CN104557543B - 制备不饱和酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备4‑甲基‑6‑(2，6，6‑三甲基环己‑1‑烯基)己‑3‑烯酸烷基酯(4)的方法，所述方法包括使2‑甲基‑4‑(2，6，6‑三甲基环己‑1‑烯‑1‑基)丁醛(1)与丙二酸单烷基酯(5)反应的单一步骤；其中R选自H、C1‑C4烷基。

Description

制备不饱和酯的方法
技术领域
本发明提供制备4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯的方法，所述酯是用于合成琥珀家族产物(例如3a，6，6；9a-四甲基十二氢萘并[2；1-b]呋喃)的有用前体。
背景技术
被认为作为背景与本发明所公开的主题有关的参考文献列示如下：
WO2012085056教导了在两个步骤中合成具有高E异构体含量的4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯(3)。在WO2011073387所述的第一个步骤中，在四氯化钛、吡啶和四氯化碳-THF混合物存在下2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)与丙二酸二烷基酯(2)的诺文葛耳(Knoevenagel)缩合得到中间体共轭丙二酸酯3。
这种方法的缺点归因于四氯化钛的腐蚀和发烟性质以及对环境不利的溶剂四氯化碳的使用。另外，吡啶和THF具有水溶性并且不容易再循环。
在下一步骤中，WO2012085056教导了共轭酯3在氯化锂和NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)存在下脱烷氧羰基化，从而提供具有高E含量的单酯4：
氯化锂可由氯化镁替代，具有类似结果。
在WO2012085056的新的实施方案中，在催化有效量的乙酸铵或氨基酸(例如脯氨酸)或二肽(例如甘氨酰基甘氨酸)存在下在叔丁醇-己烷混合物中，醛1与丙二酸(2，R=H)缩合，得到中间体共轭丙二酸酯3(R=H)。然后由NMP替代溶剂，添加氯化锂或氯化镁，并且加热所述混合物以实现脱烷氧羰基化产生4(R=H)。
此步骤的缺点是需要回收三种不同的有机溶剂。
根据US7932418，共轭酯3可在催化量的2-乙基己酸钙存在下以高产率、高β-γ选择性和高E选择性被脱烷氧羰基化成4(R=烷基)。使用2-乙基己酸镁或MgCl2作为酯交换催化剂获得较低E-选择性。
这种方法的缺点是使用相对昂贵的催化剂2-乙基己酸钙。
在本文中承认上述参考文献不应当被推断为意指这些参考文献以任何方式与本发明所公开的主题的专利性有关。
发明内容
本发明提供制备4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯(4)的方法，所述方法包括使2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)与丙二酸单烷基酯(5)反应的单一步骤；其中R选自H、C1-C4烷基。
在一些实施方案中，本发明的所述方法在至少一种偶极非质子溶剂中由至少一种无水金属路易斯酸(Lewis acid)催化。
在一些实施方案中，所述至少一种偶极非质子溶剂选自二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)和其任一组合。
在其它实施方案中，所述至少一种无水金属路易斯酸选自MgCl2、MgBr2、LiCl、TiCl4、ZnCl2、CaCl2、AlCl3和SnCl4和镧系元素卤化物。
在一些实施方案中，本发明的方法在作为单一溶剂的二甲基乙酰胺存在下由MgCl2催化。
在一些实施方案中，本发明方法的所述产物4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯(4)以约82：18到约90：10之间的E：Z比率产生。
在一些其它实施方案中，本发明的方法在60℃到120℃之间的温度下执行。
具体实施方式
现已发现，具有高E／Z比率和高β-γ／α／β比率的4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯(4)可在单一步骤中在单一溶剂存在下通过2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)与丙二酸单烷基酯(5)之间的改良的诺文葛耳缩合来合成。
所述反应在偶极非质子溶剂(例如二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)或NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮))中由无水氯化镁(MgCl2)催化。也使用其它路易斯酸例如MgBr2、LiCl、TiCl4、ZnCl2、CaCl2、AlCl3和SnCl4和镧系元素卤化物来制备4。
优选的是具有高极性、高稳定性、相对低的沸点和低成本的二甲基乙酰胺。
当使用诸如β-丙氨酸或L-脯氨酸等胺催化剂来催化缩合时，以高产率获得不期望的共轭酯6。
根据反应条件(溶剂浓度、2中的R基团的性质和催化剂浓度)，E：Z比率可从82：18到90：10变化。R是选自C1到C4的烷基。优选丙二酸单烷基酯是丙二酸单甲酯和丙二酸单乙酯。
当在缩合中使用丙二酸时，直接以高产率形成E酸4(R=H)。
无水氯化镁容易得到并且是环保的。此外，意外地发现，氯化镁与NMP或DMAC形成液体络合物，在将反应混合物冷却到低于60℃时，所述液体络合物容易与有机产物分离。
液体络合物可再循环，由此大大地改进了所述方法的总体经济性。DMAC由于成本相对较低且沸点较低而为优选溶剂。当使用DMSO作为溶剂时，获得略低的产率并且没有获得液体络合物。
实施例1.
高E的4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)己-3-烯酸乙酯(4，R=乙基）的制备.
在搅拌的同时将2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)(10g，79％纯度)、二甲基乙酰胺(12g)、丙二酸单乙酯(8g，Alfa Aesar96％纯度)和MgCl2(2.75g Sigma，无水，>98％)加热到120℃并且然后在此温度搅拌2小时。根据GC分析的E-4异构体的以纯度计的产率为81％，并且Z-4异构体为11％(比率E／Z=88：12)。根据内标，异构体的总和含量为75％。
将反应混合物冷却到60℃，分离较低MgCl2-DMAC相，用水洗涤有机相并且在120-130℃／0.1mm下蒸馏。
蒸馏后，E异构体的含量为71％并且Z异构体含量为9.5％。
实施例2.
高E的4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)己-3-烯酸乙酯(4，R=乙基）的制备.
将2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)(10g，79％纯度)、二甲基乙酰胺(10g)、丙二酸单乙酯(5.5g)和LiCl(2g)加热到130℃并保持1小时。然后在130℃添加丙二酸单乙酯(9g)并保持3小时。将反应混合物冷却，并且与水(50g)和己烷(15ml)一起搅拌。分离有机相并且用20ml水洗涤3次，然后在减压下蒸发溶剂，提供含有根据GC分析52％E-4异构体、9.5％Z-4异构体和10％共轭异构体6的12g粗产物。E异构体的以纯度计的产率为59％。
实施例3
高E的4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)己-3-烯酸(4，R=H)的制备
将2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)(10g，79％纯度)、二甲基乙酰胺(12g)、丙二酸(8g)和MgCl2(3g)加热到130℃并保持2小时。
根据GC分析，反应混合物含有39.6％E-单环高法呢酸(4，R=H)和14.5％相应的Z-4异构体。
实施例4
(E)-4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)己-2-烯酸乙酯(6，R=乙基)的制备。
将2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)(18g，纯度74％)、二甲基乙酰胺(48g)和丙二酸单乙酯(12g)置于100ml圆底烧瓶中并且添加β-丙氨酸(0.75g)。将反应混合物加热到100℃并且在此温度搅拌3小时。在减压下蒸发二甲基乙酰胺并且在135-140℃／0.1mm蒸馏残余物，得到14.7g含有91％共轭E-6异构体的淡黄色油状物。E-6异构体的以纯度计的产率为75％。
实施例5
将2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)(2g，79％纯度)、二甲基乙酰胺(3g)、丙二酸单乙酯(2g)和TiCl4(0.8g)加热到120℃并保持0.5小时。
根据GC分析，获得32.2％E-单环高法呢酸乙酯(4，R=乙基)、8.3％Z-4-异构体和7.5％共轭异构体6。
在反应混合物冷却时，没有形成TiCl4-DMAC络合物。另外，发生一定聚合。
实施例6
利用四氯化锡(SnCl4)重复实施例5，得到12％E-4异构体和6％Z-4异构体。
实施例7
使用AlCl3重复实施例5，以约43％产率得到共轭异构体6。E-4异构体的产率仅为3.7％。

Claims (5)

1.一种制备化合物4的方法，所述方法包括其中使化合物1与化合物5反应的单一步骤；其中R选自H、C1-C4烷基，
其中所述方法在至少一种偶极非质子溶剂中由至少一种无水金属路易斯酸催化，并且所述至少一种无水金属路易斯酸是MgCl2。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种偶极非质子溶剂选自二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)和其任一组合。
3.根据权利要求1所述的方法，所述方法在作为单一溶剂的二甲基乙酰胺存在下由MgCl2催化。
4.根据权利要求1所述的方法，其中产物化合物4以82:18到90:10的E:Z比率产生。
5.根据权利要求1所述的方法，所述方法在60℃到120℃的温度下执行。
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