JP6899120B2 - アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤 - Google Patents
アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6899120B2 JP6899120B2 JP2016200979A JP2016200979A JP6899120B2 JP 6899120 B2 JP6899120 B2 JP 6899120B2 JP 2016200979 A JP2016200979 A JP 2016200979A JP 2016200979 A JP2016200979 A JP 2016200979A JP 6899120 B2 JP6899120 B2 JP 6899120B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ache
- acetylcholinesterase
- disease
- group
- compositions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 **(*)(*)NN* Chemical compound **(*)(*)NN* 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
したがって、本発明は、新規なアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤、および当該アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤を有効成分とする、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)が関与する疾患または症状を治療または予防するための組成物を提供することを目的とする。
4級アンモニウム基とこれに結合する炭化水素基とを有する化合物またはその塩もしくは水和物を有効成分とする
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤。
前記化合物は下記式(I)に示す化合物である
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤。
[式(I)中、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、直鎖状、直鎖状または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、
R4は、直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であるか、または下記式(II)で表される部分であり、
R5は直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。]
R1、R2、およびR3は、場合により置換されていてもよいメチル基である、
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤。
R4またはR5は、炭素数8個以上の直鎖状アルキル基である、
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤。
下記式(III)で表される化合物またはその塩を有効成分とする
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤。
R6、R7、およびR8は、場合により置換されていてもよいメチル基であり、
R9は炭素数8個以上の直鎖状アルキル基である。]
以下:
スフィンゴシルホスホリルコリン;
O−(オクチルホスホリル)コリン;
ミルテホシン;
臭化セチルトリメチルアンモニウム;
n−デシル−ホスホリルコリン;
n−ドデシル−ホスホコリン;
n−テトラデシルホスホコリン;
トリメチルステアリルアンモニウムクロリド;および
ステアリルベタイン
よりなる群から選択される化合物を有効成分とする
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤。
[1]〜[6]のいずれかに記載のアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤を含む
ことを特徴とする、
医薬組成物。
アセチルコリンエステラーゼ(AChE)の亢進に起因する疾患または症状が、中枢神経系(CNS)障害である
ことを特徴とする、
医薬組成物。
前記中枢神経系(CNS)障害は、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、皮質下血管性認知症、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、ダウン症、遅発性ジスキネジー、運動高進症、躁病、失読症、精神分裂病、トゥーレット症候群からなる群より選択される
ことを特徴とする、
医薬組成物。
アセチルコリンエステラーゼ(AChE)の亢進に起因する疾患または症状が、重症筋無力症、ミオパチー、排尿障害、全身麻酔時の筋弛緩、眼の調節機能不全よりなる群から選択される、
ことを特徴とする、
医薬組成物。
[1]〜[6]のいずれかに記載のアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤を含む
ことを特徴とする、
飲食品。
健康食品、機能性食品、栄養補助食品、または特定保健用食品である
ことを特徴とする、
飲食品。
治療上有効量の[1]〜[6]のいずれかに記載のアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、
方法。
アセチルコリンエステラーゼ(AChE)は、神経伝達物質であるアセチルコリンをコリンと酢酸に分解する酵素である。本明細書において、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)の阻害には、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)に結合してその活性を抑制すること、およびアセチルコリンとの結合に関してアセチルコリンエステラーゼ(AChE)と競合してアセチルコリンエステラーゼ(AChE)に作用を低下させることの両方が含まれる。
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、直鎖状、直鎖状または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、
R4は、直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、または下記式(II)で表される部分であり、
R5は直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。]
R5は、直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。]
R5における炭素数は、4個以上、好ましくは6個以上、より好ましくは8個以上である。また、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
本発明の一実施形態において、R5は、炭素数8〜16個の直鎖状アルキル基である。
R6、R7、およびR8は、場合により置換されていてもよいメチル基であり、
R9は炭素数8個以上の直鎖状アルキル基である。]
一実施形態において、R6、R7、およびR8はすべて非置換のメチル基である。別の実施形態において、R6、R7、およびR8のいずれか1つは、置換のメチル基であり、その際、置換基はエステル基である。
一実施形態において、前記直鎖状アルキル基は置換されていない。
一実施形態において、R9は、炭素数8〜16個の直鎖状アルキル基である。
一実施形態において、R9は、炭素数8〜16個の直鎖状アルキル基である。
スフィンゴシルホスホリルコリン;
O−(オクチルホスホリル)コリン;
ミルテホシン;
臭化セチルトリメチルアンモニウム;
n−デシル−ホスホリルコリン;
n−ドデシル−ホスホコリン;
n−テトラデシルホスホコリン;
トリメチルステアリルアンモニウムクロリド;または
ステアリルベタイン。
被験物質として、スフィンゴシルホスホリルコリン(Shingosylphosphorylcholine)、ホスホコリン(Phosphocholine)、α−グリセロホスホリルコリン(α−Glycerophosphorylcholine)、D−スフィンゴシン(D−Sphingosine)、O−(オクチルホスホリル)コリン(O−(Octylphosphoryl)choline)、ミルテホシン水和物(Miltefosine Hydrate)、ドネぺジル塩酸塩(Donepezil Hydrochloride)、リバスチグミンL−酒石酸塩(Rivastigmine L−Tartrate)、D−エリスロスフィンゴシン−1−リン酸(D−erythro Sphingosine−1−Phosphate)、ドデシル硫酸ナトリウム(Sodium Dodecyl Sulfate)、臭化セチルトリメチルアンモニウム(Cetyltrimethylammonium bromide)、Fos−Choline−10(n−デシル−ホスホリルコリン)、Fos−Choline−12(n−ドデシル−ホスホコリン)、Fos−Choline−14(n−テトラデシルホスホコリン)、トリメチルステアリルアンモニウムクロリド(Trimethystearylammonium chroride)、およびステアリルベタイン(Stearylbetaine)を用いた。
各被験物質のアセチルコリンエステラーゼ(ACHE)酵素活性に対する抑制効果はEllmanら(Ellman GL et al, Biochem Pharmacol. 1961, Jul; 7: 88−95, A new and rapid Colorimetric determination of acetylcholinesterase activity.)の測定法にて評価した。被験物質溶液150μLとACHE酵素溶液(650pg/mL, R&D Systems)150μLを混和し、室温にて30分間反応させた後、基質液(0.075M Acetylthiocholine iodide、和光純薬工業)2μL、発色液(3.96mg/mL DTNB−15mg/mL NaHCO3加0.1M Phosphate Buffer、pH7.0)10μL、アッセイバッファー(0.01%Bovine serum albumin加0.1M Phosphate Buffer、pH8.0)5μLを添加した。反応液を遮光条件下で室温にて30分間反応後、吸光マイクロプレートリーダー(Biotek)を用いて405nmにおける吸光度を測定した。ACHE活性は、被験物質非存在下における405nmの吸光度値を1としたときの相対値で示した。
被験物質によるACHE活性阻害の可逆性は、反応溶液の希釈法により評価した。ACHE活性阻害試験において、酵素活性が完全に阻害される最少濃度の被験物質溶液と酵素溶液を混和し、室温にて30分間反応後、反応液をアッセイバッファーにて2、5、10倍に希釈し、希釈直後と16時間後における希釈液中の酵素活性を、阻害試験と同様の手技で測定した。
被験物質によるACHE活性阻害の評価
Shingosylphosphorylcholine(SPC)によるACHE活性への抑制効果を図1に示す。ACHE活性阻害剤の陽性対照には、ACHEに対する競合拮抗薬であるDonepezil(Donep)およびRivastigmine(Riva)を使用した。その結果、SPCは5μM以降から濃度依存的にACHE活性を抑制し、500μMではほぼ完全にACHEを抑制した。一方、DonepおよびRivaではSPCよりも低い濃度でACHE抑制効果が見られた。このことから、SPCには、ACHE阻害効果があることが示された。
SSおよびPCについては、溶液の濁度の上昇により5mM以降での測定が行えなかったが、測定可能な濃度範囲において、SS、PCはいずれもACHEを抑制しなかった。このことから、SPCによるACHE抑制効果には、SPCのホスホコリン部分とスフィンゴシン部分の両方の構造が必要であることが示された。
Phosphocholine(PC)、α−Glycerophosphorylcholine(α−GPC)、O−(Octylphosphoryl)choline(O−OPC)、Fos−Choline−10(FC10)、Fos−Choline−12(FC12)、Fos−Choline−14(FC14)、Miltefosine Hydrate(Milt)、およびSPCを用いた炭素鎖長による比較の結果を図3に示す。
グラフ中の被験物質名称のカッコ内の数字は、各被験物質の疎水鎖に含まれる炭素数を示す。また、被験物質の炭素鎖長と50%阻害濃度(IC50)の関係を図4に示す。その結果、ACHE抑制効果は疎水鎖中の炭素数が8以上の類似物質で認められ、10以上では炭素数の増加に伴い抑制効果も強くなり、14以上ではほぼ一定になることが分かった。
結合の可逆性は溶液の希釈法にて行った。即ち、阻害物質とACHEの相互作用が可逆性であった場合、溶液を希釈することで反応液中の阻害物質濃度が減少し、阻害物質はACHEから離れやすくなるので、阻害物質存在下での吸光度値は非存在下での吸光度値に近づく。これに対し、阻害物質とACHEの相互作用が不可逆的であった場合、溶液を希釈しても、一度結合した阻害物質がACHEから離れることはなく、阻害剤存在下での吸光度値の割合は非存在下での吸光度値に対して一定のはずである。希釈による結果を図8に示す。ACHEの可逆的阻害剤であるRivaでは、希釈後16時間において、希釈倍率依存的にACHE活性が回復した。RivaによるACHE活性の回復は、希釈直後では認められなかったが、これは、ACHEとRivaとの結合が強いため、希釈によるACHEからの解離に時間がかかるのではないかと考えている。一方、タンパク質を変性させることで不可逆的にACHE活性を抑制するSDSでは、希釈直後と16時間後のいずれにおいても希釈によるACHE活性の回復は認められなかった。SPCおよびC−TABは、希釈直後と16時間後の測定で、共に希釈段階に伴い吸光度値が回復した。このことから、SPC類似物質とACHEの相互作用は可逆的であり、比較的短時間で反応が起こることが示された。
本発明に係るアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼに対する結合が可逆的であるので、本発明に係る組成物は、医薬組成物のほか、食品用組成物の形態で提供されることが企図される。
Claims (5)
- 請求項1に記載の組成物であって、
R1、R2、およびR3は、場合により置換されていてもよいメチル基である、
ことを特徴とする、
組成物。 - アセチルコリンエステラーゼ(AChE)を阻害するための組成物であって、
以下:
スフィンゴシルホスホリルコリン;
O−(オクチルホスホリル)コリン;
ミルテホシン;
n−デシル−ホスホリルコリン;
n−ドデシル−ホスホコリン;および
n−テトラデシルホスホコリン
よりなる群から選択される化合物を有効成分とする
ことを特徴とする、
組成物であって、但し、アルツハイマー病を治療するための組成物を除く、組成物。 - レビー小体型認知症、皮質下血管性認知症、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、ダウン症、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、躁病、失読症、精神分裂病、トゥーレット症候群、重症筋無力症、ミオパチー、排尿障害、全身麻酔時の筋弛緩、眼の調節機能不全からなる群より選択されるアセチルコリンエステラーゼ(AChE)の亢進に起因する疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物であって、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物を含む
ことを特徴とする、
医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016200979A JP6899120B2 (ja) | 2016-10-12 | 2016-10-12 | アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016200979A JP6899120B2 (ja) | 2016-10-12 | 2016-10-12 | アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018062478A JP2018062478A (ja) | 2018-04-19 |
JP6899120B2 true JP6899120B2 (ja) | 2021-07-07 |
Family
ID=61967375
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016200979A Active JP6899120B2 (ja) | 2016-10-12 | 2016-10-12 | アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6899120B2 (ja) |
-
2016
- 2016-10-12 JP JP2016200979A patent/JP6899120B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2018062478A (ja) | 2018-04-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101468191B1 (ko) | 인지 기능의 개선을 위한 글라이세로인지질 | |
US8052992B2 (en) | Glycerophospholipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids and their use in the treatment and improvement of cognitive functions | |
CN105163731B (zh) | 内服组合物 | |
ES2309021T3 (es) | Fosfatidil-l-serina y acido fosfatidico para tratar la depresion y aliviar el estres. | |
JP2014534225A (ja) | 認知の改善 | |
WO2016013617A1 (ja) | 脳機能改善剤、及び認知機能障害の予防または治療剤 | |
US20210113601A1 (en) | Agent for preventing or improving decline in brain function | |
CN110621311A (zh) | 淀粉样蛋白β分解排出促进剂 | |
JP6899120B2 (ja) | アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤 | |
JP2010222284A (ja) | 血中gip上昇抑制剤 | |
JPWO2005070435A1 (ja) | 動体視力改善剤 | |
JP2004131407A (ja) | ローヤルゼリー又はその水溶性画分を有効成分とする抗うつ性組成物 | |
WO2015052150A1 (en) | Biogenic amines | |
US9968576B2 (en) | Composition for preventing or treating neurodegenerative diseases, containing Ramalin | |
JP6941754B2 (ja) | 経口用記憶学習能力改善用組成物 | |
RU2613167C2 (ru) | Способ ослабления нарушения свертывания крови и связанные с этим материалы и методы | |
US20220143156A1 (en) | Lysozyme hydrolysate for proactive inhibitory control and control of impulsivity | |
JP2003511097A (ja) | 栄養補助剤 | |
CA3126331A1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of dementia and cerebrovascular disorders | |
WO2019172369A1 (ja) | 出血性血管障害の予防または抑制のための組成物 | |
JP2011213700A (ja) | 認知症改善用組成物 | |
AU2021204964A1 (en) | Composition for use in the treatment of cognitive disorders | |
JP2019127486A (ja) | 経口用抗アレルギー剤 | |
JP2013018731A (ja) | 脳機能改善剤及び脳機能改善用飲食品 | |
JP2015007001A (ja) | ワーキングメモリー改善剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20190219 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20190219 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190805 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200630 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200729 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200924 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210405 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210601 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210607 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6899120 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |