JPH0314024B2 - - Google Patents

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JPH0314024B2
JPH0314024B2 JP18136181A JP18136181A JPH0314024B2 JP H0314024 B2 JPH0314024 B2 JP H0314024B2 JP 18136181 A JP18136181 A JP 18136181A JP 18136181 A JP18136181 A JP 18136181A JP H0314024 B2 JPH0314024 B2 JP H0314024B2
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JP
Japan
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piperazinyl
methanol
dihydrocarbostyryl
acid
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Application number
JP18136181A
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English (en)
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JPS5883678A (ja
Inventor
Michiaki Tominaga
Nagao Yo
Hidenori Ogawa
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Description

【発明の詳现な説明】 本発明は、カルボスチリル誘導䜓の補造法、曎
に詳しくは䞀般匏 〔匏䞭R1は氎玠原子、䜎玚アルカノむル基、
フロむル基、ピリゞルカルボニル基、䜎玚アルカ
ンスルホニル基、䜎玚アルコキシカルボニル基、
䜎玚アルコキシカルボニル䜎玚アルキル基、プ
ニル環䞊に眮換基ずしお䜎玚アルキル基を有する
こずのあるプニルスルホニル基、䜎玚アルキル
基、䜎玚アルケニル基、䜎玚アルキニル基、プ
ニルカルボニル基、プニル䜎玚アルキル基又は
プニル䜎玚アルカノむル基を瀺す。䞊蚘プニ
ルカルボニル基、プニル䜎玚アルキル基及びフ
゚ニル䜎玚アルカノむル基のプニル環䞊には䜎
玚アルコキシ基、ハロゲン原子、䜎玚アルキル
基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、氎酞基、䜎
玚アルカノむルアミノ基及び䜎玚アルキルチオ基
なる矀から遞ばれた基を〜個又は䜎玚アルキ
レンゞオキシ基を眮換基ずしお有しおいおもよ
い。R2は氎玠原子又は䜎玚アルコキシ基を瀺す。
カルボスチリル骚栌の䜍及び䜍の炭玠間結合
は䞀重結合又は二重結合を瀺す。〕で衚わされる
カルボスチリル誘導䜓及びその塩の補造法に関す
る。
䞊蚘䞀般匏(1)で衚わされるカルボスチリル誘導
䜓及びその塩は、文献未茉の新芏化合物である。
この化合物は、心筋の収瞮を増加させる䜜甚陜
性倉力䜜甚及び冠血流量増加䜜甚を有し、心拍
数を増加させないか又はその増加の皋床が僅かで
あるずいう特城を有し、䟋えばう぀血性心䞍党等
の心臓疟患の治療のための匷心剀ずしお重芁な化
合物である。
本発明の目的は䞊蚘䞀般匏(1)で衚わされるカル
ボスチリル誘導䜓を高玔床䞔぀奜収率で補造し埗
る新芏な補造法を提䟛するこずにある。
即ち本発明は、䞀般匏 〔匏䞭R1及びR2は前蚘に同じ。R3は氎玠原子
又は䜎玚アルカノむル基を瀺す。R4は氎玠原子
又は䜎玚アルキル基を瀺す。〓は䞀重結合又は二
重結合を瀺す。〕で衚わされるカルボン酞誘導䜓
を環化反応させるこずを特城ずする䞀般匏 〔匏䞭R1、R2及びカルボスチリル骚栌の䜍
及び䜍の炭玠間結合は前蚘に同じ。〕で衚わさ
れるカルボスチリル誘導䜓及びその塩の補造法に
係る。
本明现曞においお瀺される各基は、より具䜓的
には倫々次の通りである。
䜎玚アルキル基ずしおは、メチル、゚チル、プ
ロピル、む゜プロピル、ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等の炭玠数〜の盎鎖又
は分枝状のアルキル基を䟋瀺できる。
䜎玚アルケニル基ずしおは、ビニル、アリル、
−ブチル、−ブテニル、−メチルアリル、
−ペンテニル、−ヘキセニル基等の炭玠数
〜の盎鎖又は分枝状のアルケニル基を䟋瀺でき
る。
䜎玚アルキル基ずしおは、゚チニル、−プロ
ピル、−ブテニル、−ブチニル、−メチル
−−プロピニル、−ペンチニル、−ヘキシ
ニル基等の炭玠数〜の盎鎖又は分枝状のアル
キニル基を䟋瀺できる。
プニル䜎玚アルキル基ずしおは、ベンゞル、
−プニル゚チル、−プニル゚チル、−
プニルプロピル、−プニルブチル、
−ゞメチル−−プニル゚チル、−プニル
ペンチル、−プニルヘキシル、−メチル−
−プニルプロピル基等のアルキル郚分の炭玠
数が〜の盎鎖又は分枝状のアルキル基である
プニルアルキル基を䟋瀺できる。
䜎玚アルコキシ基ずしおは、メトキシ、゚トキ
シ、プロポキシ、む゜プロポキシ、ブトキシ、
tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ基等の炭玠数〜の盎鎖又は分枝状のアルコ
キシ基を䟋瀺できる。
䜎玚アルカノむル基ずしおは、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、む゜ブチリル、
ペンタノむル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサ
ノむル基等の炭玠数〜の盎鎖又は分枝状のア
ルカノむル基を䟋瀺できる。
ハロゲン原子ずしおは、北玠、塩玠、臭玠及び
沃玠原子を瀺す。
䜎玚アルキレンゞオキシ基ずしおは、メチレン
ゞオキシ、゚チレンゞオキシ、トリメチレンゞオ
キシ基等の炭玠数〜の盎鎖又は分枝状のアル
キレンゞオキシ基を䟋瀺できる。
プニル環䞊に眮換基ずしお䜎玚アルコキシ
基、ハロゲン原子、䜎玚アルキル基、シアノ基、
ニトロ基、アミノ基、氎酞基、䜎玚アルカノむル
アミノ基及び䜎玚アルキルチオ基なる矀から遞ば
れた基を〜個又は䜎玚アルキレンゞオキシ基
を有するプニルカルボニル基ずしおは、−ク
ロルベンゟむル、−クロルベンゟむル、−ク
ロルベンゟむル、−フルオロベンゟむル、−
フルオロベンゟむル、−フルオロベンゟむル、
−ブロムベンゟむル、−ブロムベンゟむル、
−ブロムベンゟむル、−ペヌドベンゟむル、
−ペヌドベンゟむル、−ゞクロルベンゟ
むル、−ゞクロルベンゟむル、−ゞ
クロルベンゟむル、−ゞフルオロベンゟむ
ル、−ゞブロムベンゟむル、−
トリクロルベンゟむル、−メチルベンゟむル、
−メチルベンゟむル、−メチルベンゟむル、
−゚チルベンゟむル、−゚チルベンゟむル、
−゚チルベンゟむル、−む゜プロピルベンゟ
むル、−ヘキシルベンゟむル、−ゞメチ
ルベンゟむル、−ゞメチルベンゟむル、
−トリメチルベンゟむル、−メトキ
シベンゟむル、−メトキシベンゟむル、−メ
トキシベンゟむル、−゚トキシベンゟむル、
−゚トキシベンゟむル、−゚トキシベンゟむ
ル、−む゜プロポキシベンゟむル、−ヘキシ
ルオキシベンゟむル、−ゞメトキシベンゟ
むル、−ゞ゚トキシベンゟむル、
−トリメトキシベンゟむル、−ゞメトキ
シベンゟむル、−ニトロベンゟむル、−ニト
ロベンゟむル、−ニトロベンゟむル、−
ゞニトロベンゟむル、−アミノベンゟむル、
−アミノベンゟむル、−アミノベンゟむル、
−ゞアミノベンゟむル、−シアノベンゟ
むル、−シアノベンゟむル、−シアノベンゟ
むル、−ゞシアノベンゟむル、−メ
チレンゞオキシベンゟむル、、−゚チレン
ゞオキシベンゟむル、−メチレンゞオキシ
ベンゟむル、−メチル−−クロロベンゟむ
ル、−クロル−−メチルベンゟむル、−メ
トキシ−−クロロベンゟむル、−ヒドロキシ
ベンゟむル、−ヒドロキシベンゟむル、−ヒ
ドロキシベンゟむル、−ゞヒドロキシベ
ンゟむル、−トリヒドロキシベンゟむ
ル、−ホルミルアミノベンゟむル、−アセチ
ルアミノベンゟむル、−アセチルアミノベンゟ
むル、−アセチルアミノベンゟむル、−プロ
ピオニルアミノベンゟむル、−ブチリルアミノ
ベンゟむル、−む゜ブチリルアミノベンゟむ
ル、−ペンタノむルアミノベンゟむル、−
tert−ブチルカルボニルアミノベンゟむル、−
ヘキサノむルアミノベンゟむル、−ゞアセ
チルアミノベンゟむル、−メチルチオベンゟむ
ル、−メチルチオベンゟむル、−メチルチオ
ベンゟむル、−゚チルチオベンゟむル、−゚
チルチオベンゟむル、−゚チルチオベンゟむ
ル、−む゜プロピルチオベンゟむル、−ヘキ
シルチオベンゟむル、−ゞメチルチオベン
ゟむル、−ゞメチルチオベンゟむル、
−トリメチルチオベンゟむル、基等のプ
ニル環䞊に眮換基ずしお炭玠数〜の盎鎖又は
分枝状のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭玠数
〜の盎鎖又は分枝状のアルキル基、シアノ基、
ニトロ基、アミノ基、氎酞基、炭玠数〜の盎
鎖又は分枝状のアルカノむルアミノ基及び炭玠数
〜の盎鎖又は分枝状のアルキルチオ基なる矀
から遞ばれた基を〜個又は炭玠数〜のア
ルキレンゞオキシ基を有するプニルカルボニル
基を䟋瀺できる。
䜎玚アルカンスルホニル基ずしおは、メタンス
ルホニル、゚タンスルホニル、プロパンスルホニ
ル、む゜プロパンスルホニル、ブタンスルホニ
ル、tert−ブタンスルホニル、ペンタンスルホニ
ル、ヘキサンスルホニル基等の炭玠数〜の盎
鎖又は分枝状のアルキル基を有するスルホニル基
を䟋瀺できる。
䜎玚アルコキシカルボニル基ずしおは、メトキ
シカルボニル、゚トキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、む゜プロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル基等の炭玠数〜の盎鎖又は分枝状のアルコ
キシ基を有するカルボニル基を䟋瀺できる。
䜎玚アルコキシカルボニル䜎玚アルキル基ずし
おは、メトキシカルボニルメチル、−メトキシ
カルボニルプロピル、−゚トキシカルボニルブ
チル、−プロポキシカルボニルヘキシル、−
む゜プロポキシカルボニルペンチル、−ゞ
メチル−−ブトキシカルボニル゚チル、−メ
チル−−tert−ブトキシカルボニルプロピル、
−ペンチルオキシカルボニル゚チル、ヘキシル
オキシカルボニルメチル基等のアルコキシ郚分の
炭玠数が〜及びアルキル郚分の炭玠数が〜
であるアルコキシカルボニルアルキル基を䟋瀺
できる。
プニル環䞊に眮換基ずしお䜎玚アルキル基を
有するこずのあるプニルスルホニル基ずしお
は、プニルスルホニル、−トル゚ンスルホニ
ル、−メチルプニルスルホニル、−゚チル
プニルスルホニル、−プロピルプニルスル
ホニル、−ブチルプニルスルホニル、−
tert−ブチルプニルスルホニル、−ペンチル
プニルスルホニル、−ヘキシルプニルスル
ホニル基等の炭玠数〜の盎鎖又は分枝状のア
ルキル基を眮換基ずしお有するこずのあるプニ
ルスルホニル基を䟋瀺できる。
プニル環䞊に眮換基ずしお䜎玚アルコキシ基
ずしお、䜎玚アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、アミノ基、氎酞基、䜎玚アルカノ
むルアミノ基、䜎玚アルキルチオ基及び䜎玚アル
カノむルオキシ基なる矀から遞ばれた基を〜
個又は䜎玚アルキレンゞオキシ基を有するプニ
ル䜎玚アルキル基ずしおは、−クロルベンゞ
ル、−−クロルプニル゚チル、−
−クロルプニル゚チル、−−フルオロ
プニルプロピル、−−フルオロプニ
ルブチル、−ゞメチル−−−フル
オロプニル゚チル、−−ブロムプニ
ルペンチル、−−ブロムプニルヘキ
シル、−メチル−−−ブロムプニル
プロピル、−ペヌドベンゞル、−−ペヌ
ドプニル゚チル、−−ゞクロルフ
゚ニル゚チル、−−ゞクロルプニ
ル゚チル、−−ゞクロルプニル
プロピル、−−ゞクロルプニルブ
チル、−ゞメチル−−−ゞフル
オロプニル゚チル、−−ゞブロム
プニルペンチル、−−トリク
ロルプニルヘキシル、−メチルベンゞル、
−−メチルプニル゚チル、−−メ
チルプニル゚チル、−−゚チルプニ
ルプロピル、−−゚チルプニルブチ
ル、−−゚チルプニルペンチル、−
−む゜プロピルプニルヘキシル、−メ
チル−−−ヘキシルプニルプロピル、
−−ゞメチルプニル゚チル、−
−ゞメチルプニル゚チル、−
−トリメチルプニル゚チル、−メト
キシベンゞル、−ゞメトキシベンゞル、
−トリメトキシベンゞル、−−
メトキシプニル゚チル、−−メトキシ
プニル゚チル、−−゚トキシプニル
プロピル、−−゚トキシプニルブチル、
−−゚トキシプニルペンチル、−
−む゜プロポキシプニルヘキシル、−
ゞメチル−−−ヘキシルオキシプニル
゚チル、−メチル−−−ゞメトキシ
プニルプロピル、−−ゞ゚トキシ
プニル゚チル、−−ゞ゚トキシフ
゚ニル゚チル、−−トリメトキ
シプニル゚チル、−−ゞメトキシ
プニル゚チル、−ニトロベンゞル、−
−ニトロプニル゚チル、−−ニトロ
プニル゚チル、−−ゞニトロプ
ニルプロピル、−−アミノプニルブ
チル、−−アミノプニルペンチル、
−−アミノプニルヘキシル、−ゞ
アミノベンゞル、−シアノベンゞル、
−ゞメチル−−−シアノプニル゚チル、
−メチル−−−シアノプニルプロピ
ル、−ゞシアノベンゞル、−メチレ
ンゞオキシベンゞル、−゚チレンゞオキシ
ベンゞル、−メチレンゞオキシベンゞル、
−−メチレンゞオキシプニル゚チ
ル、−−゚チレンゞオキシプニル
゚チル、−メチル−−クロルベンゞル、−
クロル−−メチルベンゞル、−メトキシ−
−クロルベンゞル、−ヒドロキシベンゞル、
−−ゞヒドロキシプニル゚チル、
−−ゞヒドロキシプニル゚チル、
−−ヒドロキシプニル゚チル、−−
ヒドロキシプニルプロピル、−−
ゞヒドロキシプニルヘキシル、−ゞヒ
ドロキシベンゞル、−トリヒドロキシ
ベンゞル、−ホルミルアミノベンゞル、−ア
セチルアミノベンゞル、−−アセチルアミ
ノプニルプロピル、−−アセチルアミ
ノプニルブチル、−プロピオニルアミノベ
ンゞル、−−ブチリルアミノプニルプ
ロピル、−−む゜ブチリルアミノプニル
ブチル、−−tert−ブチルカルボニルアミ
ノプニルペンチル、−−ペンタノむル
アミノプニルヘキシル、−ゞアセチ
ルアミノベンゞル、−メチルチオベンゞル、
−−メチルチオプニル゚チル、−
−メチルチオプニル゚チル、−−゚チ
ルチオプニルプロピル、−−゚チルチ
オプニルブチル、−−゚チルチオプ
ニルペンチル、−−む゜プロピルチオフ
゚ニルヘキシル、−メチル−−−ヘキ
シルチオプニルプロピル、−−ゞ
メチルチオプニル゚チル、−−ゞ
メチルチオプニル゚チル、−
−トリメトキシプニル゚チル基等のプニル
環䞊に眮換基ずしお炭玠数〜の盎鎖又は分枝
状のアルコキシ基、炭玠数〜の盎鎖又は分枝
状のアルキル基、ハワゲン原子、ニトロ基、シア
ノ基、アミノ基、氎酞基、炭玠数〜の盎鎖又
は分枝状のアルカノむルアミノ基及び炭玠数〜
の盎鎖又は分枝状のアルキルチオ基なる矀から
遞ばれた基を〜個又は炭玠数〜の盎鎖又
は分枝状のアルキレンゞオキシ基を有するこずの
あるプニル基を有する炭玠数〜の盎鎖又は
分枝状のアルキル基を䟋瀺できる。
䜎玚アルカノむルアミノ基ずしおは、ホルミル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノ、む゜ブチリルアミノ、ペンタノ
むルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、ヘ
キサノむルアミノ基等の炭玠数〜の盎鎖又は
分枝状のアルカノむルアミノ基を䟋瀺できる。
䜎玚アルキルチオ基ずしおは、メチルチオ、゚
チルチオ、プロピルチオ、む゜プロピルチオ、ブ
チルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ基等の炭玠数〜を有する盎鎖又は
分枝状のアルキルチオ基を䟋瀺できる。
䜎玚アルカノむルオキシ基ずしおは、ホルミル
オキシ基、アセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、む゜ブチリルオキシ、ペン
タノむルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキ
シ、ヘキサノむルオキシ基等の炭玠数〜の盎
鎖又は分枝状のアルカノむルオキシ基を䟋瀺でき
る。
プニル䜎玚アルカノむル基ずしおは、−フ
゚ニルアセチル、−プニルプロピオニル、
−プニルブチリル、−プニルブチリル、
−プニルヘキサノむル、−プニルプロピオ
ニル、−プニルブチリル、−プニル−
−メチルブチリル、−プニルペンタノむル、
−メチル−−プニルプロピオニル基等のア
ルカノむル郚分の炭玠数が〜の盎鎖又は分枝
状のアルカノむル基を䟋瀺できる。
プニル環䞊に眮換基ずしお䜎玚アルコキシ
基、䜎玚アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、アミノ基、氎酞基、䜎玚アルカノむル
アミノ基、䜎玚アルキルチオ基、及び䜎玚アルカ
ノむルオキシ基なる矀から遞ばれた基を〜個
又は䜎玚アルキレンゞオキシ基を有するプニル
䜎玚アルカノむル基ずしおは、−−クロル
プニルアセチル、−−クロルプニル
アセチル、−−クロルプニルアセチル、
−−フルオロプニルプロピオニル、
−−フルオロプニルブチリル、−−
フルオロプニルアセチル、−−ブロム
プニルペンタノむル、−−ブロムプ
ニルヘキサノむル、−メチル−−−ブ
ロムプニルプロパノむル、−−ペヌド
プニルアセチル、−−ペヌドプニル
アセチル、−−ゞクロルプニルア
セチル、−−ゞクロルプニルアセ
チル、−−ゞクロプニルプロピオ
ニル、−−ゞクロルプニルブチリ
ル、−−ゞフルオロプニルアセチ
ル、−−ゞブロムプニルペンタノ
むル、−−トリクロルプニル
ヘキサノむル、−−メチルプニルアセ
チル、−−メチルプニルアセチル、
−−メチルプニルアセチル、−−゚
チルプニルプロピオニル、−−゚チル
プニルブチリル、−−゚チルプニル
ペンタノむル、−−む゜プロピルプニル
ヘキサノむル、−メチル−−−ヘキシル
プニルプロピオニル、−−ゞメチ
ルプニルアセチル、−−ゞメチル
プニルアセチル、−−トリメ
チルプニルアセチル、−−メトキシフ
゚ニルアセチル、−−ゞメトキシフ
゚ニルアセチル、−−トリメト
キシプニルアセチル、−−メトキシフ
゚ニルアセチル、−−メトキシプニル
アセチル、−−゚トキシプニルプロピ
オニル、−−゚トキシプニルブチリル、
−−゚トキシプニルペンタノむル、
−−む゜プロポキシプニルヘキサノむル、
−−ヘキシルオキシプニルアセチル、
−メチル−−−ゞメトキシプニル
プロピオニル、−−ゞメトキシプニ
ルアセチル、−−ゞ゚トキシプニ
ルアセチル、−−トリメトキシ
プニルアセチル、−−ゞメトキシ
プニルアセチル、−−ニトロプニル
アセチル、−−ニトロプニルアセチル、
−−ニトロプニルアセチル、−
−ゞニトロプニルプロピオニル、−
−アミノプニルブチリル、−−アミノ
プニルペンタノむル、−−アミノプ
ニルヘキサノむル、−ゞアミノプ
ニルアセチル、−シアノプニルアセチル、
−−シアノプニルアセチル、−メチル
−−−シアノプニルプロピオニル、
−−ゞシアノプニルアセチル、−
−メチレンゞオキシプニルアセチル、
−−゚チレンゞオキシプニルアセ
チル、−メチレンゞオキシプニルアセチ
ル、−−メチレンゞオキシプニル
アセチル、−−゚チレンゞオキシプ
ニルアセチル、−−メチル−−クロル
プニルアセチル、−−クロル−−メ
チルプニルアセチル、−−メトキシ−
−クロルプニルアセチル、−−ヒド
ロキシプニルアセチル、−−ゞヒ
ドロキシプニルアセチル、−−ヒドロ
キシプニルアセチル、−−ヒドロキシ
プニルプロピオニル、−−ゞヒド
ロキシプニルヘキサノむル、−
−トリヒドロキシプニルアセチル、−
−ホルミルアミノプニルアセチル、−
−アセチルアミノプニルアセチル、−
−アセチルアアミノプニルプロピオニル、
−−アセチルアミノプニルブチリル、
−−プロピオニルアミノプニルアセチ
ル、−−ブチリルアミノプニルプロピ
オニル、−−む゜ブチリルアミノプニル
ブチリル、−−tert−ブチルカルボニルア
ミノプニルペンタノむル、−−ペンタ
ノむルアミノプニルヘキサノむル、−
−ゞアセチルアミノプニルアセチル、−
−メチルチオプニルアセチル、−−
メチルチオプニルアセチル、−−メチ
ルチオプニルアセチル、−−゚チルチ
オプニルプロピオニル、−−゚チルチ
オプニルブチリル、−−゚チルチオフ
゚ニルペンタノむル、−−む゜プロピル
チオプニルヘキサノむル、−メチル−−
−ヘキシルチオプニルプロピオニル、
−−ゞメチルチオプニルアセチル、
−−ゞメチルチオプニルアセチル、
−−トリメトキシプニルアセ
チル基等のプニル環䞊に眮換基ずしお炭玠数
〜の盎鎖又は分枝状のアルコキシ基、炭玠数
〜の盎鎖又は分枝状のアルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、氎酞基、炭
玠数〜の盎鎖又は分枝状のアルカノむルアミ
ノ基、炭玠数〜の盎鎖又は分枝状のアルキル
チオ基及び炭玠数〜の盎鎖又は分枝状のアル
カノむルオキシ基なる矀から遞ばれた基を〜
個又は炭玠数〜の盎鎖又は分枝状のアルキレ
ンゞオキシ基を有するこずのあるプニル基を有
する炭玠数〜の盎鎖又は分枝状のアルカノむ
ル基を䟋瀺できる。
本発明においお出発原料ずしお甚いられる䞀般
匏(2)の化合物は䟋えば䞋蚘反応匏に瀺す方法によ
り補造される。
〔匏䞭はハロゲン原子を瀺す。R5及びR5′は
䜎玚アルキル基を瀺す。R5ずR5′ずはこれらが結
合する酞玠原子ず共に互いに結合しお䜎玚アルキ
レンゞオキシ基を圢成しおもよい。R4は䜎玚ア
ルキル基を瀺す。R3′は䜎玚アルカノむル基を瀺
す。R1R2R4及び〓は前蚘に同じ。〕 䞀般匏(3)の化合物のニトロ化は、通垞の芳銙族
化合物のニトロ化反応条件䞋で䟋えば無溶媒もし
くは適圓な䞍掻性溶媒䞭ニトロ化剀を甚いお行な
われる。䞍掻性溶媒ずしおは䟋えば酢酞、無氎酢
酞、濃硫酞等を、たたニトロ化剀ずしおは䟋えば
発煙硝酞、濃硝酞、混酞硫酞、発煙硫酞、リン
酞又は無氎酢酞ず硝酞、硝酞カリりム、硝酞ナ
トリりム等のアルカリ金属硝酞塩ず硫酞等を倫々
䟋瀺できる。䞊蚘ニトロ化剀の䜿甚量は、原料化
合物に察し等モル以䞊通垞過剰量ずすればよく、
反応は有利には〜宀枩付近で、〜時間で実
斜される。
䞀般匏(4)の化合物のアルデヒド基のアセタヌル
化反応は、適圓な溶媒䞭、アセタヌル化剀ず酞の
存圚䞋反応させるこずにより行なわれる。ここで
䜿甚される溶媒ずしおは、反応に圱響を䞎えない
ものであればいずれでもよく、䟋えばベンれン、
トル゚ン、キシレン等の芳銙族炭化氎玠類、メタ
ノヌル、゚タノヌル等のアルコヌル類、ゞメチル
ホルムアミド、ゞメチルスルホキサむド等が䟋瀺
出来る。アセタヌル化剀ずしおは、䟋えばメタノ
ヌル、゚タノヌル、む゜プロパノヌル、゚チレン
グリコヌル等のアルコヌル類、オルトギ酞゚チル
等のオルト゚ステル類が䜿甚される。酞ずしお
は、䟋えば塩酞、硫酞等の鉱酞類、パラトル゚ン
スルホン酞等の有機酞等を挙げるこずが出来る。
䜿甚されるアセタヌル化剀の量ずしおは、䞀般匏
(4)の化合物に察しお、オルト゚ステル類を甚いる
堎合は、少くずも等モル、奜たしくは〜1.5倍
モル䜿甚するのがよく、アルコヌル類を䜿甚する
堎合は、少なくずも倍モル、通垞倧過剰䜿甚す
るのがよい。反応枩床は、通垞〜50℃、奜たし
くは宀枩付近ずするのがよく、30分〜時間皋床
で反応は終了する。
䞀般匏(5)の化合物ず䞀般匏(6)のピペラゞン誘導
䜓ずの反応は、溶媒の存圚䞋行うこずが出来る。
䜿甚される溶媒ずしおは、䟋えばベンれン、トル
゚ン、キシレン等の芳銙族炭化氎玠類、メタノヌ
ル、゚タノヌル、む゜プロパノヌル等の䜎玚アル
コヌル類、ゞオキサン、テトラヒドロフラン、
THF、゚チレングリコヌルゞメチル゚ヌテル、
ゞ゚チル゚ヌテル等の゚ヌテル類、−メチルピ
ロリドン、ゞメチルホルムアミドDMF、ゞメ
チルスルホキシドDMSO、ヘキサメチルリン
酞トリアミド等の極性溶剀を挙げるこずが出来
る。䞊蚘反応は、より有利には塩基性化合物を脱
酞剀ずしお甚いお行぀おもよい。該塩基性化合物
ずしおは、䟋えば炭酞カリりム、炭酞ナトリり
ム、氎酞化ナトリりム、炭酞氎玠ナトリりム、ナ
トリりムアミド、氎玠化ナトリりム、トリ゚チル
アミン、トリプロピルアミン等の第䞉玚アミン、
ピリゞン、キノリン等を䟋瀺できる。䞀般匏(6)の
ピペラゞン誘導䜓の䜿甚量ずしおは、䞀般匏(5)の
化合物に察しお通垞〜10倍モル量、奜たしくは
〜倍モル量䜿甚するのがよい。反応枩床は通
åžž50〜150℃、奜たしくは50〜100℃ずするのがよ
く、䞀般に1.5〜10時間皋床で反応は終了する。
䞀般匏(7)の化合物の加氎分解反応は、䟋えばメ
タノヌル、゚タノヌル、む゜プロパノヌル等のア
ルコヌル類䞭、塩酞、硫酞等の鉱酞の存圚䞋に、
反応枩床宀枩〜溶媒の沞点枩床にお、30分〜時
間反応させるこずにより行なわれる。
䞀般匏(8)の化合物ずロマン酞(9)ずの反応は、適
圓な溶媒䞭塩基性化合物の存圚䞋に行なわれる。
䜿甚される溶媒ずしおは、前蚘化合物(5)ず(6)ずの
反応で䜿甚される溶媒をすべお䜿甚出来、それに
加えお、ピリゞン等の極性溶媒も䜿甚出来る。該
塩基性化合物ずしおは、䟋えば炭酞カリりム、炭
酞ナトリりム、氎酞化ナトリりム、炭酞氎玠ナト
リりム、ナトリりムアミド、氎玠化ナトリりム、
トリ゚チルアミン、トリプロピルアミン、ピペリ
ゞン等の第䞉玚アミン、ピリゞン、キノリン等を
䟋瀺できる。䞀般匏(8)の化合物ずマロン酞(9)の䜿
甚割合ずしおは、䞀般匏(8)の化合物に察しお、少
なくずも等モル、通垞〜倍モル䜿甚するのが
よい。反応は通垞〜200℃、奜たしくは70〜150
℃皋床にお行なわれ、〜10時間皋床で反応は終
了する。
䞀般匏(10)の化合物の゚ステル化反応は、䟋えば
メチルアルコヌル、゚チルアルコヌル、む゜プロ
ピルアルコヌル等のアルコヌル類䞭、塩酞、硫酞
等の酞又はチオニルクロラむド、オキシ塩化リ
ン、五塩化リン、䞉塩化リン等のハロゲン化剀の
存圚䞋、通垞〜150℃、奜たしくは50〜100℃に
お、〜10時間皋床で行なわれる。酞の䜿甚量ず
しおは、䞀般匏(10)の化合物に察しお通垞〜1.2
倍モル量䜿甚出来、たたハロゲン化剀の䜿甚量ず
しおは、䞀般匏(10)の化合物に察しお少なくずも等
モル、奜たしくは〜倍モル量䜿甚するのがよ
い。
䞀般匏(10)又は(11)の化合物を還元しお䞀般匏
2aの化合物を埗る反応ずしおは、䟋えば適
圓な溶媒䞭接觊還元觊媒を甚いお還元するか又
は、適圓な䞍掻性溶媒䞭、金属もしくは金属塩
ず酞又は金属もしくは金属塩ずアルカリ金属氎酞
化物、硫化物、アンモニりム塩等ずの混合物等を
還元剀ずしお甚いお還元するこずにより行なわれ
る。の接觊還元を甚いる堎合、䜿甚される溶媒
ずしおは、䟋えば氎、酢酞、メタノヌル、゚タノ
ヌル、む゜プロパノヌル等のアルコヌル類、ヘキ
サン、シクロヘキサン等の炭化氎玠類、ゞ゚チレ
ングリコヌルゞメチル゚ヌテル、ゞオキサン、テ
トラヒドロフラン、ゞ゚チル゚ヌテル等の゚ヌテ
ル類、酢酞゚チル、酢酞メチル等の゚ステル、
−ゞメチルホルムアミド等の非プロトン性
極性溶媒等が挙げられる。䜿甚される接觊還元觊
媒ずしおは、䟋えばパラゞりム、パラゞりム−
黒、パラゞりム−炭玠、癜金、酞化癜金、亜クロ
ム酞銅、ラネヌニツケル等が甚いられる。觊媒の
䜿甚量ずしおは、䞀般匏(10)又は(11)の化合物に察し
お0.02〜1.00倍重量甚いるのがよい。反応は、通
垞−20〜宀枩付近、奜たしくは〜宀枩付近、氎
玠圧は〜10気圧で行なわれ、反応は0.5〜10時
間皋床で終了する。たたの方法を甚いる堎合、
鉄、亜鉛、錫もしくは塩化第䞀錫ず塩酞、硫酞等
の鉱酞又は鉄、硫酞第䞀鉄、亜鉛もしくは錫ず氎
酞化ナトリりム等のアルカリ金属氎酞化物、硫化
アンモニりりム等の硫化物、アンモニア氎、塩化
アンモニりム等のアンモニりム塩ずの混合物が還
元剀ずしお甚いられる。䜿甚される䞍掻性溶媒ず
しおは、䟋えば氎、酢酞、メタノヌル、゚タノヌ
ル、ゞオキサン等を䟋瀺できる。䞊蚘還元反応の
条件ずしおは甚いられる還元剀によ぀お適宜遞択
すればよく、䟋えば塩化第䞀錫ず塩酞ずを還元剀
ずしお甚いる堎合有利には〜宀枩付近、0.5〜
10時間皋床反応を行なうのがよい。還元剀の䜿甚
量ずしおは、原料化合物に察しお少なくずも等モ
ル量、通垞は等モル〜倍モル量甚いられる。た
たの方法においお50〜150℃付近にお反応を行
なうず、化合物2aを経お䞀般匏(1)の化合物
で䜍の結合が䞀重結合である化合物を盎接
埗るこずができる。
化合物(10)又は(11)の還元反応で、条件を甚いた
ずきは、化合物2a又は2bの〓は二重結
合から還元されお䞀重結合ずなり、続く環化反応
でカルボスチリル骚栌の䜍の結合が䞀重結
合である化合物(1)を埗る。条件を甚いたずきは
化合物2a又は2bの〓は二重結合のたた
倉化せず、続く環化反応でカルボスチリル骚栌の
䜍の結合が二重結合である化合物(1)を埗
る。
䞀般匏2aの化合物のアシル化は、適圓な
アシル化剀を甚いるこずにより行なわれる。ここ
でアシル化剀ずしおは䟋えば酢酞等の䜎玚アルカ
ン酞、無氎酢酞等の䜎玚アルカン酞無氎物、アセ
チルクロラむド等の䜎玚アルカン酞ハロゲン化物
等を挙げるこずができる。アシル化剀ずしお䜎玚
アルカン酞無氎物又は䜎玚アルカン酞ハロゲン化
物を䜿甚する堎合、アシル化反応は塩基性化合物
の存圚䞋にお行なわれる。䜿甚される塩基性化合
物ずしおは䟋えば金属ナトリりム、金属カリりム
等のアルカリ金属及びこれらアルカリ金属の氎酞
化物、炭酞塩、重炭酞塩或いはピリゞン、ピペリ
ゞン等の芳銙族アミン化合物等が挙げられる。該
反応は無溶媒もしくは溶媒䞭のいずれでも進行す
るが、通垞は適圓な溶媒を甚いお行なわれる。溶
媒ずしおは䟋えばアセトン、メチル゚チルケトン
等のケトン類、゚ヌテル、ゞオキサン等の゚ヌテ
ル類、ベンれン、トル゚ン、キシレン等の芳銙族
炭化氎玠類、氎等が挙げられる。アシル化剀は原
料化合物に察しお等モル〜倧過剰量の範囲内で甚
いられるが、䞀般には〜10倍モル甚いるのがよ
い。たた該反応は〜150℃で進行するが、䞀般
には〜80℃で行なうのがよい。さらにたたアシ
ル化剀ずしお䜎玚アルカン酞を䜿甚する堎合、反
応系内に脱氎剀ずしお硫酞、塩酞等の鉱酞やパラ
トル゚ンスルホン酞、ベンれンスルホン酞、゚タ
ンスルホン酞等のスルホン酞類を添加し、奜たし
くは50〜120℃に反応枩床を維持するこずにより
アシル化反応は有利に進行する。
本発明の方法においおは、䞊蚘で埗られる䞀般
匏(2)の化合物を環化させる。この環化は、適圓な
溶媒䞭、塩基性化合物又は酞、奜たしくは酞の存
圚䞋又は非存圚䞋に行なわれる。甚いられる塩基
性化合物ずしおは、公知のものを広く䜿甚出来、
䟋えば、トリ゚チルアミン、トリメチルアミン、
ピリゞン、ゞメチルアニリン、−メチルモルホ
リン、−ゞアザビシクロ〔〕ノ
ネン−DBN、−ゞアザビシクロ〔
〕りンデセン−DBU、−ゞア
ザビシクロ〔〕オクタンDABCO
等の有機塩基、炭酞カリりム、炭酞ナトリりム、
氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりム、氎玠化ナト
リりム、氎玠化カリりム、炭酞氎玠カリりム、炭
酞氎玠ナトリりム等の無機塩基が挙げられる。酞
ずしおは、䟋えば塩酞、硫酞、臭化氎玠酞、硝
酞、ポリリン酞等の無機酞、−トル゚ンスルホ
ン酞、゚タンスルホン酞、トリフルオロ酢酞等の
有機酞等を䟋瀺できる。䜿甚される溶媒ずしお
は、反応に圱響を䞎えないものであればいずれも
䜿甚出来、䟋えばメタノヌル、゚タノヌル、プロ
パノヌル、ブタノヌル、−メトキシ−−ブタ
ノヌル、゚チルセロ゜ルブ、メチルセロ゜ルブ等
のアルコヌル類、ピリゞン、アセトン等を挙げる
こずができる。塩化メチレン、クロロホルム、ゞ
クロロ゚タン等のハロゲン化炭化氎玠類、ベンれ
ン、トル゚ン、キシレン等の芳銙族炭化氎玠類、
ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラン、ゞメト
キシ゚タン、ゞプニル゚ヌテル等の゚ヌテル
類、酢酞メチル、酢酞゚チル等の゚ステル類、
−ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酞トリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒又はその混合溶媒などが挙げら
れる。該反応は、通垞−20〜150℃、奜たしくは、
〜150℃にお行なわれ、反応は䞀般に分〜30
時間で終了する。
本発明の䞀般匏(1)で衚わされるカルボスチリル
誘導䜓は、医薬的に蚱容される酞を䜜甚させるこ
ずにより容易に酞付加塩ずするこずができる。該
酞ずしおは䟋えば、塩酞、硫酞、リン酞、臭化氎
玠酞等の無機酞、シナり酞、マレむン酞、フマヌ
ル酞、リンゎ酞、酒石酞、ク゚ン酞、安息銙酞等
の有機酞を挙げるこずができる。
たた本発明の䞀般匏(1)で衚わされるカルボスチ
リル誘導䜓のうち酞性基を有する化合物は、医薬
的に蚱容される塩基性化合物を䜜甚させるこずに
より容易に塩を圢成させるこずができる。該塩基
性化合物ずおは䟋えば氎酞化ナトリりム、氎酞化
カリりム、氎酞化カルシりム、炭酞ナトリりム、
炭酞氎玠カリりム等を挙げるこずができる。
䞀般匏(1)で衚わされるカルボスチリル誘導䜓は
慣甚の単離手段、䟋えば過、再結晶、カラムク
ロマトグラフむヌ、プレパラテむブ薄局クロマト
グラフむヌ等により反応混合物から容易に単離粟
裂される。
本発明の方法によれば目的ずする䞀般匏(1)の化
合物を簡単な操䜜により高玔床䞔぀奜収率で埗る
こずができる。
以䞋に参考䟋及び実斜䟋を挙げる。
参考䟋  濃硫酞500mlに倖郚氷冷撹拌䞋に濃硝酞29.3ml
を滎䞋し、さらに−クロロベンズアルデヒド50
を℃以䞋にお滎䞋する。宀枩にお時間撹拌
埌、反応混合物を氷䞭に泚入し、析出固䜓を取
する。析出固䜓を氎掗埌、塩化メチレンに溶解
し、塩化メチレン局を垌苛性゜ヌダ氎溶液にお掗
い、さらに氎掗埌硫酞ナトリりムで也燥し、溶媒
を留去する。62.3の−ニトロ−−クロロベ
ンズアルデヒドを埗る。
mp 65〜69℃ 参考䟋  −ニトロ−−クロルベンズアルデヒド100
をトル゚ン1000mlに溶解する。次に−トル゚
ンスルホン酞10及びオルトギ酞゚チル87.8を
加え、宀枩にお時間撹拌する。垌苛性゜ヌダ氎
溶液にお䞭和し、トル゚ン局を氎掗埌無氎硫酞ナ
トリりムにお也燥し、濃瞮し、138のオむル状
の−ニトロ−−クロロベンズアルデヒドゞ゚
チルアセタヌルを埗る。
参考䟋  −ニトロ−−クロロベンズアルデヒドゞ゚
チルアセタヌル138をDMF750mlに溶解し、無
氎ピペラゞン250を加え80℃にお時間撹拌す
る。過剰のピペラゞン及びDMFを枛圧留去し、
残枣に垌苛性゜ヌダ氎溶液を加え、溶解埌塩化メ
チレンにお抜出する。塩化メチレン局を氎掗埌、
硫酞ナトリりムで也燥埌、溶媒を留去する。残枣
にむ゜プロピルアルコヌル850mlを加え、溶解す
る。濃HCl65mlを加え、時間加熱還流する。冷
华埌、析出結晶を取する。93の−ニトロ−
−ピペラゞニルベンズアルデヒド・塩酞塩を埗
る。
mp 195〜201℃ 参考䟋  −ニトロ−−ピペラゞニルベンズアルデヒ
ド塩酞塩47をピリゞン500mlに溶解しピペリゞ
ン、マロン酞100を加え時間加熱還流す
る。冷华埌析出結晶を取する。取した結晶に
メタノヌル1000mlを加え時間加熱還流する。冷
华埌取する。42の−ニトロ−−ピペラゞ
ニルケむ皮酞を埗る。
mp 229〜237℃ 参考䟋  −ニトロ−−ピペラゞニルケむ皮酞10を
゚チルアルコヌル100mlに懞濁し、倖郚氷冷撹拌
䞋にチオニルクロラむドmlを滎䞋する。時間
加熱還流する。゚チルアルコヌル、チオニルクロ
ラむドを留去し、残枣にむ゜プロパノヌルを加
え、加熱溶解し、冷华する。析出する黄色結晶を
取する。4.3の−ニトロ−−ピペラゞニ
ルケむ皮酞゚チル゚ステル塩酞塩を埗る。
mp 210〜220℃ 参考䟋  −ニトロ−−ピペラゞニルベンズアルデヒ
ドをDMF50mlに懞濁し、トリ゚チルアミン
mlを加え、倖郚氷冷撹拌䞋に−ゞメトキ
シベンゟむルクロラむド4.4をDMF20mlに溶解
した溶液を滎䞋する。宀枩にお時間撹拌し、飜
和食塩氎の䞭にあける。塩化メチレンにお抜出
し、塩化メチレン局を氎掗埌、無氎硫酞ナトリり
ムで也燥する。溶媒を留去し、メチルアルコヌル
を加え、加熱埌冷华し、取する。DMFにお再
結晶し、4.5の−ニトロ−〔−−
ゞメトキシベンゟむル−−ピペラゞニル〕ベ
ンズアルデヒドの黄色結晶を埗る。
mp 196〜198℃ 参考䟋  −ニトロ−−〔−−ゞメトキシベ
ンゟむル−−ピペラゞニル〕ベンズアルデヒ
ドをピリゞン20mlを加え、溶解し、マロン酞
2.1、ピペリゞン0.4mlを加え、80℃にお時間
撹拌する。ピリゞン及びピペリゞンを濃瞮し、垌
塩酞氎溶液にあけ、塩化メチレンにお抜出する。
塩化メチレン局を氎掗し、溶媒を濃瞮する。残枣
にメタノヌルを加え、冷华し、析出結晶を取す
る。3.7の−ニトロ−−〔−−ゞ
メトキシベンゟむル−−ピペラゞニル〕ケむ
皮酞を埗る。
mp 197〜202℃ 参考䟋  −ニトロ−−〔−−ゞメトキシベ
ンゟむルピペラゞン〕ケむ皮酞12を濃塩酞
60mlに溶解する。この䞭に塩化第䞀スズ20を濃
å¡©é…ž40mlに溶解した溶液を宀枩にお滎䞋する。
時間撹拌埌析出結晶を取する。この結晶をメタ
ノヌル240mlに溶解し、10苛性゜ヌダ氎溶液に
お䞭和し、析出結晶を取する。メタノヌル液を
濃瞮し、゚タノヌルにお再結晶する。6.3の
−アミノ−−〔−−ゞメトキシベンゟ
むルピペラゞノ〕ケむ皮酞を埗る。
mp 168〜170.5℃ 淡黄色粉末状晶 参考䟋  −アミノ−−〔−−ゞメトキシベ
ンゟむルピペラゞノ〕ケむ皮酞を゚タノヌ
ル−氎混合溶媒に溶解し、パラゞりム炭玠
0.5を加え、垞圧にお還元する。理論量の氎玠
を吞収させた埌、觊媒を過し、゚タノヌル−氎
を濃瞮也固する。クロロホルムに溶解し、シリカ
ゲルクロマトにより分離し、1.5の−〔−ア
ミノ−−−−ゞメトキシベンゟむ
ルピペラゞノプニル〕プロピオン酞を埗
る。
mp 98〜101℃ 参考䟋 10 −〔−アミノ−−−−ゞメト
キシベンゟむルピペラゞノプニル〕プロピ
オン酞4.4を酢酞40mlに溶解し、無氎酢酞1.1
を加え宀枩にお時間撹拌する。酢酞を濃瞮埌、
氎を加える。析出結晶を取する。氎掗埌アセト
ン−氎の混合溶媒にお再結晶する。1.5の−
〔−アセチルアミノ−−−−ゞメ
トキシベンゟむルピペラゞノプニル〕プロ
ピオン酞を埗る。
mp 78.5〜80.5℃ 実斜䟋  −〔−アミノ−−−−ゞメト
キシベンゟむルピペラゞノプニル〕プロピ
オン酞をクロロホルム−メタノヌルの混合溶
媒に溶解し、濃塩酞mlを加え、宀枩にお時間
撹拌する。溶媒を留去し、゚タノヌル−クロロホ
ルムにお再結晶し、500mlの−〔−−
ゞメトキシベンゟむル−−ピペラゞニル〕
−ゞヒドロカルボスチリルを埗る。
mp 238〜239.5℃ 無色粒状晶 適圓な出発原料を甚い、実斜䟋ず同様にしお
䞋蚘実斜䟋〜38の化合物を埗る。
実斜䟋  −−ピペラゞニル−−ゞヒドロカ
ルボスチリル・塩酞塩・氎和物 mp 300℃以䞊メタノヌル 無色針状晶 実斜䟋  −〔−−メトキシベンゞル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 196〜198℃゚タノヌル 無色針状晶 実斜䟋  −〔−−トル゚ンスルホニル−−ピ
ペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル 実斜䟋  −−ピペラゞニル−−ゞヒドロカ
ルボスチリル・臭化氎玠酞塩 mp 289〜293℃分解メタノヌル氎 無色針状晶 実斜䟋  −−ブチル−−ピペラゞニル−
−ゞヒドロカルボスチリル塩酞塩・1/2氎和塩 mp 279〜281℃分解メタノヌル 実斜䟋  −−ベンゟむル−−ピペラゞニル−
−ゞヒドロカルボスチリル mp 248〜251℃゚タノヌル 無色針状晶 実斜䟋  −−ベンゟむル−−ピペラゞニル−
−ゞヒドロカルボスチリル mp 221〜222.5℃゚タノヌル 淡黄色粒状晶 実斜䟋  −〔−−ゞメトキシベンゟむル−
−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボス
チリル mp 207〜208℃゚タノヌル 無色粉末状晶 実斜䟋 10 −〔−−トリメトキシベンゟむ
ル−−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカル
ボスチリル mp 250〜251.5℃む゜プロパノヌル 無色粒状晶 実斜䟋 11 −〔−−トリメトキシベンゟむ
ル−−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカル
ボスチリル mp 180〜182℃む゜プロパノヌル 無色粒状晶 実斜䟋 12 −〔−−メトキシベンゟむル−−ピ
ペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリ
ル・1/2氎和物 mp 212〜213℃メタノヌル 無色針状晶 実斜䟋 13 −−アセチル−−ピペラゞニル−
−ゞヒドロカルボスチリル mp 203〜205℃む゜プロパノヌル 淡黄茶色針状晶 実斜䟋 14 −−フロむル−−ピペラゞニル−
−ゞヒドロカルボスチリル mp 206.5〜207.5℃゚タノヌル 淡黄色粒状晶 実斜䟋 15 −〔−−プロピニル−−ピペラゞニ
ル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 174〜176℃む゜プロパノヌル 実斜䟋 16 −〔−−クロルベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 233〜235℃ 淡黄色針状晶メタノヌル 実斜䟋 17 −〔−−ゞクロルベンゟむル−
−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチ
リル mp 250〜252℃メタノヌル 無色粉末状晶 実斜䟋 18 −〔−−ゞクロルベンゟむル−
−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチ
リル mp 255〜257℃メタノヌル−クロロホルム 無色針状晶 実斜䟋 19 −〔−−ブロモベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 233〜234.5℃ 無色粒状晶メタノヌル−クロロホルム 実斜䟋 20 −〔−−シアノベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 266〜269℃ 無色粒状晶メタノヌル−クロロホルム 実斜䟋 21 −〔−−ニトロベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 235.5〜236.5℃メタノヌル−クロロホル
ム 黄色リン片状晶 実斜䟋 22 −〔−−ゞニトロベンゟむル−
−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチ
リル mp 262〜264℃メタノヌル−クロロホルム 赀黒色針状晶 実斜䟋 23 −〔−−アミノベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 244〜246℃ 淡黄色針状晶゚タノヌル 実斜䟋 24 −〔−−ヒドロキシベンゟむル−−
ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリ
ル 300℃以䞊メタノヌル−クロロホルム 無色粒状晶 実斜䟋 25 −〔−−メチレンゞオキシベンゟむ
ル−−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカル
ボスチリル mp 191〜192.5℃メタノヌル 無色針状晶 実斜䟋 26 −〔−−メチルベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 239.5〜240℃クロロホルム−゚ヌテル 無色粉末状晶 実斜䟋 27 −〔−メタンスルホニル−−ピペラゞ
ニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 241.5〜243℃ 無色粒状晶メタノヌル 実斜䟋 28 −〔−゚チル−−ピペラゞニル−
−ゞヒドロカルボスチリル・塩酞塩 mp 293〜296℃分解メタノヌル 無色粒状晶 実斜䟋 29 −−アリル−−ピペラゞニル−
−ゞヒドロカルボスチリル mp 175〜176℃クロロホルム−゚ヌテル 無色リン片状晶 実斜䟋 30 −〔−−プロピニル−−ピペラゞニ
ル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 225〜226℃クロロホルム 淡黄色粉末状晶 実斜䟋 31 −〔−−ブテニル−−ピペラゞニル〕
−−ゞヒドロカルボスチリル mp 242〜245℃分解 実斜䟋 32 −メトキシ−−〔−−ゞメトキシ
ベンゟむル−−ピペラゞニル〕−−ゞヒ
ドロカルボスチリル mp 162.5〜163.5℃む゜プロパノヌル 無色針状晶 実斜䟋 33 −〔−−クロロベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 195〜197.5℃ 無色リン片状晶メタノヌル 実斜䟋 34 −〔−−メトキシベンゟむル−−ピ
ペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 219〜220℃メタノヌル−クロロホルム 無色針状晶 実斜䟋 35 −−゚トキシカルボニルメチル−−ピ
ペラゞニル−−ゞヒドロカルボスチリル mp 206〜208℃メタノヌル 無色針状晶 実斜䟋 36 −〔−−ホルミル−−ピペラゞニル〕
−−ゞヒドロカルボスチリル mp 263〜265℃ 無色粒状晶メタノヌル 実斜䟋 37 −−゚トキシカルボニル−−ピペラゞ
ニル−−ゞヒドロカルボスチリル mp 182.5〜184℃ 無色針状晶む゜プロパノヌル 実斜䟋 38 −〔−−メトキシベンゞル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 194〜196℃メタノヌル 無色針状晶 実斜䟋 39 −〔−−プネチル−−ピペラゞニ
ル〕−−ゞヒドロカルボスチリル・塩酞
å¡© mp 274〜276℃分解メタノヌル 無色粉末状晶 実斜䟋 40 −〔−−クロロベンゞル−−ピペラ
ゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 190〜191.5℃クロロホルム−メタノヌ
ル 無色針状晶 実斜䟋 41 −〔−−ゞクロロベンゞル−−
ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリ
ル・塩酞塩・氎和物 mp 298.5〜300℃分解メタノヌル 無色粒状晶 実斜䟋 42 −〔−−ニトロベンゞル−−ピペラ
ゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 268〜271℃分解メタノヌル 淡黄色粉末状晶 実斜䟋 43 −〔−−アミノベンゞル−−ピペラ
ゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル・
塩酞塩・氎和物 mp 224〜227℃分解メタノヌル−゚ヌテ
ル 黄色粒状晶 実斜䟋 44 −〔−−メチルベンゞル−−ピペラ
ゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル・
å¡©é…žå¡© mp 272〜273℃分解メタノヌル−氎 無色粉末状晶 実斜䟋 45 −〔−−ゞメトキシベンゞル−
−ピペラゞニル〕−−ゞメトキシベンゞル
−−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボ
スチリル・塩酞塩 mp 270〜272.5℃分解 実斜䟋 46 −〔−ベンゟむル−−ピペラゞニルカ
ルボスチリル mp 244〜245℃゚タノヌル 無色粒状晶 実斜䟋 47 −〔−−ピリゞルカルボニル−−ピ
ペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 250〜252℃゚タノヌル 黄色針状晶 実斜䟋 48 −〔−−メトキシプニルアセチル−
−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボス
チリル mp 266〜268.5℃メタノヌル 黄色粉末状晶 実斜䟋 49 −−プニルプロピオニル−−ピペラ
ゞニル−−ゞヒドロカルボスチリル mp 189.5〜191.℃クロロホルム−メタノヌ
ル 黄色粒状晶 実斜䟋 50 −〔−−メチレンゞオキシベンゟむ
ル−−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカル
ボスチリル mp 195〜197℃゚タノヌル 無色粒状晶 実斜䟋 51 −〔−−クロロベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 152〜154℃゚タノヌル 無色鱗片状晶 実斜䟋 52 −〔−−ゞメトキシベンゟむル−
−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボス
チリル mp 145〜148℃゚タノヌル 無色鱗片状晶 実斜䟋 53 −〔−−メチルチオベンゟむル−−
ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリ
ル mp 178〜179.5℃゚タノヌル 無色粒状晶 実斜䟋 54 −〔−−クロロベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 194〜195.5℃メタノヌル 無色針状晶 実斜䟋 55 −〔−−クロロベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 136.5〜138.5℃゚タノヌル 無色粉末状晶 実斜䟋 56 −〔−−クロロベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 289〜291℃クロロホルム−メタノヌル 無色粉末状晶 実斜䟋 57 −〔−−メトキシベンゟむル−−ピ
ペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 231〜233℃゚タノヌル 無色針状晶 実斜䟋 58 −〔−−メチレンゞオキシベンゟむ
ル−−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカル
ボスチリル mp 207〜208℃゚タノヌル 無色粉末状晶 実斜䟋 59 −〔−−ニトロベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 240〜242℃クロロホルム−メタノヌル 黄色粒状晶 実斜䟋 60 −〔−−トリメトキシベンゟむ
ル−−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカル
ボスチリル mp 195〜196.5℃メタノヌル 無色皀状晶 実斜䟋 61 −−ベンゟむル−−ピペラゞニル−
−ゞヒドロカルボスチリル mp 264.5〜265.5℃クロロホルム−メタノヌ
ル 無色針状晶 実斜䟋 62 −〔−−ゞメトキシベンゟむル−
−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボス
チリル mp 118〜120℃゚タノヌル 無色粒状晶 実斜䟋 63 −〔−−メチルチオベンゟむル−−
ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリ
ル mp 258〜260℃クロロホルム−メタノヌル 無色皜状晶 実斜䟋 64 −−プニルプロピオニル−−ピペラ
ゞニル−−ゞヒドロカルボスチリル mp 183〜184℃゚タノヌル 無色針状晶 実斜䟋 65 −−ピペラゞニル−−ゞヒドロカ
ルボスチリル・臭化氎玠酞塩 mp 174〜177℃゚タノヌル 無色粒状晶 実斜䟋 66 −−ピペラゞニル−−ゞヒドロカ
ルボスチリル・臭化氎玠酞塩 mp 300℃以䞊メタノヌル−゚ヌテル 無色針状晶 実斜䟋 67 −〔−−ニトロベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 292〜294℃分解 黄色粒状晶メタノヌル−クロロホルム 実斜䟋 68 −〔−−アミノベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕−−ゞヒドロカルボスチリル mp 285〜287℃分解 無色粒状晶メタノヌル−クロロホルム 実斜䟋 69 −〔−アセチルアミノ−−−
−ゞメトキシベンゟむルピペラゞノプニ
ル〕ケむ皮酞10をゞプニル゚ヌテル100mlに
溶解し90〜100℃にお撹拌する。時間反応埌氎
にあけ、析出晶を取する。これよりシリカゲル
カラムクロニトにより分離しメタノヌル−クロロ
ホルムより再結晶しお1.2の−〔−
−ゞメトキシベンゟむル−−ピペラゞニル〕
カルボスチリルを埗る。
mp 265〜266.5℃分解 無色粒状晶 適圓な出発原料を甚い、実斜䟋69ず同様にしお、
察応するケむ皮酞誘導䜓から実斜䟋64、70〜79及
び81〜92の化合物を、察応するプロピオン酞誘導
䜓から実斜䟋〜63、65〜68及び80の化合物を埗
る。
実斜䟋 70 −−゚トキシカルボニル−−ピペラゞ
ニルカルボスチリル mp 223〜224℃メタノヌル 黄色針状晶 実斜䟋 71 −〔−−クロロベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕カルボスチリル mp 250.5〜252℃メタノヌル−クロロホル
ム 黄色粉末状晶 実斜䟋 72 −〔−−クロロベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕カルボスチリル mp 265〜266℃メタノヌル−クロロホルム 黄色粉末状晶 実斜䟋 73 −〔−−メトキシベンゟむル−−ピ
ペラゞニル〕カルボスチリル mp 230〜233℃クロロホルム−メタノヌル
黄色針状晶 実斜䟋 74 −〔−−トリメトキシベンゟむ
ル−−ピペラゞニル〕カルボスチリル mp 249.5〜250℃メタノヌル−クロロホル
ム 黄色針状晶 実斜䟋 75 −〔−−シアノベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕カルボスチリル mp 300〜301℃分解メタノヌル−クロロ
ホルム 黄色粉末状晶 実斜䟋 76 −〔−−メチレンゞオキシベンゟむ
ル−−ピペラゞニル〕カルボスチリル mp 266〜267℃分解メタノヌル−クルル
ホルム 黄色粉末状晶 実斜䟋 77 −〔−−ニトロベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕カルボスチリル mp 265〜266℃分解メタノヌル−クロロ
ホルム 黄色針状晶 実斜䟋 78 −〔−−アミノベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕カルボスチリル mp 287〜290クロロホルム−メタノヌル 黄色粉末状晶 実斜䟋 79 −−ベンゟむル−−ピペラゞニルカ
ルボスチリル mp 264〜265℃゚タノヌル−クロロホルム 黄色針状晶 実斜䟋 80 −〔−−アセチルアミノベンゟむル−
−ピペラゞニル〕−−ゞヒドロカルボス
チリル mp 300℃以䞊クロロホルム−メタノヌル 無色粉末状晶 実斜䟋 81 −〔−−ホルミル−−ピペラゞニル〕
カルボスチリル mp 286.5〜288℃メタノヌル 黄色鱗片状晶 実斜䟋 82 −〔−−メチルチオベンゟむル−−
ピペラゞニル〕カルボスチリル mp 247.5〜249.5℃クロロホルム−メタノヌ
ル 黄色針状晶 実斜䟋 83 −−ベンゟむル−−ピペラゞニルカ
ルボスチリル mp 244〜245℃゚タノヌル 無色粉末状晶 実斜䟋 84 −〔−−クロロベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕カルボスチリル mp 255.5〜257℃゚タノヌル−クロロホル
ム 無色粉末状晶 実斜䟋 85 −〔−−クロロベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕カルボスチリル mp 208〜209℃゚タノヌル 無色粒状晶 実斜䟋 86 −〔−−クロロベンゟむル−−ピペ
ラゞニル〕カルボスチリル mp 239〜240.5℃゚タノヌル 無色針状晶 実斜䟋 87 −〔−−メトキシベンゟむル−−ピ
ペラゞニル〕カルボスチリル mp 208〜210℃メタノヌル 無色鱗片状晶 実斜䟋 88 −〔−−ゞメトキシベンゟむル−
−ピペラゞニル〕カルボスチリル mp 197〜198℃゚タノヌル−゚ヌテル 無色鱗片状晶 実斜䟋 89 −−ピペラゞニルカルボスチリル・臭
化氎玠酞塩 mp 300℃以䞊氎−゚タノヌル 淡黄色皜状晶 実斜䟋 90 −−ピペラゞニルカルボスチリル・臭
化氎玠酞塩 mp 300℃以䞊メタノヌル−゚ヌテル 無色鱗片状晶 実斜䟋 91 −〔−−メトキシプニルアセチル−
−ピペラゞニル〕カルボスチリル mp 224〜225℃゚タノヌル 黄色針状晶 実斜䟋 92 −〔−−ヒドロキシプニルアセチル
−−ピペラゞニル〕カルボスチリル mp 300℃以䞊ゞメチルホルムアミド 黄色粉末状晶 実斜䟋 93 −アミノ−−〔−−ゞメトキシベ
ンゟむルピペラゞノ〕ケむ皮酞をDMF50
mlに溶解し、パラゞりム炭酞0.5を加え、
パヌルにお氎玠圧Kgcm3を加え、80℃にお時
間反応する。氎玠を陀いた埌内溶液を取り出し、
觊媒を陀去埌、溶液を半量濃瞮し、倚量の氎にあ
ける。析出結果を取し、゚タノヌル−クロロホ
ルムで再結晶し、2.9の−〔−−ゞ
メトキシベンゟむル−−ピペラゞニル〕−
ゞヒドロカルボスチリルを埗る。
mp 238〜239.5℃ 無色粒状晶 適圓な出発原料を甚い、実斜䟋93ず同様にしお
実斜䟋〜45、47〜68及び80の化合物を埗る。
実斜䟋 94 −ニトロ−−ピペラゞニルケむ皮酞゚チル
゚ステル塩酞塩3.5を゚チルアルコヌル150ml及
び氎45mlの混合溶媒に溶解し、氎酞化ナトリりム
氎溶液におPH≒ずしおラネヌニツケル觊媒
を加え、ガラス補オヌトクレヌプ䞭に入れる。氎
玠圧Kgcm2を加え、80℃にお時間撹拌する。
氎玠を陀いた埌、溶液を取り出し、觊媒を陀去
埌、溶液を濃瞮也固し、残枣にメチルアルコヌル
を加え、結晶化させ、析出結晶を過する。メタ
ノヌルより再結晶し、1.3の−−ピペラゞ
ニル−−ゞヒドロカルボスチリルを埗る。
mp 224〜231.5℃ 実斜䟋 95 −ニトロ−−〔−−ゞメトキシベ
ンゟむルピペラゞノ〕ケむ皮酞8.8をDMF88
mlに溶解し、ラネヌニツケル觊媒1.6を加え、
パヌルにお氎玠圧Kgcm2を加え、80℃に時間
反応する。氎玠を陀いた埌、内溶液を取り出し、
觊媒を陀去埌、溶液を濃瞮也固し、残枣にメタノ
ヌルを加え結晶化させる。析出結晶を取し、
DMFで再結晶し、さらにクロロホルム−メタノ
ヌル混合觊媒にお再結晶し、−〔−−
ゞメトキシベンゟむル−−ピペラゞニル〕−
−ゞヒドロカルボスチリルを5.8埗る。
mp 238〜239.5℃ 無色粒状晶 実斜䟋95ず同様にしお実斜䟋〜、〜45、
47〜68及び80の化合物を埗る。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 〔匏䞭R1は氎玠原子、䜎玚アルカノむル基、
    フロむル基、ピリゞルカルボニル基、䜎玚アルカ
    ンスルホニル基、䜎玚アルコキシカルボニル基、
    䜎玚アルコキシカルボニル䜎玚アルキル基、プ
    ニル環䞊に眮換基ずしお䜎玚アルキル基を有する
    こずのあるプニルスルホニル基、䜎玚アルキル
    基、䜎玚アルケニル基、䜎玚アルキニル基、プ
    ニルカルボニル基、プニル䜎玚アルキル基又は
    プニル䜎玚アルカノむル基を瀺す。䞊蚘プニ
    ルカルボニル基、プニル䜎玚アルキル基及びフ
    ゚ニル䜎玚アルカノむル基のプニル環䞊には䜎
    玚アルコキシ基、ハロゲン原子、䜎玚アルキル
    基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、氎酞基、䜎
    玚アルカノむルアミノ基及び䜎玚アルキルチオ基
    なる矀から遞ばれた基を〜個又は䜎玚アルキ
    レンゞオキシ基を眮換基ずしお有しおいおもよ
    い。R2は氎玠原子又は䜎玚アルコキシ基を瀺す。
    R3は氎玠原子又は䜎玚アルカノむル基を瀺す。
    R4は氎玠原子又は䜎玚アルキル基を瀺す。〓は
    䞀重結合又は二重結合を瀺す。〕 で衚わされるカルボン酞誘導䜓を環化反応させる
    こずを特城ずする䞀般匏 〔匏䞭カルボスチリル骚栌の䜍及び䜍の炭
    玠間結合は䞀重結合又は二重結合を瀺す。R1及
    びR2は前蚘に同じ。〕 で衚わされるカルボスチリル誘導䜓及びその塩の
    補造法。
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