CN105294657A - 一种克里唑替尼的制备方法 - Google Patents

一种克里唑替尼的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种克里唑替尼的制备方法，采用硼酸缩合制备中间体(V),克服了现有技术中原料硼酸酯不稳定，操作复杂，收率低，不利于大规模生产的缺点。是一种成本低廉、操作简便、收率高、光学纯度好且适用于大规模生产的克里唑替尼的制备方法。

Description

一种克里唑替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及克里唑替尼的制备方法。
背景技术
克里唑替尼(Crizotinib，CAS877399-52-5，分子式：C21H22Cl2FN5O；分子量：449.12；白色粉末)是一种口服生物利用度较高的具有c-Met激酶催化活性的ATP竞争性小分子抑制剂。它能有效抑制c-Met的磷酸化，并能在体外有效抑制c-Met依赖的细胞增殖、迁移和侵袭(IC50值为5～20nmolPL)，此外，它还能有效抑制HGF刺激引起的内皮细胞增殖和侵袭以及血清刺激引起的血管形成。克里唑替尼耐受性良好,其抗肿瘤活性呈现明显的剂量依赖性(CancerRes.,2007,67(9):44082-44171)，是一种重要的药物。
目前，已有美国专利(WO2006021881A2，WO2007066187A2，WO2009036404A2)及国内专利(CN101735198A，CN201210009870.6)等均报道了克里唑替尼的合成路线。
然而，在上述文献中，克里唑替尼主要通过下述类似的路线合成：
该合成路线通过硼酸酯和卤代物缩合的方法制备克里唑替尼中间体E，然而该路线存在下述缺点：①硼酸酯制备工艺复杂；不易工业化生产；②硼酸酯对热及酸不稳定，纯度不易控制；③缩合反应收率低，分离困难。
因此，需要一种简便快速、收率高、适合于工业化生产的制备克里唑替尼的方法。
发明内容
本发明提供了一种克里唑替尼的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)以式Ⅰ卤代吡唑化合物为原料与格氏试剂进行卤素-镁交换反应，得到吡唑基格式试剂；
(2)将所得的吡唑基格氏试剂与式Ⅱ硼酸酯化合物反应，得到式Ⅲ硼酸化合物；
(3)将式Ⅲ硼酸化合物与式Ⅳ卤代化合物进行Suzuki偶联反应，得到式Ⅴ化合物；
(4)式Ⅴ化合物经脱去保护基团得到式Ⅵ化合物克里唑替尼；
制备路线如下：
其中，G为保护基；X0为F、Cl、Br或I；X1为F、Cl、Br或；R1、R2、R3为相同或不同的C1-4烷基，或者R1和R2与其相连的氧原子共同构成5元环。C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。
步骤(1)是卤素-镁交换(Halogen-MagnesiumExchangeReaction)反应，其目的在于制备卤素-镁交换反应的产物，以与下步式Ⅱ硼酸酯反应制备具有取代基的硼酸化合物(Ⅲ)。
其中，X0优选Br和I，使其与格氏试剂有着较好的反应活性。
其中，所述格氏试剂可选自化学反应中常规使用的格氏试剂，例如综述文献《卤素-镁交换制备多官能团格氏试剂的研究进展》(化学试剂，2013，35(1)，27～31；46)中涉及的多种格氏试剂包括异丙基氯化镁(i-PrMgCl)、异丙基溴化镁(i-PrMgBr)、二异丙基镁(i-Pr2Mg)和苯基氯化镁(PhMgCl)等，在本发明具体的实施例中，优选的格氏试剂为异丙基化镁(PhMgCl)。
在上述格氏试剂中，还可以加入LiCl作为促进剂，在本发明具体的实施例中，采用异丙基氯化镁-氯化锂复合盐作为格氏试剂。
其中，在该步骤反应原料的配比中，格氏试剂过量，与式Ⅰ卤代吡唑化合物的摩尔比可以为1：1.1-1:3。
其中，保护基G的目的在于保护六氢吡啶环上的N原子不参与到后续偶联反应中，并且易于在后续的反应中脱去。可选取化学领域常用的保护氨基的保护基，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基等；本发明优选的保护基为叔丁氧羰基。
步骤(2)的目的在于使步骤(1)的卤素-镁交换反应的产物与硼酸酯反应制备具有取代基的硼酸化合物(Ⅲ)。优选地，所述步骤(2)的式Ⅱ硼酸酯化合物为三甲氧基硼酸酯、甲氧基硼酸频哪醇酯或异丙氧基硼酸频哪醇酯。
在本发明中，步骤(1)的反应完全后，得到的产物可不经过提纯，直接进行步骤(2)的反应，以式Ⅰ卤代吡唑化合物计，步骤(2)中加入的式Ⅱ硼酸酯化合物与式Ⅰ卤代吡唑化合物的摩尔比可以为1：1-1：3。
步骤(3)是Suzuki偶联反应，X1优选Br。
其中，本发明优选在相转移催化剂和钯催化剂的催化下进行的。
所述相转移催化剂可选自苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵或三辛基甲基氯化铵。在具体的实施例中，本发明优选四(三苯基)膦钯和三苯基二氯化钯。
所述的钯催化剂可选择Suzuki偶联反应常用的钯催化剂，包括四(三苯基)膦钯、三苯基二氯化钯和三苯基膦醋酸钯。在具体的实施例中，本发明优选四(三苯基)膦钯和三苯基二氯化钯。
同时，本发明的Suzuki偶联反应是碱性反应条件下进行的，一般可以选择由钾、钠等碱金属的氢氧化物或碳酸盐等常用的无机碱所形成的碱性反应环境，本发明特别优选的是在由碱金属的碳酸盐形成的pH＝9-14的环境下。
所述步骤(4)的反应是在酸性条件下进行的，目的在于脱去与保护六氢吡啶环上N原子的保护基团G。酸可为无机酸或有机酸。无机酸可以选自盐酸或硫酸，所述的有机酸可以选自乙酸、甲酸或三氟乙酸。
优选地，所述步骤(1)的反应温度为-10℃～40℃，更优选为5℃～25℃；反应溶剂为四氢呋喃或乙醚；所述步骤(2)的反应温度为-10℃～40℃，更优选为5℃～25℃；反应溶剂为四氢呋喃或乙醚；所述步骤(3)的反应温度为25℃～110℃，更优选为70℃；反应溶剂为水、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯中的任一种或多种；所述步骤(4)的反应温度为-5℃～25℃；反应溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的任一种或多种。
本发明的克里唑替尼的制备方法，采用硼酸缩合制备中间体(V),克服了现有技术中原料硼酸酯不稳定，操作复杂，收率低，不利于大规模生产的缺点；。是一种成本低廉、操作简便、收率高、光学纯度好且适用于大规模生产的克里唑替尼的制备方法。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物5的核磁图谱，溶剂为CDCl3。
图2为克里唑替尼的核磁图谱，溶剂为CDCl3。
图3为3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺外消旋体的液相色谱。
图4为克里唑替尼的液相色谱。
具体实施方式
所有原料是市售商品，主要原料来源为上海万彧化学科技有限公司。
实施例1
1、硼酸化合物(3)的制备
将新蒸的四氢呋喃4L加入到50L釜内，加入2.60Kg4-碘吡唑化合物(11)，溶解后滴加10L异丙基氯化镁溶液(3.0M)，控制反应温度在25℃以下。滴加完毕后，室温搅拌12小时。TLC监控反应完全，向反应液中滴加溶有2.34Kg三甲氧基硼烷(21)的四氢呋喃溶液3L。控制反应温度在25℃左右，滴加完毕后，继续搅拌12小时。TLC监控反应完全后，使用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入乙酸乙酯，静置分层，取有机层。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗涤后，浓缩得到固体2.7Kg，即为硼酸化合物(3)。
2、Boc-克里唑替尼(5)的制备
取上一步制备得到的200g硼酸化合物(3)，与100g溴代化合物(4)、2g相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAB)加入到800mL甲苯中，搅拌溶解后加入80g碳酸钠和200mL水配制的碳酸钠溶液。加入钯催化剂(三苯基二氯化钯)0.5g，惰性气体氩气置换气体三次；升温至70℃，搅拌过夜，TLC监控，反应完全后，降至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取水相，硫酸镁干燥，过滤，浓缩为浅褐色粘稠物，乙酸乙酯：石油醚(8:1)200mL中重结晶得到固体110g，即为Boc-克里唑替尼(5)，收率：85％。
3、克里唑替尼的制备
取上一步制备得到的15gBoc-克里唑替尼(5)和15mL二氯甲烷在室温下溶解，降温至0℃，滴加75mL三氟乙酸，半小时滴加完，TLC监控反应完全后，浓缩，加水，用饱和碳酸氢钠调节pH至8-9；加入二氯甲烷萃取，浓缩后得到10.6g。22mL乙醇重结晶得类白色固体11克。
实施例2
1、硼酸化合物(3)的制备
将新蒸的四氢呋喃4L加入到50L釜内，加入1.9Kg4-溴吡唑化合物(12)，溶后滴加10L异丙基氯化镁溶液(3.0M)。室温搅拌12小时。TLC监控反应完全后滴加1.2Kg甲氧基硼酸频哪醇酯(22)的四氢呋喃溶液3L。滴加完毕后，继续搅拌12小时。TLC监控反应完全后，使用饱和氯化铵水溶液淬灭。加入乙酸乙酯，静止分层；有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗涤后，浓缩得到固体1.8Kg。
2、Boc-克里唑替尼(5)的制备
将200g硼酸化合物(3)，溴代化合物(4)100g和2g相转移催化剂(TBAB)加入到800mL甲苯中，搅拌溶解后加入80g碳酸钠29％溶液200mL。加入钯催化剂0.5g，惰性气体置换气体三次；升温至700C，搅拌过夜，TLC监控，反应完全后，降至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取水相，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯：石油醚(8:1)重结晶得到固体110g。收率：87％。
3、克里唑替尼的制备
将15gBoc-克里唑替尼(5)和15mL二氯甲烷室温下溶解，降至0℃，滴加75mL三氟乙酸，TLC监控反应完全后，浓缩，加水用饱和碳酸氢钠调节pH至8-9；加入二氯甲烷萃取后，浓缩后得到10.6g。22mL乙醇重结晶得白色固体11.7g，收率95％。
实施例3
1、硼酸化合物(3)的制备
将新蒸的四氢呋喃4L加入到50L釜内，加入2.60Kg4-碘吡唑化合物(11)，溶解后滴加10L异丙基氯化镁溶液(3.0M)。室温搅拌12小时。TLC监控反应完全后滴加2.34Kg异丙氧基硼酸频哪醇酯(23)的四氢呋喃溶液3L。滴加完毕后，继续搅拌12小时。TLC监控反应完全后，使用饱和氯化铵水溶液淬灭。加入乙酸乙酯，静止分层；有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗涤后，浓缩得到固体2.7Kg。
2、Boc-克里唑替尼(5)的制备
将200g硼酸化合物(3)，溴代化合物(4)100g和2g相转移催化剂(TBAB)加入到800mL甲苯中，搅拌溶解后加入80g碳酸钠29％溶液200mL。加入钯催化剂(四三苯基膦钯)1.0g惰性气体置换三次；升温至700C，搅拌过夜，TLC控，反应完全后，降至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取水相，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯：石油醚(8:1)重结晶得到固体110g。收率：85％，其H1NMR图谱如图1所示。
3、克里唑替尼的制备
将15gBoc-克里唑替尼(5)和15mL二氯甲烷室温下溶解，降至0℃，滴加75mL三氟乙酸，TLC监控反应完全后，浓缩，加水用饱和碳酸氢钠调节pH至8-9；加入二氯甲烷萃取后，浓缩后得到10.6g。22mL甲醇重结晶得白色固体10.9g，收率89％。其1HNMR图谱如图2所示。
为更好地证明本发明方法的优点，现提供以下试验例。
试验例本发明方法制备得到化合物的光学纯度
图3为外消旋体的液相色谱图，结果如下：
峰表
检测器ACh1268nm
峰# 保留时间 面积 高度 面积％ 高度％
1 20.645 210080800 2949061 50.204 56.276
2 25.806 208376593 2291308 49.796 43.724
总计 418457394 5240369 100.000 100.000
图4为本发明方法制备得到化合物(即R构型)的典型液相色谱图，结果如下：
峰表
检测器ACh1268nm
峰# 保留时间 面积 高度 面积％ 高度％
1 21.428 697116 10799 0.746 1.003
2 25.187 92800757 1065377 99.254 98.997
总计 93497873 1076176 100.000 100.000
与图3色谱峰进行对比指认可知，2号峰为克里唑替尼，证明本发明方法得到的产品光学纯度高。
综上所述，本发明的克里唑替尼的制备方法，采用硼酸缩合制备中间体(V),克服了现有技术中原料硼酸酯不稳定，操作复杂，收率低，不利于大规模生产的缺点，是一种成本低廉、操作简便、收率高、光学纯度好，且适用于大规模生产的克里唑替尼的制备方法。

Claims (9)

1.一种克里唑替尼的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)以式Ⅰ卤代吡唑化合物为原料与格氏试剂进行卤素-镁交换反应，得到吡唑基格式试剂；
(2)将所得的吡唑基格氏试剂与式Ⅱ硼酸酯化合物反应，得到式Ⅲ硼酸化合物；
(3)将式Ⅲ硼酸化合物与式Ⅳ卤代化合物进行Suzuki偶联反应，得到式Ⅴ化合物；
(4)式Ⅴ化合物经脱去保护基团得到式Ⅵ化合物克里唑替尼；
制备路线如下：
其中，G为保护基；X0为F、Cl、Br或I；X1为F、Cl、Br或；R1、R2、R3为相同或不同的C1-4烷基，或者R1和R2与其相连的氧原子共同构成5元环。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述保护基G为叔丁氧羰基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)的格氏试剂为异丙基氯化镁。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)的式Ⅱ硼酸酯化合物为三甲氧基硼酸酯、甲氧基硼酸频哪醇酯或异丙氧基硼酸频哪醇酯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)的反应是在相转移催化剂和钯催化剂的催化下进行的。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵或三辛基甲基氯化铵。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的钯催化剂为四(三苯基)膦钯、三苯基二氯化钯或三苯基膦醋酸钯。
8.根据权利要求5-7任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)的反应是在pH＝9-14的碱性条件下进行的。
9.根据权利要求6-8任一项所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)的反应温度为-10℃～40℃；反应溶剂为四氢呋喃或者乙醚；
所述步骤(2)的反应温度为-10℃～40℃；反应溶剂为四氢呋喃或者乙醚；
所述步骤(3)的反应温度为25℃～110℃；反应溶剂为水、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯中的任一种或多种；
所述步骤(4)的反应温度为-5℃～25℃；反应溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的任一种或多种。
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