BR112016008769B1 - Processo para a preparação de um composto - Google Patents
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Abstract
processo para a preparação de um composto a invenção fornece um processo para a preparação de 4-metil-6-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)hex-3-enoato de alquila compreendendo uma etapa única em que 2-metil-4-(2,6,6- trimetilciclo-hex-l-en-l-il)butanal é reagido com malonato de monoalquila.
Description
[001] A invenção fornece um processo para a preparação de 4-metil-6-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)hex-3-enoato de alquila que são precursores utilizáveis para a síntese de produtos da família do âmbar como 3a,6,6;9a- tetrametildodeca-hidronafto[2;l-b]furano.
[002] Referências consideradas relevantes como fundamentos para oassunto presentemente descrito são listadas abaixo:WO2012085056 ensina que 4-metil-6-(2,6,6-trimetilciclo-hex- l-enil)hex-3-enoato de alquila (4) tendo um elevado teor de isômero E é sintetizado em duas etapas. Na primeira etapa citada em WO2011073387, condensação de Knoevenagel de 2-metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-en-l- il)butanal (1) com malonato de dialquila (2) na presença de tetracloreto de titânio, piridina e uma mistura de tetracloreto de carbono-THF dá o intermediário malonato conjugado 3.
[003] A desvantagem deste método é devido à natureza corrosiva efumegante de tetracloreto de titânio e o uso do solvente tetracloreto de carbono não amigável ambientalmente. Além disso, piridina e THF são solúveis em água e não são facilmente recicláveis.
[004] Na etapa seguinte, WO2012085056 ensina que o ésterconjugado 3 é descarboxilado na presença de cloreto de lítio e NMP (N-metil- 2-pirrolidona), para dar monoéster 4 tendo elevado teor de E:
[005] Cloreto de lítio pode ser substituído por cloreto de magnésio,com resultados similares.
[006] Em uma nova modalidade de WO2012085056, aldeído 1 écondensado com ácido malônico (2, R = H), em presença de uma quantidade cataliticamente eficaz de um acetato de amônio ou um aminoácido, como prolina, ou um dipeptídeo como glicil-glicina em uma mistura de terc- butanol-hexano para dar o intermediário malonato conjugado 3 (R = H). O solvente é então substituído por NMP, cloreto de lítio ou cloreto de magnésio é adicionado e a mistura é aquecida para efetuar a descarbalcoxilação em 4 (R = H).
[007] A desvantagem desta etapa é a necessidade de recuperar trêssolventes orgânicos diferentes.
[008] De acordo com US7932418, éster conjugado 3 pode serdescarbalcoxilado em 4 (R = alquila), com elevado rendimento, elevada seletividade beta-gama e elevada seletividade E na presença de uma quantidade catalítica de 2-etil-hexanoato de cálcio. Seletividade E menor foi obtido usando 2-etil-hexanoato de magnésio ou MgCl2 como catalisadores de transesterificação.
[009] A desvantagem deste método é o uso do catalisador 2-etil-hexanoato de cálcio relativamente caro.
[0010] O reconhecimento das referências acima aqui não deve ser deduzido no sentido de que elas são de alguma forma relevantes para a patenteabilidade do assunto presentemente descrito.
[0011] A presente invenção fornece um processo para a preparação de 4-metil-6-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)hex-3-enoato de alquila (4) compreendendo uma etapa única em que 2-metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l- en-l-il)butanal (1) é reagido com malonato de monoalquila (5); em que R é selecionado dentre H, C1-C4 alquila.
[0012] Em algumas modalidades, o referido processo da invenção está sendo catalisado por, pelo menos, um ácido de Lewis metálico anidro em pelo menos um solvente aprótico dipolar.
[0013] Em algumas modalidades, o referido pelo menos um solvente aprótico dipolar é selecionado dentre dimetilacetamida (DMAC), dimetilsulfóxido (DMSO), NMP (N-metil-2-pirrolidona) e qualquer combinação dos mesmos.
[0014] Em outras modalidades, o referido pelo menos um ácido de Lewis metálico anidro é selecionado dentre MgCl2, MgBr2, LiCl, TiCl4, ZnCl2, CaCl2, AlCl3 e SnCl4 e haletos de lantanídeos.
[0015] Em algumas modalidades, um processo da invenção está sendo catalisado por MgCl2 presença de dimetilacetamida como um solvente único.
[0016] Em algumas modalidades, referido produto de um processo da invenção 4-metil-6-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)hex-3-enoato de alquila (4) é produzido em uma razão E:Z de entre cerca de 82:18 a cerca de 90:10.
[0017] Em algumas outras modalidades, um processo da invenção está sendo realizado a uma temperatura de entre 60°C a 120°C.
[0018] Foi agora descoberto que 4-metil-6-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l- enil)hex-3-enoato de alquila (4) tendo uma elevada razão E/Z e elevada razão β-Y/α-β pode ser sintetizado em uma etapa única por condensação de Knoevenagel modificada entre 2-metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-en-l- il)butanal (1) e malonato de monoalquila (5) na presença de um solvente único.
[0019] A reação é catalisada por cloreto de magnésio anidro (MgCl2) em solventes apróticos dipolares como dimetilacetamida (DMAC), dimetilsulfóxido (DMSO) ou NMP (N-metil-2-pirrolidona). Outros ácidos de Lewis, como MgBr2, LiCl, TiCl4, ZnCl2, CaCl2, AlCl3 e SnCl4 e haletos de lantanídeos também foram usados para a preparação de 4.
[0020] Dimetilacetamida sendo de alta polaridade, alta estabilidade, ponto de ebulição relativamente baixo e baixo custo é preferida.
[0021] Quando catalisador de amina, como beta-alanina ou L-prolina, foi usado para catalisar a condensação do conjugado indesejado, éster 6 foi obtido com um rendimento elevado.
[0022] De acordo com as condições de reação (concentração do solvente, da natureza do grupo R em 2 e a concentração de catalisador) a razão E:Z pode variar de 82:18 a 90:10. R é um grupo alquila selecionado dentre C1 a C4. Os monoalquil ésteres de malonato preferidos são malonato de monometila e malonato de monoetila.
[0023] Cloreto de magnésio anidro é prontamente disponível e é ambientalmente amigável. Além disso, foi inesperadamente descoberto que cloreto de magnésio forma um complexo líquido, quer com NMP ou DMAC que facilmente se separa do produto orgânico quando do resfriamento da mistura de reação abaixo de 60°C.
[0024] O complexo líquido pode ser reciclado, assim melhorando muito a economia global do processo. DMAC é o solvente preferido devido ao seu custo relativamente mais baixo e ponto de ebulição menor. Quando DMSO é usado como solvente, rendimentos levemente menores são obtidos e nenhum complexo líquido é obtido.
[0025] 2-Metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-en-l-il)butanal (1) (166g, 98% de pureza), dimetilacetamida (240g) e cloreto de magnésio anidro (55g) foram carregados em um reator. O reator foi lavado com nitrogênio e a mistura agitada e aquecida a 105°C.
[0026] Então, malonato de monoetila (160 g, 99,5% de pureza) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 110°C durante 2 h.
[0027] A mistura de reação foi resfriada a 50°C, a fase líquida dimetilacetamida-MgCl2 inferior foi separada, e a fase orgânica foi lavada com água (120 g) para obter 227 g de óleo amarelo pálido. O produto consistia (porcentagens de área de CG) em 10,8% de Z-4 e 79,4% de E-4 (E:Z = 88:12). A soma de rendimento dos isômeros de acordo com padrão interno foi de 91%.
[0028] 2-Metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-en-l-il)butanal (1) (10 g, 79% de pureza), dimetilacetamida (12 g), malonato de monoetila (8 g, Alfa Aesar 96% de pureza) e MgCl2 (2,75 g Sigma, anidro, >98%) foram aquecidos a 120°C com agitação e, então, agitados nesta temperatura durante 2 horas. O rendimento por pureza do isômero E-4 de acordo com a CG foi de 81%, e do isômero Z-4 foi 11% (a razão E / Z = 88:12). O teor de soma de isômeros de acordo com padrão interno foi 75%.
[0029] A mistura de reação foi resfriada até 60°C, a fase de MgCl2- DMAC inferior foi separada, a fase orgânica foi lavada com água e destilada a 120-130°C/ 0,1 mm.
[0030] Após destilação, o teor do isômero E foi 71% e o teor de isômero Z foi 9,5%.
[0031] 2-Metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-en-l-il)butanal (1) (10 g, 79% de pureza), dimetilacetamida (10 g), malonato de monoetila (5,5 g) e LiCl (2 g) foram aquecidos a 130°C durante 1 hora. Então, malonato de monoetila (9 g) foi adicionado a 130°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada e agitada com água (50 g) e hexano (15 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com 20 ml de água 3 vezes, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 12 g do produto bruto contendo, de acordo com CG, 52% de isômero E-4, 9,5% do isômero Z-4 e 10% de isômero conjugado 6. O rendimento por pureza do isômero E foi de 59%.
[0032] 2-Metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-en-l-il)butanal (1) (10 g, 79% de pureza), dimetilacetamida (12 g), ácido malônico (8 g) e MgCl2 (3 g) foram aquecidos a 130°C durante 2 horas.
[0033] De acordo com CG, a mistura de reação continha 39,6% de ácido E-monociclo-homofarnésico (4, R = H) e 14,5% do correspondente isômero Z-4.
[0034] 2-Metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-en-l-il)butanal (1) (18 g, 74% de pureza), dimetilacetamida (48 g) e malonato de monoetila (12 g) foram colocados em frascos de fundo redondo de 100 ml e β-alanina (0,75 g) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 100°C e agitada nesta temperatura durante 3 horas. Dimetilacetamida foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi destilado a 135-140°C/0,1 mm para dar 14,7 g de um óleo amarelado contendo 91% do conjugado isômero E-6. O rendimento por pureza do isômero E-6 foi 75%.
[0035] 2-Metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-en-l-il)butanal (1) (2 g, 79% de pureza), dimetilacetamida (3 g), malonato de monoetila (2 g) e TiCl4 (0,8 g) foram aquecidos a 120°C durante 0,5 hora.
[0036] De acordo com CG, foram obtidos 32,2% de etil éster E- monociclo-homofarnésico (4, R = Etila), 8,3% de isômero Z-4 e 7,5% de isômero 6 conjugado.
[0037] Quando do resfriamento da mistura de reação, não se formou complexo TiCl4 -DMAC. Além disso, ocorreu alguma polimerização.
[0038] Repetindo Exemplo 5 com tetracloreto de estanho (SnCl4) foram obtidos 12% de isômero E-4 e 6% de isômero Z-4.
[0039] Repetindo Exemplo 5 usando AlCl3, foi obtido o isômero 6 conjugado em ~ 43% de rendimento. O rendimento de isômero E-4 foi de somente 3,7%.
Claims (5)
1. Processo para a preparação de 4-metil-6-(2,6,6-trimetilciclo- hex-l-enil)hex-3-enoato de alquila (4), caracterizado pelo fato de compreender uma etapa única, na qual 2-metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-en-l-il)butanal (1) é reagido com malonato de monoalquila (5); em que R é selecionado dentre C1-C4 alquila;
em que o processo é catalisado por pelo menos um ácido de Lewis metálico anidro em pelo menos um solvente aprótico dipolar; eem que o pelo menos um ácido de Lewis metálico anidro é selecionado dentre MgCl2, e LiCl.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que referido pelo menos um solvente aprótico dipolar é selecionado dentre dimetilacetamida (DMAC), dimetilsulfóxido (DMSO), NMP (N-metil-2-pirrolidona) e qualquer combinação dos mesmos.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser catalisado por MgCl2 na presença de dimetilacetamida como um solvente único.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que que referido produto 4-metil-6-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l- enil)hex-3-enoato de alquila (4) é produzido em uma razão E:Z de entre 82:18 a 90:10.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser realizado a uma temperatura de entre 60 °C a 120 °C.
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