CN110483570A - 制备大位阻缺电子有机膦配体化合物的方法 - Google Patents

制备大位阻缺电子有机膦配体化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备具有以下式中任一个表示的大位阻缺电子有机膦配体化合物的新方法，其中通过先引入膦，再进行偶联反应，以苯乙炔为原料，经由中间体2‑甲基‑4‑苯基‑3‑丁炔‑2‑醇、2，3‑二碘‑1，1‑二甲基‑茚和(1，1‑(二甲基)‑2‑(碘)茚基)‑二(3，5‑二(三氟甲基))苯基膦而高效获得所需的(1，1‑(二甲基)‑2‑(取代苯基)茚基)‑二(3，5‑二(三氟甲基))苯基膦配体化合物。本发明通过全新的反应过程获得了新型的大位阻缺电子有机膦配体化合物。通过本发明获得的有机膦配体化合物性质稳定，在空气中可以稳定存在，可修饰位点多，合成结构丰富，且原料易得，合成方法简便，可以用作钯催化剂领域的重要配体。

Description

制备大位阻缺电子有机膦配体化合物的方法
技术领域
本发明属于有机化学金属催化配体合成领域并且涉及大位阻缺电子有机膦配体化合物，尤其是(1，1-(二甲基)-2-(取代苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物的制备方法。
背景技术
在钯催化领域，有机膦配体一直是一类非常重要的配体，它的发展促进很多钯催化反应实现突破。
2009年，Buchwald课题组在研究钯催化的二级非环状酰胺与芳基全氟磺酸盐、芳基三氟甲磺酸盐和芳基氯化物实现N-芳基化反应中发现大位阻缺电子的膦配体JackiePhos可以高效催化该反应(参见：Jacqueline D Hicks，Alan M Hyde，AlbertoMartinez Cuezva，et al.Pd-Catalyzed N-Arylation of Secondary Acyclic Amides：Catalyst Development，Scope，and Computational Study[J].Journal of the AmericanChemical Society，2009，131(46)：16720-16734)。
2015年Buchwald和其同事开发了缺电子联芳基膦配体，实现了含有α-支链的二级胺的芳基化反应，高效的获得了含有α-支链的三级芳胺，使大位阻的胺实现芳基化成为可能(参见：Nathaniel H Park，Ekaterina V Vinogradova，Dr David S，et al.Design ofNew Ligands for the Palladium-Catalyzed Arylation of α-Branched SecondaryAmines[J].Angewandte Chemie International Edition，2015，28(54)：8259-8262)。
有机膦配体的性质主要由位阻效应和电子效应决定，在钯催化反应中，配体的结构决定了钯催化剂的空间和电子性质，对钯催化的交叉偶联反应起着至关重要的作用，其中大位阻缺电子有机膦配体能促进反应的转金属化过程，有利于还原消除，能减少β-H消除反应。2015年Buchwald和其同事开发的缺电子联芳基膦配体能够应用于多种类型的钯催化偶联反应，其主要通过在制备的联苯骨架上引入膦获得。然而这种合成方法并不完全适用于其他骨架合成有机膦配体。
Yan Liu等人(An efficient indenyl-derived phosphine ligand for theSuzuki-Miyaura coupling of sterically hindered aryl halides，《Org.Biomol.Chem.》)公开了一种膦配体化合物，可用于钯催化Suzuki-Miyaura等偶联反应，该配体先通过偶联反应引入取代芳基，再引入膦基团，从而获得有机膦配体。CN101723977A公开了一种3-(2-苯基茚基)-二环己基膦四氟硼酸盐，其在碱的作用下可生成3-(2-苯基茚基)二环己基膦，此种膦配体与Pd(dba)2(二苄基丙酮钯)形成配合物，可以催化碳氮偶联反应。3-(2-苯基茚基)-二环己基膦四氟硼酸盐和3-(2-苯基茚基)二环己基膦均是先通过偶联反应引入不同取代的芳基，然后再引入膦基团制备的。然而，上述两个文献中所提及的是大位阻富电子有机膦配体而不是缺电子有机膦配体，同时在这两个文献的制备方法中，均是先通过偶联反应引入取代芳基基团，再通过锂化引入膦，从而制得膦配体，这样的方法适用于空间位阻较小的骨架制备配体，而不适用于大空间位阻的骨架制备配体；而且，这些方法中均采用锂化引入膦基团，而本领域熟知的，该骨架在锂化过程中会存在锂化位点选择性问题，从而会导致相应副产物的生成。
CN 107417723 A公开了(2-(取代苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦配体及其制备方法。该配体是先通过Suzuki-Miyaura偶联反应引入不同取代的芳基基团，再通过锂化引入膦基团，从而得到相应配体。该方法仅适用于空间位阻较小的茚基结构制备膦配体，而且在锂化引入膦的过程中，可能会存在反应位点选择性的问题，可能会导致相应副产物的生成。本发明的大位阻膦配体合成方法可以适用于空间位阻较大的茚基结构制备膦配体，在每一步的合成过程中都不存在位点选择性的问题，产物结构明确且单一，优先引入膦制得的膦配体中间体在下一步的偶联反应中能够起到一定的催化作用，即使在偶联反应中不添加配体，也会有目标产物生成，尽管产率较低。该配体在碱性反应体系中可能会发生异构，而本发明制备的膦配体在相同反应体系下则不会存在异构问题。
另外，目前实现一级烷基与芳基通过偶联反应来构筑(sp2)碳-(sp3)碳键的方法在反应活性方面受配体的影响较大。如在实现一级烷基笼状锗与芳基溴偶联构筑碳(sp2)-碳(sp3)键的过程中发现，使用普通的大位阻缺电子膦配体(如以下结构的JackiePhos配体)，获得的偶联产物产率较低(参见：Meng-Yu Xu，Wei-Tao Jiang，Bin Xiao，et al.AlkylCarbagermatranes Enable Practical Palladium-Catalyzed sp2-sp3 Cross-Coupling[J].Journal of the American Chemical Society，2019，141(18)，7582-7588)。
因此，本领域需要开发新的途径来合成大位阻缺电子有机膦配体。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型大位阻缺电子有机膦配体化合物的制备方法。
为此，本发明提供了一种制备具有下式中任一种所示的结构的大位阻缺电子有机膦配体化合物的方法，
其中，iPr表示异丙基，Me表示甲基，CF3表示三氟甲基，P表示磷原子，
所述方法包括：
a)在惰性气氛下，将苯乙炔与格氏试剂在有机溶剂中反应，然后加入丙酮进行反应，经分离得到2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇；
b)将步骤a)所得的2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇与碘单质在有机溶剂中反应，经分离得到2，3-二碘-1，1-二甲基-茚；
c)在惰性气氛下，将步骤b)所得的2，3-二碘-1，1-二甲基-茚与格氏试剂在有机溶剂中反应，然后加入二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯，在室温至80℃的温度下反应过夜，经分离得到(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦；
d)在惰性气氛下，将步骤c)所得的(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦与取代苯硼酸在钯催化剂、碱、2-(二环己基膦)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯存在下在有机溶剂中于80～110℃下搅拌16～24小时，经分离得到(1，1-(二甲基)-2-(取代苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦，
其中所述取代苯硼酸为选自以下各项中的一种或多种：
所述钯催化剂为选自醋酸钯、四三苯基膦钯和双(二亚苄基丙酮)钯中的一种或多种，
所述碱为选自氢氧化钾、磷酸钾和碳酸钾中的一种或多种，
所述格式试剂为选自甲基格式试剂、乙基格式试剂和异丙基格式试剂中的一种或多种，
所述步骤a)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、正己烷和1，4-二氧六环中的一种或多种，
所述步骤b)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、二氯甲烷、硝基甲烷和正己烷中的一种或多种，
所述步骤c)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环和正己烷中的一种或多种，
所述步骤d)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、正己烷和1，4-二氧六环中的任一种与水的混合物。
在一个优选实施方案中，在步骤a)中，使用的格氏试剂与苯乙炔的摩尔比为1.0～5.0∶1；使用的丙酮与苯乙炔的摩尔比为1.0～5.0∶1。
在一个优选实施方案中，在步骤b)中，使用的碘单质与2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇的摩尔比为1.0～10.0∶1。
在一个优选实施方案中，在步骤c)中，使用的二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯与2，3-二碘-1，1-二甲基-茚的摩尔比为0.5～10.0∶1；所述格氏试剂与2，3-二碘-1，1-二甲基-茚的摩尔比为1.0～3.0∶1。
在一个优选实施方案中，在步骤d)中，使用的取代苯硼酸与(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为1.0～5.0∶1；使用的碱与(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为1.0～10.0∶1；使用的钯催化剂与(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为0.01～0.5∶1。
在一个优选实施方案中，在步骤d)中，使用的溶剂为四氢呋喃、甲苯和1，4-二氧六环中的任一种与水以体积比为1～10∶1的混合物。
在一个优选实施方案中，在步骤a)中，在加入丙酮之前，反应在40℃以下的温度下进行0.5～2小时；在加入丙酮后，反应在室温下进行3～5小时。
在一个优选实施方案中，在步骤b)中，在加入碘单质后，反应在40℃以下的温度反应2-6小时。
在一个优选实施方案中，在步骤c)中，在加入二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯之前，反应在-65℃以下的温度下进行1～2小时，然后在恢复至室温后加入二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯，接着在室温至80℃下进行反应过夜。
在一个优选实施方案中，在步骤a)、b)、c)和d)中，所述分离通过柱层析法进行；所述步骤a)、c)和d)在Schlenk瓶中进行。
本发明提供了全新的用于制备大位阻缺电子有机膦配体化合物的方法，该方法相较于前人制备大位阻缺电子有机膦配体的方法能兼容更大位阻，且在反应过程中不存在反应位点选择性的问题，产物明确，所得的膦配体中间体对下一步的偶联反应有一定的催化作用，该配体在不同反应体系中的结构一定，不会发生构型改变，其原料易得且合成过程简便，制备的大位阻缺电子有机膦配体化合物性质稳定，在空气中可以稳定存在，并且可修饰位点多，合成结构丰富，可以用作钯催化剂领域的重要配体。而且，相比于现有膦配体如可商购得到的JackiePhos配体，本发明的大位阻缺电子有机膦配体应用于反应中时，可以显著提升偶联产率。
附图说明
图1为根据本发明实施例1制备的(1，1-(二甲基)-2-(2，4，6-三异丙基苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图2为根据本发明实施例1制备的(1，1-(二甲基)-2-(2，4，6-三异丙基苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图3为根据本发明实施例1制备的(1，1-(二甲基)-2-(2，4，6-三异丙基苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图4为根据本发明实施例1制备的(1，1-(二甲基)-2-(2，4，6-三异丙基苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图；
图5为根据本发明实施例2制备的(1，1-(二甲基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图6为根据本发明实施例2制备的(1，1-(二甲基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图7为根据本发明实施例2制备的(1，1-(二甲基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图8为根据本发明实施例2制备的(1，1-(二甲基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图；
图9为根据本发明实施例3制备的(1，1-(二甲基)-2-(苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图10为根据本发明实施例3制备的(1，1-(二甲基)-2-(苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图11为根据本发明实施例3制备的(1，1-(二甲基)-2-(苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图12为根据本发明实施例3制备的(1，1-(二甲基)-2-(苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图。
具体实施方式
本发明通过全新方法，从易得的基础原料出发，合成得到新的大位阻缺电子有机膦配体，其能够高效促进钯催化的一级烷基笼状锗与芳基卤的交叉偶联反应，高效的实现(sp3)碳-(sp2)碳键的构筑。相较于商业化易得的大位阻缺电子有机膦配体(如JackiePhos，其在许多过渡金属催化的偶联反应中都能高效的促进偶联反应的发生，并且JackiePhos作为商业化配体，容易获得。此外，JackiePhos在碱性反应体系中不会发生异构而导致构型变化)有明显优势。而且，在本发明的方法中，优先引入膦基团，再通过偶联反应引入不同取代的芳基基团，最终获得大位阻膦配体，该方法适用于空间位阻较大的骨架制备配体。另外，本发明的配体合成方法在每一步的反应过程中反应位点明确，且能兼容更大位阻。
基于此，本发明提供了一种制备具有下式中任一种所示的结构的大位阻缺电子有机膦配体化合物的方法，
其中，iPr表示异丙基，Me表示甲基，CF3表示三氟甲基，P表示磷原子，
所述方法包括：
a)在惰性气氛下，将苯乙炔与格氏试剂在有机溶剂中反应，然后加入丙酮进行反应，经分离得到2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇；
b)将步骤a)所得的2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇与碘单质在有机溶剂中反应，经分离得到2，3-二碘-1，1-二甲基-茚；
c)在惰性气氛下，将步骤b)所得的2，3-二碘-1，1-二甲基-茚与格氏试剂在有机溶剂中反应，然后加入二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯，在室温至80℃的温度下(例如60℃下)反应过夜，经分离得到(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦；
d)在惰性气氛下，将步骤c)所得的(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦与取代苯硼酸在钯催化剂、碱、2-(二环己基膦)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯存在下在有机溶剂中于80～110℃下搅拌16～24小时，经分离得到(1，1-(二甲基)-2-(取代苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦，
其中所述取代苯硼酸为选自以下各项中的一种或多种：
所述钯催化剂为选自醋酸钯、四三苯基膦钯和双(二亚苄基丙酮)钯中的一种或多种，
所述碱为选自氢氧化钾、磷酸钾和碳酸钾中的一种或多种，
所述格式试剂为选自甲基格氏试剂、乙基格氏试剂和异丙基格氏试剂中的一种或多种，
所述步骤a)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、正己烷和1，4-二氧六环中的一种或多种，
所述步骤b)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、二氯甲烷、硝基甲烷和正己烷中的一种或多种，
所述步骤c)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环和正己烷中的一种或多种，
所述步骤d)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、正己烷和1，4-二氧六环中的任一种与水的混合物。
优选地，在步骤a)中，使用的格氏试剂与苯乙炔的摩尔比为1.0～5.0∶1；使用的丙酮与苯乙炔的摩尔比为1.0～5.0∶1。
优选地，在步骤b)中，使用的碘单质与2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇的摩尔比为1.0～10.0∶1。
优选地，在步骤c)中，使用的二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯与2，3-二碘-1，1-二甲基-茚的摩尔比为0.5～10.0∶1；所述格氏试剂与2，3-二碘-1，1-二甲基-茚的摩尔比为1.0～3.0∶1。
优选地，在步骤d)中，使用的取代苯硼酸与(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为1.0～5.0∶1；使用的碱与(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为1.0～10.0∶1；使用的钯催化剂与(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为0.01～0.5∶1。
优选地，在步骤d)中，使用的溶剂为四氢呋喃、甲苯和1，4-二氧六环中的任一种与水以体积比为1～10∶1的混合物。
优选地，在步骤a)中，在加入丙酮之前，反应在40℃以下的温度下进行0.5～2小时；在加入丙酮后，反应在室温下进行3～5小时。
优选地，在步骤b)中，在加入碘单质后，反应在40℃以下的温度反应2-6小时。
优选地，在步骤c)中，在加入二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯之前，反应在-65℃以下的温度下进行1～2小时，然后在恢复至室温后加入二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯，接着在室温至80℃(例如60℃)下进行反应过夜。
优选地，在步骤a)、b)、c)和d)中，所述分离通过柱层析法进行；所述步骤a)、c)和d)在Schlenk瓶中进行。
更具体地，本发明的(1，1-(二甲基)-2-(取代苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物可以通过以下方法制备：
a)制备2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇：在惰性气氛例如氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以苯乙炔为原料，在室温下依次加入溶剂、格氏试剂，在40℃下搅拌反应0.5-2小时。待降至室温后，加入丙酮，反应在室温下进行3-5小时。反应完成后，通过例如柱层析法分离，得到2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇；
b)制备2，3-二碘-1，1-二甲基-茚：在圆底烧瓶中，2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇与碘单质在溶剂中于40℃下反应2-6小时。反应完成后，通过例如柱层析法分离，得到2，3-二碘-1，1-二甲基-茚；
c)制备(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦：在惰性气氛例如氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以溶剂溶解2，3-二碘-1，1-二甲基-茚，将Schlenk瓶降温至-65℃以下，再加入格氏试剂，反应在-65℃以下进行1～2小时，再于室温下进行0.5～1小时。然后加入二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯，反应在60℃温度下反应过夜。最后通过例如柱层析分离，得到所需的(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦；
d)制备(1，1-(二甲基)-2-(取代苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦：在惰性气氛例如氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次加入(1，1-(二甲基)-2-(取代苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦、取代苯硼酸、钯催化剂、2-(二环己基膦)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(Brett-Phos)和碱，在溶剂中溶解，在80～110℃下搅拌反应16～24小时。反应完成后，通过例如柱层析法分离，得到(1，1-(二甲基)-2-(取代苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦。
更优选地，格氏试剂与苯乙炔的摩尔比为1.1∶1。
更优选地，丙酮与苯乙炔的摩尔比为1.1∶1。
更优选地，碘单质与2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇的摩尔比为2.0∶1。
更优选地，格氏试剂与2，3-二碘-1，1-二甲基-茚的摩尔比为1.2∶1。
更优选地，二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯与2，3-二碘-1，1-二甲基-茚的摩尔比为1.2∶1。
更优选地，取代苯硼酸与(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为1.2∶1。
更优选地，碱与(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为3.0∶1。
更优选地，钯催化剂与(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦摩尔比为0.05∶1。
下面结合具体实施例对本发明的制备方法具体描述。除非另有说明，以下实施例中使用的试剂均可商购获得并以原样使用，使用的反应装置和检测设备也均是本领域已知和常用的那些。
实施例1
(1，1-(二甲基)-2-(2，4，6-三异丙基苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇：氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入50ml无水四氢呋喃(THF)溶液、20mmol的苯乙炔，在室温下将22mmol乙基溴化镁的四氢呋喃溶液缓慢滴加到苯乙炔的四氢呋喃溶液中，然后将反应液于40℃下反应1小时。待冷却至室温后，缓慢加入22mmol丙酮，反应液在室温下搅拌3小时。待反应结束后，先用饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，再用乙醚萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，减压除去有机相溶剂，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10∶1的溶液为展开剂(Rf＝0.3)进行柱层析，得到2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇，收率为83％。
b)制备2，3-二碘-1，1-二甲基-茚：将10mmol的2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇溶解在50ml硝基甲烷中，在室温下加入20mmol碘，然后于40℃下反应2小时。待反应完全后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，减压除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到2，3-二碘-1，1-二甲基-茚，收率为73％。
c)制备(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次加入5ml无水四氢呋喃溶液、1mmol的2，3-二碘-1，1-二甲基-茚，将Schlenk瓶降温至-65℃，再缓慢滴加1.2mmol异丙基格氏试剂，反应在-65℃进行1小时然后恢复至室温，接着加入1.2mmol二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯，在60℃下反应过夜。待反应完成后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，减压除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为65％。
d)制备(1，1-(二甲基)-2-(2，4，6-三异丙基苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入1mmol的(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦、1.2mmol的2，4，6-三异丙基苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、0.05mmol的醋酸钯、0.1mmol的Brett-Phos(即2-(二环己基膦)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)和3mmol的氢氧化钾，加入5ml 1，4-二氧六环和1ml水的混合物以溶解反应物，在100℃下反应24小时。待反应结束，恢复至室温后用乙酸乙酯萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，减压除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1，1-(二甲基)-2-(取代苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为68％。图1～图4分别为根据本发明实施例1制备的(1，1-(二甲基)-2-(2，4，6-三异丙基苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
实施例2
(1，1-(二甲基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入50ml无水四氢呋喃(THF)溶液、20mmol的苯乙炔，在室温下将22mmol甲基溴化镁的四氢呋喃溶液缓慢滴加到苯乙炔的四氢呋喃溶液中，然后将反应液于40℃下反应1小时。待冷却至室温后，缓慢加入22mmol丙酮，反应液在室温下搅拌3小时。待反应结束后，先用饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，再用乙醚萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，减压除去有机相溶剂，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10∶1的溶液为展开剂(Rf＝0.3)进行柱层析，得到2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇，收率为80％。
b)制备2，3-二碘-1，1-二甲基-茚：将10mmol的2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇溶解在50ml硝基甲烷中，在室温下加入20mmol碘，然后于40℃下反应2小时。待反应完全后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，减压除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到2，3-二碘-1，1-二甲基-茚，收率为73％。
c)制备(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次加入5ml无水四氢呋喃溶液、1mmol的2，3-二碘-1，1-二甲基-茚，将Schlenk瓶降温至-65℃，再缓慢滴加1.2mmol甲基格氏试剂，反应在-65℃进行1小时然后恢复至室温，接着在室温下加入1mmol二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯，60℃下反应过夜。待反应完成后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，减压除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为60％。
d)制备(1，1-(二甲基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦：在惰性气氛如氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入1mmol的(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦、1.2mmol的2，4，6-三异丙基苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、0.05mmol的四三苯基膦钯、0.1mmol的Brett-Phos和3mmol的氢氧化钾，加入5ml 1，4-二氧六环和1ml水的混合物以溶解反应物，在100℃下反应24小时。待反应结束恢复至室温后用乙酸乙酯萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，减压除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1，1-(二甲基)-2-(取代苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为62％。图5～图8分别为根据本发明实施例2制备的(1，1-(二甲基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
实施例3
(1，1-(二甲基)-2-(苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入50ml无水四氢呋喃(THF)溶液、20mmol的苯乙炔，在室温下将22mmol乙基溴化镁的四氢呋喃溶液缓慢滴加到苯乙炔的四氢呋喃溶液中，然后将反应液于40℃下反应1小时。待冷却至室温后，缓慢加入22mmol丙酮，反应液在室温下搅拌3小时。待反应结束后，先用饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，再用乙醚萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，减压除去有机相溶剂，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10∶1的溶液为展开剂(Rf＝0.3)进行柱层析，得到2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇，收率为80％。
b)制备2，3-二碘-1，1-二甲基-茚：将10mmol的2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇溶解在50ml硝基甲烷中，在室温下加入20mmol碘，然后于40℃下反应2小时。待反应完全后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，减压除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.3)进行柱层析，得到2，3-二碘-1，1-二甲基-茚，收率为73％。
c)制备(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次加入5ml无水四氢呋喃溶液、1mmol的2，3-二碘-1，1-二甲基-茚，将Schlenk瓶降温至-65℃，再缓慢滴加1.2mmol乙基格氏试剂，反应在-65℃进行1小时然后恢复至室温，接着加入1.2mmol二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯，60℃下反应过夜。待反应完成后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，减压除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析分离，得到(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为52％。
d)制备(1，1-(二甲基)-2-(苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦：在惰性气氛如氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入1mmol的(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦、1.2mmol苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、0.05mmol的醋酸钯、0.1mmol的Brett-Phos和3mmol的氢氧化钾，加入5ml 1，4-二氧六环和1ml水的混合物以溶解反应物，在100℃下反应24小时。待反应结束恢复至室温后用乙酸乙酯萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，减压除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1，1-(二甲基)-2-(取代苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为65％。图9～图12分别为根据本发明实施例3制备的(1，1-(二甲基)-2-(苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
应用例
一级烷基笼状锗与溴苯的交叉偶联反应：
在惰性气氛如氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入0.1mmol的正己基笼状锗(1a)、0.12mmol溴苯(2a)、0.02mmol的双(二亚苄基丙酮)钯、0.06mmol的通过本发明方法制备的(1，1-(二甲基)-2-(苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦作为配体，加入1ml乙腈以溶解反应物，反应液在120℃条件下反应16小时。待反应结束后，冷却至室温，通过GC-MS测得目标产物正己基苯(3a)的气相收率为85％。
应用对比例
以与以上应用例完全相同的步骤，只是使用商业可得的大位阻缺电子有机膦配体JackiePhos(购自西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司)替换通过本发明方法制备的(1，1-(二甲基)-2-(苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦进行反应。作为结果，通过GC-MS测得目标产物正己基苯的气相收率为17％。由此可见，通过利用本发明方法提供的大位阻缺电子有机膦配体，能够显著提供产物的收率。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.一种制备具有下式中任一种所示的结构的大位阻缺电子有机膦配体化合物的方法，
其中，iPr表示异丙基，Me表示甲基，CF3表示三氟甲基，P表示磷原子，
所述方法包括：
a)在惰性气氛下，苯乙炔与格式试剂在有机溶剂中反应，然后加入丙酮进行反应，经分离得到2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇；
b)将步骤a)所得的2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇与碘单质在有机溶剂中反应，经分离得到2，3-二碘-1，1-二甲基-茚；
c)在惰性气氛下，将步骤b)所得的2，3-二碘-1，1-二甲基-茚与格式试剂在有机溶剂中反应，然后加入二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯，在室温至80℃的温度下反应过夜，经分离得到(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦；
d)在惰性气氛下，将步骤c)所得的(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦与取代苯硼酸在钯催化剂、碱、2-(二环己基膦)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯存在下在有机溶剂中于80～110℃下搅拌16～24小时，经分离得到(1，1-(二甲基)-2-(取代苯基)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦，
其中所述取代苯硼酸为选自以下各项中的一种或多种：
所述钯催化剂为选自醋酸钯、四三苯基膦钯和双(二亚苄基丙酮)钯中的一种或多种，
所述碱为选自氢氧化钾、磷酸钾和碳酸钾中的一种或多种，
所述格式试剂为选自甲基格式试剂、乙基格式试剂和异丙基格式试剂中的一种或多种，
所述步骤a)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、正己烷和1，4-二氧六环中的一种或多种，
所述步骤b)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、二氯甲烷、硝基甲烷和正己烷中的一种或多种，
所述步骤c)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环和正己烷中的一种或多种，
所述步骤d)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、正己烷和1，4-二氧六环中的任一种与水的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤a)中，使用的格氏试剂与苯乙炔的摩尔比为1.0～5.0∶1；使用的丙酮与苯乙炔的摩尔比为1.0～5.0∶1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，使用的碘单质与2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇的摩尔比为1.0～10.0∶1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤c)中，使用的二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯与2，3-二碘-1，1-二甲基-茚的摩尔比为0.5～10.0∶1；所述格氏试剂与2，3-二碘-1，1-二甲基-茚的摩尔比为1.0～3.0∶1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤d)中，使用的取代苯硼酸与(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为1.0～5.0∶1；使用的碱与(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为1.0～10.0∶1；使用的钯催化剂与(1，1-(二甲基)-2-(碘)茚基)-二(3，5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为0.01～0.5∶1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤d)中，使用的溶剂是四氢呋喃、甲苯和1，4-二氧六环中的任一种与水以体积比1～10∶1的混合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤a)中，在加入丙酮之前，反应在40℃以下的温度下进行0.5～2小时；在加入丙酮后，反应在室温下进行3～5小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，在加入碘单质后，反应在40℃以下的温度反应2-6小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤c)中，在加入二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯之前，反应在-65℃以下的温度下进行1～2小时，然后在恢复至室温后加入二-(3，5-二(三氟甲基))苯基膦氯，接着在室温至80℃下进行反应过夜。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤a)、b)、c)和d)中，所述分离通过柱层析法进行；所述步骤a)、c)和d)在Schlenk瓶中进行。
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