CN1156989A - N-取代的氮杂双环庚烷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

式I的化合物，其中A，R1和n具有说明书中所述含义。该新化合物用于控制疾病。

Description

N-取代的氮杂双环庚烷衍生物 及其制备方法和应用
本发明涉及新的N-取代的氮杂双环庚烷衍生物及其制备方法和用于制药的用途。
已知N-取代的氮杂双环庚烷衍生物对多巴胺和血清素受体亚型具有出人意料的亲和性(DE 4243287，DE 4219973)。据观察对D4多巴胺受体亚型的亲和性在其中起主要作用。
现在我们发现式I的N-取代的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物及其生理可耐受酸的盐具有有用的药理学特性，式I中R1是未取代的或者被卤原子单取代或双取代的萘基或菲基，n是0，1，2，3或4，A是基团
Figure A9519490700043
或者未取代或卤素取代的萘基，R2是氢，羟基，C1-C4烷基，硝基或甲氧基，或者氟，氯，溴或碘，R3是氢，氟或氯，R4是氢或甲基，R5是氢或氯。
式I的取代基R1-R5和n优选具有下述含义：R1：萘基n：2R2：氢，氟，氯，R3：氢或氯R4：氢R5：氢或氯
本发明的式I化合物可通过将式II化合物
      Nu-(CH2)n-A    (II)，式II中A和n具有所述含义，且Nu是离核离去基团，与式III的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物反应，任选地将所得化合物转化成生理可耐受酸的盐，式III中R1是未取代或者被卤原子单取代或双取代的萘基或菲基，
优选的离核离去基团Nu是卤原子，尤其是溴或氯。
该反应可在惰性碱(作为结合酸的试剂)的存在下在惰性溶剂中方便的进行，所述惰性碱如三乙胺或碳酸钾，所述惰性溶剂如饱和环醚，尤其是四氢呋喃或二噁烷，或者芳烃，例如甲苯或二甲苯。
该反应一般在20-150℃进行，并且通常在1-10小时内完成。
本发明的式I化合物可通过在常用有机溶剂，优选低级醇，如乙醇中重结晶或者采用柱色谱纯化。
外消旋物可以简单方式，使用旋光活性羧酸，如酒石酸衍生物在惰性溶剂，如低级醇中通过传统拆分分离成对映体。
式I的游离3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物可以常规方式转化为药理适宜酸的盐，优选用一当量的适宜酸溶液处理。药学上适宜酸的实例是盐酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，氨基磺酸，马来酸，富马酸，草酸，酒石酸或柠檬酸。
本发明的化合物具有有价值的药理学特性。它们可用作安定药(尤其是非典型的)，抗抑郁药，镇静剂，催眠药，CNS保护剂或肌松剂。本发明的化合物可结合表现出数种所述类型作用。这种药理学作用在体内和体外均得到证实，尤其通过亲和性表征这些物质是可能的，该亲和性在某些情况下是很高的并对受体亚型具有选择性，尤其是对多巴胺D4受体。
下列方法用于体内表征新化合物：a)对方向运动性的影响
在新环境中，小鼠显示探险性行为，表现为运动性增强。将动物(NMRI小鼠，雌性)放在笼中后，在光屏障笼(LichtschranKenKfigen)中测定运动性0-30分钟。ED50：与安慰剂处理的对照组相比，降低运动性50％的剂量。b)阿朴吗啡拮抗作用
雌性NMRI小鼠皮下接受1.21mg/kg阿朴吗啡。在该剂量，阿朴吗啡导致运动兴奋，当动物在线编笼中时表现为持久性攀爬。在30分钟里，
每2分钟对攀爬计分：
0：动物的四只爪都在地板上
1：动物有两只爪在线上
2：动物有四只爪在线上(正在攀爬)。
用精神抑制药预处理可抑制攀爬行为。
ED50：与安慰剂处理的对照组相比，抑制动物攀爬活动50％的剂量。c)L-5-HTP拮抗作用
雌性Sprague-Dawley大鼠腹膜内接受316mg/kg剂量的L-5-HTP。动
物然后发展成焦躁综合症，其中在施予L-5-HTP后20-60分钟内每
10分钟对症状
-对爪踩踏和
-颤抖
进行评分(0＝没有，1＝中度，2＝显著)。施予L-5-HTP后的平
均分值是17。在施予L-5-HTP前60分钟经口给予试验物质。ED50
是计算出的平均降低对照组评分50％的剂量。
列出的方法适于描述物质作为精神抑制药的性质。血清素拮抗作用可通过对L-5-HTP综合症的抑制来揭示，该类作用是非典型安定药的特性。
在这些试验中，新化合物均表现出良好的效果。
因此，本发明还涉及治疗组合物，除常规赋形剂和稀释剂外，它含有式I化合物或其药理学上适宜酸的加成盐作为活性成分；以及该新化合物用于控制疾病的用途。
本发明的化合物可以口服或经非胃肠道，静脉或肌内的常见方式施予。
剂量取决于年龄，患者的状况和体重及给药方式。原则上，活性成分的每日口服剂量是约1-100mg/kg体重，非胃肠道给药的剂量为0.1-10mg/kg体重。
该新化合物可以常规的固体或液体药物形式使用，如作为未包衣或(膜)包衣片剂，胶囊，粉末，颗粒剂，丸剂，栓剂，溶液，软膏剂，霜剂或气雾剂。它们可以常规方法进行生产。为此，活性成分可与常用药物助剂一起加工，所述助剂是例如片剂粘合剂，填料，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，增塑剂，润湿剂，分散剂，乳化剂，溶剂，缓释剂，抗氧化剂和/或抛射气(参见H.Sucker等：制药技术，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。以此方式获得的给药形式一般含有1-99％重量的活性成分。
作为合成新化合物的原料所需的式II化合物是已知的。
式III化合物可通过使式IV的胺进行光化学[2+2]环加成反应制备，如果需要，可接着消除酰基或苄基，式IV中，R1具有上述含义，且R6是氢、乙酰基、苄基或三氟乙酰基。
光化学反应宜在惰性溶剂，优选丙酮中，在20-80℃下进行。一种特别适宜的光源是高压汞灯。在石英装置中，氮气氛下，对每摩尔胺可加或不加入约1摩尔盐酸均有益于光环加成反应。
绝大多数的光环加成反应是高度非对映选择性的，得到R1是外向构型的双环化合物III：
Figure A9519490700082
通过外消旋拆分，如采用旋光活性酒石酸衍生物可将两种对映体分离纯化。
酰基(R6)可通过常规皂化简便地消除。对苄基的除去也与其类似。
式IV的胺已被文献公开，或者它可通过下述方法制备：或者将醛R1-CHO与乙烯基镁氯化物反应得到烯丙醇V然后与氯化氢进行重排，得到烯丙基氯VI
Figure A9519490700092
最后与适当的烯丙基胺VII反应；或者将肉桂醛VIII直接用烯丙胺VII还原胺化。
下列实施例将说明本发明：A原料的制备aa)1-(1-萘基)烯丙醇
在氮气氛下，将277ml(360mmol)的1.3M乙烯基镁氯化物的四氢呋喃溶液加到2升搅拌的烧瓶中。然后，在60分钟时间内，在30-35℃、氮气氛和搅拌下加入50g(320mmol)溶于250ml四氢呋喃中的1-萘甲醛。然后，将该混合物在室温和氮气氛下搅拌4.5小时。之后搅拌和冰冷却下加入90ml饱和氯化铵溶液，将该混合物进行吸滤，滤器上的残余物用150ml四氢呋喃洗三次。将滤液合并，用硫酸钠干燥并浓缩。得到棕色油状粗产物58.3g(99％)。ab)3-(1-萘基)烯丙基氯
搅拌下，将58.3g(317mmol)1-(1-萘基)烯丙醇溶于400ml二氯甲烷。然后通入氯化氢至饱和，此间温度升至37℃。然后将该混合物搅拌1小时。有机相用200ml冰冷的水洗，经硫酸钠干燥并浓缩。得到59.2g(92％)棕色固体。ac)N-烯丙基-N-[3-(1-萘基)烯丙基]胺
在回流下，用1小时的时间将溶于250ml甲苯的59.2g(0.29mol)3-(1-萘基)烯丙基氯加到167g(2.9mol)烯丙胺中。然后将该混合物回流2小时。之后浓缩溶液，残余物加到250ml水中，用50％强度的氢氧化钠溶液将PH调至12。水相用二氯甲烷萃取，有机相经硫酸钠干燥并浓缩。得到67.6g(97％)暗棕色油。ad)外向-6-(1-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
将50.0g(193mmol)N-烯丙基-N-[3-(1-萘基)烯丙基]氯化铵溶于1600ml丙酮中，并加入210ml 10％强度的盐酸。室温氮气氛下在石英装置中用700瓦高压汞灯照射该透明黄色溶液4小时。然后浓缩该溶液，残余物加入水中，并用50％强度的氢氧化钠溶液将PH调至12。之后将该混合物搅拌30分钟，再用叔丁基甲基醚萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。
将暗棕色油状残余物(43.2g)溶于150ml异丙醇，并加入溶于220ml异丙醇中的25.5g(220mmol)马来酸。吸滤出沉淀的马来酸盐，用异丙醇洗并在40℃真空干燥箱中干燥过夜。得到43.9g(67％)无色粉末，熔点162-164℃(马来酸盐)。下列物质可采用类似方法制备：ae)外向-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点145-147℃(马来酸盐)af)外向-6-(5-氯-1-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，ag)外向-6-(9-菲基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，ah)外向-6-(6-氯-2-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点164-165℃B终产物的制备实施例1N-[2-(外向-6-(1-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)-乙基]苯甲酰胺
将6.6g(35.2mmol)N-(2-氯乙基)-苯甲胺，2.5g(18.1mmol)细粉碳酸钾和0.5g碘化钾加到在70ml甲苯中的4.0g(17.8mmol)外向-6-(1-萘基)-3-氮杂双环-[3.2.0]庚烷中，将该混合物在充分搅拌下回流6小时。冷却后，在旋转蒸发器中浓缩，然后将残余物分配到二氯甲烷和水中。水相用二氯甲烷萃取两次，有机相用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物(8.9g)采用柱色谱纯化(硅胶，流动相为二氯甲烷/甲醇96/4)。将游离碱(3.0g)加到100ml叔丁基甲基醚中，在冰冷却下，加入过量盐酸乙醚。然后在氮气氛下吸滤出沉淀盐酸盐，并用大量叔丁基甲基醚洗涤并在氮气流下在漏斗上干燥。分离出2.6g(35％)盐酸盐产物，熔点184-186℃。
下列化合物可以类似方法制备：2.N-[2-(外向-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]苯甲酰胺，熔点233-235℃(盐酸盐)，3.N-[2-(外向-6-(5-氯-1-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]苯甲酰胺，4. 3-[2-(1-萘基)乙基]-外向-6-(1-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点227-229℃(盐酸盐)，5. 3-[2-(1-萘基)乙基]-外向-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点208-210℃(盐酸盐)，6. 1-[2-(外向-6-(1-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]-1H-苯并[cd]吲   哚-2-酮，熔点174-176℃(盐酸盐)，7. 1-[2-(外向-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，熔点258-260℃(盐酸盐)，8. 3，3-二甲基-1-[2-(外向-6-(1-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]-1，3-二氢吲哚-2-酮，9. 3，3-二甲基-1-[2-(外向-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]-1，3-二氢吲哚-2-酮，熔点124-125℃，10.3，3-二甲基-1-[2-(外向-6-(6-氯-2-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]-1，3-二氢吲哚-2-酮，11.5-氯-N-[2-(外向-6-(1-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]-2-噻吩甲酰胺，12.5-氯-N-[2-(外向-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]-2-噻吩甲酰胺，13.N-[2-(外向-6-(1-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]-4-氟苯甲酰胺，14.N-[2-(外向-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]-4-硝基苯甲酰胺，15.N-[2-(外向-6-(6-氯-2-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]苯甲酰胺，熔点102-104℃，16.N-[2-(外向-6-(1-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺，17.N-[2-(外向-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]-4-羟基苯甲酰胺，18.N-[2-(外向-6-(1-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]-3，4-二氯苯甲酰胺，19.N-[2-(外向-6-(1-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]萘-1-甲酰胺，20.N-[2-(外向-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]奈-1-甲酰胺，21.N-[2-(外向-6-(9-菲基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]苯甲酰胺，熔点110-112℃(盐酸盐)，22.1-[2-(外向-6-(6-氯-2-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]-1H-苯并   [cd]吲哚-2-酮，23.1-[2-(外向-6-(9-菲基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，24.N-[2-(外向-6-(1-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]异二氢吲哚酮，25.N-[2-(外向-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)乙基]异二氢吲哚酮。

Claims (4)

1.式I的N-取代的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物及其生理学上可耐受酸的盐，式I中R1是未取代的或者被卤原子单取代或双取代的萘基或菲基，n是0，1，2，3或4，A是基团
Figure A9519490700022
或者未取代或卤素取代的萘基，R2是氢，羟基，C1-C4烷基，硝基或甲氧基，或者氟，氯，溴或碘，R3是氢，氟或氯，R4是氢或甲基，R5是氢或氯。
2.如权利要求1的式I化合物用于控制疾病。
3.一种治疗精神病的方法，包括给患者施用有效剂量的如权利要求1的式I化合物。
4.一种制备如权利要求1的式I化合物的方法，它包括将式II化合物
       Nu-(CH2)n-A    (II)，式II中A和n具有所述含义，且Nu是离核离去基团，与式III的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物反应，任选地将所得化合物转化成生理可耐受酸的盐，
Figure A9519490700031
式III中R1是未取代或者被卤原子单取代或双取代的萘基或菲基。
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