CN103804413A - 联苯三膦配体制备方法及在氢甲酰化中逐步取代PPh3的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种联苯三膦配体制备方法及其在氢甲酰化反应中的应用，制备的联苯三膦配体具有如通式（I）或通式（II）所示的结构，通式（I）中芳基取代基Ar为苯、对甲基苯、间三氟甲基苯、对三氟甲基苯、3,5-二三氟甲基苯、3,5-二氟苯、3,5-二甲基苯、3,5-二叔丁基苯、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯、对甲氧基苯、对二甲氨基苯、2-吡啶、对氟苯或2,3,4,5,6-五氟苯；通式（II）中，R为环状膦结构。本发明联苯三膦配体可用作线性氢甲酰化反应催化剂，可显著提高氢甲酰化反应选择性和反应速率，且成本低廉，具有极大的实用价值。

Description

联苯三膦配体制备方法及在氢甲酰化中逐步取代PPh3的应用

技术领域

本发明涉及一系列联苯三膦配体制备方法及在氢甲酰化中逐步取代PPh₃的应用。

背景技术

氢甲酰化反应自1938年被Otto Roelen教授发现以来（Chem Abstr,1994，38-550.），在工业当中得到了非常巨大的应用。由于醛类物质可以非常容易地转化为相应的醇、羧酸、酯、亚胺等在有机合成中具有重要用途的化合物，通过氢甲酰化反应合成的醛类物质在工业生产中被大规模合成。每年工业生产中通过氢甲酰化反应生产的醛类物质现已达到1000万吨（Adv.Synth.Catal.2009,351,537–540）。

氢甲酰化反应中，虽然双齿膦配体和四齿膦配体被国外大型化学公司如BASF、Dow、Shell和Eastman及一些研究小组广泛报导及专利化，三齿膦配体却很少被报导（Org.Lett.2013,15,1048-1052）。因此在氢甲酰化反应中开发高效的新型三齿膦配体及其制备方法具有重要意义。

同时，在氢甲酰化的工业生产中，目前仍有很多氢甲酰化工艺使用三苯基膦（PPh₃）作为配体。PPh₃在氢甲酰化反应中不仅选择性差，而且加入的大量PPh₃难以分离和后处理。因此，在氢甲酰化反应的工业生产中，开发新型高效的三膦配体以取代PPh₃具有重要意义。但是，直接将新型高效的三膦配体取代PPh₃用于氢甲酰化反应的工业生产，成本太大。从而，发展一种高效的逐步取代PPh₃新方法具有重大实际应用价值。

发明内容

针对采用三苯基膦的线性氢甲酰化反应存在选择性差、反应速率低、难分离的问题，以及采用三齿膦配体的线性氢甲酰化反应存在成本高的问题，本发明提供了一系列联苯三膦配体、制备方法及其在线性氢甲酰化反应中的应用，在PPh₃作为配体的线性氢甲酰化反应体系中，将联苯三膦配体逐步加入可大幅度提高线性氢甲酰化反应的选择性，且成本低廉，另外，本发明制备方法还具有易于合成、产物收率高、可放大合成等优点，

为达到上述目的，本发明提出的联苯三膦配体，具有通式（I）或（II）的结构：

通式（I）中：

Ar为苯、对甲基苯、间三氟甲基苯、对三氟甲基苯、3,5-二三氟甲基苯、3,5-二氟苯、3,5-二甲基苯、3,5-二叔丁基苯、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯、对甲氧基苯、对二甲氨基苯、2-吡啶、对氟苯或2,3,4,5,6-五氟苯；

通式（II）中：

R为环状膦结构，具体可为

上述联苯三膦配体的合成方法如下：

上述LiPAr表示二芳基膦衍生物，上述合成中采用二芳基膦衍生物时，可获得通式（I）化合物；上述LiR表示环状二芳基膦衍生物，上述合成中采用环状二芳基膦衍生物时，可获得通式（II）化合物。

本发明联苯三膦配体可用作氢甲酰化反应催化剂，逐步取代氢甲酰化反应中的三苯基膦催化剂。

本发明联苯三膦配体逐步取代氢甲酰化反应中的三苯基膦催化剂的工艺，包括步骤：

步骤1，在氢甲酰化反应装置中，在惰性气体保护下，加入三苯基膦与过渡金属络合物催化剂，搅拌络合；

步骤2，在惰性气体保护下，向氢甲酰化反应装置中加入权利要求1所制备的联苯三膦配体，搅拌络合；

步骤3，向氢甲酰化反应装置中加入反应底物烯烃，进行氢甲酰化反应。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1、和应用于线性氢甲酰化反应催化剂的双齿膦配体和四齿膦配体相比，本发明易于合成、产物收率高、可放大合成。

2、和应用于线性氢甲酰化反应催化剂的三齿膦配体相比，本发明成本低廉。

3、和应用于线性氢甲酰化反应催化剂的三苯基膦相比，本发明氢甲酰化反应选择性高、反应速率高，且不存在后期难分离的问题。

4、本发明在线性氢甲酰化反应中采用联苯三膦配体逐步取代三苯基膦，可显著提高氢甲酰化反应选择性和反应速率，且成本低廉，具有极大的实用价值。

附图说明

图1是Tribi配体逐步取代PPh₃时反应选择性的变化趋势图。

具体实施方式

下面通过实施例具体描述本发明合成方法，有必要指出的是，本实施例只用于对本发明作进一步说明，所属领域的技术人员根据实施例内容作出的非本质改进和调整，仍然属于本发明的保护范围。

实施例1

2,2′,6-三甲基联苯的制备：

2L的施轮克瓶中依次加入2.06g的Pd₂(dba)₃（三(二亚苄基丙酮)二钯）、1.56g的HPtBu₃BF₄（四氟硼酸三叔丁基膦）、66.76g的2-甲基苯硼酸、139.75g的二水合氟化钾。加料完毕后，将反应瓶置换为氮气氛围。在氮气保护下加入76.95g的2,6-二甲基溴苯及1L无水THF（四氢呋喃），获得反应体系。将反应体系于室温反应5小时，将THF减压旋干，加入400mL水，用乙酸乙酯萃取三次（每次采用乙酸乙酯500mL），所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，剩余物经快速柱层析即得80.35g目标化合物（3），收率91%。

本实施例中，二水合氟化钾可以采用氟化钾、磷酸钾或碳酸钾替换；无水四氢呋喃可采用2-甲基四氢呋喃或二氧六环替换；反应条件并不限于室温反应5小时，于0～60℃下反应2～24h同样可获得目标化合物（3）。

实施例2

2,2′,6-三甲酸联苯的制备：

2L的四口圆底烧瓶中，依次加入26.7g的2,2',6-三甲基联苯、2.44g的十六烷基三甲基溴化铵和1.2L水获得反应体系。将反应体系升至80℃并加入193.4g高锰酸钾，反应12h，直至待反应体系中高锰酸钾红色退去。将反应体系过滤即得无色水相，采用甲苯萃取除去无色水相中的十六烷基溴化铵后，将所得水相减压旋蒸至约150mL，加入50mL浓盐酸。此时，即有白色固体析出，将白色固体经抽滤并于真空干燥箱中干燥，即获得95.75g目标化合物（4），收率82%，¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=8.02-8.06(m,3H),7.47-7.53(m,2H),7.38-7.42(m,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H)ppm;¹³C NMR(101MHz,CD₃OD):δ=168.9,168.6,143.4,141.9,132.2,131.9,130.9,130.0,129.6,129.5,126.6,126.4ppm。

本实施例中，采用的表面活性剂十六烷基溴化铵可以采用十八冠六、十八叔胺二甲基羟基硝酸季铵盐、Kao Asfier-101中的任意一种替换；反应温度并不限于80℃，反应温度为60～100℃时同样可获得目标化合物（4）。

实施例3

2,2′,6-三（甲酸甲酯基）-联苯的制备：

干燥的1L施伦克瓶中加入95.0g的2,2′,6-三甲酸联苯，将施伦克瓶置换为氮气氛围，于0℃下加入400mL二氯亚砜，回流反应24小时后，减压旋蒸除去过量的二氯亚砜后得到淡黄色固体。随后，于氮气保护下，加入250mL无水甲醇和150mL无水三乙胺，加热回流反应5小时，反应溶剂经减压旋蒸除去后，加入300mL水并用乙酸乙酯萃取三次（每次采用乙酸乙酯400mL）。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干得到淡黄色固体，在石油醚和乙酸乙酯中重结晶即可得到98.07g的白色目标产物（5），收率90%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=8.09(d,J=8.0Hz3H),7.49-7.53(m,2H),7.42-7.47(m,1H),7.08(d,J=12.0Hz,1H),3.14(s,3H),6.00(s,6H)ppm;¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):δ=167.4,167.2,132.2,143.7,133.2,131.6,131.4,129.9,129.8,129.6,127.6,127.3,52.3,52.1ppm。

本实施例中，第一回流反应时间在12-48h范围内均可；无水三乙胺可采用吡啶或二甲基吡啶替代；第二次回流反应在2～10h范围内均可。

实施例4

2,2′,6-三(甲醇基)-联苯的制备：

在2L施伦克瓶中于氮气保护下依次加入45.37g氢化铝锂、1.2L无水四氢呋喃，并于0～10℃下滴入250mL的2,2′,6-三（甲酸甲酯基）-联苯的无水四氢呋喃溶液获得反应体系，250mL的2,2′,6-三甲酸甲酯基-联苯的无水四氢呋喃溶液中含有98.0g的2,2′,6-三甲酸甲酯基-联苯。将反应体系升至室温经加热回流反应48小时，然后温度降至0～10℃，滴加入80mL水，再加入250mL质量分数为15%的氢氧化钠溶液搅拌反应1小时。分离有机相，水相用乙醚萃取三次。有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋蒸除去溶剂，即得69.28g目标产物（6），收率95%。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.52(m,2H),7.41-7.45(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),4.15-4.23(m,6H)ppm;¹³C NMR(101MHz,CD₃OD)δ:139.1,138.9,137.1,136.6,139.2,128.2,127.7,127.6,127.3,126.3,61.5ppm。

本实施例中，采用的无水四氢呋喃可采用其他醚类溶剂替换，例如：乙醚、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；加热回流反应时间在24-60h范围均可；搅拌反应时间在0.5～2h范围内均可。

实施例5

2,2′,6-三（氯甲基）-联苯的制备：

2L施伦克瓶中于氮气保护下依次加入60.0g的2,2′,6-三(甲醇基)-联苯、1L无水二氯甲烷、5mL的N,N-二甲基甲酰胺，于0～10℃下再滴加入150mL二氯亚砜获得反应体系。反应体系升至室温后回流反应24小时，温度降至室温后，经减压旋蒸除去溶剂即得淡黄色固体，在二氯甲烷和正己烷中重结晶获得67.70g的目标化合物（7），收率92%。¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ:7.54-7.60(m,3H),7.43-7.51(m,3H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),4.21-4.30(m,6H)ppm;¹³C NMR(101MHz,CD₃Cl)δ:138.9,136.8,136.3,136.0,130.7,130.6,129.5,129.4,129.0,44.7,44.6ppm。

本实施例中，加热回流反应时间在12-36h范围均可。

实施例6

联苯三膦配体2,2’,6-三(二苯基膦甲基)-1,1’-联苯（Tribi）的合成：

在1L的施伦克瓶中于氮气保护下加入63.31g二苯基膦、400mL无水四氢呋喃，降温至-78℃后逐滴加入140mL的2.5mol/L正丁基锂溶液获得反应体系，将反应体系于-78℃反应4小时后，向反应体系中逐滴加入200mL的2,2′,6-三（氯甲基）-联苯的无水四氢呋喃溶液，上述200mL的2,2′,6-三（氯甲基）-联苯的无水四氢呋喃溶液中含有2,2′,6-三（氯甲基）-联苯33.0g。将反应体系缓慢升至室温后搅拌反应过夜。减压除去反应溶剂至约60mL，加入200mL乙醚，所得有机相用水洗三次（每次采用水100mL）后，经无水硫酸钠干燥并减压旋蒸至50mL后出现白色固体。收集白色固体并用冷的甲醇洗滴2次（每次采用甲醇30mL），得到141g目标化合物Tribi，收率85%。¹H NMR(400MHz,CD₃Cl):δ=7.18-7.34(m,26H),7.02-7.07(m,6H),6.88-6.92(m,2H),6.79(d,J=8.0Hz,2H),6.70(d,J=8.0Hz,1H);2.99-3.15(m,6H)ppm;¹³C NMR(101MHz,CD₃Cl):δ=140.7,139.3,139.1,139.0,138.6,138.5(d,J=15.2Hz),136.4(d,J=9.1Hz),136.1(d,J=10.1Hz),133.8(d,J=20.2Hz),133.3(d,J=18.2Hz),132.8(d,J=18.2Hz),131.6,130.0(d,J=10.1Hz),128.9(d,J=22.2Hz),128.6,128.5,128.4,128.1(d,J=12.1Hz),127.5,127.1,126.4,34.7(d,J=16.6Hz),34.3(d,J=17.2Hz)ppm;³¹P NMR(162MHz,CD₃Cl):δ=-10.9,-13.9ppm.

本实施例中采用的无水四氢呋喃可采用其他醚类溶剂替换，例如：乙醚、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；正丁基锂可以采用异丁基锂、叔丁基锂替换；第一次反应条件并不限于-78℃下反应4小时，在-78～0℃下反应2-6h均可。

将实施例6中二苯基膦替换为环状二芳基膦衍生物或其他的二芳基膦衍生物，即可制备联苯三齿膦配体L2-L20：

实施例7

联苯三齿膦配体在氢甲酰化反应中逐步取代PPh₃的应用

在氢甲酰化反应中，目前仍有很多工艺使用三苯基膦PPh₃作为配体，而PPh₃在氢甲酰化反应中不仅选择性差，而且三苯基膦难以分离和后处理。如果直接采用新型高效的三齿配体取代PPh₃用于氢甲酰化反应的工业生产，则成本过大。然而，发明人发现，在过渡金属络合物和三苯基膦催化的氢甲酰化反应体系中，逐步加入联苯三膦配体时，可显著提高氢甲酰化反应体系的选择性。

下面将结合具体实例来说明采用联苯三膦配体替换氢甲酰化反应中三苯基膦PPh₃产生的有益效果。

以1-辛烯为底物，以不同摩尔比混合的三苯基膦PPh₃、Rh络合物和Tribi（实施例6产物）为催化剂，底物与催化剂总摩尔比为10,000：1，Rh络合物浓度为0.2mmol/L，以甲苯为溶剂，以正癸烷作内标，CO/H₂的压力为5：5bar，反应温度120℃（即油浴温度），反应时间4小时，反应式如下：

氢甲酰化反应的选择性结果见表1，表中，“异构化”指1-辛烯异构化为2-辛烯的百分率，l/b为线性产物与支链产物的比例，“线性”为线性产物的百分率，TON为转化数，是由气相色谱根据烯烃底物的转化计算获得。

表1氢甲酰化反应的选择性结果

从表1可以看出，以三苯基膦PPh₃作为配体的氢甲酰化反应体系中，尽管PPh₃/Rh的摩尔比高达10，反应选择性依然较差（见序号1的选择性结果，l/b=1.9，线性百分率为66.1%）。Tribi配体的加入能大幅度提高反应选择性（见序号2-6的选择性结果），当加入的Tribi与PPh₃等摩尔比时，可获得最优的反应选择性（见序号6的选择性结果），线性产物与支链产物的比例l/b高达56.5，与仅使用Tribi配体和Rh的l/b值接近。以上结果说明，Tribi配体的配位能力明显强于PPh₃，从而在PPh₃存在的氢甲酰化体系中，Tribi配体能有效的将配位到Rh中心的PPh₃置换下来，形成Tribi与Rh的配位化合物。该配位化合物具有更好的选择性，从而反应得到的更高的l/b值。同时，从表1结果可以看出，逐步加入Tribi配体时，反应选择性得到显著提高。这表明，在PPh₃催化的氢甲酰化反应体系中，可以直接通过逐步加入Tribi配体的方式实现逐步取代PPh₃，并提高反应选择性。相比于一次性取代Rh/PPh₃催化体系而言，本发明提供的逐步取代PPh₃的方法具有成本低廉、实用价值高的优点。Tribi配体逐步取代PPh₃时可显著提高反应选择性的趋势见图1。

实施例8

为了更好的理解联苯三膦配体逐步取代氢甲酰化反应中PPh₃的方法，下面以Tribi配体为例，通过实施例进步具体描述。

在放有磁子的5mL玻璃瓶中，依次加入0.2mL溶解有2umol PPh₃配体的甲苯溶液和0.2mL溶解有0.2umol Rh(acac)(CO)₂催化剂的甲苯溶液，室温搅拌5min。接着加入不同当量（相对于Rh(acac)(CO)₂催化剂）的Tribi配体的甲苯溶液，于室温搅拌5min。随后，加入2mmol的底物1-辛烯和0.1mL的内标正癸烷，再加入甲苯使反应液总体积达到1mL。之后，把玻璃瓶转移至高压反应釜内，用N₂将高压反应釜内空气置换3次，随后充入CO和H₂气体各5bar。将高压反应釜加热至120℃（油浴温度），反应4h，将高压反应釜放置于冰水浴中冷却。在通风橱内将高压反应釜内的气体释放完全，立刻通过气相色谱仪（GC）分析反应混合物，结果见表1所示。

本实施例中，作为溶剂的甲苯可以采用对二甲苯，间二甲苯、邻二甲苯替换。

必须指出的是，上述逐步取代PPh₃的描述中所使用的配体除Tribi配体外，还可以是联苯三齿膦配体L2-L20中的任意一种。

本实施例中Rh(acac)(CO)₂催化剂可以采用(Rh(COD)Cl)₂、(Rh(COD)₂)X、RuH(CO)₂(PPh₃)₂替换，其中，X为平衡阴离子，例如，X可为BF₄、ClO₄、OTf、SbF₆、CF₃SO₃、B(C₆H₃(CF₃)₂)₄、Cl、Br或I。

Claims (10)

1.一种联苯三膦配体的制备方法，其特征在于，包括步骤：

步骤1，2,2′,6-三甲基联苯的制备：

将三(二亚苄基丙酮)二钯）、四氟硼酸三叔丁基膦、2-甲基苯硼酸、无机钾盐、2-甲基苯硼酸加入有机溶剂中获得反应体系，将反应体系置于惰性气体氛围下于0～60℃下反应2～24h，即获得2,2′,6-三甲基联苯；

步骤2，2,2′,6-三甲酸联苯的制备：

将2,2′,6-三甲基联苯、表面活性剂加入水中获得反应体系，将反应体系升至60～100℃并加入高锰酸钾反应，直至反应体系红色褪去，即获得2,2′,6-三甲酸联苯；

步骤3，2,2′,6-三(甲酸甲酯基)-联苯的制备：

将二氯亚砜和2,2′,6-三甲酸联苯混合并于惰性气体氛围下回流反应12～48h，反应产物与无水甲醇以及无水三乙胺、吡啶和二甲基吡啶中的一种于惰性气体氛围下加热回流反应2～10h，获得2,2′,6-三(甲酸甲酯基)-联苯；

步骤4，2,2′,6-三(甲醇基)-联苯的制备：

将氢化铝锂、2,2′,6-三（甲酸甲酯基）-联苯和醚类溶剂于惰性气体氛围下经加热回流反应24-60h，然后加入氢氧化钠，于惰性气体氛围下继续反应0.5～2h，获得2,2′,6-三(甲醇基)-联苯；

步骤5，2,2′,6-三（氯甲基）-联苯的制备：

将二氯亚砜加入2,2′,6-三(甲醇基)-联苯、无水二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中，经加热回流反应12-36h获得2,2′,6-三（氯甲基）-联苯；

步骤6，联苯三膦配体的制备：

将二芳基膦衍生物或环状二芳基膦衍生物、丁基锂和醚类溶剂于惰性气体氛围下于-78～0℃下反应2-6h，然后加入2,2′,6-三（氯甲基）-联苯于室温反应5-24h，即获得联苯三膦配体；

所获得的联苯三膦配体具有通式（I）或（II）的结构：

通式（I）中：

Ar为苯、对甲基苯、间三氟甲基苯、对三氟甲基苯、3,5-二三氟甲基苯、3,5-二氟苯、3,5-二甲基苯、3,5-二叔丁基苯、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯、对甲氧基苯、对二甲氨基苯、2-吡啶、对氟苯或2,3,4,5,6-五氟苯；

通式（II）中：

R为环状膦结构基团，具体为

2.一种制备联苯三膦配体的中间产物，其特征在于，具有如下结构：

3.如权利要求2所述的中间产物的制备方法，其特征在于：

将2,2′,6-三甲基联苯、表面活性剂加入水中获得反应体系，将反应体系升至60～100℃并加入高锰酸钾反应，直至反应体系红色褪去，即获得2,2′,6-三甲酸联苯。

4.一种制备联苯三膦配体的中间产物，其特征在于，具有如下结构：

5.如权利要求4所述的中间产物的制备方法，其特征在于：

将二氯亚砜和2,2′,6-三甲酸联苯混合并于惰性气体氛围下回流反应12～48h，反应产物与无水甲醇以及无水三乙胺、吡啶和二甲基吡啶中的一种于惰性气体氛围下加热回流反应2～10h，获得2,2′,6-三(甲酸甲酯基)-联苯。

6.一种制备联苯三膦配体的中间产物，其特征在于，具有如下结构：

7.如权利要求6所述的中间产物的制备方法，其特征在于：

将氢化铝锂、2,2′,6-三（甲酸甲酯基）-联苯和醚类溶剂于惰性气体氛围下经加热回流反应24-60h，然后加入氢氧化钠，于惰性气体氛围下继续反应0.5～2h，获得2,2′,6-三(甲醇基)-联苯。

8.一种制备联苯三膦配体的中间产物，其特征在于，具有如下结构：

9.如权利要求8所述的中间产物的制备方法，其特征在于：

将二氯亚砜加入2,2′,6-三(甲醇基)-联苯、无水二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中，经加热回流反应12-36h获得2,2′,6-三（氯甲基）-联苯。

10.权利要求1所制备的联苯三膦配体作为氢甲酰化反应催化剂的应用，其特征在于，采用权利要求1所制备的联苯三膦配体逐步取代氢甲酰化反应中的三苯基膦催化剂，包括步骤：

步骤1，在氢甲酰化反应装置中，在惰性气体保护下，加入三苯基膦与过渡金属络合物催化剂，搅拌络合；

步骤2，在惰性气体保护下，向氢甲酰化反应装置中加入权利要求1所制备的联苯三膦配体，搅拌络合；

步骤3，向氢甲酰化反应装置中加入反应底物烯烃，进行氢甲酰化反应。

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