hz)lH, 5,37dd(4;8Hz)lH, 6,32d(8Hz)lH, 6,95slH, ca. 7,3ml5H.
Eksempel 5 (sammenligningseksempel) 35 (1) Til en opløsning af 181 mg benzyl-a-(2j5-acetonyloxy-3^-phenyl- acetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-tt-isopropylidenacetat opløst i en blanding af 0,2 ml tetrahydrofuran og 4 ml t-butanol sættes 640 mg cupribromid, og blandingen omrøres ved 75°C i 1,5 timer. Reaktionsblandingen adskil
DK 165291 B
9 les ved tyndtlagskromatografi på silicagel til dannelse af benzyl-a-[2j8--(3-bromacetonyloxy)-30-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropyl-idenacetat (25% udbytte).
(2) Til en opløsning af 75 mg benzyl-a-(2/?-acetonyloxy-3/i-phenyl-5 acetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropy1idenacetat i 1 ml t-butanol sættes en dråbe 25% opløsning af hydrogenbromid i eddikesyre, og en opløsning af 26 mg brom i 0,32 ml chloroform, og blandingen henstilles ved stuetemperatur natten over, hældes derpå i vand og ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten udvaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat 10 Remanensen kromatograferes på en søjle af 5 g silicagel indeholdende 10% vand, elueres med ethyl acetat-benzen og inddampes til dannelse af 13 mg benzyl-er-[20-(3-bromacetonyloxy)-30-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat (14,8% udbytte).
(3) Til en opløsning af 139 mg (0,3 mmol) benzyl-α-(20-acetonyloxy-15 30-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetat i 1,3 ml tør t-butanol og 0,2 ml tør dichlorethan sættes 192 mg (0,6 mmol) pyri-dinium,hydrogenbromid-bromkompleks, og blandingen opvarmedes ved 45-50°C i 1 time. Derefter tilsættes yderligere 91 mg (0,13 mmol) pyridi-nium,hydrogenbromid-bromkompleks, og blandingen opvarmes i 1 time. Ad-.20 ski 11 el se ved tyndtlagskromatografi giver benzyl-a-[20-(3-bromacetonyl-oxy)-30-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat (33% udbytte). Produkterne fremstillet ifølge (1)-(3) ovenfor er identiske og har de følgende konstanter.
IR: γ^]3 3420, 1780, 1730, 1685 cm"1.
25 NMR: 5CDC13 l,98s3H, 2,25s3H, 3,62s2H, 3,68s2H, 4,12s2H, 5,1-5,5 m4H, 6,73d(7Hz)lH, ca. 7,4-10H.
Eksempel 6 (1) Til en opløsning af 89 mg benzyl-a-[2/3-(2,2-dimethoxypropoxy)-30 30-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat i 3 ml methanol sættes 85 mg cupri bromid, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen oparbejdes, og ekstrakten udvaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen adskilles ved tyndtlagskromatografi til opnåelse af 49 mg benzyl-α-[20-(2,2-dimethoxy-3-35 brompropoxy)-30-phenyl acetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-cMsopropylidenacetat (47,6% udbytte).
IR: iax 3 3440’ 1780> 1720’ 1690 cm'*·
DK 165291 B
10 NMR: 5CDC13 1,97s3H, 2,25s3H, 3,13s6H, 3,23s2H, 3,42+3,73ABq(12Hz) 2H, 3,63s2H, 5,03+5,66ABq(12Hz)2H, 5,27d(5Hz)lH, 5,33dd(5;8Hz)lH, 6,23d(8Hz)IH, 7,33s5H, 7,40s5H.
(2) Til en opløsning af 97 mg benzyl-a-[2j3-(2,2-dimethoxypropoxy)-5 3/?-phenylaqetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-ar-isopropylidenacetat i 2 ml tør methanol sættes 140 mg pyridinium,hydrogenbromid-bromkompleks, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter, hældes derpå i vand og ekstraheres derefter med ethyl acetat. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes derpå. Remanensen (132 mg) 10 kromatograferes på en søjle af 4,5 g silicagel indeholdende 10% vand og elueres med 15% ethyl acetat-benzen. Eluatet koncentreres til opnåelse af 56 mg benzyl-α-[Ζβ-(2,2-dimethoxy-3-brompropoxy)-3/J-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat (50,0% udbytte). Dette produkt er identisk med det ifølge (1) ovenfor beskrevne produkt.
15 Til en opløsning af 12 mg benzyl-ar-[2/l-(2,2-dimethoxy-3-brom-propoxy)-3^-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat i 1 ml acetone sættes 0,2 ml vand og 1 dråbe 60% perch!orsyre, og blandingen henstilles ved stuetemperatur i 3 timer og derefter ved 70°C i 30 minutter. Blandingen hældes i vand og ekstraheres med ethyl acetat.
20 Ekstrakten udvaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til opnåelse af 9 mg remanens, som fraskilles ved tyndtlagskromatografi på sil icagel til opnåelse af benzyl -o-[2/?-(3-bromacetonyloxy)-3j8-phenylacetamido-4-oxoazetidiη-1-yl]-a-isopropyl idenacetat (50% udbytte Produktet er identisk med det ifølge eksempel 5 fremstillede produkt.
25 t
Claims (11)
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at OR2 og OR3 hver for sig er (Cjg)alkoxy.
- 3. Forbindelser ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at OR2 og OR3 sam men betegner (Cjg)alkylendioxy.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er benzyl-α-[2/J-(2,2-dimethoxy-3-brompropoxy)-3)i-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-α-i sopropyli denacetat.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er benzyl-α- [20-(2,2-diethoxy-3-brompropoxy)-30-phenyl acetamido-4-oxoazetidin-l-yl]-a-i sopropyli denacetat.
- 6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er diphenyl-methyl -α-[20-(2,2-dimethoxy-3-brompropoxy)-30-phenyl acetamido-4-oxoaze- 30. i d i η-1-yl]-a-isopropy1 i denacetat.
- 7. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er diphenyl-methyl-a-[20-(2,2-diethoxy-3-bronipropoxy)-30-phenylacetamido-4-oxoazeti-din-l-yl]-α-isopropyli denacetat.
- 8. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-oxoazetidinforbindelser 35 ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man halogenerer forbindelser, som har den almene formel DK 165291 B H R20 OR3 ^-ch2conh---0CH2CCH3 J-N /CH3 5 (f XC=C (III) \h- COR 7 3 hvori R, OR og OR har den i krav 1 anførte betydning, med et halogene- 10 ringsmiddel, som er molekylære halogener, cuprihal ogenider, mercurihalo-genider, molekylære forbindelser af hydrogenhal ogenidsyrer, aromatiske baser og halogener, molekylære forbindelser af phenyltrimethyl ammonium-halogenider og halogener, N-halogenamider, N-halogenimider, estere af halogenundersyrling eller hypohalogenit.
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at omsætningen udføres ved stuetemperatur eller under opvarmning.
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at omsætningen udføres i et opløsningsmiddel, som er primære alkoholer, glycoler eller 1,3-dioler.
- 11. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at halogenerings- midlet er cupribromid.
- 12. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at halogenerings-midlet er en molekylær forbindelse af pyridin,hydrogenbromid og brom. 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51090690A JPS604811B2 (ja) | 1976-07-28 | 1976-07-28 | メチルケトンのハロゲン化 |
| JP9069076 | 1976-07-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK340177A DK340177A (da) | 1978-01-29 |
| DK165291B true DK165291B (da) | 1992-11-02 |
| DK165291C DK165291C (da) | 1993-03-22 |
Family
ID=14005515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK340177A DK165291C (da) | 1976-07-28 | 1977-07-27 | 4-oxoazetidinforbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af disse |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4283333A (da) |
| JP (1) | JPS604811B2 (da) |
| BE (1) | BE857284A (da) |
| CA (1) | CA1129870A (da) |
| DE (1) | DE2733922A1 (da) |
| DK (1) | DK165291C (da) |
| FR (2) | FR2361364A1 (da) |
| GB (1) | GB1571236A (da) |
| IE (1) | IE45362B1 (da) |
| IL (1) | IL52595A (da) |
| NL (1) | NL190116C (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4478749A (en) * | 1981-03-30 | 1984-10-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines |
| JPS5936684A (ja) * | 1982-08-24 | 1984-02-28 | Shionogi & Co Ltd | １−オキサセフアム化合物の製造方法 |
| US4681937A (en) * | 1982-09-27 | 1987-07-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL178005C (nl) * | 1972-11-06 | 1986-01-02 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede werkwijze ter bereiding van een cefalosporine-antibioticum. |
-
1976
- 1976-07-28 JP JP51090690A patent/JPS604811B2/ja not_active Expired
-
1977
- 1977-07-21 GB GB30727/77A patent/GB1571236A/en not_active Expired
- 1977-07-21 IE IE1522/77A patent/IE45362B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-22 CA CA283,351A patent/CA1129870A/en not_active Expired
- 1977-07-25 IL IL52595A patent/IL52595A/xx unknown
- 1977-07-27 NL NLAANVRAGE7708338,A patent/NL190116C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-27 FR FR7723131A patent/FR2361364A1/fr active Granted
- 1977-07-27 DE DE19772733922 patent/DE2733922A1/de active Granted
- 1977-07-27 DK DK340177A patent/DK165291C/da active
- 1977-07-28 BE BE179752A patent/BE857284A/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-19 FR FR7801538A patent/FR2371427A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-03-12 US US06/019,895 patent/US4283333A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4283333A (en) | 1981-08-11 |
| GB1571236A (en) | 1980-07-09 |
| NL7708338A (nl) | 1978-01-31 |
| FR2371427A1 (fr) | 1978-06-16 |
| DK165291C (da) | 1993-03-22 |
| DK340177A (da) | 1978-01-29 |
| DE2733922C2 (da) | 1992-02-13 |
| JPS604811B2 (ja) | 1985-02-06 |
| CA1129870A (en) | 1982-08-17 |
| NL190116B (nl) | 1993-06-01 |
| IE45362L (en) | 1978-01-28 |
| FR2361364A1 (fr) | 1978-03-10 |
| IE45362B1 (en) | 1982-08-11 |
| FR2371427B1 (da) | 1981-06-19 |
| IL52595A0 (en) | 1977-10-31 |
| DE2733922A1 (de) | 1978-02-02 |
| FR2361364B1 (da) | 1981-10-30 |
| JPS5318556A (en) | 1978-02-20 |
| NL190116C (nl) | 1993-11-01 |
| IL52595A (en) | 1980-09-16 |
| BE857284A (fr) | 1978-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4371711A (en) | Process for producing 4-hydroxycyclopentenones | |
| Bryson | Convenient preparation of tetrahydrofurylidene acetates | |
| JPH10212248A (ja) | 混合物中の三置換ホスフィン、アルシンおよび／またはスチビンの酸化物の量を減少させる方法 | |
| FI105402B (fi) | Menetelmä 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksinukleosidien laajamittaista valmistusta varten | |
| DK165291B (da) | 4-oxoazetidinforbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af disse | |
| WO2007048717A1 (en) | Preparation of cyclic, ketalized ketones by favorskii rearrangement and the use thereof for the preparation of glucokinase activator 70 | |
| KR100864799B1 (ko) | 11-(4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 | |
| DK164060B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyrer samt fremgangsmaade til fremstilling af et 7-acyleret cephalosporin-antibiotikum ved acylering af en saadan 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre | |
| JP2000143688A (ja) | ゼアキサンチンモノ−β−グルコシドの製造方法 | |
| JPH10265441A (ja) | ３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法 | |
| US4540794A (en) | Method for preparing 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salts | |
| EP0037697B1 (en) | Dioxolane derivatives for use as chemical intermediates | |
| JPS609514B2 (ja) | ７−アミノ−３′−ノルセファロスポラン酸類 | |
| Coward et al. | Cleavage of the N-carbobenzyloxy group in neutral and basic media. Neighboring-group participation of the carbamate moiety | |
| US4250101A (en) | Bis-epoxy-dialkoxy-alkanes | |
| Mazal et al. | Transformations of 3-(methylene) dihydro-2 (3H)-furanone derivatives | |
| KR100283991B1 (ko) | 비스-트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| Payne et al. | Reaction of Cyclohexanone and Hydrogen Peroxide with Ferrous Sulfate and Dimethyl Maleate | |
| CN121377964A (zh) | 一种2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙醇的合成方法 | |
| US4233454A (en) | Cyclopentane acetic acid derivatives | |
| JPS58118532A (ja) | ｍ−又はｐ−ヒドロキシフエノ−ルのエ−テルの製造 | |
| JPS59167530A (ja) | １−フエニル−２−アルコキシアルケン類の製法 | |
| JPH041736B2 (da) | ||
| JPS6254303B2 (da) | ||
| JP2010521475A (ja) | アルゾキシフェンを調製するためのプロセスおよび中間体 |