KR100454090B1

KR100454090B1 - 3-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2ｈ-인다졸의 제조방법

Info

Publication number: KR100454090B1
Application number: KR10-2002-0033207A
Authority: KR
Inventors: 유응걸; 전동주; 김형래; 송종환; 박관용
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2002-06-14
Filing date: 2002-06-14
Publication date: 2004-10-26
Also published as: KR20030095677A

Abstract

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 3-클로로-2-(4-클로관로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸의 제조방법에 한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2의 화합물을 출발물질로 사용하여 포스겐 존재하에 반응시켜 상기한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 수행함에 있어, 상기한 포스겐 반응결과로 생성된 반응 생성 혼합물에 암모니아수 또는 수산화물 수용액을 첨가하여 생성되는 고체물질은 여과하고, 여액을 회수하여 수득하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 3-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸의 제조방법에 관한 것이다.

Description

3-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2Ｈ-인다졸의 제조방법{Process for preparing 3-chloro-2-(4-chloro-2-fluoro- 5-hydroxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazole}

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 3-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2의 화합물을 출발물질로 사용하여 포스겐 존재하에 반응시켜 상기한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 수행함에 있어, 상기한 포스겐 반응결과로 생성된 반응 생성 혼합물에 암모니아수 또는 수산화물 수용액을 첨가하여 생성되는 고체물질은 여과하고, 여액을 회수하여 수득하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 3-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸의 제조방법에 관한 것이다.

상기 화학식 1로 표시되는 3-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸은 각종 산업분야에 유용하며, 특히 농약, 의약, 그 중에서도 제초제의 중간체로써 유용하다.

본원발명의 제조방법과 관련된 선행기술로서, 영국특허공개 제2,127,410호에는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포스겐으로 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기한 공지 제조방법에 의하면 반응 수율이 26%로 매우 낮고, 부 생성물이 다량 생성되어 고 순도의 목적물을 분리가 어렵고 재현성이 매우 낮은 문제가 있다. 또한, 상기 공지방법에서는 생성 목적물의 분리를 위하여, 매우 비용이 많이 들며 대량분리가 어려운 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피를 수행하여야 하므로 공업적으로 적용하기에는 개선의 여지가 많다.

본 발명자 등은 산업적으로 유용한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조수율을 높히고자 연구 노력하였고, 특히 반응 혼합물로 목적물을 손쉽게 분리 정제하는 방법에 대하여 집중적으로 연구하였다. 그 결과, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포스겐의 존재하에 반응시키고 난 후에, 암모니아수 또는 수산화물의 수용액으로 처리하는 과정을 추가로 실시하게 되면 함께 생성되는 부 생성물들을 효과적으로 제거할 수 있어 경제적이며 공업적으로 용이하게 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 고 순도로 얻을 수 있음을 알게됨으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 경제적이며 공업적으로 용이한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-2,3a,4,5,6,7-헥사하이드로인다졸-3-온을 포스겐의 존재하에 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 3-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸을 제조하는 방법에 있어서,

상기 포스겐 반응 생성 혼합물을 감압 농축한 후 유기용매에 녹이고, 여기에 암모니아수 또는 수산화물 수용액을 첨가하여 생성되는 고체물질을 여과하고, 여액을 증류 회수하는 것을 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포스겐의 존재 하에서 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 목적물로 수득하는 제조방법을 수행함에 있어, 상기한 포스겐 반응 결과로 생성되는 반응 생성 혼합물 중에는 부 생성물이 다량 존재하므로 고 순도를 가지는 목적물 분리하기가 여간 어렵지 않은 바, 이에 본 발명에서는 포스겐 반응 생성 혼합물에 암모니아수 또는 수산화물 수용액을 첨가하여 부 생성물을 고체상의 출발물질과 액상의 목적물로 전환하므로써 간단히 여과 및 증류 정제하여 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수득하는 방법에 관한 것이다.

본 발명자들은 상기한 포스겐 반응 결과로 생성되는 반응 생성 혼합물에 포함되는 부 생성물의 성분을 알아보기 위하여 실리카 겔 크로마토그라피로 분리하여 구조분석하였는 바, 부 생성물로서는 다음 화학식 3a, 화학식 3b 및 화학식 3c로 표시되는 이량체 화합물이 포함되어 있음을 확인할 수 있었다.

본 발명에서는 상기한 이량체 화합물을 분리 제거하는 대신에 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물으로 전환하는 방법을 개발하였고, 그 결과로 목적물의 수율 증가는 물론 부 생성물의 함량 감소로 인한 정제가 용이하도록 한데 본 발명의 우수성이 있다.

상기 화학식 3a, 3b 및 3c로 표시되는 이량체는 염기에 의해 분해되는 특성을 가지는 화합물로서, 암모니아 또는 수산화물에 의하여 쉽게 분해되어 반응물과 목적물로 전환시킬 수 있다. 이에, 상기 포스겐 반응 생성 혼합물에 암모니아수 또는 수산화물 수용액을 첨가하여 교반한 결과, 상기 화학식 3a, 3b 및 3c로 표시되는 이량체가 분해되어 상기 화학식 1로 표시되는 목적물과 상기 화학식 2로 표시되는 출발물질로 분리됨을 확인하였다.

상기 이량체의 분해에는 암모니아수가 적당하나, LiOH, NaOH, Ca(OH)_2,KOH, 알킬 암모늄히드록시 등이 포함되는 수산화물을 사용해도 동일한 효과를 얻을 수 있다. 이때 사용되는 용매로는 에틸아세테이트가 좋으나 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 톨루엔, THF 등의 다른 유기용매 및 물도 사용 가능하며 혼합용매도 사용 가능하다. 반응온도는 실온이 적당하나, 얼음물로 온도를 낮추거나 약간 가열하여 반응시켜도 가능하다.

상기 조건으로 반응 생성 혼합물을 처리하게 되면, 상기 화학식 2로 표시되는 출발물질은 에틸아세테이트 등의 유기용매와 물에 대한 용해도가 매우 낮아 고체로 얻어지며, 목적물인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 에틸아세테이트 등의 유기용매에 대한 용해도가 좋아서 반응용액 속에 녹아 있기 때문에, 고체를 여과한 후 유기층을 분리하여 감압증류하면 쉽게 얻을 수 있다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 :

2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-2,3a,4,5,6,7-헥사하이드로인다졸-3-온 150 g에 톨루엔에 녹인 1.5 M 포스겐 용액 1.4 L를 넣고, 7 시간 동안 환류반응 시킨 후에 감압증류하였다.

상기 포스겐 반응 생성 혼합물은 에틸아세테이트 500 mL에 넣고 잘 저어주면서 28% 암모니아수 300 mL를 서서히 넣은 다음, 실온에서 3 시간 교반시켰다. 염산으로 중화시킨 후에 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 물로 씻어주고 건조하였으며, 이 고체물질은 출발물질로 사용된 2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-2,3a,4,5,6,7-헥사하이드로인다졸-3-온으로서 96 g(수율 64%)을 회수하였다.

한편, 상기 여액의 유기층은 분리하여 물과 소금물로 차례로 씻어준 다음, 용매를 감압증류하여 목적하는 3-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸 52 g(수율 33%)을 얻었다.

또한, 상기에서 고체로 회수된 출발물질은 상기한 방법으로 포스겐 존재하에 반응시키고난 후에 반응 생성 혼합물 중에 암모니아수를 첨가하여 반응시키는 공정을 8회 반복 실시하여, 목적하는 3-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸 137 g(수율 91%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) δ9.20(brs, 1H), 7.18(d,J=9.2Hz, 1H), 7.07(d,J=6.7Hz, 1H), 2.80∼2.42(m, 4H), 1.89∼1.68(m, 4H); MS(20 eV) m/z(real intensity) 300 (M⁺, 92).

실시예 2 :

상기 실시예 방법과 동일하게 실시하되, 암모니아수를 대신하여 수산화물을 사용하였다.

2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-2,3a,4,5,6,7-헥사하이드로인다졸-3-온 150 g에, 톨루엔에 녹인 1.5 M 포스겐 용액 1.4 L를 넣고, 7 시간 동안 환류반응시킨 후에 감압증류하였다. 상기 포스겐 반응 생성 혼합물을 메틸알코올 500 mL를 넣고 잘 저어주면서 과량의 NaOH 포화수용액을 서서히 넣은 다음, 실온에서 3 시간 교반시켰다. 메틸알코올을 감압증류하고, 과량의 에틸아세테이트를 넣고 염산으로 중화시킨 후에 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 물로 씻어주고 건조하였으며, 이 고체물질은 출발물질로 사용된 2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-2,3a,4,5,6,7-헥사하이드로인다졸-3-온으로서 94 g(수율 63%)을 회수하였다.

한편, 상기 여과액의 유기층은 분리하여 물과 소금물로 차례로 씻어준 다음,용매를 감압제거하여 목적하는 3-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸 51 g(수율 33%)을 얻었다.

또한, 상기에서 고체로 회수된 출발물질은 상기한 방법으로 포스겐 존재하에 반응시키고난 후에 반응 생성 혼합물 중에 NaOH 포화수용액을 첨가하여 반응시키는 공정을 8회 반복 실시하여, 목적하는 3-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸 135 g(수율 90%)을 얻었다.

참고예 :

3-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸과 2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-2,3a,4,5,6,7-헥사하이드로인다졸-3-온 이량체들(화합물 3a, 3b, 3c)의 제조 및 분리

2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-2,3a,4,5,6,7-헥사하이드로인다졸-3-온 (1.5 g)에 톨루엔에 녹인 1.5 M 포스겐 용액 30 mL를 넣고, 12 시간 동안 환류한 후에, 감압증류 하였다. 반응혼합물을 실리카 겔 컬럼을 이용하여 이량체 화합물 3a(0.15 g), 3b(0.31 g), 3c(0.66 g)를 각각 분리하였다(전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1).

이량체 화합물3a.¹H NMR(CDCl₃, ppm) δ7.31(d, J=6.7 Hz, 2H), 7.27(d, J=9.2 Hz, 2H), 2.59(m, 4H), 2.40(m, 4H), 1.81∼1.59(m, 8H); MS(20 eV) m/z(rel intensity) 628(M⁺, 47).

이량체 화합물3b.¹H NMR(CDCl₃, ppm) δ8.29(brs, 1H), 7.32(d, J=6.7 Hz, 1H), 7.23(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.03(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.94(d, J=6.7 Hz, 1H), 2.96∼2.12(m, 8H), 1.86∼1.61(m, 8H); MS(20 eV) m/z(rel intensity) 609(M⁺, 30).

이량체 화합물3c.¹H NMR(CDCl₃, ppm) δ8.25(brs, 2H), 7.38∼6.92(m, 4H), 2.98∼2.25 (m, 8H), 1.88∼1.64(m, 8H); MS(20 eV) m/z(rel intensity) 591(M⁺, 12).

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 제조방법은 기존의 방법에 비하여 수율이 높고 분리 공정이 간편하다는 장점이 있다. 또한, 부 생성물을 폐기처리하지 않고 출발물질과 목적물로 전환하는 공정을 개발한 발명이라는 점에서 공업적으로 매우 우수한 제조방법이다.

Claims

다음 화학식 2로 표시되는 2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-2,3a,4,5,6,7-헥사하이드로인다졸-3-온을 포스겐의 존재하에 반응시켜 얻어진 포스겐 반응 생성 혼합물을 감압 농축한 후 유기용매에 녹이고, 여기에 암모니아수 또는 수산화물 수용액을 첨가하여 생성되는 고체물질은 여과하고, 여액을 증류하여 다음 화학식 1로 표시되는 3-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸을 회수하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 유기용매가 에틸아세테이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 암모니아수 또는 수산화물 수용액의 첨가는 실온에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 여과되는 고체물질의 주성분이 상기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 포스겐 반응 생성 혼합물은 부 생성물로 다음 화학식 3a, 3b 또는 3c로 표시되는 이량체가 포함된 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 포스겐과의 반응을 상온에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.