CN110483571B - (1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦化合物及其制备方法 - Google Patents
(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及大位阻缺电子有机膦配体化合物，更具体地涉及具有下式中任一个表示的结构的(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物及其合成方法。本发明以苊烯为骨架合成的大位阻缺电子有机膦配体化合物可修饰位点多，结构丰富，在空气中可以稳定地存在，合成原料易得，合成方法简单，可以作为钯催化剂领域的重要配体。
Description
技术领域
本发明属于有机化学金属催化配体合成领域并且涉及大位阻缺电子有机膦配体化合物，尤其是(2-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物及其制备方法。
背景技术
在钯催化反应领域中，有机膦配体一直是不可或缺的一类配体，它的发展是很多钯催化反应实现突破的重要原因。
2018年，Biscoe课题组在研究Pd-催化烷基硼与芳基卤通过偶联构筑碳-碳键的反应中发现大位阻缺电子的膦配体bis-CF3PhSPhos和bis-CF3PhXPhos均可以高效催化该反应，底物范围广泛，立体构型保持(参见：Zhao Shibin,Gensch Tobias,Murray Benjamin,et al.Enantiodivergent Pd-catalyzed C–C bond formation enabled through ligandparameterization[J].Science,2018,362(6415):670-674)。(甲苯:水＝1:1表示甲苯与水的体积比为1:1)
2002年，Buchwald课题组在研究钯催化芳基溴与芳基硼酸发生Suzuki交叉偶联反应制备邻位大位阻四取代的不对称联苯过程中发现菲基取代的膦配体有高效的催化作用，进一步发现菲基部分与钯存在Л配位作用(参见：Jingjun Yin,Matthew P.Rainka,Xiao-Xiang Zhang,et al.A Highly Active Suzuki Catalyst for the Synthesis ofSterically Hindered Biaryls:Novel Ligand Coordination[J].Journal of theAmerican Chemical Society,2002,124(7),1162-1163)。
Yan Liu等人公开了一种茚基膦配体化合物的制备方法，该配体可用于钯催化的Suzuki-Miyaura等偶联反应(参见:Yan Liu,Hui Peng,Guang-Ao Yu,et al.An efficientindenyl-derived phosphine ligand for the Suzuki–Miyaura coupling ofsterically hindered aryl halides[J].Organic Biomolecular Chemistry,2016,14,4664-4668)。CN101723977A公开了一种3-(2-苯基茚基)-二环己基膦四氟硼酸盐的合成，其在碱的作用下可生成3-(2-苯基茚基)二环己基膦，此种膦配体与Pd(dba)2(二苄基丙酮钯)形成配合物，能有效催化碳氮偶联反应。然而，上述两个文献中所提及的是大位阻富电子有机膦配体而不是缺电子有机膦配体，同时在这两个文献的制备方法中，均是先通过偶联反应引入取代芳基基团，再通过锂化引入膦，从而制得膦配体，这样的方法适用于空间位阻较小的骨架制备配体，而不适用于大空间位阻的骨架制备配体；而且，这些方法中均采用锂化引入膦基团，而本领域熟知的，在锂化过程中会存在锂化位点选择性问题，从而会导致相应副产物的生成。另外，其中的茚基结构的共轭效应较弱。
在钯催化反应中，钯催化剂的空间和电子性质受配体影响很大，而有机膦配体的性质主要由位阻效应和电子效应决定。其中大位阻富电子有机膦配体有利于反应的氧化加成，而大位阻缺电子有机膦配体通过促进反应的转金属化过程，减少β-H消除反应从而有利于还原消除。Buchwald和其同事开发的联芳基膦配体适用于多种类型的钯催化偶联反应，其主要采用的是联苯骨架。在一些钯催化反应中，联芳基膦配体尚不能实现高效催化，而较大共轭体系的芳基膦配体则可以实现高效催化。
申请人之前的申请CN 107417723A公开了(2-(取代苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体及其制备方法。如上提及的，该配体仍然是含共轭效应较弱的茚基结构，同时其制备过程是引入不同取代的芳基，再引入膦基团制备的；此外，该文献中公开的配体在碱参与的反应体系中可能会发生异构而导致其构型发生改变。
另外，目前实现一级烷基与芳基通过偶联反应来构筑(sp2)碳-(sp3)碳键的方法在反应活性方面受配体的影响较大。如在实现一级烷基笼状锗与芳基溴偶联构筑碳(sp2)-碳(sp3)键的过程中发现，使用普通的大位阻缺电子膦配体(如以下结构的JackiePhos配体)，获得的偶联产物产率较低(参见：Meng-Yu Xu,Wei-Tao Jiang,Bin Xiao,et al.AlkylCarbagermatranes Enable Practical Palladium-Catalyzed sp2–sp3Cross-Coupling[J].Journal of the American Chemical Society,2019,141(18),7582-7588)。
因此，为了进一步拓展有较大共轭体系的芳基膦配体，本领域需要开发新的大位阻缺电子有机膦配体及其制备方法。
发明内容
鉴于此，本发明的目的是提供一类大位阻缺电子有机膦配体化合物及其制备方法。更具体地，本发明提供含有共轭效应更强的苊烯结构的大位阻缺电子有机膦配体化合物及其制备方法。
为此，在一方面，本发明提供了一种(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物，其具有下式中任一个所示的结构：
其中，iPr表示异丙基，Me表示甲基，OiPr表示异丙氧基，OMe表示甲氧基。
在另一方面，本发明提供一种制备上述的(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)制备1,2-二溴苊烯：在惰性气氛下，使苊与溴代丁二酰亚胺在过氧化苯甲酰存在下在溶剂中在70～80℃下搅拌3～5小时，分离得到1,2-二溴苊烯；
b)制备1-溴-2-碘-苊烯：在惰性气氛下，使1,2-二溴苊烯与锂化试剂在溶剂中在-78℃以下的温度下反应，然后加入碘的溶剂溶液并在-78℃以下的温度下反应，之后在室温下反应，分离得到1-溴-2-碘-苊烯；
c)制备(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在惰性气氛下，使1-溴-2-碘-苊烯与格氏试剂在溶剂中在-45℃以下的温度下反应，然后在室温下反应，之后加入二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯，于60～70℃下反应过夜，分离得到(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦；
d)制备(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在惰性气氛下，使(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦与取代硼酸在钯催化剂、碱、苯基二环己基膦存在下在溶剂中于80～120℃下反应24～36小时，分离得到(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，
其中所述取代苯硼酸为选自以下各项中的一种或多种：
所述锂化试剂为选自正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂中的一种或多种，
所述格氏试剂为选自甲基格氏试剂、乙基格氏试剂和异丙基格氏试剂中的一种或多种，
钯催化剂为选自醋酸钯、四三苯基膦钯和双(二亚苄基丙酮)钯中的一种或多种，
所述碱为选自氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种，
步骤a)中使用的溶剂为选自四氯化碳、三氯甲烷和二氯甲烷中的一种或多种，
步骤b)中用的溶剂为选自四氢呋喃、正己烷、二氯甲烷和环己烷中的一种或多种，
步骤c)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、正己烷、甲苯和环己烷中的一种或多种，
所述步骤d)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、乙腈、正己烷和1,4-二氧六环中的任一种。
在一个优选实施方案中，在步骤a)中，溴代丁二酰亚胺与苊的摩尔比为2-～4.0:1。
在一个优选实施方案中，在步骤a)中，过氧化苯甲酰与苊的摩尔比为0.05～0.2:1。
在一个优选实施方案中，在步骤b)中，所述锂化试剂与1,2-二溴苊烯的摩尔比为1.0～1.5:1。
在一个优选实施方案中，在步骤b)中，所述碘与1,2-二溴苊烯的摩尔比为1.0～1.5:1。
在一个优选实施方案中，在步骤c)中，所述格氏试剂与1-溴-2-碘-苊烯的摩尔比为1.0～1.5:1。
在一个优选实施方案中，在步骤c)中，所述二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯与1-溴-2-碘-苊烯的摩尔比为1.0～1.5:1。
在一个优选实施方案中，在步骤d)中，所述碱与(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为1.0～10.0:1；所述钯催化剂与(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为0.01～0.5:1。
在一个优选实施方案中，在步骤b)中，在加入碘之前，所述反应在-78℃以下的温度下进行0.5～1.5小时，加入碘后于-78℃以下的温度下进行0.5～1.5小时，并且在室温下进行2～4小时。
在一个优选实施方案中，在步骤c)中，在加入二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯之前，所述反应在-45℃以下的温度下进行0.5～1.5小时，并在室温下进行4～8小时。
在一个优选实施方案中，在步骤a)、b)、c)和d)中，所述分离通过柱层析法进行。
在一个优选实施方案中，所述步骤a)、b)、c)和d)在Schlenk瓶中进行。
本发明提供了全新的用于制备大位阻缺电子苊烯基膦配体化合物的方法，成功的制备了具有较大共轭体系的大位阻缺电子有机膦配体。该合成方法能兼容更大位阻，在反应过程中反应位点选择性明确，产物单一，本发明的苊烯基膦配体由于比茚基结构配体有更大的共轭体系，在过渡金属参与的反应中，本发明的膦配体与过渡金属通常有更强的配位作用，对金属催化的促进作用往往更强，本发明的膦配体在碱性条件下不会发生结构变化，而茚基结构膦配体在碱性条件下可能会发生异构，导致该配体结构发生变化，本发明配体可修饰位点多，合成结构丰富，性质稳定在空气中可以稳定地存在，原料易得，制备简便，可以用作钯催化剂领域的重要配体。而且，相比于现有膦配体如可商购得到的JackiePhos配体，本发明的大位阻缺电子有机膦配体应用于反应中时，可以显著提升偶联产率。
附图说明
图1为根据本发明实施例1制备的(1-(苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图2为根据本发明实施例1制备的(1-(苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图3为根据本发明实施例1制备的(1-(苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图4为根据本发明实施例1制备的(1-(苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图；
图5为根据本发明实施例2制备的(1-(2-甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图6为根据本发明实施例2制备的(1-(2-甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图7为根据本发明实施例2制备的(1-(2-甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图8为根据本发明实施例2制备的(1-(2-甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图；
图9为根据本发明实施例3制备的(1-(1-萘基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图10为根据本发明实施例3制备的(1-(1-萘基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图11为根据本发明实施例3制备的(1-(1-萘基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图12为根据本发明实施例3制备的(1-(1-萘基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图；
图13为根据本发明实施例4制备的(1-(2-二甲氨基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图14为根据本发明实施例4制备的(1-(2-二甲氨基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图15为根据本发明实施例4制备的(1-(2-二甲氨基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图16为根据本发明实施例4制备的(1-(2-二甲氨基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图；
图17为根据本发明实施例5制备的(1-(2-异丙基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图18为根据本发明实施例5制备的(1-(2-异丙基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图19为根据本发明实施例5制备的(1-(2-异丙基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图20为根据本发明实施例5制备的(1-(2-异丙基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图；
图21为根据本发明实施例6制备的(1-(2-异丙氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图22为根据本发明实施例6制备的(1-(2-异丙氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图23为根据本发明实施例6制备的(1-(2-异丙氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图24为根据本发明实施例6制备的(1-(2-异丙氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图；
图25为根据本发明实施例7制备的(1-(2-甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图26为根据本发明实施例7制备的(1-(2-甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图27为根据本发明实施例7制备的(1-(2-甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图28为根据本发明实施例7制备的(1-(2-甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图；
图29为根据本发明实施例8制备的(1-(2,5-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图30为根据本发明实施例8制备的(1-(2,5-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图31为根据本发明实施例8制备的(1-(2,5-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图32为根据本发明实施例8制备的(1-(2,5-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图；
图33为根据本发明实施例9制备的(1-(2,6-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图34为根据本发明实施例9制备的(1-(2,6-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图35为根据本发明实施例9制备的(1-(2,6-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图36为根据本发明实施例9制备的(1-(2,6-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图；
图37为根据本发明实施例10制备的(1-(2,4,6-三甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图38为根据本发明实施例10制备的(1-(2,4,6-三甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图39为根据本发明实施例10制备的(1-(2,4,6-三甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图40为根据本发明实施例10制备的(1-(2,4,6-三甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图。
具体实施方式
本发明通过全新方法，从易得的基础原料出发，合成得到全新的大位阻缺电子有机膦配体，其能够高效促进钯催化的一级烷基笼状锗与芳基卤的交叉偶联反应，高效的实现(sp3)碳-(sp2)碳键的构筑。相较于商业化可得的大位阻缺电子有机膦配体(如JackiePhos，其在许多过渡金属催化的偶联反应中都能高效的促进偶联反应的发生，并且JackiePhos作为商业化配体，容易获得。此外，JackiePhos在碱性反应体系中不会发生异构而导致构型变化)有明显的优势。而且，在本发明的方法中，优先引入膦基团，再通过偶联反应引入不同取代的芳基基团，最终获得大位阻膦配体，该方法适用于空间位阻较大的骨架制备配体。另外，本发明的配体合成方法在每一步的反应过程中反应位点明确，且能兼容更大位阻。
基于此，本发明提供了一种(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物，其具有下式中任一个所示的结构：
其中，iPr表示异丙基，Me表示甲基，OiPr表示异丙氧基，OMe表示甲氧基。
本发明还提供了一种制备(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)制备1,2-二溴苊烯：在惰性气氛下，使苊与溴代丁二酰亚胺在过氧化苯甲酰存在下在溶剂中在70～80℃下搅拌3～5小时，分离得到1,2-二溴苊烯；
b)制备1-溴-2-碘-苊烯：在惰性气氛下，使1,2-二溴苊烯与锂化试剂在溶剂中在-78℃以下的温度下反应，然后加入碘的溶剂溶液并在-78℃以下的温度下反应，之后在室温下反应，分离得到1-溴-2-碘-苊烯；
c)制备(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在惰性气氛下，使1-溴-2-碘-苊烯与格氏试剂在溶剂中在-45℃以下的温度下反应然后在室温下反应，之后加入二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯，于60～70℃下反应过夜，分离得到(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦；
d)制备(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在惰性气氛下，使(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦与取代硼酸在钯催化剂、碱、苯基二环己基膦存在下在溶剂中于80～120℃下反应24～36小时，分离得到(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，
其中所述取代苯硼酸为选自以下各项中的一种或多种：
所述锂化试剂为选自正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂中的一种或多种，
所述格氏试剂为选自甲基格氏试剂(例如实施案例1)、乙基格氏试剂(例如实施案例3)和异丙基格氏试剂(例如实施案例4)中的一种或多种，
钯催化剂为选自醋酸钯、四三苯基膦钯和双(二亚苄基丙酮)钯中的一种或多种，
碱为选自氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种，
步骤a)中使用的溶剂为选自四氯化碳、三氯甲烷和二氯甲烷中的一种或多种，
步骤b)中的溶剂为选自四氢呋喃、正己烷、二氯甲烷和环己烷中的一种或多种，
步骤c)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、正己烷、甲苯和环己烷中的一种或多种，
步骤d)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、乙腈、正己烷和1,4-二氧六环中的任一种。
优选地，在步骤a)中，溴代丁二酰亚胺与苊的摩尔比为2.0～4.0:1。
优选地，在步骤a)中，过氧化苯甲酰与苊的摩尔比为0.05～0.2:1。
优选地，在步骤b)中，所述锂化试剂与1,2-二溴苊烯的摩尔比为1.0～1.5:1。
优选地，在步骤b)中，所述碘与1,2-二溴苊烯的摩尔比为1.0～1.5:1。
优选地，在步骤c)中，所述格氏试剂与1-溴-2-碘-苊烯的摩尔比为1.0～1.5:1。
优选地，在步骤c)中，所述二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯与1-溴-2-碘-苊烯的摩尔比为1.0～1.5:1。
优选地，在步骤d)中，所述碱与(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为1.0～10.0:1；所述钯催化剂与(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为0.01～0.5:1。
优选地，在步骤b)中，在加入碘之前，所述反应在-78℃以下的温度下进行0.5～1.5小时，加入碘后于-78℃以下的温度下进行0.5～1.5小时，然后在室温下进行2～4小时。
优选地，在步骤c)中，在加入二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯之前，所述反应在-45℃以下的温度下进行0.5～1.5小时，并在室温下进行4～8小时。
优选地，在步骤a)、b)、c)和d)中，所述分离通过柱层析法进行。
优选地，所述步骤a)、b)、c)和d)在Schlenk瓶中进行。
更具体地，本发明的(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物可以通过以下方法制备：
a)制备1,2-二溴苊烯：在惰性气氛例如氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以苊为原料，依次加入溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰，在溶剂中溶解，在70～80℃下搅拌反应3～5小时。反应完成后，通过例如柱层析法分离，得到1,2-二溴苊烯；
b)制备1-溴-2-碘-苊烯：在惰性气氛例如氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以溶剂溶解1,2-二溴苊烯，将Schlenk瓶降温至-78℃以下，加入锂化试剂，反应在-78℃以下进行0.5～1.5小时，然后再加入碘，反应在-78℃以下进行0.5～1.5小时，之后在室温下进行2～4小时。反应完成后，通过例如柱层析分离，得到所需的1-溴-2-碘-苊烯。
c)制备(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在惰性气氛例如氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以溶剂溶解1-溴-2-碘-苊烯，将Schlenk瓶降温至-45℃以下，加入格氏试剂，反应在-45℃以下温度下进行0.5～1.5小时，然后在室温下反应4～8小时，之后加入二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯，于60～70℃条件下反应过夜。反应完成后，通过例如柱层析分离，得到所需的(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦。
d)制备(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在惰性气氛例如氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦为原料，依次加入取代苯硼酸、钯催化剂、苯基二环己基膦和碱，在溶剂中溶解，在80～110℃下反应24～36小时。反应完成后，通过例如柱层析法分离，得到(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦；
更优选地，溴代丁二酰亚胺与苊的摩尔比为3:1。
更优选地，过氧化苯甲酰与苊的摩尔比为0.1:1。
更优选地，锂化试剂与1,2-二溴苊烯的摩尔比为1.2:1。
更优选地，碘与1,2-二溴苊烯的摩尔比为1.2:1。
更优选地，格氏试剂与1-溴-2-碘-苊烯的摩尔比为1.1:1。
更优选地，二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯与1-溴-2-碘-苊烯的摩尔比为1.1:1。
更优选地，取代苯硼酸与(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为1.2:1。
更优选地，碱与(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为3.0:1。
更优选地，钯源与(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦摩尔比为：0.05:1。
优选地，锂化试剂为正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂中的一种或多种。
优选地，格氏试剂为选自甲基格氏试剂、乙基格氏试剂和异丙基格氏试剂中的一种或多种。
优选地钯催化剂为醋酸钯、四三苯基膦钯和双(二亚苄基丙酮)钯中的一种或多种。
下面结合具体实施例对本发明的制备方法具体描述。除非另有说明，以下实施例中使用的试剂均可商购获得并以原样使用，使用的反应装置和检测设备也均是本领域已知和常用的那些。
实施例1
(1-(苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备1,2-二溴苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入10mmol的苊(萨恩化学技术(上海)有限公司)、30mmol的溴代丁二酰亚胺、0.1mmol的过氧化苯甲酰，加入25mL四氯化碳以溶解反应物，在75℃下反应4小时。冷却后用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.9)进行柱层析，得到1,2-二溴苊烯，收率为61％。
b)制备1-溴-2-碘-苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以15mL无水四氢呋喃溶解5mmol的1,2-二溴苊烯，将Schlenk瓶降温至-78℃，再缓慢滴加5.5mmol正丁基锂，反应液在-78℃反应1小时。接着加入5.5mmol碘的四氢呋喃溶液，反应液在-78℃进行1小时，然后恢复至室温，并在室温下进行3小时。反应结束后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚展开剂(Rf＝0.7)进行柱层析，得到1-溴-2-碘-苊烯，收率为83％。
c)制备(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以5mL无水四氢呋喃溶解2mmol的1-溴-2-碘-苊烯，将Schlenk瓶降温至-45℃，再缓慢滴加2.2mmol甲基格氏试剂，反应液在-45℃下反应1小时，然后在室温下进行6小时，接着，加入2.2mmol二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯并在65℃下反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为65％。
d)制备(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入1mmol的(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦、1.2mmol的苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、0.1mmol的醋酸钯、0.2mmol的PhPCy2和3mmol的氢氧化钾，加入5mL1,4-二氧六环以溶解反应物。在100℃下反应24小时，冷却后用乙酸乙酯萃取反应液，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为72％。图1～图4分别为根据本发明实施例1制备的(1-(苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
实施例2
(1-(2-甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备1,2-二溴苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入10mmol的苊(萨恩化学技术(上海)有限公司)、30mmol的溴代丁二酰亚胺、0.1mmol的过氧化苯甲酰，加入25mL四氯化碳以溶解反应物，在75℃下回流反应4小时。冷却后用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.9)进行柱层析，得到1,2-二溴苊烯，收率为61％。
b)制备1-溴-2-碘-苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以15mL无水四氢呋喃溶解5mmol的1,2-二溴苊烯，将Schlenk瓶降温至-78℃，再缓慢滴加5.5mmol正丁基锂，反应液在-78℃反应1小时。接着加入5.5mmol碘的四氢呋喃溶液，反应液在-78℃进行1小时，然后恢复至室温，并在室温下进行3小时。反应结束后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚展开剂(Rf＝0.7)进行柱层析，得到1-溴-2-碘-苊烯，收率为83％。
c)制备(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以5mL无水四氢呋喃溶解2mmol的1-溴-2-碘-苊烯，将Schlenk瓶降温至-45℃，再缓慢滴加2.2mmol异丙基格氏试剂，反应液在-45℃下反应1小时，然后在室温下进行6小时，接着，加入2.2mmol二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯并在65℃下反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为65％。
d)制备(1-(2-甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入1mmol的(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦、1.2mmol的2-甲基苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、0.1mmol的醋酸钯、0.2mmol的PhPCy2和3mmol的氢氧化钾，加入5mL1,4-二氧六环以溶解反应物。在100℃下反应24小时，冷却后用乙酸乙酯萃取反应液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(2-甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为67％。图5～图8分别为根据本发明实施例2制备的(1-(2-甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
实施例3
(1-(萘基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备1,2-二溴苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入10mmol的苊(萨恩化学技术(上海)有限公司)、30mmol的溴代丁二酰亚胺、0.1mmol的过氧化苯甲酰，加入25mL四氯化碳以溶解反应物，在75℃下反应4小时。冷却后用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.9)进行柱层析，得到1,2-二溴苊烯，收率为61％。
b)制备1-溴-2-碘-苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以15mL无水四氢呋喃溶解5mmol的1,2-二溴苊烯，将Schlenk瓶降温至-78℃，再缓慢滴加5.5mmol正丁基锂，反应液在-78℃反应1小时。接着加入5.5mmol碘的四氢呋喃溶液，反应液在-78℃进行1小时，然后恢复至室温，并在室温下进行3小时。反应结束后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚展开剂(Rf＝0.7)进行柱层析，得到1-溴-2-碘-苊烯，收率为83％。
c)制备(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以5mL无水四氢呋喃溶解2mmol的1-溴-2-碘-苊烯，将Schlenk瓶降温至-45℃，再缓慢滴加2.2mmol已基格氏试剂，反应液在-45℃下反应1小时，然后在室温下进行6小时，接着，加入2.2mmol二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯并在65℃下反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为65％。
d)制备(1-(萘基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入1mmol的(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦、1.2mmol的1-萘硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、0.1mmol的醋酸钯、0.2mmol的PhPCy2和3mmol的氢氧化钾，加入5mL1,4-二氧六环以溶解反应物。在100℃下反应24小时，冷却后用乙酸乙酯萃取反应液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(萘基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为57％。图9～图12分别为根据本发明实施例3制备的(1-(萘基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
实施例4
(1-(2-二甲氨基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备1,2-二溴苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入10mmol的苊(萨恩化学技术(上海)有限公司)、30mmol的溴代丁二酰亚胺、0.1mmol的过氧化苯甲酰，加入25mL四氯化碳以溶解反应物，在75℃下反应4小时。冷却后用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.9)进行柱层析，得到1,2-二溴苊烯，收率为61％。
b)制备1-溴-2-碘-苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以15mL无水四氢呋喃溶解5mmol的1,2-二溴苊烯，将Schlenk瓶降温至-78℃，再缓慢滴加5.5mmol正丁基锂，反应液在-78℃反应1小时。接着加入5.5mmol碘的四氢呋喃溶液，反应液在-78℃进行1小时，然后恢复至室温，并在室温下进行3小时。反应结束后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚展开剂(Rf＝0.7)进行柱层析，得到1-溴-2-碘-苊烯，收率为83％。
c)制备(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以5mL无水四氢呋喃溶解2mmol的1-溴-2-碘-苊烯，将Schlenk瓶降温至-45℃，再缓慢滴加2.2mmol异丙基格氏试剂，反应液在-45℃下反应1小时，然后在室温下进行6小时，接着，加入2.2mmol二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯并在65℃下反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为65％。
d)制备(1-(2-二甲氨基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入1mmol的(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦、1.2mmol的2-二甲氨基苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、0.1mmol的醋酸钯、0.2mmol的PhPCy2和3mmol的氢氧化钾，加入5mL1,4-二氧六环以溶解反应物。在100℃下反应24小时，冷却后用乙酸乙酯萃取反应液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(2-二甲氨基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为54％。图13～图16分别为根据本发明实施例4制备的(1-(2-二甲氨基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
实施例5
(1-(2-异丙基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备1,2-二溴苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入10mmol的苊(萨恩化学技术(上海)有限公司)、30mmol的溴代丁二酰亚胺、0.1mmol的过氧化苯甲酰，加入25mL四氯化碳以溶解反应物，在75℃下反应4小时。冷却后用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.9)进行柱层析，得到1,2-二溴苊烯，收率为61％。
b)制备1-溴-2-碘-苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以15mL无水四氢呋喃溶解5mmol的1,2-二溴苊烯，将Schlenk瓶降温至-78℃，再缓慢滴加5.5mmol正丁基锂，反应液在-78℃反应1小时。接着加入5.5mmol碘的四氢呋喃溶液，反应液在-78℃进行1小时，然后恢复至室温，并在室温下进行3小时。反应结束后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚展开剂(Rf＝0.7)进行柱层析，得到1-溴-2-碘-苊烯，收率为83％。
c)制备(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以5mL无水四氢呋喃溶解2mmol的1-溴-2-碘-苊烯，将Schlenk瓶降温至-45℃，再缓慢滴加2.2mmol异丙基格氏试剂，反应液在在-45℃下反应1小时，然后在室温下进行6小时，接着，加入2.2mmol二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯并在65℃下反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为65％。
d)制备(1-(2-异丙基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入1mmol的(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦、1.2mmol的2-异丙基苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、0.1mmol的醋酸钯、0.2mmo的PhPCy2和3mmol的氢氧化钾，加入5mL1,4-二氧六环以溶解反应物。在100℃下反应24小时，冷却后用乙酸乙酯萃取反应液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(2-异丙基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为57％。图17～图20分别为根据本发明实施例5制备的(1-(2-异丙基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
实施例6
(1-(2-异丙氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备1,2-二溴苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入10mmol的苊(萨恩化学技术(上海)有限公司)、30mmol的溴代丁二酰亚胺、0.1mmol的过氧化苯甲酰，加入25mL四氯化碳以溶解反应物，在75℃下反应4小时。冷却后用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.9)进行柱层析，得到1,2-二溴苊烯，收率为61％。
b)制备1-溴-2-碘-苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以15mL无水四氢呋喃溶解5mmol的1,2-二溴苊烯，将Schlenk瓶降温至-78℃，再缓慢滴加5.5mmol正丁基锂，反应液在-78℃反应1小时。接着加入5.5mmol碘的四氢呋喃溶液，反应液在-78℃进行1小时，然后恢复至室温，并在室温下进行3小时。反应结束后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚展开剂(Rf＝0.7)进行柱层析，得到1-溴-2-碘-苊烯，收率为83％。
c)制备(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以5mL无水四氢呋喃溶解2mmol的1-溴-2-碘-苊烯，将Schlenk瓶降温至-45℃，再缓慢滴加2.2mmol异丙基格氏试剂，反应液在-45℃条件下反应1小时，然后在室温下进行6小时，接着，加入2.2mmol二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯并在65℃下反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为65％。
d)制备(1-(2-异丙氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入1mmol的(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦、1.2mmol的2-异丙氧基苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、0.1mmol的醋酸钯、0.2mmol的PhPCy2和3mmol的氢氧化钾，加入5mL1,4-二氧六环以溶解反应物。在100℃下反应24小时，冷却后用乙酸乙酯萃取反应液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚：乙酸乙酯＝100:1为展开剂(Rf＝0.85)进行柱层析，得到(1-(2-异丙氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为66％。图21～图24分别为根据本发明实施例6制备的(1-(2-异丙氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
实施例7
(1-(2-甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备1,2-二溴苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入10mmol的苊(萨恩化学技术(上海)有限公司)、30mmol的溴代丁二酰亚胺、0.1mmol的过氧化苯甲酰，加入25mL四氯化碳以溶解反应物，在75℃下反应4小时。冷却后用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.9)进行柱层析，得到1,2-二溴苊烯，收率为61％。
b)制备1-溴-2-碘-苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以15mL无水四氢呋喃溶解5mmol的1,2-二溴苊烯，将Schlenk瓶降温至-78℃，再缓慢滴加5.5mmol正丁基锂，反应液在-78℃反应1小时。接着加入5.5mmol碘的四氢呋喃溶液，反应液在-78℃进行1小时，然后恢复至室温，并在室温下进行3小时。反应结束后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚展开剂(Rf＝0.7)进行柱层析，得到1-溴-2-碘-苊烯，收率为83％。
c)制备(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以5mL无水四氢呋喃溶解2mmol的1-溴-2-碘-苊烯，将Schlenk瓶降温至-45℃，再缓慢滴加2.2mmol异丙基格氏试剂，反应液在-45℃下反应1小时，然后在室温下进行6小时，接着，加入2.2mmol二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯并在65℃下反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为65％。
d)制备(1-(2-甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入1mmol的(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦、1.2mmol的2-甲氧基苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、0.1mmol的醋酸钯、0.2mmol的PhPCy2和3mmol的氢氧化钾，加入5mL1,4-二氧六环以溶解反应物。在100℃下反应24小时，冷却后用乙酸乙酯萃取反应液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以以石油醚：乙酸乙酯＝100:1为展开剂(Rf＝0.85)进行柱层析，得到(1-(2-甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为64％。图25～图28分别为根据本发明实施例7制备的(1-(2-甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
实施例8
(1-(2,5-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备1,2-二溴苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入10mmol的苊(萨恩化学技术(上海)有限公司)、30mmol的溴代丁二酰亚胺、0.1mmol的过氧化苯甲酰，加入25mL四氯化碳以溶解反应物，在75℃下反应4小时。冷却后用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.9)进行柱层析，得到1,2-二溴苊烯，收率为61％。
b)制备1-溴-2-碘-苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以15mL无水四氢呋喃溶解5mmol的1,2-二溴苊烯，将Schlenk瓶降温至-78℃，再缓慢滴加5.5mmol正丁基锂，反应液在-78℃反应1小时。接着加入5.5mmol碘的四氢呋喃溶液，反应液在-78℃进行1小时，然后恢复至室温，并在室温下进行3小时。反应结束后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚展开剂(Rf＝0.7)进行柱层析，得到1-溴-2-碘-苊烯，收率为83％。
c)制备(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以5mL无水四氢呋喃溶解2mmol的1-溴-2-碘-苊烯，将Schlenk瓶降温至-45℃，再缓慢滴加2.2mmol异丙基格氏试剂，反应液在-45℃下反应1小时，然后在室温下进行6小时，接着，加入2.2mmol二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯并在65℃下反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为65％。
d)制备(1-(2,5-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入1mmol的(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦、1.2mmol的2,5-二甲氧基苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、0.1mmol的醋酸钯、0.2mmol的PhPCy2和3mmol的氢氧化钾，加入5mL1,4-二氧六环以溶解反应物。在100℃下反应24小时，冷却后用乙酸乙酯萃取反应液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚：乙酸乙酯＝50:1为展开剂(Rf＝0.85)进行柱层析，得到(1-(2,5-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为66％。图29～图32分别为根据本发明实施例8制备的(1-(2,5-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
实施例9
(1-(2,6-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备1,2-二溴苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入10mmol的苊(萨恩化学技术(上海)有限公司)、30mmol的溴代丁二酰亚胺、0.1mmol的过氧化苯甲酰，加入25mL四氯化碳以溶解反应物，在75℃下反应4小时。冷却后用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.9)进行柱层析，得到1,2-二溴苊烯，收率为61％。
b)制备1-溴-2-碘-苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以15mL无水四氢呋喃溶解5mmol的1,2-二溴苊烯，将Schlenk瓶降温至-78℃，再缓慢滴加5.5mmol正丁基锂，反应液在-78℃反应1小时。接着加入5.5mmol碘的四氢呋喃溶液，反应液在-78℃进行1小时，然后恢复至室温，并在室温下进行3小时。反应结束后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚展开剂(Rf＝0.7)进行柱层析，得到1-溴-2-碘-苊烯，收率为83％。
c)制备(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以5mL无水四氢呋喃溶解2mmol的1-溴-2-碘-苊烯，将Schlenk瓶降温至-45℃，再缓慢滴加2.2mmol异丙基格氏试剂，反应液在-45℃下反应1小时，然后在室温下进行6小时，接着，加入2.2mmol二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯并在65℃下反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为65％。
d)制备(1-(2,6-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入1mmol的(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦、1.2mmol的2,6-二甲氧基苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、0.1mmol的醋酸钯、0.2mmol的PhPCy2和3mmol的氢氧化钾，加入5mL1,4-二氧六环以溶解反应物。在100℃下反应24小时，冷却后用乙酸乙酯萃取反应液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚：乙酸乙酯＝50:1为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(2,6-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为54％。图33～图36分别为根据本发明实施例9制备的(1-(2,6-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
实施例10
(1-(2,4,6-三甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备1,2-二溴苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入10mmol的苊(萨恩化学技术(上海)有限公司)、30mmol的溴代丁二酰亚胺、0.1mmol的过氧化苯甲酰，加入25mL四氯化碳以溶解反应物，在75℃下反应4小时。冷却后用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.9)进行柱层析，得到1,2-二溴苊烯，收率为61％。
b)制备1-溴-2-碘-苊烯：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以15mL无水四氢呋喃溶解5mmol的1,2-二溴苊烯，将Schlenk瓶降温至-78℃，再缓慢滴加5.5mmol正丁基锂，反应液在-78℃反应1小时。接着加入5.5mmol碘的四氢呋喃溶液，反应液在-78℃进行1小时，然后恢复至室温，并在室温下进行3小时。反应结束后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚展开剂(Rf＝0.7)进行柱层析，得到1-溴-2-碘-苊烯，收率为83％。
c)制备(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以5mL无水四氢呋喃溶解2mmol的1-溴-2-碘-苊烯，将Schlenk瓶降温至-45℃，再缓慢滴加2.2mmol异丙基格氏试剂，反应液在在-45℃下反应1小时，然后在室温下进行6小时，接着，加入2.2mmol二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯并在65℃下反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为65％。
d)制备(1-(2,4,6-三甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入1mmol的(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦、1.2mmol的2,4,6-三甲基苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、0.1mmol的醋酸钯、0.2mmol的PhPCy2和3mmol的氢氧化钾，加入5mL1,4-二氧六环以溶解反应物。在100℃下反应24小时，冷却后用乙酸乙酯萃取反应液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(1-(2,4,6-三甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为53％。图37～图40分别为根据本发明实施例10制备的(1-(2,4,6-三甲基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
应用例
一级烷基笼状锗与溴苯的交叉偶联反应：
在惰性气氛如氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入0.1mmol的正己基笼状锗(1a)、0.12mmol溴苯(2a)、0.02mmol的双(二亚苄基丙酮)钯、0.06mmol的通过本发明制备的(1-(2,6-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，然后加入1ml乙腈溶解反应物，反应液在120℃下反应16小时。反应结束后，待恢复至室温，通过GC-MS测得目标产物正己基苯(3a)的气相收率为90％。
应用对比例
以与以上应用例完全相同的程序，只是使用商业化可得的大位阻缺电子有机膦配体JackiePhos(购自西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司)替换通过本发明提供的(1-(2,6-二甲氧基苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦进行反应。作为结果，通过GC-MS测得目标产物正己基苯的气相收率为17％。由此可见，通过利用本发明提供的大位阻缺电子有机膦配体，能够显著提供产物的收率。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (10)
1.一种(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物，其具有下式中任一个所示的结构：
其中，iPr表示异丙基，Me表示甲基，OiPr表示异丙氧基，OMe表示甲氧基。
2.一种制备权利要求1所述的(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)制备1,2-二溴苊烯：在惰性气氛下，使苊与溴代丁二酰亚胺在过氧化苯甲酰存在下在溶剂中在70～80℃下反应3～5小时，分离得到1,2-二溴苊烯；
b)制备1-溴-2-碘-苊烯：在惰性气氛下，使1,2-二溴苊烯与锂化试剂在溶剂中在-78℃以下的温度下反应，然后加入碘的溶剂溶液，反应液在-78℃以下的温度下反应然后在室温下反应，分离得到1-溴-2-碘-苊烯；
c)制备(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在惰性气氛下，使1-溴-2-碘-苊烯与格氏试剂在溶剂中在-45℃以下的温度下反应然后在室温下反应，之后加入二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯，于60～70℃下反应过夜，分离得到(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦；
d)制备(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在惰性气氛下，使(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦与取代苯硼酸在钯催化剂、碱、苯基二环己基膦存在下在溶剂中于80～120℃下反应24～36小时，分离得到(1-(取代苯基)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，
其中所述取代苯硼酸为选自以下各项中的一种：
所述锂化试剂为选自正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂中的一种或多种，
所述格氏试剂为选自甲基格氏试剂、乙基格氏试剂和异丙基格氏试剂中的一种或多种，
所述钯催化剂为选自醋酸钯、四三苯基膦钯和双(二亚苄基丙酮)钯中的一种或多种，
所述碱为选自氢氧化钾、磷酸钾和碳酸钾中的一种或多种，
所述步骤a)中使用的溶剂为选自四氯化碳、三氯甲烷和二氯甲烷中的一种或多种，
所述步骤b)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、正己烷、二氯甲烷和环己烷中的一种或多种，
所述步骤c)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、正己烷、甲苯、二氯甲烷和环己烷中的一种或多种，
所述步骤d)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、乙腈、正己烷和1,4-二氧六环中的任一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤a)中，溴代丁二酰亚胺与苊的摩尔比为2.0～4.0:1，并且过氧化苯甲酰与苊的摩尔比为0.05～0.2:1。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，所述锂化试剂与1,2-二溴苊烯的摩尔比为1.0～1.5:1，并且所述碘与1,2-二溴苊烯的摩尔比为1.0～1.5:1。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤c)中，所述格氏试剂与1-溴-2-碘-苊烯的摩尔比为1.0～1.5:1。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤c)中，所述二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯与1-溴-2-碘-苊烯的摩尔比为1.0～1.5:1。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤d)中，所述碱与(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为1.0～10.0:1；所述钯催化剂与(1-(溴)苊烯基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的摩尔比为0.01～0.5:1。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，在加入碘之前，所述反应在-78℃以下的温度下进行0.5～1.5小时，加入碘后于-78℃以下的温度下进行0.5～1.5小时，并且在室温下进行2～4小时。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤c)中，在加入二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯之前，所述反应在-45℃以下的温度下进行0.5～1.5小时，然后在室温下进行4～8小时。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤a)、b)、c)和d)中，所述分离通过柱层析法进行；所述步骤a)、b)、c)和d)在Schlenk瓶中进行。
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