HU193399B - Process for producing pyrrolidone derivatives - Google Patents
Process for producing pyrrolidone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU193399B HU193399B HU85705A HU70585A HU193399B HU 193399 B HU193399 B HU 193399B HU 85705 A HU85705 A HU 85705A HU 70585 A HU70585 A HU 70585A HU 193399 B HU193399 B HU 193399B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- acid
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- -1 1,4-butylene Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KLQCEQLRGRMLBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(oxiran-2-yl)acetate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC1CO1 KLQCEQLRGRMLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZVNYKZKUBKIIAH-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CO1 ZVNYKZKUBKIIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical class NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- QMANGYSBJSTGBE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylimidazolidin-4-one Chemical compound CC1(C)NCC(=O)N1 QMANGYSBJSTGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTOJRIPUJRRDMZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-3-hydroxybutanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC(O)CNCC(N)=O UTOJRIPUJRRDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTGAEBUCRJWFU-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylimidazolidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1NCC(=O)N1 LCTGAEBUCRJWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical class NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWKHIXGKAQQZLM-UHFFFAOYSA-N [1-(2-amino-2-oxoethyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1CN(CC(N)=O)C(=O)C1 RWKHIXGKAQQZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLZYHGIIDJMSJQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound N1C(=O)CNC11CCCCC1 FLZYHGIIDJMSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COMVTJIXFQQFIN-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetamide Chemical compound NC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 COMVTJIXFQQFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCJPGSPFOFWPR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl but-3-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC=C RLCJPGSPFOFWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LARDXDLHQIKDTJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylimidazolidin-4-one Chemical compound N1C(=O)CNC1C1=CC=CC=C1 LARDXDLHQIKDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZZNWHGBXCCIKV-UHFFFAOYSA-N CCC(C(O)=O)C1CO1 Chemical compound CCC(C(O)=O)C1CO1 DZZNWHGBXCCIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002298 aminohydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- HXWGXXDEYMNGCT-UHFFFAOYSA-M decyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C HXWGXXDEYMNGCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WHUSTVAXKRFVPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(oxiran-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CO1 WHUSTVAXKRFVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQHYBNWZWWGNQB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(oxiran-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1CO1 DQHYBNWZWWGNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás pirrolidon származékok, ezen belül 2-oxo-pirrolidin-acetamid-származékok, más elnevezéssel t-karbamoil-metil-2-pirrolidinon-származékok előállítására.
Ismeretes, hogy a 2-oxo-1-pirrolidin-acetamid 4-es helyzetben helyettesített származékai értékes pszichotropikus szerek, amelyek emberben és állatban egyaránt visszaállítják a különböző betegségek által károsított észlelőképességet. Ezeket a gyógyszereket leírták például Banfi és munkatársai a Pharm. Rés. Commun. 16, 67 (1984)-ben és T.M. Itil és munkatársai a Drug Development Rés 2, 447 (1982) irodalmi helyeken.
A fenti pirrolidinon-származékok előállítását ismertetik például a 1588074 és 1588075 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások. Az ismert eljárás kiindulási anyaga gamma-amino-beta-hidroxi-vajsav és az eljárás olyan lépésekből áll, mint szililézőszerrel történő védés, alkilezés, gyűrűzárás és a heterociklusos nitrogénatomhoz kapcsolódó karbamoil-metil-csoport kialakítása aminolízissel. Az eljárásban vízmentes oldószereket és bázisokat, vagy savmegkötő szereket kell alkalmazni. A vízmentes körülmények biztosítása speciális készüléket és elővigyázatosságot igényel.
A találmány célja olyan eljárás kidolgozása 2-oxo-l-pirrolidin-acetamidok előállítására, amelyben nem szükséges a vízmentes körülmények és ezáltal az ehhez szükséges készülék és elővigyázatosság biztosítása.
A találmány további célja olyan eljárás kidolgozása, amely olcsó és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokat használ.
A találmány másik célja olyan eljárás kidolgozása, amely lehetővé teszi, hogy a kívánt 2-oxo-l-pirrolidin-acetamid származékokat jó szelektivitással lehessen megkapni.
Atalálmány szerinti eljárással az (I) általános képietű pirrolidinon-származékok, a képletben —R jelentése hidrogénatom, előállítását úgy végezzük, hogy a (2) általános képletü vegyületről, amelyben —R, jelentése hidrogénatom, —R2 jelentése benzilcsoport, vagy —R, és R2 jelentése együttesen ^C^
R4 Rs általános képletü csoport, amelyben
-R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, vagy együttesen
1,4-butilén, vagy 1,5-pentiléncsoport (-(CH2)5);
— R3 jelentése hidrogénatom, —X jelentése egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, eltávolítjuk a nitrogénatomon lévő védőcsoportot, majd a kapott (3) általános'képietű vegyületet — amelyben R3 és X jelentése a fentiekben megadott — intramolekulárisan ciklizáljuk.
A (2) általános képietű vegyületekben R, és R2 jelentése előnyösen, együttesen 2-metil-propán-1,1 -diiI-csoport (CHCH(CH3)2), és R3 jelentése előnyösen hidrogénatom.
Abban az esetben, ha g (2) általános képietű vegyületben R2 jelentése benzilcsoport, a védőcsoport katalitikus hidrogénezéssel is, eltávolítható, például 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával, 0—40°C hőmérsékleten, a légköri nyomás és 1333 Pa közötti nyomáson.
A reakciót megfelelő oldószerben, például alkoholban, alifás vagy aromás szénhidrogénben, vízben vagy ezek keverékében játszatjuk le. Az oldószer előnyösen hangyasav és metanol keveréke. Az ezt követő gyűrűzárási lépés 0—120°C, előnyösen 60— 80°C hőmérsékleten oldószerben vagy anélkül megy végbe. Ha alkalmazunk oldószert, akkor az a hidrogénezésnél leírtak valamelyike, vagy acetonitril lehet.
\ z
Ha R j és R2 jelentése együttesen C / \
R4 Rs a védőcsoport eltávolítása és az intramolekuláris gyürűzárás elvégezhető 90—160°C, előnyösen 100—130°C hőmérsékleten vízben végrehajtott melegítéssel. Előnyös víz, vagy víz és valamilyen oldószer keverékének a használata. így előnyös például 95 térfogat %-ban egy szerves oldószerből és 5 térfogat %-ban vízből álló keverék alkalmazása. Az oldószerpár szerves komponense lehet dimetil-formamid (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO), dimetil-acetamid (DMA); acetonitril és alkoholok, mint például etanol, stb. A reakciót előnyösen valamilyen karbonsav, például ecetsav vagy benzoesav jelenlétében végezzük. Annak ellenére, hogy katalitikus mennyiségű karbonsav is hatásos, körülbelül 1 mól ekvivalens karbonsavat használunk.
Ha az (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom, a vegyület oxiracetám, amely a találmány szempontjából különösen fontos.
Azt az (1) általános képietű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, savhalogeniddel (előnyösen savkloriddal) vagysavanhidriddel ismert módszerek alkalmazásával, vagy alkil-halogenidekkel (előnyösen bromiddal vagy jodiddal) vagy szulfáttal ismert módszerek alkalmazásával olyan (1) általános képietű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében R jelentése acil-, vagy alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a 4-helyzetü szénatomon, az
-2193399
-OR csoport kapcsolódási helyén aszimmetriacentrumot tartalmaznak, és így külön enantiomerekként vagy racém keverékként nyerhetők ki.
Ha szükséges, a (3) általános képletű, védőcsoportot nem tartalmazó intermediert szerves vagy szervetlen savval, például sósavval, kénsavval, p-toluolszulfonsavval, ecetsavval, oxálsavval, maleinsavval, almasavval, stb. képzett só formájában izolálhatjuk. A (2) általános képletű intermedierek közül előnyös az, amelyikben R3 jelentése hidrogénatom, Rt és R2 pedig együttesen 2-metil-propán-l,l-diil-csoportot alkot, amely oxálsavas vagy maleinsavas só formájában könynyen izolálható.
A (2) és (3) általános képletű intermedierek új vegyületek.
A (2) általános képletű intermedierek úgy állíthatók elő, hogy egy (4) általános képletű 3,4-epoxi-vajsav-észtert, — a képletben X jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport — egy (5) általános képletű glicinamid-származékkal — amelynek képletében R, és R2 jelentése megegyezik a (2) általános képletnél megadottakkal — reagáltatunk.
A képződött (2) általános képletű vegyületben R3 jelentése hidrogénatom, amelyet kívánt esetben alkil-halogeniddel (előnyösen bromiddal vagy jodiddal) dialkil-szulfáttal, acil-halogeniddel (előnyösen kloriddal) vagy savanhidriddel olyan (2) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A (4) és (5) általános képletű vegyületek közötti kondenzációs reakció lejátszatható oldószerek alkalmazása nélkül, vagy szerves oldószerekben, vízben vagy ezek olyan öszszetételű elegyében, amelyben a két oldószer térfogat-aránya 1:5 és 20:1 között, előnyösen 1:1 és 1:3 között van. Szerves oldószerként közömbös szerves oldószereket, úgymint acetonitrilt, alkoholokat, például izopropanolt, acetont, stb. használhatunk.
A kondenzációt 20—120°C, előnyösen 70— 100°C hőmérsékleten hajtjuk végre. A kondenzációs lépésben a két reagenst sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk, vagy az egyikből felesleget alkalmazunk. Az (5) általános képletű amin származékok és a (4) általános képletű epoxi-észter - származékok aránya előnyösen 1:1 és 1:1,1 között változhat.
A kondenzációs lépésben képződő (2) általános képletű intermedierek (amelyekben R3 jelentése hidrogénatom) kinyerhetők és tisztíthatok, vagy a védőcsoport eltávolításával és az azt követő gyűrűzárással azonnal (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók. Ez utóbbi reakciólépéseket végrehajtjuk ugyanabban a közegben, mint a kondenzációs reakciót, akár oldószer nélkül, akár azzal megegyező oldószerben, vagy helyettesíthetjük ezt egy, vagy több magas forráspontú oldószerrel.
A (4) általános képletű 3,4-epoxi-vajsav-alkil-észtereket irodalomban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy 3,4 -buténsav-alkil-észtert peroxid-vegyü letekkel, mint például szerves vagy szervetlen persavakkal, hidrogén-peroxiddal, stb. epoxidáljuk (például C. Venturello és munkatársai általános eljárása szerint, J.Org.Chem. 48 3831 (1983)), vagy 3-halogén-4-hidroxi-vajsav-észterekdehidrohalogenézésével (R. Rambaud és S.Ducher: Bull. Soc. Chim. Fr. 466 (1966)).
Az (5) általános képletű imidazolidinoriokat, amelyekben R, és R2 együttesen^C^
Z \
R4 R5 csoportot alkot, irodalomban leirt módszerekkel glicínamidból és megfelelő karbonil-vegyületekből, vagy alkilidén-amino-ecetsav-észterekből ammóniával állítjuk elő, például A.C.Davis és A.L.Levy: J.Chem.Soc. 3479 (1951); P.G.Wiering és H.Steinberg Rec.Trav. Chim. Pays-Bas 111 284 (1971) által ismertetett eljárások szerint.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük:
I. előállítás
3,4-Epoxi-vajsav-2-metil-propil-észter előállítása
0,852 g (2,5 mmól) nátrium-wolframát-víz 1/2-et 0,850 ml (5 mmól) 85%-os foszforsavat és .5,6 ml (60 mmól) 36,3%-os hidrogén-peroxidot 20 ml vízben oldunk és 10%os kénsavval az oldat pH-ját 1,6 értékre állítjuk be. Az oldatot 70°C-ra melegítjük és erélyes keverés közben 7,1 g (50 mmól)
3-buténsav-2-metil-propil-észter és 0,41 g trimetil-kapril-ammónium-klorid, 15 ml 1,2-diklór etánnal készült oldatát adjuk hozzá. 6 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük, majd a fázisokat különválasztjuk.
A vizes fázist 30 ml diklór-etánnal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 2X40 ml telített nátrium-szulfit-oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A termék színtelen olaj, forráspontja: 104—108°C 3990 Pa nyomáson.
előállítás
a) 100 mg 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort tartalmazó 1 g 4- [N- (amino-karbonil-metil) -benzil-amino] -3-hidroxi-vajsav-2-metil-propil-észter 30 ml etanolos oldatán 1 óra hosszat hidrogéngázt buborékoltatunk keresztül. Ezután a katalizátort kiszűrjük és 0,28 g oxálsavat adunk a szíírlethez. Az így kapott oldatot egy éjszakán át hűtjük, majd a kivált csapadékot szűrjük. A termék 200 mg 4- (amino-karbonil metil-amino)-3-hid roxi-vaj sav-2-metil -propJ-észter oxálsavas só, olvadáspontja: 145°C. (bomlik).
-3193399
b) Az a) pontban leírtnak megfelelően 3 g 4- [N-(amino-karbonil-metil)-benzil-amino[ -3-hidroxi-vajsav-2-metil-propil-észterből és 2,16 g maleinsavból 210 mg 4-(aminokarbonil-metil-amino)-3-hid roxi-vajsav-2-metil-propil-észter nyerhető. Olvadáspontja: 109°C (bomlik).
1. példa
1,3 g (8,4 mmól) 1,4-diazaspiro[4,5] dekán -2-on-t (az (5) általános képletű vegyületben R, és R2 jelentése együttesen
R4 R5
-csoport, amelyben R4 és R5 jelentése együttesen -(CH2)5csoport) 1,5 g (9,5 mmól) 3,4-epoxi-vajsav-2-metil-propíl-észterrel (a (4) általános képletű vegyületben X jelentése izobutilcsoport) 24 órán keresztül 110°C-on (külső hőmérséklet) mágneses keverővei kevertetünk. A reakcióelegyet lehűtjük és az így kapott sötét masszát 10 ml forró etil-acetáttal mossuk, dekantáljuk és az így nyert szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk. A kapott fehér porszerü termék az oxiracetam. Olvadáspontja: 167—170°C. Hozam: 0,2 g.
2. példa l g (8,76 mmól) 2,2-dimetil-4-imidazolidinont (az (5) általános képletű vegyület\ / ben Rt es R2 jelentese együttesen
R5
-csoport, amelyben R4 és R5 jelentése külön-külön - (metil)-csoport) 5 ml acetonitrilben oldunk, 1 g (6,32 mmól) 3,4-epoxi-vajsav-2-metil-propil-észtert (a (4) általános képletű vegyületben X jelentése izobutilcsoport) adunk hozzá és az elegyet 30 órán keresztül keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert dekantáljuk, majd az így nyert sötét szilárd masszát felveszszük etanolban. Ebből a kristályos oxiracetámot szűréssel nyerjük ki. Olvadáspontja: 167—170°C. Hozam: Q,3 g.
3. példa
0,65 g (5,7 mmól) 2..2-dimetil-4-ímidazolinont (az (5) általános képletű vegyület\ / ben R, és R2 jelentese együttesen C
R 4 R 5
-csoport, amelyben R4 és R5 jelentése külön-külön -(metil)-csoport) 5 ml izopropanolban oldunk, 1 g (6,32 mmól) 3,4-epoxi-vajsav-2-metil propil-észtert (a (4) általános kép letü vegxülethen X jelentése izobutilcsoport adunk hozzá és az elegyet 9 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegybe további I g epoxi-észtert adunk, majd ismét forral4 juk 9 órán keresztül. Lehűtés után az oldószert dekantáljuk és az így nyert sötét maszszát fölvesszük etanolban. Ebből a kristályos oxiracetam szűréssel nyerjük. Olvadáspontja: 167—170°C. Hozam: 0,5 g.
4. példa g (8,76 mmól) 2,2-dimetil-imidazolinont (az (5) általános képletű vegyületben R, \ / es R2 jelentese együttesen
R4 R5 -csoport, amelyben R4 és R5 jelentese külön-külön (metil)-csoport) 2 g (12,64 mmól) 3,4-epoxi-vajsav-2-metil-propil-észterrel (a (4) általános képletű vegyületben X jelentése izubutilcsoport) 1 óra 30 percig 165°C-on (külső hőmérséklet) melegítünk. Ezután 0,17 ml vizet és 5 ml anolt adunk a reakcióelegyhez, majd további két órán át forraljuk. Lehűtés után az oxiracetámot fehér kristályos anyagként kiszűrjük. Olvadáspontja: 167— 170°C. Hozam: 0,25 g.
5. példa g (8,7 mmol) 2,2-dimetil-4-imidazolinont (az (5) általános képletű vegyületben R, és R2 jelentése együttesen
R+ Rs -csoport, amelyben R4 és R5 jelentése külön-külön metilcsoport) 1 ml vízben oldunk, és 1,5 g (9,48 mmól) 3,4-epoxi-vajsav-2-metil-propil-észtert (a (4) általános képletű vegyületben X jelentése izobutilcsoport) adunk hozzá. A reakcióelegyet 11 órán keresztül 50°C hőmérsékleten mágneses keverővei kevertetjük. Ezután 11 órán keresztül forrásponton tartjuk az elegyet, majd lehűtjük és 10 ml acetonnal még 30 percig kevertetjük és a szilárd anyagot kiszűrjük. Az így nyert anyagot metanolból kristályosítjuk, melynek során fehér kristályos termékként nyerjük az oxir.icemátot. Olvadáspontja: 167—170°C. Hozam: 0,3 g.
6. példa
0,5 g (4,38 mmól) 2,2-dimetil-4-imidazolinont (az (5) általános képletű vegyület\ z ben R, és R2 jelentése együttesen
R4 Rs
-csoport, amelyben R4 és R5 jelentése külön-kiilön metilcsoport) 0,57 g (4,38 mmól) 3,4-epoxi-vajsav-etil-észterrel, 12 órán keresztül 115°C-on (külső hőmérséklet) mágneses keverővei kevertetünk. Ezután az elegyet lehűtjük, felvesszük metanolban és szűrjük.
-4193399
A kapott termék az oxiracetám, melynek olvadáspontja: 167-170°C. Hozam: 0,15 g.
7. példa g (8,76 mmól) 2,2-dimetil-4-imidazolinotit (az (5) általános képletű vegyületben \ /
R, és R2 jelentése együttesen C
R4 Rs
-csoport, amelyben R4 és R5 jelentése külön-külön metilcsoport) 1 ml vízben oldunk, 2 g
3,4-epoxi-vajsav-2-metil-propil-észtert adunk hozzá és az elegyet 10 napig szobahőmérsékleten kevertetjük. Az így nyert olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel szétválasztjuk, eluálószerként aceton-metanol 1:1 arányú elegyét használva. Az összegyűjtött fő-frakciót magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajat, amely dörzsölésre megszilárdul hexánban felvesszük, majd kiszűrjük. így 1,8 g (hozam: 75,5%) 2,2-dimetil-4-oxo-1-imida zolin-phidroxi-vaj sav-2-metil-propil-észtert (a (2) általános képletű vegyületben R3 jelentése hidrogénatom, R4 és R5 jelentése külön-külön metilcsoport, X jelentése izobutiicsoport) kapunk,amely fehér kristályos anyag, olvadáspontja 76—78°C.
Ezt a vegyületet 3 ml acetonitril és 1 ml víz elegyében oldjuk és 72 órán át forraljuk. A bepárlás után kapott terméket felvesszük etanolban és szűrjük. Az így nyert oxiracetám fehér kristályos por. Olvadáspontja: 167—170°C. Hozam: 0,2 g.
8. példa
6,52 g (0,04 mól) 2-(1-metil-etil)-4-imidazolinon-hidrokloridot (az (5) általános képletű vegyületben R, és R2 jelentése egyötte\ z sen C z \
R4 R5 -csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése izopropilcsoport) 40 ml vízben oldunk és 2,8 g (0,02 mól) kálium-karbonáttal kezeljük. Ezután 7 g (0,044 mól) 3,4-epoxi-vajsav-2-metil-propil-észtert (a (4) általános képletű vegyületben X jelentése izobutiicsoport) és 20 ml acetont adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán keresztül 60°C-on kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával kis térfogatra bepároljuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és éterrel mossuk. 3,5 g fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 135-140°C. Az anyalúgot, amelyből a kristályos terméket kinyertük szárazra pároljuk és szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát-metanol 8:2 térfogat-arányú elegyet használva. Az összegyűjtött fő-frakció bepárlásával további 2,9 g vegyület nyerhető, amelynek olvadáspontja 135—140°C.
Ezáltal a termék összes mennyisége 6,4 g 2- (1-metil-etil)-4-oxo-l-imidazolidin-p-hidr oxi-vajsav-2-metil-propil-észter (a (2) általános képletű vegyületben R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése izopropilcsoport, X jelentése izobutiicsoport). A kapott vegyület 1 g-ját (3,5 mmól) 8 órán keresztül, 6 ml dimetil-szulfoxid és 2 ml víz elegyében forraljuk. Bepároljuk, a maradékot felvesszük acetonban, szűrjük, vákuumban szárítjuk és metanolból kristályosítjuk. A kapott 0,32 g (hozam: 57,8%) fehér kristályos anyag az oxiracetám. Olvadáspontja: 167— 170°C.
9. példa
5,8 g (0,035 mól) 2-(1 -metil-etil)-4-imidazolidinon-hidrokloridot (az (5) általános képletű vegyületben R, és R2 jelentése együt\ / te sen C / \
R, R, -amelyben R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése izopropilcsoport) 10 ml vízben rázunk és 2,4 g (0,0174 mól) kálium-karbonáttal kezeljük. 4,5 g 3,4-epoxi-vajsav-etil-észter 6 ml acetonos oldatát adjuk hozzá és 45 órán át 70°C-on kevertetjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel, eluálószerként etilacetát-metanol 8:2 arányú elegyét használva elválasztjuk. Az összegyűjtött fő-frakciót bepároljuk. Az így nyert olajat etil-acetátban felvesszük és az egy éjszakai állás után kapott fehér anyagot kiszűrjük. így 1,3 g 2- (1-metil-etil)-4-oxo-1-imidazolidin-6-hidroxi-vajsav-etil-észtert kapunk, amelynek olvadás pontja 118—122°C. Ebből a vegyületből 0,95 got (3,7 mmól) 15 órán keresztül 4 ml dimetil-formamid és 1 ml víz elegyében forralunk. A vákuumbepárlással nyert maradékot felvesszük metanolban. Az oxiracetámot fehér kristályos por formában kapjuk. Tömege 0,37 g, olvadáspontja 167—170°C, hozam: 63,2%.
10. példa g (0,15 mól) 2-(1 -metil-etil)-imidazolidinont (az (5) általános képletű vegyületben R, és R2 jelentése együttesen
R4 r5 amelyben R4 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése izopropilcsoport) 100 ml víz és 150 ml aceton elegyében oldunk és 0,15 mól 3,4-epoxi-vajsav-2-metil-propil-észtert adunk hozzá és az elegyet 48 órán keresztül 70°C hőmérsékleten kevertetjük. Az acetont vákuum alkalmazásával lepároljuk, a maradékhoz 100 ml dimetil-formamidot adunk és további 24 óráig forraljuk. Az elegyet vákuum al5 kalmazásával, kis térfogatúra pároljuk, a maradékot felvesszük 40 ml vízben, majd kétszer 40 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, a maradékot 15 ml metanolban oldjuk, 3 órán át 0°C-on állni hagyjuk, majd a kivált fehér kristályos porszerű anyagot kiszűrjük és szárítjuk. A termék oxiracetám. Olvadáspontja 167— 170°C. Hozam: 6,1 g.
11. példa g (0,073 mól) 2-(1-metil-etil)-4-imidazolidinon-hidrokloridot (az (5) általános képletű vegyületben R, és R2 jelentése együttesen C / \ R4 Rs, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése izopropil - csoport) 20 ml vízzel rázunk és 5 g (0,036 mól) kálium-karbonáttal kezelünk és 8,5 g (0,073 mól)
3,4-epoxi-vajsav-metil-észter 12 ml-es acetonos oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 45 órán keresztül 70°C hőmérsékleten kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szílikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel, eluálószerként etil-acetát metanol 8:2 arányú elegyét használva szétválasztjuk. Az összegyűjtött fő-frakciót bepároljuk. A bepárlás után 2,5 g (hozam: 14,4%) fehér porszerű anyagot kapunk, aminek olvadáspontja 109— 122°C. Ebből a vegyületből 2 g-ot (0,0082 mól) 15 órán keresztül, 8,8 ml dimetil-formamid és 2,2 ml víz elegyében forralunk. Ezután a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, a maradékot metanolban felvesszük, majd leszűrjük. 0,74 g (hozam 57,4%) fehér kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 167—170°C.
12. példa
0,7 g 2-Fenil-imidazolidin-4-on és 1 g 3,4-epoxi-vaj sav-2-meti 1-propil-észter elegyét 2 ml víz és 2 ml aceton keverékében 12 órán keresztül 70°C-on (külső hőmérséklet) melegítjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, az így kapott maradékot éterben felvesszük. A kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. A termék 2- fenil-4-oxo-imida zol i din-β-hidroxi-vaj sav-2-metil-propil-észter, fehér porszerü anyag. Olvadáspontja 126—128°C. Hozam: 0,95 g.
13. példa
0,65 g 2-fenil-4-oxo-imidazolidin^-hidroxi-vajsav-2-metil-propil-észter 1,5 ml dimetil-szulfoxiddal és 0,5 ml vízzel készült oldatát, 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel, etil-acetátmetanol 7:3 arányú elegyét alkalmazva eluálószerkent, szétválasztjuk. A termék az oxiracetám fehér porszerű anyag. Olvadáspontja: 167—170°C. Hozam: 0,31 g.
14. példa
a) 4- [N- (Karbamoil-metil)-benzil-amino] β-hid roxi-vaj sav- (2-metil-propil) -észter (a (2) általános képletű vegyületben R2 jelentése CH2C6H5 képletű csoport, R3 jelentése hidrogénatom, X jelentése izopropilcsoport) előállítása.
1,64 g benzil-amino-acetamid (az (5) általános képletű vegyületben R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése CH2C6H5 csoport) és 1,58 g 3,4-epoxi-vajsav-2-metil-propil-észter elegyét néhány órán át 30°C hőmérsékleten kevertetjük mágneses keverővei. Ezután a reakcióelegyet felvesszük ligroinban és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd éterligroin elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék 2,7 g cím szerinti vegyület. Olvadáspontja 99—100°C.
b) 4-Hidroxi-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid (oxiracetám) előállítása g az a) lépésben előállított vegyületet 25 ml etanolban oldunk, majd szobahőmérsék: létén és atmoszférikus nyomáson 100 mg 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és az oldat bepárlása után 4(karbamoil-metil-ami no) -3-hidroxi-vaj sav(2-metil-propil)-észtert kapunk. Az anyagot in situ 10 ml acetonitrilben oldjuk és visszafolyató hütő alkalmazásával 8 órán keresztül forraljuk. Az elegy bepárlásával kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti oxiracetám fehér kristályos por, melynek olvadáspontja 167—170°C. Hozam: 0,5 g.
15. példa
- Ka rbamoil-metil-4-acetoxi-2-pi rrolidon előállítása
5,53 g oxiracetám és 44,3 ml acetil-klorid elegyét 15 percen át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. Hűtés után az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk, a maradék olajat kis mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatába vesszük fel és keverés közben szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A jelenlévő víz nagy részét vákuumban metil-izobutil-ketonos kezeléssel távolítjuk el. A maradékot felveszszük metilén-kloridban, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. A visszamaradó olajat izopropanol és dietil-éter elegyében eldörzsöljük, majd izopropanol és izopropil-éter 20:80 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A termék l-karbamoil-metil-4-acetoxi-2-pirrolidon. Olvadáspontja kromatográfiás tisztítás után 84—86°C. Hozam: 4 g.
16. példa
4-Hidroxi-2-oxo-1 - pirrolidin - acetamid (oxiracetám) előállítása g (52,4 mmól) 2-(l-metil-etil)-4-oxoimidazolidin^-hidroxi-vajsav-2-metil-propilészter, 6,4 g (52,4 mmól) benzoesav és
-6193399
3,75 ml (208 mmól) víz 90 ml-es n-pentanolos oldatát, 6 órán keresztül, nitrogéngáz atmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet kétszer 35 ml vízzel extraháljuk. A vizes extraktumokat vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk, majd a maradékot metanolból kristályosítjuk. 5,15 g (hozam: 62,1%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 167—170°C.
A fenti példák jól illusztrálják, hogy a találmány szerinti eljárás milyen módon valósítja meg a kitűzött célokat, lehetővé téve kiindulási anyagként a könnyen és olcsón beszerezhető glicinamid származék felhasználását és vizes oldószerek alkalmazását, kiküszöbölve ezáltal a vízmentes körülmények alkalmazásának szükségességét.
Az eljárásban szelektíven a kívánt vegyület keletkezik, melléktermékek csak kismértékben képződnek, ami annak köszönhető, hogy a kiindulási amint másodrendű amin származékká alakítottuk.
Claims (4)
1-10 szénatomos alkílcsoport. eltávolítjuk a nitrogénatomon lévő védőcso10 portot, majd egy kapott (3) általános képletű vegyületet — amelyben R3 és X jelentése a fentiekben megadott — intramolekulárisan ciklizálunk.
1,4-butilén, vagy 1,5-pentilén5 csoport (-(CH2)5);
-R3 jelentése hidrogénatom, és -X jelentése egyenes vagy elágazóláncú
1) Eljárás az (1) általános képletű pirrolidinon-származékok, a képletben -R jelentése hidrogénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületből, a képletben -R, jelentése hidrogénatom,
-R2 jelentése benzilcsoport, vagy
-R, és R2 jelentése együttesen / \
R4 Rs általános képletű csoport, ·, amelyben
--R4 és R5 jelentése egymás12 tói függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkílcsoport, fenilcsoport, vagy együttesen
2) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal
15 jellemezve, hogy abban az esetben, ha egy (2) általános képletű vegyületben R, és R2 jelentése együttesen CZ 20 z\
R4 R5-csoport, -amelyben R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott — védőcsoport eltávolítá25 sát és az intramolekuláris gyűrűzárást 90— 160°C hőmérsékleten, valamilyen karbonsavjelenlétében végezzük.
3) Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2) általános
30 képletű vegyülétként olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Rí és R2 jelentése együttesen 2-metil-propán-diilcsoport,
R, jelentése hidrogénatom,
35 X jelentése az 1. igénypontban megadott.
4) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületből — amelyben R2 jelentése ben40 zilcsoport, és R|( R3, valamint X jelentése az 1. igénypontban megadott — a védőcsoport eltávolítását katalitikus hidrogénezéssel, 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8419802A IT1206699B (it) | 1984-02-27 | 1984-02-27 | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38614A HUT38614A (en) | 1986-06-30 |
| HU193399B true HU193399B (en) | 1987-10-28 |
Family
ID=11161351
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85705A HU193399B (en) | 1984-02-27 | 1985-02-26 | Process for producing pyrrolidone derivatives |
| HU861280A HU195957B (en) | 1984-02-27 | 1986-03-26 | Process for preparing betq-hydroxy-butyric acid ester derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861280A HU195957B (en) | 1984-02-27 | 1986-03-26 | Process for preparing betq-hydroxy-butyric acid ester derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4797496A (hu) |
| EP (1) | EP0154490B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0791266B2 (hu) |
| KR (1) | KR920002295B1 (hu) |
| AT (1) | ATE36319T1 (hu) |
| AU (2) | AU584605B2 (hu) |
| CA (1) | CA1241333A (hu) |
| DE (1) | DE3564264D1 (hu) |
| DK (1) | DK86185A (hu) |
| ES (2) | ES8700656A1 (hu) |
| FI (1) | FI81339C (hu) |
| GR (1) | GR850485B (hu) |
| HU (2) | HU193399B (hu) |
| IL (1) | IL74448A (hu) |
| IT (1) | IT1206699B (hu) |
| NO (1) | NO166712C (hu) |
| NZ (1) | NZ211226A (hu) |
| PH (1) | PH22518A (hu) |
| PT (1) | PT80021B (hu) |
| ZA (1) | ZA851401B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4686296A (en) * | 1985-07-26 | 1987-08-11 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for producing oxiracetam |
| CH668423A5 (de) * | 1986-06-19 | 1988-12-30 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-onen. |
| CH666891A5 (de) * | 1985-11-26 | 1988-08-31 | Lonza Ag | 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung. |
| DE3602254A1 (de) * | 1986-01-25 | 1987-07-30 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von oxiranylcarbonsaeureestern |
| CH680293A5 (hu) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| KR100424393B1 (ko) * | 2001-11-26 | 2004-03-24 | 한국화학연구원 | 옥시라세탐의 제조방법 |
| CN101704778B (zh) * | 2009-09-30 | 2012-10-17 | 厦门市华兴化工有限公司 | 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 |
| CN102249977B (zh) * | 2011-08-11 | 2013-06-12 | 重庆润泽医药有限公司 | 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型ⅰ及其制备方法 |
| CN102432516B (zh) * | 2011-12-14 | 2013-10-09 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 奥拉西坦的精制方法 |
| CN110615744B (zh) * | 2018-06-20 | 2023-01-06 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种布瓦西坦中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI51098C (fi) * | 1975-03-27 | 1976-10-11 | Medipolar Oy | Menetelmä terapeuttisesti arvokkaan 2-okso-1-pyrrolidinyyliasetamidin valmistamiseksi. |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| JPS5812272B2 (ja) * | 1981-04-28 | 1983-03-07 | 電気化学工業株式会社 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造法 |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| IT1173768B (it) * | 1984-04-02 | 1987-06-24 | Isf Spa | Procedimento di preparazione di derivati 1-carbamoilmetilici di 4-idrossi-2-osso-pirrolidina nonche' di intermedi per ottenere tali composti |
-
1984
- 1984-02-27 IT IT8419802A patent/IT1206699B/it active
-
1985
- 1985-02-07 FI FI850505A patent/FI81339C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-14 CA CA000474316A patent/CA1241333A/en not_active Expired
- 1985-02-21 ES ES540601A patent/ES8700656A1/es not_active Expired
- 1985-02-22 KR KR1019850001130A patent/KR920002295B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-02-25 ZA ZA851401A patent/ZA851401B/xx unknown
- 1985-02-26 AT AT85301278T patent/ATE36319T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-26 DK DK86185A patent/DK86185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-26 HU HU85705A patent/HU193399B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-26 GR GR850485A patent/GR850485B/el unknown
- 1985-02-26 IL IL74448A patent/IL74448A/xx unknown
- 1985-02-26 EP EP85301278A patent/EP0154490B1/en not_active Expired
- 1985-02-26 NO NO850778A patent/NO166712C/no unknown
- 1985-02-26 DE DE8585301278T patent/DE3564264D1/de not_active Expired
- 1985-02-26 AU AU39180/85A patent/AU584605B2/en not_active Ceased
- 1985-02-26 NZ NZ211226A patent/NZ211226A/xx unknown
- 1985-02-27 PH PH31916A patent/PH22518A/en unknown
- 1985-02-27 PT PT80021A patent/PT80021B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 JP JP60038625A patent/JPH0791266B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-03-13 ES ES552957A patent/ES8800135A1/es not_active Expired
- 1986-03-26 HU HU861280A patent/HU195957B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-03-08 US US07/165,340 patent/US4797496A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-02-23 AU AU30247/89A patent/AU612000B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU195182B (en) | Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl | |
| HU193399B (en) | Process for producing pyrrolidone derivatives | |
| JP3166125B2 (ja) | インドール誘導体の製法 | |
| JP2859348B2 (ja) | 化学的方法 | |
| US5880296A (en) | Method for preparing an optically pure benzofuran carboxylic acid and use thereof for preparing efaroxan | |
| HU215605B (hu) | Új eljárás imidazo-piridin-származékok előállítására | |
| US4822895A (en) | 3-aminoazetidine, its salts and intermediates of synthesis | |
| US5869694A (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| JP2001064282A (ja) | イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法 | |
| EP0481118B1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
| EP0040332B1 (en) | Antihypertensive lactams | |
| JP2681873B2 (ja) | チザニジンの製造方法 | |
| US6355804B1 (en) | Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives | |
| JP4768109B2 (ja) | １ｈ−２−置換−４（５）−アミノ−５（４）−カルボキサミド−イミダゾールの製造方法 | |
| KR100850558B1 (ko) | 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법 | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| JPH0446175A (ja) | ５―ヒドロキシ―３，４―メチレンジオキシ安息香酸誘導体の製造法 | |
| HU201939B (en) | Process for producing spiro(quinazoline-4,4-imidazolidine) derivatives | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| HU195660B (en) | Process for preparing sorbinyl | |
| JPH07247275A (ja) | オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩 | |
| JPS6145622B2 (hu) | ||
| HU213682B (en) | Process for preparation of n-cyano-guanidine derivatives | |
| JPH01230559A (ja) | ５−置換メチリデンヒダントイン誘導体 | |
| HU212967B (en) | Process for producing 7-chloro-quinaldine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |