TW401397B - Process for preparing dioxoazabicyclohexanes - Google Patents

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A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明有關一種製備式（I )之外環化合物之方法 〇2Νλ/η 〇 Η-

(D

HY、R 其中R爲Ci_ Ce烷基，C3_ Ce環烷基或苄基，而其中 該苄基之苯基部分視情況經一個或多個取代基所取代，各 選自鹵基，硝基，Ci- Ce烷基，Ci 一 Ce烷氧基，胺基 及三氟甲基。 鹵基意指氟基，氯基，溴基或碘基· 化合物（I )可於製備EP — B — 0413455之 抗生素時充作合成中間物，如WO — A — 9 3/ 1 8 0 0 1所說明。 國際專利申請案公告WO — A_9 3/1 800 1描 述一種製備式（I )化合物之方法，其係於鹼存在下，使 式（I I )化合物：

經濟部中央標準局員工消费合作杜印«. (π) 與鹵基硝基甲烷反應， R如式（I )之定義。 該申請案之實例1描述一種製備Ια，5α，6α -3 —笮基—6 -硝基—2，4 一二合氧基_3 -氮雜雙環 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 401397 A7 _B7_五、發明説明（2 ) 〔3. 1 - 0〕己烷之方法，其係將於甲苯中之鹸D B U (1，8—二氮雜雙環〔5. 4. 0〕十一碳一7—烯） 逐滴添加於N—笮基順丁烯二醯亞胺及溴基硝基甲烷於甲 苯中之混合物中◊然而，所單離之最終產物的產率僅爲 1 7%。就活性克數而言，產率低於1 7%。 WO-A-9 5/1 9 3 6 1 描述一種 1 2 甲 基一1 ，4，5，6—四氫嘧啶（DMTHP)之用途， 其係於該方法中充作鹸，單離後之產率爲2 6 . 7% (低 於活性克數）。 吾人現在已發現若使用特定鹸及溶劑，若反應物之添 加順序顛倒〔即，若將鹵基硝基甲烷及順丁烯二醯亞胺添 加於在溶劑中之鹸〕，且若於回收產物（I )之前先自反 應混合物去除過量鹸，則（I )之產率有明顯改良。 因此，本發明提供一種製備式（I )化合物之方法： ο2ν η Ό 請 先 閲 讀 背 Λ 之 注 1( t 裝 訂 Η-

(D 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

R 其中RgCi—Ce烷基，C3 - Ce環烷基或笮基，而其中 該笮基之苯基部分視情況經一個或多個取代基所取代，各 選自鹵基，硝基，Ci_Ce烷基，Cl— ce烷氧基，胺基 及三氟甲基， 其包括於包含鹸及有機溶劑之混合物（該有機溶劑如 下文定義）中添加一溶液，其包含式（I I)化合物，鹵 衣紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 401397 A7 ___B7 五、發明説明（3 ) 基硝基甲烷及選自丙酮，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺， 乙腈，二甲基亞碉，N —甲基吡咯烷酮及二甲氧乙烷之有 機溶劑，

其中R如前定義， 該鹸係選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸铯，磷酸三鈉，及 氟化鉀，製得式（I )化合物，於回收產物（I )之前， 先自反應混合物除去任何過量之鹸。 一方面該方法包括將式（I I )化合物於鹵基硝基甲 烷與有機溶劑之混合物中之溶液， 該有機溶劑係選自丙酮，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯 胺，乙睛，二甲基亞碩，N —甲基吡咯烷酮及二甲氧乙烷

經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R如式（I)之定義， 添加於鹸在有機溶劑中之混合物中*該有機溶劑如前 定義，該鹼選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸絶，磷酸三鈉’及 氟化鉀，製得式（I )化合物，於回收產物（I )之前先 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 A7 _ B7__ 五、發明説明（4 ) 自反應混合物去除任何過量鹼。 R以Ci— Ce烷基，C3 - Ce環烷基或笮基爲佳，笮 基之苯基部分視情況經1個或兩個如前定義之取代基所取 代。 R以Ci_ Ce烷基或苄基爲佳。 R以笮基最佳》 鹵基硝基甲烷以二氯硝基甲烷或溴基硝基甲烷爲佳， 而溴基硝基甲烷最佳。 溴基硝基甲烷係以於安定量諸如甲苯之惰性有機溶劑 中之溶液形式得到，較佳爲於由2 5至5 0%w/w甲苯 中之溶液形式。諸如甲苯之惰性溶劑的存在對化合物（I )之產率無明顯之影響，故溴基硝基甲烷於惰性溶劑中之 溶液可於原狀態下用於本發明方法。 亦可使用前述有機溶劑與鹸之混合物。 於鹼與有機溶劑之混合物中之有機溶劑體積：於化合 物（I I )與溴基硝基甲烷之溶液中有機溶劑體稹之比例 以由約1 : 1至7 : 1爲佳，以由1 : 1至4 : 1爲佳。 化合物（I I )與溴基硝基甲烷之使用莫耳比例以由 1 : 1至1 : 1. 25爲佳•莫耳比以約1 : 1最佳。 於鹵基硝基甲烷與有機溶劑之混合物中之化合物（ I I )溶液例如以由3 0分鐘至4小時緩緩添加於鹼/溶 劑混合物中。 鹼與有機溶劑之混合物以含有以有機溶劑總體積計高 達5體積？6之水爲佳，1 — 3%更佳。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ ~ -------------^-----|<玎------10 * - * 一 (請先閲讀背面之注意事13^填寫本頁) ’ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _____B7____ 五、發明説明（5 ) 於一個較佳方面中，有機溶劑爲二甲基甲醯胺，而鹼. 爲碳酸鉀。 另一個較佳方面中，有機溶劑爲二甲基亞砚，而鹼爲 碳酸鉀。 該方法較佳係於由5至5 0°C之溫度下進行爲佳，由 2 0°C至3 0°C較佳，於室溫下最佳。 較佳係藉過濾或藉酸中和，而自反應混合物除去任何 過量鹸。藉乙酸或稀鹽酸中和而去除任何過量鹼最佳。 鹼之粒徑以小於7 5微秒爲佳，小於4 5微米最佳。 雖然所述方法法於良好至優越之產率下製得外環化合 物（I)，但相信經由環內異構物（III)之差向異構 化製得某部分之（I)，該環內異構物亦於此方法中產生

R如式（I )之定義》 兹就以下實例說明可藉本發明方法得到之高產率： g A =活性克數。 窗施例1 1 α，5a，fia - 3-书某一 6 -硝某一2，4 一二合 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------^------1T------'01------ (請先閲讀背面之注意事項#(填寫本頁) ' 8 401397 A7 B7 五、發明説明（6 ). 氬某一3—氚雜雙環〔3. 己烷 碳酸鉀（7. 5gr;0. 054莫耳）於丙酮（4 0 mi)及水（lmi)中之攪動漿液於室溫下’以約2小 時之時間，逐滴添加溴基硝基甲烷（5g — 4. 4 8 g A ，0· 032莫耳）及N-笮基順丁烯二醯亞胺（5g; 〇· 026莫耳）於丙酮（40mj?)中之溶液。 反應完全時（原位產率6 1%)，添加粉狀分子篩（ 1 〇 g )，溶劑換成藉定體稹蒸餾所得之甲苯。將形成之 漿液過濾，去除未反應之碳酸鉀/分子篩/煤焦油’濾渣 以甲苯洗滌* 結合之甲苯濾液以稀鹽酸（2M)洗滌’隨後於減壓 下濃縮成約2 0mj?，之後冷卻至〇 — 5°C。隨後過濾單 離所需之產物，於真空中乾燥’產生主要化合物（ 4 6%)之白色至淡黃色晶狀固體，m. N M R ( C D C 1 a ) '63. 34 (s 4 6 ( s * 1 H )，4. 5 3 ( s - 2 H ，5 H )。 3 · 0 3 g A p . 11 5 °C ，2 H ) ，4 )，7 . 3 ( 請. 先 閲 讀 背 之 注 意 事 養 裝 訂 線 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製

α II 例 施 啻 2 I 基 硝 I 6- 基- 3- α 環 雙 雜 氮- 3 一 » 氧 烷 己 二 胺約 鉀m 酸 ο 碳 4 o m , 1 g ( 5 水 及 醯以 甲下 基溫 甲室 二於 於液 }漿 TJ fld 莫攪 4 之 5 中 烷 甲 基 硝 基 溴 加 添 滴 逐 間 時 之 時 小 bo 8 4 姆 用 準 標 家 國 I釐 公 7 9 2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 ____B7 五、發明説明（7 ) gA，〇 _ 〇 3 2莫耳）及N_苄基順丁烯二醯亞胺（5 g : 0_ 026莫耳）於二甲基甲醣胺（40m)2)中之 溶液。 反應完全時（原位7 2%)，藉著添加乙酸（ 4. 68g’0. 078莫耳）而中和過量之碳酸鈉，之 後添加水（160mj?)。過濾單離形成之沈澱物，於直 空中乾燥產生主要化合物（4. 2gA，66%)之稍偏 黃色之白色/淡棕色固體，m. p. 114°C。 N M R ( C D C 1 3 ) -6 3. 3 4 ( s * 2 H )， 4. 46(s，lH) ，4. 53(s，2H) ，7 3 (s，5 H )。 實施例3 Ια，5α ’ 6α — 3 —爷某—6 —硝基—2，4—二合 氬某一3—氮雜雙環ί3.1. 0]己烷 碳酸鉀（7. 5g，0. 054莫耳）於二甲基甲醯 胺（4〇mj?)及水（lmi)中之攪動漿液於室溫下以 約2小時之時間逐滴添加溴基硝基甲烷（5 g_4 . 4 8 gA，0. 032莫耳）及N —笮基順丁烯二醯亞胺（5 gA : 0. 026莫耳）於二甲基甲醯（4〇m)2)中之 溶液。 反應完全時，濾除過量之碳酸鉀，並添加水（1 6 0 ιηβ)。過濾單離形成之沈澱物，於真空中乾燥產生主要 化合物（3_ 5gA，54%)之淡棕色固體，m. p . 本紙张尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐)"""~~ -------------^------,玎------▲ ' -(請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 401397 經濟部中央#準局負工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（8 ) 116-117。。。N M R ( C D C 1 3) δ 3 . 34 (s - 2 Η ) ，4· 4 6 ( s « 1 Η ) ，4. 5 3 ( s * 2 H ) ，7. 3(s，5H)。 窗施例4 一 1 7 1 a，5 a · 6α — 3 -书基—6 —硝基-2 ’ 4 —二合 氬某一3—氣雜雙環ί3.1. 0]R烷 如實例1方法般製備，於水存在下使用N -苄基順丁 烯二醯亞胺及溴基硝基甲烷，並使用所述之鹼/溶劑組合 物。雖然此等實例未確實單離主要化合物，其原位產率於 反應終止後使用hp 1 c測定•單離產率較原位產率低約 5 — 1 5 %。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 五、發明説明（9 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 編號 鹼 溶劑 莫耳比 NBM：BNM 水(以有機溶劑之 總體積計之體積比） 原位產率 4 mmm 乙睛 1:1.25 1.25¾ 60¾ 5 碳_ DMSO 1:1.25 1.25¾ 69¾ 6 碳_ DMF 1:1 1.25% 74% 7 碳睛 DMF 1:1 1.25¾ 75¾ 8 mm DMAC 1:1.25 1.25% 66¾ 9 碳麟 NMP 1:1.25 1.25¾ 68¾ 10 碳麵 DME 1:1.25 1.25¾ 54¾ 11 碳瞧 丙酮 1:1.25 0.5¾ 63% 12 碳麵 DMF 1:1.25 1.25¾ 78% 13 碳麵 DMF 1:1.25 1.25¾ 61% 14 磷酸三鈉 DMF 1:1 1.25¾ 58¾ 15 氟化紳 乙睛 1:1.25 1.25¾ 47¾ 16 氟化鉀 丙酮 1:1.25 1¾ 54¾ 17 氟化鉀 DMF 1:1.25 1.25¾ 68¾ -------------^------、訂------1 0 I W---Γ - - _ -(請先閲讀背面之注意事:填寫本頁) _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ 401397 Α7 Β7 五、發明説明（ίο ) H d 1 C方法: 管柱：¥8七6以"》1〇丫3?&1^'(：18 15〇11\3.9〇11〇內徑 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 移 動 相 • 6 0 : 4 0 0 0 2 Μ 磷 酸 二 氫 納 水 .溶 液 ; 乙 睛 流 速 ; 1 0 m 父 m i η -1 U V 於 2 2丨 On m 偵測 約 略 之 滯 留時間 ； N — 苄 基 順 丁 烯 二 醯 亞 胺 3 * 4 7 分 鐘 溴 基 硝 基 甲 燒 1 - 8 8 分 鐘 主 要 化 合物 4 * 5 9 分 鐘 D Μ S 0 = 二 甲 基 亞砚 D Μ F =r 二 甲 基 甲 醯 胺 » D Μ A C = 二 甲 基 乙 醯 胺 > N Μ P = N — 甲 基 吡咯 院 m D Μ E = 二 甲 氧 乙 烷 N Β Μ = N — 苄 基 順 丁 烯 二 醯 亞 胺 • B Ν Μ = 溴 基 硝 基 甲 院 P 0 t = 鉀 0 實 施 例 1 8 碳 酸 鉀 (3 0 g » 0 • 2 1 3 6 莫 耳 ) 於 D Μ F ( 1 4 0 m 5 ) 及 水 ( 4 m ) 中 之 攪 動 漿 液 9 於 室 溫 下 t 以 約 2 小 時之時 間 逐 Jpfe 滴 添 加 溴 基 硝 基 甲 院 C 3 6 2 g 於 甲 苯 ( 約 2 C )m β ) 中 之 4 7 5 % W / W 溶 液 • 相 當 於 1 7 1 9 g A 9 0 • 1 2 3 莫 耳 3 及 Ν 一 苄 基 順 丁 烯 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------裝-- _ - (請先閲讀背面之注^項^填寫本頁)

、tT 線· -L---L· -13 - A7五、發明説明（11 ) B7 二 醯 亞 胺 ( 2 0 S y 0 1 0 6 8 莫 耳 ) 於 D Μ F ( 2 0 m ) 中 之 溶 液 〇 反 afff 應 完 全 時 ( 原 位 產 率 7 5 % ) » 添 加 乙 酸 ( 1 9 4 m » 2 0 3 5 S 0 3 4 莫 耳 ) 中 和 過 量 碳 酸 鉀 f 添 加 水 ( 1 6 0 m 又 ) 〇 過 濾 單 離 形 成 之 沈 澱 物 9 水 洗 ( 3 X 4 0 m ) t 之 後 以 異 丙 醇 ( 3 X 2 0 m 9. ) 洗 滌 9 產 生 主 要 化 合 物 ( 1 7 5 4 g A » 6 6 * 7 % ) 0 N Μ R ( C D C 1 3 ) : δ 3 3 4 ( S > 2 Η ) 9 4 4 6 ( S » 1 Η ) 9 4 5 3 ( S 9 2 Η ) 9 7 3 ( S 9 5 Η ) 〇 刖 述 實 例 中 j 所 用 之 鹼 之 粒 徑 小 於 7 5 微 米 〇 ------------參------1T---------r --- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國囷家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 )化合物之方法： 1 .—種製備式（I - 02N Η H- πγ， 、R (0 其中1^爲（：1一（：6烷基，C3_C6環烷基或笮基，而其中 該笮基之苯基部分視規況經一個或多個取代基所取代，各 選自鹵基，硝基，Ci-Ce烷基，Ci-Ce烷氧基 > 胺基 及三氰甲基， 其包括於鹼及有機溶劑之混合物（該有機溶劑如下定 義）中添加一溶液，包含式（I I )化合物，鹵基硝基甲 烷及選自丙酮，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，乙睛，二 甲基亞碘，N —甲基吡咯烷酮及二甲氧乙烷之有機溶劑，

   (Π) I 請 /t 閲 A 之 注 f 旁, 裝 -訂 線 其中R如前定義， 該鹼選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸铯，磷酸三鈉，及氟 化鉀，以製得式（I )化合物，於回收產物（I )之前先 自反應混合物去除任何過量鹼。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其包括於鹼於有 機溶劑中之混合物（該有機溶劑如下文定義）中添加如申 請專利範圍第1項之式（I I )化合物於鹵基硝基甲烷與 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4洗格（ 210X297公釐）.ί c; _ / 經濟部中央梯率局员工消费合作社印*. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 )化合物之方法： 1 .—種製備式（I - 02N Η H- πγ， 、R (0 其中1^爲（：1一（：6烷基，C3_C6環烷基或笮基，而其中 該笮基之苯基部分視規況經一個或多個取代基所取代，各 選自鹵基，硝基，Ci-Ce烷基，Ci-Ce烷氧基 > 胺基 及三氰甲基， 其包括於鹼及有機溶劑之混合物（該有機溶劑如下定 義）中添加一溶液，包含式（I I )化合物，鹵基硝基甲 烷及選自丙酮，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，乙睛，二 甲基亞碘，N —甲基吡咯烷酮及二甲氧乙烷之有機溶劑，

   (Π) I 請 /t 閲 A 之 注 f 旁, 裝 -訂 線 其中R如前定義， 該鹼選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸铯，磷酸三鈉，及氟 化鉀，以製得式（I )化合物，於回收產物（I )之前先 自反應混合物去除任何過量鹼。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其包括於鹼於有 機溶劑中之混合物（該有機溶劑如下文定義）中添加如申 請專利範圍第1項之式（I I )化合物於鹵基硝基甲烷與 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4洗格（ 210X297公釐）.ί c; _ / 經濟部中央梯率局员工消费合作社印*. B8 C8 D8 401糾 六為申請專利範圍 有機溶劑之混合物中之溶液，該有機溶劑選自丙酮，二甲 基甲醯胺，二甲基乙醯胺，乙腈，二甲基亞磺，N —甲基 吡咯烷酮，及二甲氧乙烷，該鹸選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳 酸鉋，磷酸三鈉，及氟化鉀，以製得式（I )化合物，於 回收產物（I )之前自反應混合物去除任何過量鹸。 3.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中R爲 Ci—Ce烷基或苄基。 4 .如申請專利範圍第3項之方法，其中R爲苄基。 5.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中鹵基硝 基甲烷爲氯基硝基甲烷或溴基硝基甲烷。 6 .如申請專利範圍第5項之方法，其中鹵基硝基甲 烷爲溴基硝基甲烷。 7 .如申請專利範圍第6項之方法，其中溴基硝基甲 烷之使用形式爲於安定量惰性有機溶劑中之溶液。 8 .如申請專利範圍第7項之方法，其中溴基硝基甲 烷之使用形式爲含有2 5至5 0% w/. w甲苯之溶液。 9 .如申請專利範圍第1或2項之方法，其中化合物 (I I )與鹵基硝基甲烷之使用莫耳比由1 : 1至1 : 1 . 2 5 〇 10. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該莫耳比 1:1° 11. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該鹼 與有機溶劑之混合物含有以有機溶劑之總體稹計高達5雔 積％之水。 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公嫠) ------l·-----裝------訂------線--.---Γ ¥ » . (請先閲讀背面之注$$填寫本頁) 經濟部中央揉準局工消费合作社印I 401397 A8 B8 C8 D8 經濟部中央揉準局負工消费合作社印策 t、+請專利範圍 1 2.如申請專利範圍第1 ο項之方法，其中該混合 物含有1一3體稹％之水。 1 3.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該有 機溶劑爲二甲基甲醯胺，而該鹼爲碳酸鉀。 1 4.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該有 機溶劑爲二甲基亞砚，而該鹸爲碳酸鉀。 15·如申請專利範圍第1或2項之方法，其係於由 5至5 〇。(：之溫度下進行。 1 6 .如申請專利範圍第1 4項之方法，其係於由 2 〇°C至3 0°C之溫度下進行。 17. 如申請專利範園第16項之方法，其係於室溫 下進行。 18. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中藉過 濾，或藉酸中和而自反應混合物除去任何過量鹸。 19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中使用乙 酸或稀鹽酸中和，而去除任何過量鹼。 2 0.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該鹸 之粒徑小於7 5微米。 2 1 .如申請專利範圍第1或2項之方法，其中化合 物（II)於鹵基硝基甲烷與有機溶劑之混合物中之溶液 緩緩添加於鹼/溶劑混合物中。 . 2 2.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中於鹸 與有機溶劑之混合物中之有機溶劑體積：於化合物（II )與溴基硝基甲烷之溶液中之有機溶劑體積之比例係由約 本纸張尺A適用中國國家揲率（CNS)A4現格（ 210X297公釐）.jy .

   401397 AS C8 D8 I、申請專利範圍▲ 1 : 1 至 7 : 1 ° —^n ί In i. I-IT tin n nn n In n t A (請先閲讀背面之注$項#/來寫本1) 訂 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）