HU192336B - Process for preparing novel 1,2,4-thiadiazines - Google Patents
Process for preparing novel 1,2,4-thiadiazines Download PDFInfo
- Publication number
- HU192336B HU192336B HU851231A HU123185A HU192336B HU 192336 B HU192336 B HU 192336B HU 851231 A HU851231 A HU 851231A HU 123185 A HU123185 A HU 123185A HU 192336 B HU192336 B HU 192336B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000008337 1,2,4-thiadiazines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 116
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- -1 hydroxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, amino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims description 2
- JAHQYKODKVBTKP-UHFFFAOYSA-N N1C(OC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(OC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 JAHQYKODKVBTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims description 2
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YFYIDTVGWCYSEO-UHFFFAOYSA-N imino-methyl-oxo-phenyl-$l^{6}-sulfane Chemical compound CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 YFYIDTVGWCYSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GAWUFZVFSDVLTB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(phenylsulfonimidoyl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C=CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 GAWUFZVFSDVLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- GJZKRKNTMBGWJV-UHFFFAOYSA-N C=1S(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC=NC=1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1S(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC=NC=1C1=CC=CC=C1 GJZKRKNTMBGWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLFCXQMAXQUUKA-UHFFFAOYSA-N N1C(O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 DLFCXQMAXQUUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- ILOPEVVCSILLFF-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=CNS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=CNS1(=O)C1=CC=CC=C1 ILOPEVVCSILLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKELKVQXJSWZNH-UHFFFAOYSA-N N1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 YKELKVQXJSWZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RFRZIFJTKNWJOS-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-thiadiazine 1-oxide Chemical compound S1(NC=NC=C1)=O RFRZIFJTKNWJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCOAKZULRRDSK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-(phenylsulfonimidoyl)ethenamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N)=CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 SQCOAKZULRRDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COZNPXAQYIECPX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-(phenylsulfonimidoyl)ethenamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)=CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 COZNPXAQYIECPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROIEQHEBPTQKR-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-thiadiazine Chemical compound N1SC=CN=C1 YROIEQHEBPTQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHGKQCHFRFMJG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-6-[2-(phenylsulfonimidoyl)ethenyl]cyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=N)(=O)C=CC1(C)C=CC=CC1N DGHGKQCHFRFMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJOBEZLNUKWKIQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1C1=CS(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC=N1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CS(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC=N1 PJOBEZLNUKWKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXPVWZNDERFX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=CC=C1C1=CS(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC=N1 Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CS(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC=N1 VSTXPVWZNDERFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTUUMQCSIHVHV-UHFFFAOYSA-N N1C(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 OXTUUMQCSIHVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAUNGIREQBKMCB-UHFFFAOYSA-N N1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 YAUNGIREQBKMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWHRMDRNHQBPO-UHFFFAOYSA-N N1C(Cl)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(Cl)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 DQWHRMDRNHQBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 229910006024 SO2Cl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940093495 ethanethiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
- C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 1,2,4-tiadiazinok valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek képletében
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, vagy alkil-tio-csoport, vagy -NRiR2 általános képletű csoport, ahol R, és R2 jelentése hidrogénatom, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal piperidino-csoportot vagy 4 (1-3 szénatomos alkil)-piperazino-csoportot alkotnak,
Rs jelentése (a) általános képletű csoport, mely képletben
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport,
R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel hogy R6 csak akkor jelenthet halogénatomot, ha R3 hidrogénatom, hidroxil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoport.
Az (1) általános képletű vegyületekben található egy aszimmetrikus kénatom, és ezért enantiomer formái léteznek. A talámány szerinti eljárással mind az egyes enantiomereket, mind a keverékeiket előállíthatjuk például a racém keverékeket is.
A találmány szerint előállított vegyületek közül különösen előnyösek azok, melyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy -NRjR2 csoport, Rs és R6 jelentése a fentiekben megadott.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyös jelentése metil-, etil-, propil-, vagy izopropilcsoport.
1-3 szénatomos alkoxiesoportra példaként a metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxi-csoportot említhetjük.
-3 szénatomos alkiltio-csoportra példaként a metíl-tío-, etil-tio- vagy propil-tío-csoportot említhetjük.
Halogénatomra példa a klór- vagy a brómatom.
A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik melyek képletében
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy trifluormetilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, vagy alkil-tio-csoport, aminocsoport, vagy piperidino-, vagy 4-(1-3 szénatomos alkil)-piperazinl -il-csoport,
Rs jelentése fenil-, klórfenil-, metil-fenil- vagy metoxi-fenil-csoport.
R6 jelentése hidrogénatom vagy brómatom vagy metilcsoport.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek közül különösen azok a vegyületek előnyösek, melyek képletében
R3 jelentése hidrogénatom, vagy metil-, trifluor-metil- hidroxi-, etoxi-, metil-tio-, etil-tio-, amino-, piperidino-, vagy 4-metil-piperazin-l-il-csoport
R5 jelentése fenil- ο-klór-fenil-, p-metil-fenil- vagy p mctoxi-fenil-csoport
R6 jelentése hidrogénatom, brómatom vagy metilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a legelőnyösebbek a következő vegyületek:
5-difenil-1 Η-1 2 4-tiadiazin-l-oxid,
5-difenil-6-metil-lH-l ,2,4-tiadiazin-l-oxid,
1.5- difenil-3-metil-1 Η-1,2,4-tiadiazin-1 -oxid, 6-bróm-l,5-difenil-lH-l ,2,4-tiadiazin-l-oxid,
1.5- difenil-3-metoxi-lH-l,2,4-tiadiazin-l-oxid, (-)-l(5-difenil-lH-l ,2,4-tiadiazin-l-oxid, (*)-3-metoxi-1,5-difenil-1H-1,2,4-tiadiazin-l-oxid.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az R6 helyén 1-3 szénatomos alkilcsoportot vág) hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vég) ületet, mely .képletben R5 jelentése a fentiekben megadott R , jelentése hidrogénatom vág)’ 1-3 szénatomos alkilcsoport,
a) egy (III) általános képletű vegyülettel, mely képletben
A, ,V és A” egyike dimetil-amino-csoportot, a má^s k kettő etoxi-csoportot képvisel
R'’ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szén atomos alkilcsoport, reagáltatunk, majd egy kapott (lA) általános képletű veg)ületet, mely képletben a helyettesítők jelentése a fentiekben megadott, kinyerünk vagy fc) egy R ’jCOCl általános képletű savkloriddal, mely képletben R” jelentése trifiuor-metil-csoport, 1 4 szénatomos alkil-csoport, vagy egy (r”3CO)2O általános képletű savanhidriddel, mely képletben R-,3 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk, majd egy kapott (lg) általános képletű vegyületet, mely képletben a helyettesítők jelentése a fentiekben megadott^ elválasztunk vagy
c) a (IIIA) képletű N,N’-karbonil-dinnidazollal reagáltatunk. majd egy kapott (IV) általános képletű vegyületet. amely képletben a helyettesítők jelentése a fentiekben megadott, elválasztunk és ciklozálunk, majd egy kapott (1^.) általános képletű vegyületet, mely képletben a helyettesítők jelentése a fentiekben megadott, elválasztunk, vagy egy halogénezőszerrel reagáltatunk, egy kapott (V) általános képletű vegyületet, mely képletben Hal jelentése halogénatom,
R5 és R'ő jelentése a fentiekben megadott, — egy NHR,R2 általános képletű aminnal, mely képletben R, és R2 jelentése a fentiekben megadott, vagy — egy Alk-OH általános képletű alkohollal, mely képletben Alk jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport , vagy — egy Alk-SH általános képletű tioalkohollal, mely képletben Alk jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk, majd egy kapott (Ιβ) általános képletű vegyületet, mely képletben
R”’ jelentése -NRjR^ csoport, vagy 1-3 szénatomos alkoxi-, vagy alkil-tio-csoport,
R,, R2, Rs és R , jelentése a fentiekben megadott, elválasztunk ezt követően egy a), b) vagy c) eljárással előállított (I’A) általános képletű vegyületet, melynek képletében R’3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport 1-4 szénatomos alkil-vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Rs jelentése a tárgyi körben megadott kívánt esetben halogénezünk, majd egy kapót! (1’ A) általános képletű vegyületet, mely képletben R’3 és R5 jelentése a fentiekben megadott,
R”6 jelenlése halogénatoin, kinyerünk.
A találmány szerinti eljárást előnyösen a követ kező módon hajtjuk végre.
A (II) általános képletű és a (III) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen szerves oldószerben (például dinietil-forinamidban) hajijuk végre szobahőmérséklet és a reakciőelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyület és a savklorid vagy savanhidrid reakcióját előnyösen egy szerves bázis (például trietil-amin) és egy megfelelő szerves oldószer (például diklór metán) jelenlétében hajtjuk végre.
A (II) általános képletű vegyület és Ν,Ν’-karbonil-diimidazol reakcióját előnyösen egy szerves oldószerben (például diklór-metánban) hajtjuk végre.
A (IV) általános képletű vegyület ciklizációját előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet forráshőmérsékletre melegítjük.
Az 0C) általános képletű vegyület balogénezésél előnyösen egy brómozó vagy klórozószer segítségével hajtjuk végre (például foszfor-oxi-kloridot alkalmazhatunk).
Az (V) általános képletű vegyület és a
általános képletű vegyület reakcióját előnyösen egy rövidszénláncú alkoholban (például etanolban) hajtjuk végre.
Az (V) általános képletű vegyület és az 1-3 szénatomos alkanol reakcióját előnyösen egy bázis, előnyösen egy alkáliföldfém-karbonát, például nátriumkarbonát jelenlétében hajtjuk végre.
Az (V) általános képletű vegyület 1-3 szénatomos alkil-tiollal való reakcióját előnyösen egy bázis, előnyösen egy alkálifém Itidríd, például nátriumhidrid jelenlétében, egy megfelelő szerves oldószer jelenlétében, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre.
Az. (l’yy) általános képletű vegyület halogénezését előnyösen meg megfelelő halogénnel végezzük, egy szerves oldószer jelenlétében (például kloroformban).
A d) eljárás szerint a találmány szerinti olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése aminocsoport úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános feépletű vegyületet brómciánnal reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet elválasztjuk.
A reakciót előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében hajtjuk végre egy szerves oldószerben (például tetrahidrofuránban).
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben optikailag aktív formában állíthatjuk elő, a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával. Optikailag aktív vegyületeket úgy is előállíthatunk, hogy az, (1) általános kcpletű vegyület racemátjait a szakirodalomból ismert módszerekkel rczolváljuk.
A fentiekben leírt (IV) és (V) általános képletű vegyületek is új vegyületek. Ezek különösen az (I) általános képletű vegyületek előállításában intermedierként alkalmazhatók.
A fentiekben leírt (II) általános képletű vegyületeket melyek az (I) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási anyagként alkalmazhatók, ugyancsak új vegyületek. A (11) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő. hogy egy
Rs CN aril nitrilt, mely képletben R5 jelentése a fentiekben megadott egy (VI) általános képletű alkil-fenil-szulfoxintin-dianionnal, mely képletben R’6 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk.
A találmány szerint előállított vegyületek nagyon értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen anxiolitikus hatásuk értékes. Ezeket a vegyületeket ezért gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek emberek szorongásos betegségeinek kezelésére a alkalmazhatók
Ebből a szempontból azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek mely képletben R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, vagy alkíl-tio-csoport, aminocsoport, vagy
4-(1-3 szénatomos alkil)-piperazin-l-il-csoport,
R5 jelentése fenil , klórfenil-, metil-fenil- vagy metoxi fenilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy brómatom ill. metilcsoport.
A fenti szemponból különösen előnyösek azok az. (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik melyek képletében
R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-, trifluormctil-, hidroxil-, etoxi-, metil-tio-, etil-jio-, amino-, piperidino-, vagy 4-metil-piperazin-l-il-csoport.
R5 jelentése fenil-. o-klór-fenil. p-metil-fenil vagy p metoxi-fenil-esoport,
Ré jelentése hidrogén vagy brómatom vagy metilcsoport . 1
Szorongásgátló hatásuk miatt különösen a következő vegyületek előnyösek:
1.5- difenil 1 H-l 2,4-tiadiazin-l-oxid,
1.5- difenil-6-metil-1H,l ,2»4-tiadiazin-I -oxid, (5-difenil 3 metil-lH-1,2,4-tiadiazin-l-oxid, bróm-1 5-difenil-l H-l ,2,4-tiadiazin-l-oxid, 3-metoxi-l 5-difenil-lΗ-1.2 4-tiadiaz.in-l -oxid, (-)-l ,5-difenil-l H-l 2 4-tiadiazin-l-oxid és (+)-3-metoxi-l ,5-difenil-lH-l ,2,4-liadiazin-l -oxid.
A találmány szerint ·előállított vegyületeket szorongásos állapotok nyugtalansággal járó krónikus szorongás ingerlékenység agresszió, álmatlansággal járó szorongás, izomfeszítéses kimerültség esetén alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak egy vagy több gyógyászati hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal együtt.
A találmány szerinti (í) általános képletű vegyületek gyógyászati célú alkalmazásra orális vagy parenterális kezelésre alkalmas készítményekké forntulázhatók adott esetben más hatóanyagokkal együtt. A gyógyászati készítmények például folyékony vagy szilárd halmazállapotúak lehetnek, és olyan formában készíthetők ki, amelyek az ember-gyógyászat-31
192 336 bán szokásosan alkalmazottak, például tablettákat (beleértve a sima és bevont tablettákat), kapszulákat, zselatin kapszulákat, granulátumokat, kúpokat és Injektálható készítményeket állíthatunk elő a szokványos módon.
A hatóanyagokat a gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt készíthetjük ki gyógyászati készítménnyé, például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy vízmentes hordozóanyagokat, állati vagy növényi zsiradékokat, paraffin származékokat, glikolokat, számos nedvesítődiszpergáló-, vagy emulzifikáló szert és/vagy konzerválószert alkalmazhatunk
Előnyösen a készítményeket úgy alakítjuk ki, hogy dózisegységeket készítünk, amelyekben minden egység a hatóanyag meghatározott dózisát tartalmazza. A napi dózis a termék minőségétől függ, de általában 0,1—200 mg/nap orális kezelés esetén felnőtt ember kezelése során. A dózis nagysága azonban változhat a kezelni kívánt személytől függően, a kezelés módjától és a panasz minőségétől függően.
A következő példákkal a találmány szerinti eljárást illusztráljuk, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa
S-(2 -amino-sztiril)-S-fenil-szulfoxím előállítása 400 ml vízmentes tetrahldrofutánban oldott 8,3 g (0,053 mól) metil-fenil-szulfoximinhez 0°C hőmér, sékleten hexánban oldott n-butil-litiumot (1,4 M, 0,13 mól) adtunk, így világossárga oldatot kaptunk. Ezután 15 ml (0,172 mól) benzonitrilt adtunk az oldathoz és 30 percen keresztül kevertettük. 100 ml telített nátrium-klorid-oldatot adtunk a reakcióelegyhez, majd a szerves fázist elválasztottuk, vízmentes
-,5 magnézium-szulfáton szárítottuk és bepárolva olajat kaptunk, A nyers olajat először petroléterrel (fp.: 40 60°C) dörzsöltük el, majd szilicium-dioxidon kromatografáltuk (diklór-metán, majd diklór-metán/etil-acetát 1 1 térfogatarányú elegye), így tiszta
8,8 g (64%) S-(2-amino-sztiril)-S-fenil-szultoximint kaptunk. Olvadáspont: 95-96°C (éterből átkristályosítva.
A spektrum-kitermelés- és olvadáspont-adatokat az
1. táblázatban adtuk meg.
I, táblázat (VII) általános képletű vegyület
| Példaszám | R6 | R4 | Hozam % | Op°C | IR. cm'1 (KBr) | NMR (CDC13) (ppm) |
| 1. | H | H | 64 | 95-96 | 3420, 3320, 1620, | δ 3,2 (s, IH, =HN), δ 4,95 (s, |
| 1550,1445 | ΙΗ^Η) δ 6,4 (s, 2H,-NH2), | |||||
| # | δ 7,3-8,1 (m, 10H, aril-H) | |||||
| 2. | H | 4-CH3- | 61 | olaj* | 3395,3290, 1652, | 5 2,3 (s, 3H, aril-CH3),5 2,9/s, |
| 1545,1515 | δ IH, --NH), δ 4,9 (s, IH, HX), | |||||
| δ 6,45 (s, 2H, -NH2), δ 7-8,1 | ||||||
| (m, 9H, aril-H) ‘ | ||||||
| 3 | H | 4-CH3O- | 68 | olaj* | 3420,3310,1620, | δ 3,0 (s, IH, =NH), δ 3,8 (s, 3H- |
| 1545,1510 | -OCH3),ő 4,9 (IH, H ), | |||||
| δ 6,4 (s, 2H, -NFk) δ 6,9 (d, J = | ||||||
| 9H, aril-H, -OCHj), δ 7,4-8 | ||||||
| (m, 7H, aril-H) | ||||||
| 4* | H | 2-C1- | 29 | olaj* | 3410,3320, 1620, | δ 2,8 (s, IH, NH)Í> 4,65 (s, lH, hXa |
| 1555 , 1450, | δ6,4 (s, 2H, IsíH2)Ö 7-8,1 | |||||
| (m, 9H, aril-H) | ||||||
| -ch3 | H | 43 | olaj* | 3420, 3320, 1615, | δ 1,6 (s, 3Η,-CHj, δ 3,3 (s, IH, | |
| 1570,1445 | =NH), δ 6,35 (s, 2H, #1H2), | |||||
| + Nem kristí | ílvosítottu | ik ki. a követkí | ;ző lénéshe | n továhhi | tisztítás nélkül haszn; | δ 7,3-8,2 (m, 1 OH, aril-H) ππητκι- |
2—5.*példa
Az F= példa szerinti módón eljárva, de kiindulási anyagként a megfelelő szulfoximint és a megfelelő szubsztituált benzonitrilt alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő (a spektrum, kitermelés és olvadáspont adatokat az 1. táblázat tartalmazza).
2.* példa
S- (2-amino-2-/4-metil-fenil/-vinil)-S-fenil-szulfoximin előállítása
3. ’ példa
S-(2-amino-2-/4-metoxi-fenil/-vinil)-S-fenil-szulfoximin előállítása
4. * példa
S-(2-amino-2-/2-klór-fenil/-vinil)-S-fenil-szulfoximin előállítása
5. * példa
S-/2-amino-1 -metil-sztiril)-S-fenil-szulfoximin. előállítása
6.* példa (+)- és (-)-S-metil-S-fenil-szulfoximin előállítása (+)-S-metil-S-fenil-szulfoximínt C. Johnson és C. Schroeck (J. Am. Chem. Soc., 1973, 95 (22), 7418— 23) módszere szerint állítottunk elő, így optikailag tiszta anyagot kaptunk.
- +36 7° (c = 4. aceton).
Analóg módon (-)-S-metil-S-fenil-szulfoximint állítottunk elő a nyers (80-85%-os) (-)-S-metil-S-fenil-szulfoximinből, melyet a fenti eljárás melléktermékeként kaptunk, A vegyületet 1-10-kámfor-szulfonsavas só formájában nyertük ki acetonból.
[a] £)=-26,1° (c = 4,2 aceton).
[a]^° =-26,1° (c = 4,2, aceton).
Végtermékek előállítása
1. példa l,5-difenil-lH-l,2,4-tiadiazin-l-oxid előállítása g (7,75 millimól) S-(2-amino-sztiril)-S-fenil-szulfoximin és 20 ml dimetil-formamid oldatához 1 g (8,5 millimól) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk majd a reakcióelegyet 80°C hőmérsékleten tartottuk 15 percig. Ezután az oldatot lehűtöttük, 100 ml etil-acetátot adtunk hozzá és 3x75 ml vízzel mostuk. A kapott anyagot vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és bepárolva olajat kaptunk, amelyet éter/benzin elegyéből átkristályositva 1,67 g (80%) cím szerinti terméket kaptunk. Olvadáspont: 110-111°C.
Az analitikai adatokat a következő II. táblázat tartalmazza.
2—6. példa
Az 1. példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként a megfelelő (II) általános képletű vegyületet alkalmazva, amely képletben Rs és R6 jelentése a II. táblázatban megadott, a következő vegyületeket állítottuk elő (kitermelés:-, olvadáspont-, és analitikai adatokat a II. táblázat tartalmazza)
2. példa
-fenil-5 -(4-tolil)-1 H-l ,2.4-tiadiazin-1 -oxid előállítása 3 példa
5-(4-metoxi-fenil)-l-fenil-lH-l,2,4-tiadiazin-1-oxid előállítása
4. példa
5-(2-klór-fenil)-l-fenil-lH-l,2,4-tiadiazin-l-oxid előállítása
5. példa ^-difenil-6-metil-1 Η-1,2,4-tiadiazin-1 -oxid előállítása
6. példa l,5-difenil-3-metil-l H-l ,2,4-tiadiazin-l-oxid előállítása
7. példa
3-hidroxi-l ,5-difeniI-l H-l ,2,4-tiadiazin-l -oxid előállítása g (0,047 mól) S-(2-amino-sztiril)-S-fenil-szulfoximin és 150 ml diklór-metán oldatához, Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt (16,2 g, 0,1 mól) adtunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át kevertettük, majd bepárolva olajat kaptunk. A kapott anyag szilicium-dioxidon történő oszlopkromatografálással (eluens: 10% etil-acetátot tartalmazó kloroform) egy intermedier karbamidot (15,6 g, 95%) eredni, yezett, op.: 170-171°C (átkristályosítás kloroformból).
A kapott karbamidot (15,4 g, 0,046 mól) 200°C hőmérsékleten tartottuk 60 ml Dowthem-Aban 1/2 órán keresztül, majd 300 ml étert adtunk hozzá hogy az oldatot lehűtsük és hígítsuk.
A terméket leszűrtük, éterrel mostuk, majd egy kevés kloroformmal mostuk, és megszárítva 12,1 g (89%, vagyis mindent beleszámítva 84%) 3-hidroxi-1 5-difenil-lH-l 2,4-tiadiazin-l-oxidot kaptunk. Op.: 3O4-3O5°C (metanolból átkristályositva).
Az analízisadatokat a II. táblázat tartalmazza.
8. példa
3-amino-l,5-difenil-lH-l ,2,4-tiadiazin-l-oxid előállítása
2,58 g (10 mmól) S-(2-amino-sztiril)-S-fenil-szulfoximin és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához nátrium-hidridet (80%-os olajos diszperzió, 300 mg 10 millimól), majd bróm-ciánt (1,06 g, 10 millimól) adtunk, majd a reakcióelegyet 24 órán keresztül kevertettük. Az oldatot kétszer vizes nátrium-klorid oldattal mostuk bepárolva olajat kaptunk és a kapott anyagot szilicium-dioxidon kromatografáltuk (eluens diklór-metán, majd diklór-metán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegye). 0,58 g (21%) 3-amino-l,5-difenil-lH-l ,2,4-tiadiazin-l-oxidot kaptunk, op,; 169-170 °C (etil-acetátból átkristályosítva).
Az analízisadatokat a II. táblázat tartalmazza.
9. példa ,
3-amino-l 5-difenil-lH-l,2,4-tiadiazin-l-oxid előállítása A lépés
3-klór-1 5 -difenil-1 Η-1,2,4-tiadiazin-l -oxid clősllítdSH
13,84 g (0,049 mól) 3-hidroxi-l,5-difenil-lH-1,2,4-tiadiazin-l-oxid (7. példa) és 50 ml foszfor-pentaklorid oldatát 30 percig forraltuk reflux-feltét alatt, majd a reagens fölöslegét vákuumban lehajtottuk. A maradékot kloroformban felvettük, egyszer vízzel mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. A kapott anyagot bepárolva olajat kaptunk amelyet éterrel eldörzsölve 10,8 g (73%) 3-klór-1 5-difenil-lH-l,24-tiadiazin-1-oxidot kaptunk, op : 117-118°C.
B lépés:
3-amino-l 5-difenil-lH-l ,2,4-tiadiazin-l -oxid előállítása ml telített etanolos ammónium-hidroxid-oldathoz 3 g (0,01 mól) 3-klór-l ,5-difeniI-lH-l ,2,4-tiadiazin-1 oxidot adtunk majd a reakcióelegyet autoklávban 100°C hőmérsékleten tartottuk 3 órán keresztül. Az oldatot lehűtöttük, vízbe öntöttük, a kapott anyagot leszűrtük, vízzel mostuk és megszárítottuk. így 2,6 g (93%) 3-amino-l,5-difenil-lH-1,2,4-tiadiazin-1-oxidot kaptunk. Op.: 169-170-C.
Az analízisadatokat a II. táblázat tartalmazza.
12 példa
A 9. példa B) eljárás lépését követve, kiindulási anyagként 3-klór-1,5-difenil-lH-l 2,4-tiadiazin-l-oxidot és a megfelelő NHR1R2 amint vagy egy alkoholt (bázis jelenlétében) alkalmazva, a következő vegyületeket állítottuk elő (amennyiben AlkOH általános képletű alkoholt alkalmazunk, bázis jelenléte szükséges).
példa
5-difenil-3-(N-piperidino)-lH-l ,2,4-tiadiazin-l -oxid előállítása
11. példa
3-(l -/4metil-piperazinil/)-l ,5-difenil-lH-l ,2,4tiadiazin-l-oxid előállítása
12. példa
3-etoxi-l 5-difenil-lH-l,2,4-tiadiazin-l-oxid előállítása
Az analízisadatokat a II. táblázat tartalmazza
13. példa
6-bróm-1,5-difenil-1 Η-1,2,4-tiadiazin-1 -oxid előállítása
4,5 g (96 mmól) 1,5-difenil-l H-l ,2,4-tiadiazin -1-oxid (1. példa szerinti vegyület) és 225 ml kloroform oldatához 20 perc alatt 2,8 g (75, millimól) 25 ml kloroformban oldott brómot adtunk. Miután a hozzáadás befejeződött, a reakcióelegyet 3ΰ percig kevertettük, mielőtt bepároltuk volna. A kapott olajat flash kromatográfiásan (szílicium-dioxid benzin : kloroform 1 ; 1 térfogatarányú elegye) tisztítottuk, így 4,2 g (73%) 6-bróm-l ,5-dífenil-lH-1.2,4-tiadiazin-l-oxidot kaptunk. Op.: 135 136°C (etil-acetát/éter elegyéből átkristályosítva).
Az analízisadatokat a II. táblázat tartalmazza.
14. példa
1,5-difenil-3-metoxi-1 Η-1,2,4-tiadiazin-l-oxid előállítása
A vegyűletet a 12 példa szerinti módon állítottuk elő, de oldószerként és reagensként metanolt alkalmaztunk, bázisként pedig nátrium-karbonátot.
15. példa
5-difenil-3-(metil-tio)-lH-l 2,4-tiadiazin-l-oxid előállítása
Benzinnel mosott nátrium-hidrid (80%-os olajos diszperzió, 1 g, 33,3 millimól) dimetil-formamidos oldatába gázhalmazállapottá metán-tiolt buborékoltattunk bele, addig amíg tiszta oldatot nem kaptunk. Ehhez az oldathoz 3 g (10 millimól) dimetil-formamidban oldott 3-klór-l 5-difenil-lH-l,2,4-tiadiazin-1-oxidot adtunk, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezután etil-acetátot adtunk hozzá és vízzel mostuk. A szerves oldószer lehajtása után kapott olajat diklór-metán/éter oldószer elegyből kristályosítottuk át, így 2,32 g (74%) 1 5-difenil-3-(metil-tio)-lH-l,2,4-tiadiazin-l-oxidot kaptunk, op.·. 148-1 SO^Cjdiklór-metán-éterből való átkristályosítás után.
16. példa
I 5-difenil-3-(etil-tio)-lH-l ,2,4-tiadiazin-l-oxid előállítása ·
A címszerinti vegyűletet a 15 példa szerinti módon állítottuk elő oldószerként tetrahidrofuránt. oldószerként pedig etán-tiolt alkalmazva.
17. példa
1,5-difenil-3-(trifluor-metil)-lH-l ,2,4-tiadiazin-1 -oxid-előállítása g (12 millimól) S-(2-amino-sztiril)-S-fenil-szu)foximin és 100 ml diklór-metán oldatához 1,33 g (13 millimól)trietil-amint és 2,77 g (13 millimól) trifluor-ecetsav-anhidridet adtunk. Ezután a reakcióelegyet két órán keresztül kevertük szobahőmérsékleten Az oldószert vákuumban lehajtottuk, a kapott olajat 100 ml toluolban vettük fel. 0,4 g (3 millimól) l,5-diazabiciklo(4.3.0)-non-5-ént adtunk a re tkcióelegyhez és az oldatot két órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk. Az oldószert vákuumban lehajtottuk a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilicium-dioxid-benzin/diklór-metán), így 1,6 g (70%) 1 5-difenil-3-trifIuormetil-lH-l,2,4-tiadiazin-1-oxidot kaptunk, op.: 136-137°C (éter-benzin elegyből átkristályosítva).
18. példa (-)-1 5-difenil-lH-l 2.4-tiadiazin-l-oxid előállítása
Az S-(2 amino-sztiril)-S-fenil-szulfoximin és az 1,5-difenil-lH-1,2,4 tiadiazin 1-oxid (1. példa) előállítására szolgáló eljárást alkalmazva, 5,5 g (35'millimól) (+)-S-metil S-fenil-szulfoximint 3,54 g (37%) (-)•1.5-difenil-lH-l,2.4-tiadiazin-l-oxiddá alakítottunk át Op.: 102-103°C (éterből átkristályosítva)
10¾1 ='120 7° (c = 4,1, aceton).
19. példa (+)-l,5-difenil-lH-l,2,4-tiadiazin-l -oxid előállítása
A 18. példához hasonló módon (-)-S-metil-S-fenil-szulfoximint (+)-l ,5-difenil-l H-l ,2,4-tiadiazin-1-oxtddá alakítottunk át.
[a]fr = +119 4° (c= 4,1, aceton).
20. példa (+)-3-metoxi-1 5-difenil-l H-l,2,4-tiadiazin-l-oxid előállítása
Az S-(2-amino-sztiril)-S-fenil-szulfoximin (1.* példa) a 3-hidroxi-1.5-difenil-lH-l,2,4-tiadiazin-l-oxid (7 példa), a 3-klór-l,5-difenil-lH-l,2,4-tiadiazín-l-o>dd (9. példa, A) lépés) és a 3-metoxi-l,5-difenil1H-1 2,4-tiadiazin-l-oxid (14. példa) előállítására ismertetett módszerek szerint a (+)-S-metil-S-fenil-szulfoximmt (8,5 g, 55 millimól) (+)-3-metoxi-1,5-difenil-lH-1 2 4-tiadiazin-l-oxiddá alakítottuk át. (3,2 g, 20%), op. 134-135°C. (éterből átkristá'-
192 336
II. táblázat (I) általános képletú'“vegyületek előállítása
| Példa száma | R3 | R5 | R6 | Hozam | Olvadáspont (°C) | összegképlet | Mólsúly |
| 1 | -Η | fenil | -H | «0 | 110-111 | C 15^12^05 | 268,32 |
| 2 | -H | p-metil-fenil | -Η | 74 | 103-103,5 | Ci6Hi4N2OS | 282,35 |
| 3 | -H | p-metoxi-fenil | -H | 57 | 102-104 | ^16Η14^2θ2^ | 298,34 |
| 4 | -H | o-klór-fenil | -H | 79 | 85-87 | Ci5HllC1N2OS | 302,76 |
| 5 | -H | fenil | -ch3 | 75 | 105-106 | c15hh n2°s | .282,35- |
| 6 | -ch3 | fenil | -H | 86 | 103-104 | ^16^14Ν2θ^ | 282,35 |
| 7 | -OH | fenil | -H | 84 | 304-305 | C15H12N2°2S | 284,32 |
| 8 | -nh2 | fenil | -Η | :i | 169-170 | C15H13N3OS | 283,34 |
| 9 | -nh2 | fenil | -Η | S3 | 169-170 | C15H13N3OS | 283,34 |
| 10 | piperidino | fenil | -H | ei | 164-165 | C20H21N2OS | 351,47 |
| 11 | 4-metil-pipera- rinil | fenil | -Η | 50 | 193-194 | C20H22N4OS 0,25 H2O | 370,99 |
| 12 | -OEt | fenil | -H | . 74 | 105-107 | <-'ΐ7Η16Ν2θ2^ | 312,39 |
| 13 | -H | fenil | -Br | 42 | 135-136 | C | c;!!, (BrN^OS | 347,24 |
| 14 | -och3 | fenil | H | 72 | 99-101 | ^16^14^2θ2^ | 298,36 |
| 15 | -sch3 | fenil | -H | 74 | 148-150 | c;>!Xoi2 | 314,43 |
| 16 | -SEt | fenil | -H | 66 | 78—79 | C17H16N2OS2 | 328,44 |
| 17 | <*3 | fenil | -Η | 70 | 136-137 | C16H11N2OSF3 | 336,32 |
| 18 | H | fenil | -H | 3'+ | 102-103 | ^15^12^2^ | 168,32 |
| 19 | H | fenil | ' -H | 52* | 101-103 | Ο,^Η,-,Ν-,Οδ | 268,32 |
| 20 | -och3 | fenil | -H | — | 134-135 | C16H14N2°2S | ' 298,36 |
Az optikailag aktív S-metil-S-fenil-szulfoximinre számított kitermelés
| II | táblázat | oo | 14 | 64-41 | 4,73 | 9,39 | 10,75 | - | |||||
| 15 | 61,12 | 4,49 | 8,91 ' | 20,40 | — | ||||||||
| Példa | Elemanalízisere | dménye | k | 16 | 62,17 | 491 | 8.53 | 19,52 | - | ||||
| száma | CH | N | S | Egy | éb | 62,26 | 4,94 | 8,55 | 19,50 | — | |||
| π— | TOT | Τ3Γ | iW | ΤΤ5Γ | 17 | 57,14 | 3,30 | 8.33 | 9,53 | F 16,95 | |||
| 67,22 | 4.63 | 10,34 | 11,73 | — | , 40 | 57.14 | 338 | 8,26 | 9,56 | 16,89 | |||
| 2 | 68,06 | 5.00 | 9.92 | 1136 | — | 18 | 67.14 | 431 | 10,44 | 11,95 | - | ||
| 67.81 | 5,05 | 9,93 | 11,25 | — | 19 | 67.14 | 431 | 1044 | 11,95 | - | |||
| 3 | 6441 | 4.73 | 9,39 | 10,75 | — | 67-20 | 430 | 10,45 | 11,94 | - | |||
| 64,35 | 4,79 | 9,31 | 10,66 | — | 20 | 6441 | 4.73 | 9,39 | 10,75 | - | |||
| 4 | 59.56 | 3.66 | 9,25 | 10,56 | Cl: | 11,71 | 64.24 | 4,76 | 9,36 | 10,62 | - | ||
| 59,61 | 3-74 | 9.25 | 10,66 | 11,70 | 45 | ||||||||
| 5 | 68,06 | 5,00 | 9,92 | 11,36 | — | Példa | IR | (KBr) | cm'l | ||||
| 67,78 | 5Ό2 | 9,77 | 11,33 | — | 1 | 3070, | 1590, | 1540, | 1500 | ||||
| 6 | 68,06 | 5.00 | 9,92 | 11,36 | 2 | 3030. | 1625. | 1545. | 1515 | ||||
| 68.18 | 5.10 | 9,86 | 11,23 | — | 3 | 3060, | 1605, | 1540, | 1510 | ||||
| 7 | 63.34 | 4-26 | 9,86 | 11,28 | — | CQ | 4 | 3072. | 1595· | 1560. | 1540. | ||
| 63.30 | 4,31 | 9,88 | 11,24 | ) | □u | 5 | 3065, | 1580, | 1555, | ||||
| 8 | 63,58 | 4,62 | 14,83 | 11,32 | 6 | 3095, | 1580, | 1530, | |||||
| 63.47 | 4,67 | 14,73 | 11,17 | 7 | 3170, | 3060, | 2950, | 1650, | 1600.1575. | ||||
| 9 | 8 | 3430, | 3295. | 3100, | 1630. | 1540. | |||||||
| 10 | 68.34 | 6,02 | 11,96 | 9,12 | — | 9 | 3430, | 3295. | 3100, | 1630, | 1540, | ||
| 68,00 | 6.13 | 11.98 | 9,02 | — | 55 | 10 | 2920, | 2842, | 1580, | 1505. | |||
| 11 | 64.75 | 6,11 | 15,10 | 8,64 | — | 11 | 3075. | 2930, | 2680, | 1580, | 1515. | ||
| 64.69 | 6,02 | 15,04. | 8,57 | — | 12 | 3040, | 1582, | 1537. | |||||
| 12 | 65,36 | 5,16 | 8,97 | 10,26 | — | 13 | 1600. | 1580, | 1535, | ||||
| 65.10 | 5.14 | 8,98 | 10,14 | 14 | 1530, | 1470. | 1383, | 1323, | 1238· | ||||
| 13 | 51.89 | 3,19 | 8,07 | 9,24 | Br. | 23,01 | 15 | 1440. | 1388. | 1370, | 1225, | 1190. . | |
| 51.61 | 3,27 | 8,13 | 9,13 | 23,08 | 60 | 16 | 1445, | 1418, | 1360, | 1220, | 1195. |
192 336
Példa
1540,
1525,
1522.
1530,
1340,
1445,
1446, 1472,
1205,
1400,
1397.
1387,
1190,
1230,
1225,
1325,
1130.
1190,
1190,
1240, δ 6,2 (d-J = 1,5,1H), Δ 7,2-8,0 (m, 10H), δ 8.3 (d, J= 1,5 1H) δ 2,38 (s. 3H). δ 6,2 (d. J = 1,5 1HZ), δ 7,1-8,0 (m, 1 OH), 5 8,25 (d, J = 1,5 X1H) X ® 3,8 (s, 3H), ö 6,15 Id, J= 1,0,1H), δ 6.9 (d, J = 10, 2H), 5 7,2-8,0 (m, 7H), δ 8.2 (d J = 1,0, 1H) δ 6.15 (d.J = 2,0, 1H), δ 7,1-8,0 (m, 9H) δ 8,12 (d.J = 2,0. 1H) δ 1.9 (s,3ó), δ 7,2-8,0 (m, 10Η),δ 8,07 (s, 1H), δ 2,48 (s,3H), δ 6,07 (s, 1H),
7,3—8,0 (m, 10H) (D.-DMSO) δ 6,5 (s, 1H), δ 7,4-8,1 (m, 10H), 510,82 (s, 1H) δ 2/45 (bs, kb. Ο 4H), 65,6(bs)és δ 5,75 (s), (2,6H együtt, δ 7,2-8,0 (m,
22. példa
A következő komponensekből állítottunk elő * tablettákat:
5. példa szerinti vegyület 25 mg segédanyag (laktóz, talkum, keményítő, magnézium-sztearát) 1 tabletta esetén a szükséges mennyiségben 150mg-hoz
23. példa
A következő komponensekből állítottunk elő tablettákat:
példa szerinti vegyület 10 mg segédanyag (laktóz, talkum, keményítő, magnézium-sztearát) 1 tabletta esetén a 150 szükséges mennyiségben mg-hoz
Famakológiai aktivitás
Az anxiolitikus aktivitást a Teller és Seifter (Psychopharmacologia 1960, I. 482. o.) módosított módszerével vizsgáltuk.
A kapott adatokat a III. táblázat tartalmazza. A minimális dózis az, amelynél a kontrolihoz képest javulás mutatkozott (MED mg/kg po.)
1011)
62,45(bs, kb 0,4 H), Ö5,6(bs)és δ 5.75 (s) (2, 6H, együtt), δ 7,2-8,0 (m, 10H) δ 1.6 (bs 6H), δ 3,85(bs,4H), δ 5/5 (s, 1H), δ 7,2-8,0 (m, 10H)
52,28 (s) és 53 4 (t vagy dd, J = 6,8, 7H együtt δ 3,9 (t vagy dd, J = 6,0,4H), δ5,78 (s, 1H), δ 7,2-8,1 (m, 10H) δ 1,4 (t. J = 7 Ο, 3H), δ 4,45 (q, J = 7,0, 2H), 56,02 (s, 1H), δ7,3-8,0(ηι, 10H) δ7,1-8 1 (m, 10H). δ 8,27 (s, 1H)
64,05 (s 3H), δ 6,08 (s, 1Η),δσ,35-8,0 (m, 10H)
52,6 (s. 3H), δ 6,05 (s, 1Η),δ 7,3-8,0 (m, 10H) δΐ 4 (t, 3H), δ 3,18 (q, 2H), δ 6,05 (s, 1H), δ 7,35-8,0 (m, 10H) δ6,38 (s, 1H), δ 7,3-8,1 (m, 10H) δ6,25 (d, J = 1,5 Hz), δ 7,3-8,0 (m, 10H), 58,28 (d, J= 1,5 Hz)
IS» 56,25 (d,J = 1,5 Hz), 07,3-8,0(m, 10H), δ8,28 (d, J=l,5Hz) δ4Ό5 (s, 311), δ 6,08 (s, 1H),
57,35-8 0 (m, 10H)
III, táblázat
Példa száma GELLER konfliktus — ______MED mg/kg po
| 3 | 50 |
| 5 | 10 |
| 6 | 10 |
| 8 | 50 |
| 9 | 50 |
| 10 | 50 |
| 11 | 50 |
| 12 | 50 |
| 13 | 10 |
| 14 | 5 |
| 16 | 50 |
| 17 | 50 |
| 18 | 2 |
| 19 | 50 |
| 20 | 5 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK21, példa Tabletta előállításTablettákat a következő komponensekből állíthatunk elő:1. példa szerinti vegyület 25 mg segédanyag (laktóz, talkum, keményítő, magnézium-sztearát) 1 tabletta esetén a 150mg-hoz szükséges mennyiségben1 Eljárás az új (I) általános képletű vegyületek és optikailag aktív származékaik, ill. enantiomeijeik, aholR3 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, vagy trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, vagy 1-3 szénatomos alkil-tio5Q -csoport, vagy -NR,R2 általános képletű csoport, ________aholRj és R2 jelentése hidrogénatom, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal piperidino-csoport vagy 4-(1-3 szénatomos alkil)-piperazino-csoportot alkotnak.55 Rs jelentése (a) általános képletű csoport, mely képletbenR4 jelentése hidrogén·, vagy halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport,R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport192 136 azzal a feltétellel hogy R6 csak akkor jelenthet halogénatomot, ha R3 hidrogénatom, hidroxil-csoport vagy 14 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy az R6 helyén 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy adott esetben optikailag aktív (II) általános képletű vegyületet, mely képletben Rs jelentése a tárgyi körben megadott, R'6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporta) egy (III) általános képletű vegyülettel, mely képletbenA, A* és A” egyike dimetil-amino-csoportot, a másik kettő etoxi-csoportot képvisel,R 3 jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.reagáltatunk, majd egy kapott (1^) általános képletű vegyületet, mely képletben R5, R'6 és R'3 jelentése a fentiekben megadott, kinyerünk, vagyb) egy R'’3COC1 általános képletű savkloriddal, mely képletben R ’3 jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy egy (RH3CO)2O általános képletű savanhidriddel, mely képletben R3 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk, majd egy kapott (lg) általános képletű vegyületet, mely képletben Rs, Rf6 és R,r3 jelentése a fentiekben megadott elválasztunk, vagyc) a (IHy\) képletű Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal reagáltatunk majd egy kapott (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben R5 és R'6 jelentése a fentiekben megadott, elválasztunk és ciklizálunk, majd egy kapott (1^) általános képletű vegyületet, mely képletben R5 és r’ jelentése a fentiekben megadott, elválasztunk vagy egy halogénező szerrel reagáltatunk egy így kapott (V) általános képletű vegyületet mely képletben Hal jelentése halogénatom, R5 és R 6 jelentése a fentiekben megadott, — egy NHRíRí általános képletű aminnal, mely képletben Rj és jelentése a tárgyi körben megadott vagy — egy Alk-OH általános képletű alkohollal, mely képletben Alk jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy- egy Alk-SH általános képletű tioalkohollal, mely képletben Alk jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk majd egy kapott (I ) általános képletű vegyületet, rúely képletbenR'3 jelentése -NR,R2 csoport, vagy 1-3 szénatomos alkoxi vagy alkil-tio-csoport,R] R2, R5 és R’é jelentése a fentiekben megadott, elválasztunk ezt követően egy a), b) vagy c) eljárással előállított (I’)a általános képletű vegyületet, melynek képletében R*3 jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoport R5 jelentése a tárgyi körben megadott, kívánt esetben halogénezünk majd egy kapott (1”*) általános képletű vegyületet, mely képletben k3 jelentése a fentiekben megadott, és R5 jelentése a tárgyi körben megadott R J6 jelentése halogénatom, kinyerünk, vagyd) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására melyekben R3 aminocsoport, R5 és R6 a tárgyi kör szerinti egy (II) általános képletű vegyületet ahol R5 és R6 jelentése azonos Rs és R6 jelen5 tésével brómciánnal reagáltatunk, és kívánt esetben egy a fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet optikai izomerjeire ill. enantiomeijeire választunk szét.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ’θ melyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil- 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoport R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy adott esetben opitikailag aktív (II) általános képletű-γ tét amely képletben R5 jelentése a tárgyi körben megadott R6' jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,a) egy (III) általános képletű vegyülettel, mely képletbenA, A’ és A” egyike dimetil-amino-, a másik kettő20 etoxi-csoportot képvisel,R 3 jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport reagáltatunk, majd egy kapott (I») általános képletű vegyületet mely képletben Rs R'3, R'6 jelentése a fentiekben megadott, elválasztunk, vagy25 c) a (III*) képletű N.N’-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, egy kapott (IV) általános képletű vegyületet mely képletben Rs és R'6 jelentése a fentiekben megadott kinyerünk, majd a ciklizálás után kapott (Ijn) általános képletű vegyületet, mely képletben Rs es R6 jelentése a fentiekben megadott, 'jO elválasztjuk, vagy kívánt esetben egy halogénező szerrel rcagáltatuk, és egy kapott (V) általános képletű vegyületet, mely képletben Hal jelentése halogénatom, Rs és R6 jelentése a fentiekben megadott25 egy Alk-OH általános képletű alkohollal, mely képletben Alk jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk és egy kapott1 (IL) általános képletű vegyületet mely képletbenR'”3 jelentése 1-3 szénatomos alkoxi-csoport,Bi R/Rs' B'6 jelentése a fentiekben megadott,43 elválasztunk és kívánt esetben ezt követően egy a) vagy c) eljárással előállított (I ^) általános képletű vegyületet, melynek képletében R’3 jelentése hidrogénatom, hidroxi!-, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport és R5 jelentése az42 1 igénypontban megadott kívánt esetben halogénezünk majd egy kapott (Γ’λ) általános képletű vegyületet, mely képletben R3^ jelentése a fentiekben és Rs jelentése a tárgyi körben megadott, R6 jelentése pedig halogénatom, kinyerünk és kívánt esetben egy a fenti eljárások bármelyiké50 vei előállított (I) általános képletű vegyületet optikai izomerjeire ill enantiomerjeire választunk szét.
- 3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R3 és Rs jelentése az I. igénypontban megadott R6 jelentése hidrogénatom55 vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy adott esetben optikailag aktív (II) általános képletű vegyületet, mely képletben R5 jelentése a tárgyi körben megadott, R’6 jelentése R6 a fenti jelentésével azonos, cn a) egy (M) általános képletű vegyülettel. mely képletbenA, A’ és A” egyike dimetil-amino-csoportot, a másik keltő etoxi csoportot képvisel,R'3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport .reagáltatunk majd egy kapott (IA) általános képletű vegy ületet mely képletben R5' R'6 és R'3 jelentése a fentiekben megadott, elválasztunk vagyb) egy R'3,COC1-általános képletű savkloriddal, mely képletben R 3 jelentése trifluormetil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk, vagy egy (R”3CO)2O általános képletű savanhidriddel, mely képletben R 3 jelentése a fentiekben megadott reagáltatunk, majd egy kapott Πθ) általános képletű vegyületet mely képletben Rs Rg és R^ jelentése a fentiekben megadott, elválasztunk, vagyc) a (Illy^) általános képletű N,N’-karbonil-diimidazollal reagáltatunk majd egy kapott (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben R. és 1^’ . jelentése a fentiekben megadott, elválasztunk éS ciklizálunk majd egy kapott (IC) általános képletű vegyületet mely képletben R5~és R6 jelentése a fentiekben megadott elválasztunk vagy egy halogénezőszerrel reagáltatunk és egy kapott (V) általános képletű vegyületet mely képletben Hal jelentése halogénatom, R5 és R'6 jelentése a fentiekben megadott, egy HNRjRj általános képletű aminnal, mely képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, vagy- egy Alk-OH általános képletű alkohollal, amely képletben Alk jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk vagy- egy Alk-SH általános képletű tiollal, mely képletben Alk jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk majd egy kapott On) ál talános képletű vegyületet, mely képletben R 3 jelentése. -NRjR2 1-3 szénatomos alkoxi-vagy alkiltio-csoport, Rj, R2,Rj és R’e jelentése a fentiekben megadott, elválasztunk, és kívánt esetben egy a fenti eljárások bármelyikével előállított (l) általános képletű vegyületet optikai izomerjeire, ill. enantiomerjeire választunk szét,
- 4 A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, 1-3 szénatomos alkil-. vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport R6 jelentése halogénatom, Rs jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy a) vagy c) eljárással előállított (1’^) általános képletű vegyületet, mely képletben Rs jelentése í“ tárgyi körben megadott, R’3 jelentése R3 fenti jelentésével azonos, halogénezünk, majd egy kapott (Γ,Α) általános képletű vegyületet, mely képletben R'3 és R5 jelentése a fentiekben megadott, R”6 jelentése halogénatom, kinyerünk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti a), b)£vagy c) eljárás azzal jellemezve, hogya) a (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület reakcióját szerves oldószerben hajtjuk végre, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten.b) a (II) általános képletű vegyület és a trifluor•ecetsav-anhidrid reakcióját egy szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre, egy szerves oldószerben,c) a (II) általános képletű vegyület és az N,N’karbonil-diimidazol reakcióját egy szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre,- a (IV) általános képletű vegyületet a reakcióelegy hőmérsékletének forráshőmérsékletre való melegítésével ciklizáljuk- az (!(-,) általános képletű vegyület halogénezését egy klórozó-, vagy brómozó szer segítségével hajtjuk végre,- az (V) általános képletű vegyület és a HNRjRj általános képletű amin reakcióját egy kismólsúlyú alkohol jelenlétében hajtjuk végre,- az (V) általános képletű vegyület és egy rövidszénláncú alkanol vagy alkil-tiol reakcióját egy bázis jelenlétében és alkil-tiol használata esetén dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre, és az a), b) vagy c) eljárást követően az (I <) általános képletű vegyület halogénezését egy megfelelő halogén segítségével hajtjuk végre egy szerves oldószer jelenlétében „
- 6. Az 1 igénypont szerinti d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, előállítására, melyek képletében R3, Rs, R6 jelentése az 1. igénypont d) eljárásánál megadott, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, mely képletben R5 és R'6 jelentése az 1. igénypontban megadott brómciánnal reagáltatunk, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet, mely képletben R3 R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, elválasztunk.
- 7. A 6, igénypont szerinti eljárás azzal j e 1 1 επί e z v e, hogy a reakciót nátrium-hidrid és egy szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre.3. Az 1. igénypont szerinti eljárás optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek, előállítására, melyek képletében R3, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként egy optikailag aktív (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy U eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében ‘R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoport 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, piperidino-, vagy 4-(l-3 szénatomos alkil-)-piperazin-l-il-csoport,Rs jelentése fenil-, klórfenil-, metil-fenil- vagy me'oxi fenil-csoport,R6 jelentése hidrogén-, vagy brómatom vagy metilesoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállításira melyek képletébenR3 jelentése hidrogénatom, metil-, trifluor-metil-, hidroxil-, etoxi-, metil-tio-, etil-tio-, amino-, piperidino-, vagy 4-metil-piperazin-l-il-csoport,R5 jelentése fenil-, o-klór-fenil-, ρ-metil-fenil-, vagy p-metoxi-fenil-csoport ésR6 jelentése hidrogén- vagy brómatom vagy metilcsoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.1. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső1,5 difenil-lH-2,4-tiadiazin-l-oxid,1,5 difenil-6-metil-lΗ-1,2 4-tiadiazin-1 -oxid,1*5 difenil-S-metil-líl-l^A-tiadiazin-l-oxid,-101192 3366 bróm-1,5-difenil-1 Η-1,2,4-tiadiazin-1 -oxid1,5 -difenil-3-metoxi-1 Η-1,2,4-tiadiazin-l -oxid, (-)- 1,5-difenil-1 Η-1 2,4-tiadiazin-l-oxid, és (+)-3-metoxi-l,5-difenil-lH-l,2,4-tiadiazin-l-oxid előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 12, Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet mely képletben R3, Rs és Rg jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyászatban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
- 13. A 2. és 12. igénypontok szerinti eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve hogy legalább egy, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, mely képletben R3, R5 és R6 jelentése a 2. igénypontban megadott a gyógyászatban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.5
- 14, A 9 , 10 és 12. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a 9., vagy 10 igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, mely képletben R3, R5 és R6 jelentése a 9. vagy 10. igénypontban megadott, a gyógyászatban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
- 15. A 11. és 12. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezv e, hogy legalább egy, all. igénypont szerint előállí1 g tott (1) általános képletű vegyület, mely képletben R3, Rs és R6 jelentése all. igénypontban megadott, a gyógyászatban szokásosan alkalmazott segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal összekeveijük és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848408447A GB8408447D0 (en) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | 1,2,4-thiadiazines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37771A HUT37771A (en) | 1986-02-28 |
| HU192336B true HU192336B (en) | 1987-05-28 |
Family
ID=10559037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851231A HU192336B (en) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | Process for preparing novel 1,2,4-thiadiazines |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4654338A (hu) |
| EP (1) | EP0161143B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60248680A (hu) |
| AT (1) | ATE42098T1 (hu) |
| AU (1) | AU576840B2 (hu) |
| CA (1) | CA1248529A (hu) |
| DE (1) | DE3569376D1 (hu) |
| DK (1) | DK146585A (hu) |
| ES (2) | ES8608500A1 (hu) |
| FI (1) | FI82456C (hu) |
| GB (2) | GB8408447D0 (hu) |
| GR (1) | GR850816B (hu) |
| HU (1) | HU192336B (hu) |
| IL (1) | IL74556A (hu) |
| NZ (1) | NZ211648A (hu) |
| PH (1) | PH24464A (hu) |
| PT (1) | PT80209B (hu) |
| ZA (1) | ZA851801B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8408447D0 (en) * | 1984-04-02 | 1984-05-10 | Roussel Lab Ltd | 1,2,4-thiadiazines |
| US6166007A (en) * | 1998-07-02 | 2000-12-26 | Sodemann; Klaus | Antimicrobial locks comprising taurinamide derivatives and carboxylic acids and/or salts thereof |
| US20050073196A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-07 | Yamaha Motor Co. Ltd. | Theft prevention system, theft prevention apparatus and power source controller for the system, transport vehicle including theft prevention system, and theft prevention method |
| US7696182B2 (en) | 2004-11-02 | 2010-04-13 | Nd Partners, Llc | Antimicrobial locking solutions comprising taurinamide derivatives and biologically acceptable salts and acids, with the addition of small concentrations of heparin |
| JP2018138990A (ja) | 2016-12-08 | 2018-09-06 | ウルトラテック インク | 再構成ウェハーのリソグラフィ処理のための焦点制御のための走査方法 |
| US11738120B1 (en) | 2022-04-14 | 2023-08-29 | Cormedix Inc. | Synthesis of taurolidine, purity profiles and polymorphs |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3926977A (en) * | 1973-10-31 | 1975-12-16 | Squibb & Sons Inc | 1,2,4-Benzothiadiazines |
| GB8408447D0 (en) * | 1984-04-02 | 1984-05-10 | Roussel Lab Ltd | 1,2,4-thiadiazines |
-
1984
- 1984-04-02 GB GB848408447A patent/GB8408447D0/en active Pending
-
1985
- 1985-03-11 IL IL74556A patent/IL74556A/xx unknown
- 1985-03-11 ZA ZA851801A patent/ZA851801B/xx unknown
- 1985-03-26 US US06/716,050 patent/US4654338A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-26 PH PH32049A patent/PH24464A/en unknown
- 1985-03-28 EP EP85400611A patent/EP0161143B1/fr not_active Expired
- 1985-03-28 AT AT85400611T patent/ATE42098T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-28 DE DE8585400611T patent/DE3569376D1/de not_active Expired
- 1985-03-29 JP JP60063994A patent/JPS60248680A/ja active Pending
- 1985-04-01 ES ES541822A patent/ES8608500A1/es not_active Expired
- 1985-04-01 NZ NZ211648A patent/NZ211648A/xx unknown
- 1985-04-01 GR GR850816A patent/GR850816B/el unknown
- 1985-04-01 HU HU851231A patent/HU192336B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 DK DK146585A patent/DK146585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-01 FI FI851308A patent/FI82456C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 PT PT80209A patent/PT80209B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 CA CA000478091A patent/CA1248529A/en not_active Expired
- 1985-04-01 GB GB08508438A patent/GB2159149B/en not_active Expired
- 1985-04-02 AU AU40735/85A patent/AU576840B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-16 ES ES550944A patent/ES8703861A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT80209B (en) | 1987-02-16 |
| AU576840B2 (en) | 1988-09-08 |
| GB2159149A (en) | 1985-11-27 |
| EP0161143B1 (fr) | 1989-04-12 |
| FI851308A0 (fi) | 1985-04-01 |
| PH24464A (en) | 1990-07-18 |
| ES541822A0 (es) | 1986-06-16 |
| FI851308L (fi) | 1985-10-03 |
| EP0161143A1 (fr) | 1985-11-13 |
| IL74556A0 (en) | 1985-06-30 |
| PT80209A (en) | 1985-05-01 |
| HUT37771A (en) | 1986-02-28 |
| ES8703861A1 (es) | 1987-03-01 |
| ATE42098T1 (de) | 1989-04-15 |
| GB8508438D0 (en) | 1985-05-09 |
| NZ211648A (en) | 1988-08-30 |
| US4654338A (en) | 1987-03-31 |
| GB8408447D0 (en) | 1984-05-10 |
| AU4073585A (en) | 1985-10-10 |
| ZA851801B (en) | 1986-04-30 |
| GB2159149B (en) | 1987-12-02 |
| FI82456B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82456C (fi) | 1991-03-11 |
| IL74556A (en) | 1989-02-28 |
| DK146585D0 (da) | 1985-04-01 |
| DE3569376D1 (en) | 1989-05-18 |
| CA1248529A (en) | 1989-01-10 |
| ES8608500A1 (es) | 1986-06-16 |
| GR850816B (hu) | 1985-07-23 |
| JPS60248680A (ja) | 1985-12-09 |
| DK146585A (da) | 1985-10-03 |
| ES550944A0 (es) | 1987-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880002357B1 (ko) | 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4686228A (en) | Quinoline therapeutic agents | |
| EP0109562B1 (en) | Succinimide derivatives and their production | |
| US4675321A (en) | Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers | |
| CA1108138A (en) | Triazine derivatives | |
| HU178203B (en) | Process for producing sulfonamido-pyridine derivatives | |
| FR2846657A1 (fr) | Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2006527769A (ja) | Ｃｂ１モジュレーターとしての２，３位置換５，６−ジアリール−ピラジン誘導体 | |
| US4041032A (en) | Pyrazine derivatives | |
| HU192336B (en) | Process for preparing novel 1,2,4-thiadiazines | |
| FI77456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| JPS61286367A (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| Hoffmann et al. | A simple synthesis of 2, 3-diketo amides from 3-keto amides | |
| US4826866A (en) | 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acids and esters thereof as anticonvulsants, muscle relaxants and anxiolytics | |
| US3780047A (en) | Derivatives of pyrazolo(3',4'-2,3)pyrido(4,5-e)b-benzo-1,5-diazepines | |
| FR2675504A1 (fr) | Derives d'aryl-3 oxazolidinone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. | |
| JPH11514641A (ja) | 新規なピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、それを含有する製薬学的組成物およびその新規化合物の製法 | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| HU194874B (en) | Process for the production of derivatives of 1-pirrolidin-2-ons of 1-/2-piramidinil/-piperazinil and medical compositions containg thereof | |
| HU206090B (en) | Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US4610819A (en) | Process for the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones | |
| Vega et al. | Synthesis of 5, 6‐dihydro‐4H‐pyrrolo [1, 2‐a] thieno [2, 3‐f][1, 4] diazepines | |
| US3838117A (en) | 1,4,5-benzotriazocine derivatives | |
| US4783535A (en) | Chemical intermediates in the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |