CN107021994A - 一种奥贝胆酸的中间体3α‑羟基‑7‑酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸的合成方法 - Google Patents

一种奥贝胆酸的中间体3α‑羟基‑7‑酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种奥贝胆酸的中间体7‑酮基石胆酸(3α‑羟基‑7‑酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸)的化学合成方法，属有机化学合成领域。该方法采用胆酸为原料，经过7α‑羟基的选择性氧化、侧链羧基的苄基酯化、3α‑羟基的醚化、12α‑羟基的甲磺酸酯化，消除、加氢、水解等反应合成所述奥贝胆酸的中间体7‑酮基石胆酸。本发明的方法采用廉价的胆酸为原料，合成方法新颖、成本低、收率高、环境友好，便于工业化生产。

Description

一种奥贝胆酸的中间体3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸的合 成方法
技术领域
本发明涉及一种奥贝胆酸的中间体－7-酮基石胆酸(3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸)的化学合成方法，属有机化学合成领域。
背景技术
奥贝胆酸(obeticholic acid)，化学名3,7-二羟基-6-乙基-5-胆甾烷-24-酸，是美国Intercept制药公司开发的法尼醇受体X(FarnesoidXreceptor，FXR)的强效激动剂，可以抑制胆酸合成，具有较好的抗胆汁淤积、抗炎症和抗纤维化的作用。2016年5月，美国FDA批准了奥贝胆酸(商品名Ocaliva)的上市许可，用于治疗原发性胆汁性肝硬化。另有多种在研适应证，包括非酒精性脂肪肝(NASH)和原发性硬化性胆管炎(PSC)等。目前奥贝胆酸的化学合成主要采用7-酮基石胆酸为起始原料，因此，研发环境友好、收率高、低成本、适合产业化的7-酮基石胆酸合成路线就显得尤为重要。
7-酮基石胆酸的合成主要有两种方法。
其一是采用鹅去氧胆酸为原料，电解或氧化制备7-酮基石胆酸(CN 1912192A，中国医药工业杂志，2015，46(10)：1058-1059等)。但是其合成原料鹅去氧胆酸价格昂贵，不便于工业化生产；
其二是采用胆酸为原料的化学合成方法，主要有以下几条合成路线：
路线一是用胆酸与氯甲酰乙酯反应选择性保护3a-羟基，NBS选择性氧化7a-羟基，三氯氧磷对12a-羟基进行脱水，氢氧化钠水解，二氧化铂加氢还原不饱和双键，得到7-酮基石胆酸(Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1979,16(3):421-434.)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到较危险和昂贵的试剂(如POCl3、PtO2)，反应时间长，产率低(26％)，不适合用于大生产，反应式如下所示：
路线二是胆酸进行甲酯化，3a-羟基和7a-羟基乙酰化保护，次氯酸钠氧化12a-羟基，黄鸣龙还原C-12位羰基，C-24位酯基水解，次溴酸钠氧化C-7位羟基为酮，得到7-酮基石胆酸(WO2014020024A1)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到高温的黄鸣龙反应，对设备要求较高，产率低(58.94％)，不适合用于大生产，反应式如下所示：
发明内容
为了克服现有技术上的缺陷，本发明以胆酸为起始原料，首先发生C-24酯化反应，然后C-3发生选择性酯化反应，接着12α-羟基发生甲磺酸酯化、消除、加氢、水解等反应合成所述奥贝胆酸的中间体7-酮基石胆酸。本发明旨在提供一种采用胆酸为原料，环境友好、收率高、低成本、适合产业化的7-酮基石胆酸合成路线。
本发明是通过以下技术方案实现的：
步骤a，以式(1)所示的胆酸为起始原料，与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应，得到式(2)化合物；
步骤b，在有机溶剂中，式(2)化合物与卤化苄、碳酸钾发生缩合反应，得到式(3)化合物；
步骤c，在有机溶剂中，式(3)化合物与咪唑、氯硅烷发生缩合反应，得到式(4)化合物；
步骤d，在有机溶剂中，式(4)化合物与MsCl发生缩合反应，得到式(5)化合物；
步骤e，在有机溶剂中，式(5)化合物在碱作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；
生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(8)化合物：
方法一：
步骤f，在有机溶剂中，式(6)化合物C-3位硅醚在酸的作用下发生水解反应，得到式(7)化合物；
步骤g，在有机溶剂中，式(7)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(8)化合物7-酮基石胆酸；
方法二：
步骤h，在有机溶剂中，式(6)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(9)化合物；
步骤i，在有机溶剂中，式(9)化合物C-3位硅醚在酸的作用下发生水解反应，得到式(8)化合物7-酮基石胆酸。
反应过程如路线(1)所示：
路线(1)
其中，R1选自各类烷基硅烷基。
优选地，R1选自三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)；
进一步优选地，R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)。
步骤a中，所述式(1)所示的胆酸和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的摩尔比为1：(1～5)；优选地为1：1.6。
步骤a中，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水等中的一种或多种；优选地，为丙酮和水的混合溶剂，其中，丙酮：水(体积比)＝3：1。
步骤a中，所述选择性氧化反应的温度为0～40℃；优选地，为室温25℃。
步骤a中，所述选择性氧化反应的时间为1～4h；优选地，为2h；进一步优选地，为室温25℃反应2h。
在一个具体实施方式中，所述步骤a包括：取式(1)所示的胆酸溶解在溶剂中，加入NBS，得到式(2)化合物。
步骤b中，所述式(2)化合物与卤化苄和碱的摩尔比为1：(0.5～10)：(0.5～10)；优选地，为1：(1～5)：(1～5)；进一步优选地，为1：1：1。
步骤b中，所述有机溶剂为高沸点溶剂，选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、二甲基亚砜(DMSO)等中的一种或多种；优选地，为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
步骤b中，所述卤化苄包括溴化苄、氯化苄；优选地，为溴化苄。
步骤b中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种或多种；优选地，为碳酸钾。
步骤b中，所述缩合反应的温度为50～150℃；优选地，为50～120℃；进一步优选地优选地，为100℃。
步骤b中，所述缩合反应的时间为1～5h；优选地，为2h。
步骤b中，所述溴化苄的作用为反应物。
步骤b中，所述碳酸钾的作用为碱。
在一个具体实施方式中，所述步骤b包括：取式(2)化合物溶解在溶剂中，加入碳酸钾加热到一定温度，搅拌10min后，加入溴化苄，反应得式(3)化合物。
步骤c中，所述式(3)化合物与有机碱和烷基氯硅烷的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)；优选地，为1：(1～5)：(1～5)；进一步优选地，为1：2：2。
步骤c中，所述有机溶剂为高沸点溶剂，选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、二甲基亚砜(DMSO)等中的一种或多种；优选地，为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
步骤c中，所述缩合反应的温度60℃～150℃；优选地，为60℃～120℃；进一步优选地优选地，为100℃。
步骤c中，所述缩合反应的时间为2～10h；优选地，为4h；进一步优选地，为100℃反应4h。
步骤c中，所述有机碱的作用为束缚酸，选自咪唑、吡啶、三乙胺；优选地，为咪唑。
步骤c中，所述氯硅烷的作用为反应物。
在一个具体实施方式中，所述步骤c包括：取式(3)化合物溶解在溶剂中，依次加入咪唑，氯硅烷，反应得到式(4)化合物。
步骤d中，所述式(4)化合物与MsCl和有机碱的摩尔比为1：(1～20)：(2～20)；优选地，为1：(1～10)：(1～10)；进一步优选地，为1：5：5，或1：10：10。
步骤d中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、二氯乙烷等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
步骤d中，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、乙二胺、DMAP、三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺等中的一种或多种；优选地，为吡啶。
步骤d中，所述缩合反应的温度为20～40℃；优选地，为室温25℃。
步骤d中，所述缩合反应的时间为5～10h；优选地，为8h；进一步优选地，为室温25℃反应8h。
步骤d中，所述MsCl的作用为反应物。
步骤d中，所述缩合反应优选在氮气保护下进行。
在一个具体实施方式中，所述步骤d包括：取式(4)化合物溶解在溶剂中，依次加入MsCl，吡啶，氮气保护反应，得到式(5)化合物。
步骤e中，所述式(5)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；优选地，为1：(1～10)；进一步优选地，为1：10。
步骤e中，所述有机溶剂为高沸点溶剂，选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、二甲基亚砜(DMSO)等中的一种或多种；优选地，为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
步骤e中，所述碱选自乙酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯；优选地，为乙酸钾。
步骤e中，所述消除反应的温度100～130℃；优选地，为130℃。
步骤e中，所述消除反应的时间为5～10h；优选地，为8h；进一步优选地，为130℃反应8h。
步骤e中，所述乙酸钾的作用为使MsO-脱掉成为双键。
步骤e中，所述消除反应优选在氮气保护下进行。
在一个具体实施方式中，所述步骤e包括：取式(5)化合物溶解在溶剂中，加入乙酸钾，氮气保护反应，得到式(6)化合物。
生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(8)化合物：
方法一：
步骤f中，所述酸选自盐酸HCl、甲酸、乙酸、硫酸等中的一种或多种；优选地，为盐酸HCl。
步骤f中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、1,4二氧六环、丙酮、乙腈等中的一种或多种；优选地，为乙酸乙酯。
步骤f中，所述式(6)化合物与酸的摩尔比为1：(1-10)；优选地，为1：5。
步骤f中，所述水解反应的温度为20～40℃；优选地，为室温25℃。
步骤f中，所述水解反应的时间1～5h；优选地，为2h；进一步优选地，为室温25℃反应2h。
步骤f中，所述酸的作用为水解硅醚。
在一个具体实施方式中，所述步骤f包括：取式(6)化合物溶解在HCl的乙酸乙酯溶液中，反应得到式(7)化合物。
步骤g中，所述式(7)化合物与钯碳(质量百分数5％)的重量比为1：(0.01～0.4)；优选地，为1：0.1。
步骤g中，所述氢化反应的条件为：氢气的压力范围为0.01～10MPa；优选地为4MPa。
步骤g中，所述氢化反应的温度为60～80℃；优选地，为70℃。
步骤g中，所述氢化反应的时间为4～15h；优选地，为8h；进一步优选地，为70℃反应8h。
步骤g中，所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水、丙酮、乙腈中的一种或多种；优选地，为甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂，当为混合溶剂时，甲醇与四氢呋喃的体积比为(1～10)：1；优选地为4：1。
在一个具体实施方式中，所述步骤g包括：取式(7)化合物溶解在甲醇或四氢呋喃或其混合溶剂中，加入钯碳，保持氢气加压反应得式(8)7-酮基石胆酸。
方法二：
步骤h中，所述式(6)化合物与钯碳(质量百分数5％)的摩尔比为1：(0.01～0.4)；优选地，为1：0.1。
步骤h中，所述氢化还原反应的条件为：氢气的压力范围为0.01～10MPa；优选地为4MPa。
步骤h中，所述氢化还原反应的温度为60～80℃；优选地，为70℃。
步骤h中，所述氢化还原反应的时间为4～15h；优选地，为8h；进一步优选地，为70℃反应8h。
步骤h中，所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种或多种；优选地，为甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂，当为混合溶剂时，甲醇与四氢呋喃的体积比为(1～10)：1；优选地为4：1。
在一个具体实施方式中，所述步骤h包括：取式(6)化合物溶解在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，加入钯碳，氢气加压，反应得到式(9)化合物。
步骤i中，所述酸选自盐酸HCl、甲酸、乙酸、硫酸等中的一种或多种；优选地，为盐酸HCl。
步骤i中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、1,4二氧六环、丙酮、乙腈等中的一种或多种；优选地，为乙酸乙酯。
步骤i中，所述式(9)化合物与酸的摩尔比为1：(1-10)；优选地，为1：5。
步骤i中，所述水解反应的温度为20～40℃；优选地，为室温25℃。
步骤i中，所述水解反应的时间为1～5h；优选地，为2h；进一步优选地，为室温25℃反应2h。
步骤i中，所述酸的作用为水解硅醚。
在一个具体实施方式中，所述步骤i包括：取式化合物(9)溶解在HCl的乙酸乙酯溶液中，得7-酮基石胆酸。
本发明还提出了结构分别如式(5)、(6)所示的3-烷基硅醚-7-羰基-12-甲磺酰氧基-5β-胆酸苄酯和3-烷基硅醚-7-羰基-5β-11-胆烯酸苄酯化合物，
其中，R1选自各类烷基硅烷基。
优选地，R1选自三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)；
本发明的有益效果在于，本发明合成奥贝胆酸的中间体7-酮基石胆酸采用廉价的胆酸为原料，经过7α-羟基的选择性氧化(步骤a)、侧链羧基的苄基酯化(步骤b)、3α-羟基的醚化(步骤c)、12α-羟基的甲磺酸酯化(步骤d)，消除(步骤e)、氢化(步骤g和h)、水解(步骤f和i)等反应合成所述奥贝胆酸的中间体7-酮基石胆酸，操作步骤简单，环境友好，收率高(29.1％-37.4％)，低成本，适合产业化生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实施方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例一
1、式(2)化合物的合成：将胆酸(9g，22.0mmol)溶解在200mL丙酮/水(v/v＝3:1)中，避光，缓慢加入NBS(5.7g，31.9mmol)，室温25℃反应2h。TLC检测反应完全后，加入100mL饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩至出现白色固体时停止，倒入1L水中后析出大量白色固体，静置析晶，抽滤烘干，得式(2)化合物(8.5g白色固体,产率95％)。
2、式(3)化合物的合成：式(2)化合物(8.5g,20.8mmol)溶解在100mLDMF中，加入碳酸钾(3.4g,24.96mmol)，升温至100℃，搅拌十分钟，加入溴化苄(2.7mL,22.88mmol),反应2个小时。TLC检测反应完毕后，加水(300mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20：1)纯化，得式(3)化合物(8.8g白色固体，产率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H),5.14–5.07(m,2H),3.98(s,1H),3.58(s,1H),1.17(s,3H),0.96(d,J＝3.2Hz,3H),0.64(s,3H).
3、式(4-1)化合物的合成：式(3)化合物(8.8g，18,7mmol)溶解在DMF(80mL)中，依次加入咪唑(2.5g，37.4mmol)，TBSCl(5.6g，37.4mmol)，100℃反应4小时。TLC检测反应完全后，加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5：1)纯化，得式(4-1)化合物(9.5g白色固体，产率86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H),5.15–5.07(m,2H),3.97(s,1H),3.54(s,1H),1.16(s,3H),0.96(d,J＝3.6Hz,3H),0.86(s,9H),0.64(s,3H),0.02(s,6H).
4、式(5-1)化合物的合成：式(4-1)化合物(9.5g，16.1mmol)溶解在二氯甲烷(80mL)中，依次加入MsCl(6.3mL，80mmol)，吡啶(6.5mL，80mmol)，氮气保护，室温反应8个小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，稀盐酸洗，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化，得式(5-1)化合物(10.5g白色固体，产率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H),6.17(d,J＝10.0Hz,1H),5.33(d,J＝10.0Hz,1H),5.15–5.07(m,2H),3.58(s,1H),1.11(s,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(s,9H),0.70(s,3H),0.02(s,6H).
5、式(6-1)化合物的合成：式(5-1)化合物(10.5g，15.3mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(80mL)中，加入乙酸钾(15.0g，153mmol)，氮气保护，加热至130℃，反应8个小时。TLC检测反应完全后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化，得式(6-1)化合物(7.38g白色固体，产率70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H),6.17(d,J＝10.8Hz,1H),5.33(d,J＝10.0Hz,1H),5.15–5.07(m,2H),3.57(s,1H),1.11(s,3H),0.99(d,J＝5.2Hz,3H),0.85(s,9H),0.70(s,3H),0.02(s,6H).
6、式(7)化合物的合成：式(6-1)化合物(7.38g，10.7mmol)溶解在60mL乙酸乙酯中，滴加HCl/EA溶液(21.4mL，53.5mmol)，室温搅拌2h。TLC检测反应完全后，加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40:1)纯化，得式(7)化合物(4.4g白色固体，产率85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H),6.19(d,J＝10.8Hz,1H),5.34(d,J＝10.0Hz,1H),5.15–5.07(m,2H),3.61(s,1H),1.13(s,3H),0.99(d,J＝6.0Hz,3H),0.71(s,3H).
7、式(8)化合物的合成：式(7)化合物(5.4g，11.28mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中，加入钯碳(540mg)，氢气加压(4MPa)，加热至70℃反应8个小时。高锰酸钾显色检测反应完全后，硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得式(8)化合物(3.9g白色固体,产率90％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.64–3.57(m,1H),1.19(s,3H),0.93(d,J＝5.2Hz,3H),0.65(s,3H).
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (12)

1.一种奥贝胆酸的中间体3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤a，以式(1)所示的胆酸为起始原料，与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应，得到式(2)化合物；
步骤b，在有机溶剂中，式(2)化合物与卤化苄、碳酸钾发生缩合反应，得到式(3)化合物；
步骤c，在有机溶剂中，式(3)化合物与咪唑、氯硅烷发生缩合反应，得到式(4)化合物；
步骤d，在有机溶剂中，式(4)化合物与MsCl发生缩合反应，得到式(5)化合物；
步骤e，在有机溶剂中，式(5)化合物在乙酸钾作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；
生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(8)化合物：
方法一：
步骤f，在有机溶剂中，式(6)化合物C-3位硅醚在酸的作用下发生水解反应，得到式(7)化合物；
步骤g，在有机溶剂中，式(7)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(8)化合物7-酮基石胆酸；
方法二：
步骤h，在有机溶剂中，式(6)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(9)化合物；
步骤i，在有机溶剂中，式(9)化合物C-3位硅醚在酸的作用下发生水解反应，得到式(8)化合物7-酮基石胆酸；
反应过程如路线(1)所示：
其中，R1选自各类烷基硅烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，所述式(1)所示的胆酸和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述选择性氧化反应的温度为0～40℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，所述式(2)化合物与卤化苄和碱的摩尔比为1：(0.5～10)：(0.5～10)；和/或，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种或多种；和/或，所述缩合反应的温度为50～150℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，所述式(3)化合物与有机碱和氯硅烷的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)；和/或，所述有机溶剂为高沸点溶剂，选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、二甲基亚砜(DMSO)等中的一种或多种；和/或，所述缩合反应的温度60℃～150℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d中，所述式(4)化合物与MsCl和有机碱的摩尔比为1：(1～20)：(2～20)；和/或，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、乙二胺、DMAP、三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺等中的一种或多种；和/或，所述缩合反应的温度为20～40℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e中，所述式(5)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；和/或，所述碱选自乙酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯；优选地，为乙酸钾；和/或，所述消除反应的温度100～130℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤f中，所述酸选自盐酸HCl、甲酸、乙酸、硫酸等中的一种或多种；所述式(6)化合物与酸的摩尔比为1：(1-10)；所述水解反应的温度为20～40℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤g中，所述式(7)化合物与质量百分数5％钯碳的重量比为1：(0.01～0.4)；和/或，所述氢化反应的条件为：氢气的压力范围为0.01～10MPa；
和/或，所述氢化反应的温度为60～80℃。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤h中，所述式(6)化合物与质量百分数5％钯碳的重量比为1：(0.01～0.4)；和/或，所述氢化还原反应的条件为：氢气的压力范围为0.01～10MPa；和/或，所述氢化还原反应的温度为60～80℃。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤i中，所述酸选自盐酸HCl、甲酸、乙酸、硫酸等中的一种或多种；和/或，所述式(9)化合物与酸的摩尔比为1：(1-10)；和/或，所述水解反应的温度为20～40℃。
12.3-烷基硅醚-7-羰基-12-甲磺酰氧基-5β-胆酸苄酯和3-烷基硅醚-7-羰基-5β-11-胆烯酸苄酯化合物，其特征在于，其结构分别如式(5)、(6)所示：
其中，R1选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基。
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