CN105658623A - 用于制备不饱和酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1烯基)己-3-烯酸烷基酯的方法，所述方法包括单一步骤，其中使2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛与丙二酸单烷基酯反应。

Description

用于制备不饱和酯的方法
技术领域
本发明提供制备4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯的方法，所述酯是用于合成琥珀家族产物如3a，6，6；9a-四甲基十二氢萘并[2；1-b]呋喃的有用前体。
现有技术和发明背景
以下列出了被认为作为背景与本发明公开的主题相关的参考文献：
WO2012085056教导了在两个步骤中合成具有高E异构体含量的4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯(3)。在WO2011073387所述的第一步骤中，在四氯化钛、吡啶和四氯化碳-THF的混合物存在下2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)与丙二酸二烷基酯(2)的诺文葛耳(Knoevenagel)缩合得到中间体共轭丙二酸酯3。
由于四氯化钛的腐蚀和发烟性质以及不环保的溶剂四氯化碳的使用，导致了这种方法的缺点。另外，吡啶和THF是水溶性的并且不容易再循环。
在之后的步骤中，WO2012085056教导了共轭酯3在氯化锂和NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)存在下脱烷氧羰基化，以提供具有高E含量的单酯4：
氯化锂可以由氯化镁替代，具有类似结果。
在WO2012085056的新的实施方案中，在催化有效量的乙酸铵或氨基酸如脯氨酸或二肽如甘氨酰-甘氨酸存在下在叔丁醇-己烷的混合物中，醛1与丙二酸(2，R＝H)缩合，得到中间体共轭丙二酸酯3(R＝H)。然后由NMP替代溶剂，添加氯化锂或氯化镁并且加热所述混合物以实现脱烷氧羰基化产生4(R＝H)。
这个步骤的缺点是需要回收三种不同的有机溶剂。
根据US7932418，共轭酯3可以在催化量的2-乙基己酸钙存在下以高收率、高β-γ选择性和高E选择性被脱烷氧羰基化为4(R＝烷基)。使用2-乙基己酸镁或MgCl2作为酯交换催化剂获得较低E-选择性。
这种方法的缺点是使用相对昂贵的催化剂2-乙基己酸钙。
在本文中承认上述参考文献不应被推断为意指这些参考文献以任何方式与本发明公开的主题的专利性有关。
一般描述
本发明提供制备4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯(4)的方法，所述方法包括单一步骤，其中使2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)与丙二酸单烷基酯(5)反应：
其中R选自H、C1-C4烷基。
在一些实施方案中，本发明的所述方法由在至少一种偶极非质子溶剂中的至少一种无水金属路易斯酸催化。
在一些实施方案中，所述至少一种偶极非质子溶剂选自二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)和它们的任意组合。
在其他实施方案中，所述至少一种无水金属路易斯酸选自MgCl2、MgBr2、LiCl、TiCl4、ZnCl2、CaCl2、AlCl3和SnCl4和镧系元素卤化物。
在一些实施方案中，本发明的方法在作为单一溶剂的二甲基乙酰胺的存在下由MgCl2催化。
在一些实施方案中，本发明的方法的所述产物4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯(4)以约82∶18至约90∶10之间的E∶Z比率产生。
在一些其他实施方案中，本发明的方法在60℃至120℃之间的温度下进行。
实施方案详述
现在已经发现，具有高E/Z比率和高β-γ/α/β比率4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯(4)可以通过在单一溶剂存在下2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)与丙二酸单烷基酯(5)之间的改良的诺文葛耳缩合来在单一步骤中合成。
所述反应在偶极非质子溶剂如二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)或NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)中由无水氯化镁(MgCl2)催化。其他路易斯酸如MgBr2、LiCl、TiCl4、ZnCl2、CaCl2、AlCL3和SnCl4和镧系元素卤化物也用于4的制备。
高极性、高稳定性、较低沸点和低成本的二甲基乙酰胺是优选的。
当使用胺催化剂如β-丙氨酸或L-脯氨酸催化缩合时，以高收率获得不想要的共轭酯6。
根据反应条件(溶剂浓度、2中的R基团的性质和催化剂浓度)，E∶Z比率可以从82∶18至90∶10变化。R是选自C1至C4的烷基。优选的丙二酸单烷基酯是丙二酸单甲酯和丙二酸单乙酯。
无水氯化镁容易获得并且是环保的。此外，意外地发现，氯化镁与NMP或DMAC形成液体配合物，在将反应混合物冷却至低于60℃后，所述液体配合物容易与有机产物分离。
液体配合物可以再循环，因此大幅提高了所述方法的总体经济性。DMAC由于相对较低的成本和较低的沸点而是优选的溶剂。当使用DMSO作为溶剂时，获得稍低的收率并且没有获得液体配合物。
实施例1.
将2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)(166g，98％纯度)、二甲基乙酰胺(240g)和无水氯化镁(55g)填装至反应器中。用氮冲洗反应器并且将混合物搅拌并且加热至105℃。
然后添加丙二酸单乙酯(160g，99.5％纯度)并且将反应混合物在110℃搅拌2hr。
将反应混合物冷却至50℃，分离下层二甲基乙酰胺-MgCl2液相，并且用水(120g)洗涤有机相以得到227g淡黄色油状物。产物由10.8％Z-4和79.4％E-4(E∶Z＝88∶12)组成(GC面积百分数)。根据内标的异构体收率的总和为91％。
实施例2.
高E的4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)己-3-烯酸乙酯(4，R＝乙基)的制备。
将2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)(10g，79％纯度)、二甲基乙酰胺(12g)、丙二酸单乙酯(8g，AlfaAesar，96％纯度)和MgCl2(2.75g，Sigma，无水，＞98％)在搅拌的同时加热至120℃，并且之后在该温度下搅拌2小时。根据GC以E-4异构体的纯度计的收率为81％，并且Z-4异构体为11％(比率E/Z＝88∶12)。根据内标的异构体的总和的含量为75％。
将反应混合物冷却至60℃，分离下层MgCl2-DMAC相，将有机相用水洗涤并且以120-130℃/0.1mm蒸馏。
在蒸馏之后，E异构体的含量为71％并且Z异构体含量为9.5％。
实施例3.
高E的4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)己-3-烯酸乙酯(4，R＝乙基)的制备。
将2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)(10g，79％纯度)、二甲基乙酰胺(10g)、丙二酸单乙酯(5.5g)和LiCl(2g)加热至130℃1小时。然后在130℃添加丙二酸单乙酯(9g)3小时。将反应混合物冷却，并且用水(50g)和己烷(15ml)搅拌。将有机相分离并且用20ml水洗涤3次，然后将溶剂在减压下蒸发以得到12g的粗产物，根据GC，所述粗产物含有52％的E-4异构体、9.5％的Z-4异构体和10％的共轭异构体6。以E异构体的纯度计的收率为59％。
实施例4.
高E的4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)己-3-烯酸(4，R＝H)的制备
将2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)(10g，79％纯度)、二甲基乙酰胺(12g)、丙二酸(8g)和MgCl2(3g)加热至130℃2小时。根据GC，反应混合物含有39.6％E-单环高法呢酸(monocyclohomofarnesicacid)(4，R＝H)和14.5％的相应Z-4异构体。
实施例5.
(E)-4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)己-2-烯酸乙酯(6，R＝乙基)的制备。
将2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)(18g，纯度74％)、二甲基乙酰胺(48g)和丙二酸单乙酯(12g)置于100ml圆底烧瓶中，并且添加-丙氨酸(0.75g)。将反应混合物加热至100℃并且在该温度下搅拌3小时。将二甲基乙酰胺在减压下蒸发并且将残留物以135-140℃/0.1mm蒸馏，得到14.7g的含有91％共轭E-6异构体的浅黄色油状物。以E-6异构体的纯度计的收率为75％。
实施例6.
将2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)(2g，79％纯度)、二甲基乙酰胺(3g)、丙二酸单乙酯(2g)和TiCl4(0.8g)加热至120℃0.5小时。
根据GC，获得32.2％E-单环高法呢酸乙酯(4，R＝乙基)、8.3％Z-4-异构体和7.5％共轭异构体6。
在冷却反应混合物后，没有形成TiCl4-DMAC配合物。另外，发生了一些聚合。
实施例7.
利用四氯化锡(SnCl4)重复实施例5，得到12％E-4异构体和6％Z-4异构体。
实施例8.
使用AlCl3重复实施例5，以～43％收率得到共轭异构体6。E-4异构体的收率仅为3.7％。

Claims (7)

1.一种用于制备4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯(4)的方法，所述方法包括单一步骤，其中使2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)与丙二酸单烷基酯(5)反应；
其中R选自H、C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法由在至少一种偶极非质子溶剂中的至少一种无水金属路易斯酸催化。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述至少一种偶极非质子溶剂选自二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)和它们的任意组合。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述至少一种无水金属路易斯酸选自MgCl2、MgBr2、LiCl、TiCl4、ZnCl2、CaCl2、AlCl3和SnCl4和镧系元素卤化物。
5.根据权利要求1所述的方法，所述方法在作为单一溶剂的二甲基乙酰胺的存在下由MgCl2催化。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述产物4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯(4)以约82∶18至约90∶10之间的E∶Z比率产生。
7.根据权利要求1所述的方法，所述方法在60℃至120℃之间的温度下进行。
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