CN104478896B - 一种高纯度氯吡格雷及其盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种高纯度氯吡格雷及其盐的制备方法，该方法通过使用无机酸溶液洗涤含有氯吡格雷的有机相至特定的pH值范围内，在后处理阶段即可除去氯吡格雷产品中包括TTP在内的杂质，避免了后续的精制步骤，在简化了生产工艺的同时，保证了氯吡格雷产品的品质。

Description

一种高纯度氯吡格雷及其盐的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别的，本发明涉及一种高纯度氯吡格雷及其盐的制备方法。

背景技术

氯吡格雷，分子式：C₁₆H₁₆ClNO₂S，是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。临床使用的氯吡格雷为其右旋体，临床以硫酸盐形式给药，目前国内市场上氯吡格雷的制剂产品主要有波利维(Plavix)和泰嘉。

目前文献报道了多种氯吡格雷或其盐的合成方法，可以以旋光或消旋的α-取代邻氯苯乙酸酯为原料，与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶或其盐在碱性条件下缩合，得到旋光或消旋的氯吡格雷或其盐，并进一步制备符合药用标准的氯吡格雷硫酸盐原料药。

中国专利CN200810142388.3采用苯磺酸取代的右旋α-取代邻氯苯乙酸酯以上方法制备右旋氯吡格雷游离碱，该方法以乙酸乙酯为反应溶剂，其后处理采用水洗有机相的方法除去杂质。

中国专利CN201310167933.5采用以上方法制备消旋氯吡格雷盐酸盐，该方法以二氯甲烷为溶剂，反应结束后水洗有机层后蒸干，在乙酸乙酯中成盐得到产品。

如果采用以上工艺合成旋光或消旋的氯吡格雷或其盐，反应后体系中通常会有残留的原料4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶(简称“TTP”)或其盐，根据现有技术公开的方法，该合成工艺的后处理普遍采用加水萃取-水/弱碱溶液洗-成盐的方法，由于TTP与氯吡格雷同为碱性有机物，在中性或碱性溶液中溶解性能差，而在酸性溶液中则会一同成盐，因此仅以水或弱碱溶液洗通常无法将TTP除尽，通常残留量较大。

由于氯吡格雷原料药的特殊性，使得其即便在质控要求的质量标准范围内，依然存在不稳定的现象。而在标准范围内过高的杂质含量一方面会明显影响产品的稳定性，另一方面也会增加后续步骤中的副反应。因此，现有技术通常在反应后通过重结晶等纯化方法除去包括TTP在内的杂质，但这无疑增加了制备工序，另外也会因部分产品留在母液中而造成的产品损失。

由上可知，以更简便的方法除去杂质，得到纯度更高、稳定性更好的氯吡格雷及其盐是现有技术尚未解决的问题。本发明从现有技术的不足出发，提供了一种高纯度氯吡格雷及其盐的制备方法，该方法在后处理阶段即可除去氯吡格雷产品中的多数杂质，避免了后续的精制步骤，在简化了生产工艺的同时，保证了氯吡格雷产品的品质。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种高纯度氯吡格雷及其盐的制备方法，该方法通过用无机酸的水溶液洗涤至特定的pH值，即可在反应后处理阶段除去氯吡格雷产品中以TTP为主的杂质，避免了后续的精制步骤，在简化了生产工艺的同时，保证了氯吡格雷产品的品质。

本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现：

一种高纯度氯吡格雷及其盐的制备方法，所述氯吡格雷及其盐以α-取代邻苯乙酸甲酯和4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶或其盐为原料，通过缩合反应获得，其特征在于所述缩合反应后处理步骤中包括用无机酸水溶液洗涤含有氯吡格雷有机相的步骤，洗涤终点为pH2～5。

本发明所述洗涤终点是指：在无机酸水溶液洗涤含有氯吡格雷有机相的步骤中，当水相与有机相酸碱度达到平衡时，水相或有机相的pH值。对于本发明，所述后处理步骤的洗涤终点是所述有益效果得以实现的重要技术特征。

本领域普通技术人员公知，TTP和氯吡格雷均属于碱性有机物，其在酸中均可成盐，并在水中具有一定的溶解性。因此，为避免产品在后处理过程中因成盐溶于水中而造成损失，现有技术多采用纯水或碱性水溶液进行后处理，但该方法并不能实现对以TTP为代表的碱性杂质的分离，后续仍需通过重结晶对产品进行提纯。

发明人在实验过程中偶然发现，缩合反应后处理中采用无机酸溶液洗涤含有氯吡格雷的有机相，并将洗涤终点控制在pH2～5，可以使得TTP为代表的碱性杂质成盐溶于水中，同时将氯吡格雷保留在有机相中，以实现产品和杂质的分离。具体的，洗涤终点可为pH2～5之间的任意数值，如2.5、3、3.5、4、4.5等，当洗涤终点pH值过低时，氯吡格雷和碱性杂质均会成盐溶于水中，进而造成一部分氯吡格雷产品损失，降低了产品收率；而过高的pH值则无法使杂质充分成盐，进而达不到分离纯化效果。优选的，所述洗涤终点的pH为3～4。

所述洗涤终点水相或有机相pH值可采用本领域常用的pH值测定方法测定，如采用普通pH试纸、精密pH试纸、酸度计等测定。

本发明制备方法中，所述α-取代邻苯乙酸甲酯可为α-溴取代、α-氯取代或α-苯磺酸基取代。优选α-溴取代。

本发明制备方法中，所述有机相的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯中的一种或两种以上以任意比例混合的有机溶剂。

本发明制备方法中，所述酸溶液中的酸为无机酸，优选盐酸、硫酸中的一种或以任意比例混合的酸，更优选盐酸。

本发明所述洗涤有机相的方法遵照有机合成领域公知的液液萃取操作方法，在实验室规模或生产规模均可实现。洗涤时的环境温度优选室温。

本领域普通技术人员可根据杂质量等来调整酸溶液的浓度、使用量及洗涤次数。更具体的，对于既定的洗涤终点，适当的酸溶液的浓度决定了酸溶液的使用量，也有利于实现反应操作的最简化(如静置分层时间、分液难度等)，以及分离效果最优化。优选的，当使用无机酸水溶液为盐酸溶液时，所述盐酸溶液的质量分数为2％-10％。具体的，所述盐酸溶液质量分数可为2％-10％之间的任意数值，如2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％等；更具体的，所述盐酸溶液浓度更优选5％；本发明所述酸溶液洗涤次数优选1或2次。

本发明所述技术方案对于涉及以TTP为原料的不同光学形态氯吡格雷及其盐的制备具有一致的效果。具体的，本发明所述的氯吡格雷及其盐涵盖所有光学形态，包括消旋体的氯吡格雷及其盐、任一旋光体的氯吡格雷及其盐、不同旋光体以任意比例混合所得的氯吡格雷及其盐，优选消旋体。所用原料可以是对应的α-取代邻苯乙酸甲酯消旋体、旋光体、或不同旋光体以任意比例混合所得的混合旋光体。更具体的，所述旋光体可为右旋体和/或左旋体。所述氯吡格雷盐和TTP的盐可分别为盐酸盐、硫酸盐等常见的无机酸盐，优选盐酸盐。

本发明一个优选的技术方案，所述制备方法以消旋的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯和TTP盐酸盐为原料，以二氯甲烷为反应溶剂，制备消旋的氯吡格雷盐酸盐。

所述制备方法包括如下步骤：

1)α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的二氯甲烷溶液、TTP盐酸盐和无机碱水溶液在保持弱碱性条件下缩合反应；

2)有机相用无机酸水溶液洗涤；

3)将有机相减压蒸干溶剂；

4)将步骤3中的剩余物用乙酸乙酯溶解，加入浓盐酸成盐，析出消旋的氯吡格雷盐酸盐；

所述步骤1中的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢盐。所述步骤2中的无机酸选自硫酸、盐酸，优选盐酸。

更优选的，当上述制备方法中消旋的氯吡格雷盐酸盐采用专利CN201310167933.5公开的方法制备时，除杂效果最佳，所得产品品质最好。

本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：

提供一种高纯度氯吡格雷及其盐的制备方法，该方法通过使用无机酸溶液洗涤含有氯吡格雷的有机相至特定的pH值范围内，在后处理阶段即可除去氯吡格雷产品中包括TTP在内的杂质，避免了后续的精制步骤，在简化了生产工艺的同时，保证了氯吡格雷产品的品质。

附图说明

附图1实施例1所得产品HPLC谱图

附图2附图1局部放大图

附图3实施例2所得产品HPLC谱图

附图4对比实施例1所得产品HPLC谱图

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。实施例1(外消旋氯吡格雷盐酸盐一水合物)

采用中国专利CN201310167933.5实施例19公开的方法制备消旋氯吡格雷。在TTP与α-溴代邻氯苯乙酸甲酯回流4h反应结束后分离出有机相，为外消旋氯吡格雷的二氯甲烷溶液。搅拌下加入5％盐酸(pH约为0)，直至水相pH稳定在4附近。分相，将有机相减压蒸干溶剂，加入75ml乙酸乙酯溶解，搅拌下滴加6.6g36％盐酸析出结晶。2h后过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼。真空干燥后得到17.2g类白色结晶。采用与CN201310167933.5相同的检测条件检测产品纯度为99.8％，含杂质TTP0.011％(面积归一化法)。

实施例2(外消旋氯吡格雷盐酸盐一水合物)

采用中国专利CN201310167933.5实施例19公开的方法制备消旋氯吡格雷。在TTP与α-溴代邻氯苯乙酸甲酯回流4h反应结束后分离出有机相。将有机相减压蒸干溶剂，加入75ml乙酸乙酯溶解。搅拌下加入5％盐酸，直至水相pH稳定在3附近。分相，搅拌下往有机相滴加6.6g36％盐酸析出结晶。2h后过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼。真空干燥后得到17.0g类白色结晶。产品纯度为99.7％，含杂质TTP0.014％(检测方法同实施例1)。

实施例3(右旋硫酸氢氯吡格雷)

将TTP盐酸盐26.4g(0.15mol)、乙酸乙酯50ml、水80ml和碳酸钾22g混合，搅拌20分钟。加入由R-α-苯磺酸基邻氯扁桃酸甲酯34.1g(0.1mol)和乙酸乙酯50ml混合而成的溶液。升温至45℃反应4h，然后加热至60℃反应至R-α-苯磺酸基邻氯扁桃酸甲酯消耗完全(约3h)。冷却至室温，分相。

搅拌下往有机相中加入5％硫酸水溶液，直至水相的pH稳定在3左右。继续搅拌10min后静置分相。然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得30.6g右旋硫酸氢氯吡格雷。HPLC检测纯度98.6％，谱图显示不含杂质TTP。

实施例4

为进一步说明杂质去除效果，特设置以下对比试验：把0.5gTTP和9.5g外消旋氯吡格雷溶解在二氯甲烷中，加入适量2％盐酸调节pH，设置不同的洗涤终点，一次洗涤后用HPLC分别检测有机相和水相中TTP和氯吡格雷的含量，并计算有机相中TTP的去除率和氯吡格雷的损失率。结果如下表所示。

洗涤终点(pH)	TTP去除率(％)	氯吡格雷损失率(％)
			6.5	68	-
6	90	0.01

5	98	0.01
			4	99	0.03
3	≈100	0.03
			2	≈100	0.09
1	≈100	1.62
			<1	≈100	17

结果显示，当产品为消旋氯吡格雷，有机相溶剂为二氯甲烷时，当洗涤终点pH值低于5时，对TTP可以达到较高的去除率；当洗涤终点pH值低于2时，氯吡格雷损失率突升至1％以上，当洗涤终点pH值低于1时，氯吡格雷损失率高达17％。

综合可知，当洗涤终点pH值在2-5之间时，TTP的去除率和氯吡格雷的损失率均处在较优水平。当洗涤终点pH值在3-4之间时，除杂效果最好。

实施例5

参照实施例4的操作，用适量5％盐酸一次洗涤含有TTP和外消旋氯吡格雷的乙酸乙酯溶液。结果如下表所示。

洗涤终点(pH)	TTP的去除率(％)	氯吡格雷的损失率(％)
			6.5	80	-
6	96	-
			5	98	-
4	99	0.03
			3	≈100	0.08
2	≈100	0.78
			1	≈100	10
<1	≈100	21

结果显示，当产品为消旋氯吡格雷，有机相溶剂为乙酸乙酯时，当洗涤终点pH值低于5时，对TTP可以达到较高的去除率；当洗涤终点pH值低于2时，氯吡格雷损失率突升至约10％，当洗涤终点pH值低于1时，氯吡格雷损失率达到20％以上。

综合实施例1-5的实验结果可知，当洗涤终点pH值在2-5之间时，TTP的去除率和氯吡格雷的损失率均处在较优水平。当洗涤终点pH值在3-4之间时，除杂效果最好。

在进一步的试验中，我们发现产品为右旋氯吡格雷，有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯等常见有机溶剂时，其洗涤终点与除杂效果的趋势与实施例3、实施例4一致。

对比实施例1

重复中国专利CN201310167933.5实施例19，得到约17g盐酸消旋氯吡格雷一水合物，经HPLC测得产品纯度为99.4％，其中TTP的含量为0.24％(检测方法同实施例1)，为实施例1、2所得产品的约20倍。

实施例6

把实施例1、2和对比实施例1的外消旋氯吡格雷盐酸盐一水合物产品在60℃/RH75％条件下进行加速稳定性考察，结果如下：

实施例	0天	1个月	2个月
				实施例1	类白色	类白色	类白色
实施例2	类白色	类白色	类白色
				对比实施例1	类白色	浅黄色	浅黄色

结果显示，在60℃/RH75％的条件下，实施例1和实施例2所得产品颜色基本未发生改变，而对比实施例则发生颜色变化，可知实施例1和实施例2所得产品的稳定性明显优于对比实施例1所得产品，并由此可推知杂质情况是影响产品稳定性重要因素。

Claims (9)

1.一种氯吡格雷及其盐的制备方法，所述氯吡格雷及其盐以α-取代邻苯乙酸甲酯和4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶或其盐为原料，通过缩合反应获得，其特征在于所述缩合反应后处理步骤中包括用无机酸水溶液洗涤含有氯吡格雷有机相的步骤，洗涤终点为pH2～5。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述α-取代邻苯乙酸甲酯为α-溴取代、α-氯取代或α-苯磺酸基取代。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机相的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯中的一种或两种以上以任意比例混合的有机溶剂，所述无机酸为盐酸、硫酸中的一种或以任意比例混合的酸。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于所述无机酸水溶液为盐酸溶液，其浓度为2％-10％。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述无机酸水溶液为盐酸溶液，其浓度为5％。

6.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于所述洗涤终点为pH3～4，所述无机酸水溶液洗涤的次数为1或2次。

7.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于所述氯吡格雷及其盐和α-取代邻苯乙酸甲酯均为消旋体；所述氯吡格雷盐和4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶的盐均为盐酸盐。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

1)α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的二氯甲烷溶液、4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐和无机碱水溶液在保持弱碱性条件下缩合反应；

2)有机相用无机酸水溶液洗涤；

3)将有机相减压蒸干溶剂；

4)将步骤3)中的剩余物用乙酸乙酯溶解，加入浓盐酸成盐，析出消旋的氯吡格雷盐酸盐；

所述步骤1)中的无机碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢盐。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述步骤2中的无机酸为硫酸、盐酸。