RU2160254C2 - Производные n-замещенных 3-азабицикло(3.2.0) гептанов - Google Patents
Производные n-замещенных 3-азабицикло(3.2.0) гептанов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2160254C2 RU2160254C2 RU97103533/04A RU97103533A RU2160254C2 RU 2160254 C2 RU2160254 C2 RU 2160254C2 RU 97103533/04 A RU97103533/04 A RU 97103533/04A RU 97103533 A RU97103533 A RU 97103533A RU 2160254 C2 RU2160254 C2 RU 2160254C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- naphthyl
- azabicyclo
- formula
- substituted
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
- C07D209/92—Naphthostyrils
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
Описываются новые производные N-замещенных 3-азабицикло[3.2.0]гептанов формулы I, где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут моно- или дизамещены атомами галоида, А означает остаток формул или нафтильную группу, которая может быть замещена галоидом, или их соли с физиологически приемлемыми кислотами, которые могут быть использованы в качестве нейролептических средств. 1 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к новым производным азабициклоалканов, обладающих биологической активностью, в частности к производным N- замещенных 3-азабицикло[3.2.0]гептанов.
Известны производные N-замещенных азабициклогептанов, обладающих антипсихотической активностью (см. заявку DE N 42 19 973, кл. С 07 D 209/52, A 61 К 31/40, 23.12.1993 г.).
Задачей изобретения является расширение арсенала производных N-замещенных 3-азабицикло[3.2.0]гептанов, обладающих антипсихотической активностью.
Поставленная задача решается предлагаемыми производными N- замещенных 3-азабицикло[3.2.0]гептанов формулы (I)
где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут моно- или дизамещены атомами галоида,
A означает остаток формулы
или нафтильную группу, которая может быть замещена галоидом, или их солями с физиологически приемлемыми кислотами.
где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут моно- или дизамещены атомами галоида,
A означает остаток формулы
или нафтильную группу, которая может быть замещена галоидом, или их солями с физиологически приемлемыми кислотами.
Соединения формулы I можно получать тем, что соединения формулы (II)
Nu-(CH2)2-A,
в которой А имеет указанные выше значения и Nu является нуклеофильной отходящей группой, подвергают взаимодействию с производным 3-азабицикло- [3.2.0]гептана формулы (III)
где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут быть моно- или дизамещены галоидом,
и полученное соединение при необходимости переводят в соль обработкой физиологически приемлемой кислотой.
Nu-(CH2)2-A,
в которой А имеет указанные выше значения и Nu является нуклеофильной отходящей группой, подвергают взаимодействию с производным 3-азабицикло- [3.2.0]гептана формулы (III)
где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут быть моно- или дизамещены галоидом,
и полученное соединение при необходимости переводят в соль обработкой физиологически приемлемой кислотой.
Нуклеофильной отходящей группой Nu являются предпочтительно атомы галоида, в частности бром или хлор.
Взаимодействие целесообразно проводить в присутствии инертного основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, в качестве связывающего кислоту средства, и в инертном растворителе, таком как циклический насыщенный простой эфир, в частности тетрагидрофуран или диоксан, или углеводород бензольного ряда, такой как толуол или ксилол.
Взаимодействие происходит, как правило, при температуре от 20 до 150oC, в частности от 80 до 140oC, и заканчивается обычно в течение 1-10 ч.
Соединения формулы (1) согласно изобретению очищают или перекристаллизацией из обычных органических растворителей, предпочтительно низших спиртов, таких как этанол, или колоночной хроматографией.
Рацематы разделяют на энантиомеры простым способом классического расщепления с оптически активными карбоновыми кислотами, например производными винной кислоты, в инертном растворителе, например низших спиртах.
Свободные производные 3-азабицикло [3.2.0.] гептана формулы (I) могут быть переведены обычным образом в соль присоединения фармакологически переносимой кислоты, предпочтительно смешиванием раствора с эквивалентом соответствующей кислоты. Фармацевтически переносимыми кислотами являются, например, соляная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метан-сульфокислота, амидосульфокислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота или лимонная кислота.
Используемые для синтеза новых соединений соединения формулы (II) известны.
Соединения формулы (III) получают тем, что амин формулы (IV),
где R имеет указанные выше значения и R1 означает водород, ацетил, бензил или трифторацетил, подвергают фотохимическому [2+2] циклоприсоединению и при необходимости отщепляют ацильную или бензильную группу.
где R имеет указанные выше значения и R1 означает водород, ацетил, бензил или трифторацетил, подвергают фотохимическому [2+2] циклоприсоединению и при необходимости отщепляют ацильную или бензильную группу.
Фотореакция хорошо удается в инертном растворителе, предпочтительно ацетоне, при температуре от 20 до 80oC. В качестве источника света хорошо подходит ртутная лампа высокого давления. Иногда является предпочтительным проводить фотоциклизацию в кварцевой аппаратуре в атмосфере азота с добавкой около одного моля соляной кислоты на моль амина.
Фотоциклизация протекает в большинстве случаев с высокой степенью диастереоселективности к бициклическим соединениям (III) с экзоконфигурацией относительно R:
Расщеплением рацемата, например, с оптически активными производными винной кислоты получают отдельные энантиомеры.
Расщеплением рацемата, например, с оптически активными производными винной кислоты получают отдельные энантиомеры.
Ацильную группу R1 целесообразно отщеплять известными способами. Это же является действительным для удаления бензильной группы.
Амины формулы (IV) известны из литературы или получаются тем, что альдегид R-CHO подвергают взаимодействию с винилмагнийхлоридом до получения аллилового спирта формулы (V)
затем подвергают перегруппировке с хлористым водородом до аллилового хлорида формулы (VI)
и затем подвергают взаимодействию с соответствующим аллиламином формулы (VII),
или же коричный альдегид формулы (VIII)
непосредственно подвергают восстановительному аминированию с аллиловым амином формулы (VII).
затем подвергают перегруппировке с хлористым водородом до аллилового хлорида формулы (VI)
и затем подвергают взаимодействию с соответствующим аллиламином формулы (VII),
или же коричный альдегид формулы (VIII)
непосредственно подвергают восстановительному аминированию с аллиловым амином формулы (VII).
Благодаря высокому сродству к субтипу D4-допаминового рецептора соединения вышеприведенной формулы (I) проявляют антипсихотическую активность и поэтому могут применяться в качестве нейролептических средств (в частности, нетипичных), антидепрессантов, успокаивающих средств, снотворных, защищающих центральную нервную систему средств или мышечных релаксантов.
Сродство соединений вышеприведенной формулы (I) к субтипу 4,2 D4-допаминового рецептора иллюстрируется следующим опытом.
Опыт по определению сродства к субтипу 4.2 D4-допаминового рецептора
Лизированные клетки (Cos-клетки, проявляющие стабильную экспрессию клонированного человеческого D4.2-рецептора) повторно суспендировали в инкубационном буфере (50 ммоль Трис-HCl, pH 7,4), содержащим 5 ммоль ЭДТУК, 1,5 ммоль хлористого калия, 120 нмоль хлористого натрия и 5 ммоль хлористого магния. При этом концентрация клеток составляла 105/опыт. Инкубацию проводили при 25oC в присутствии или отсутствии исследуемого соединения с применением 50 пмоль [125J] спиперона. Неспецифичное связывание определяли с помощью галоперидола, взятого в концентрации 10-6 моль. После 60-минутной инкубации связанную и свободную радиоактивность разделяли путем фильтрации с помощью стекловолокнистого фильтра GF/B фирмы Вуотманн, GB, с применением прибора Скатрон для сбора клеток. Фильтр промывали холодным буфером Трис-HCl, pH 7,0 (20 ммоль Трис, 20 ммоль хлористого магния, 7% полиэтиленгликоля с молярной массой 7000). Связанную радиоактивность определяли жидкостной сцинтилляцией с применением прибора Пакард 2200 CA. Значения Кi(в нмоль/л) исследуемых соединений определяли нелинейным регрессионным анализом с помощью программы Лаганд. Результаты опыта:
Средство к субтипу 4.2D4-допаминового рецептора
Соединение примера N - Ki (нмоль/л)
1 - 6,7
2 - 4,5
3 - 19
4 - 1,8
6 - 5,1
7 - 4,3
8 - 4,4
10 - 31
Соединения согласно изобретению относятся к категории малотоксичных веществ.
Лизированные клетки (Cos-клетки, проявляющие стабильную экспрессию клонированного человеческого D4.2-рецептора) повторно суспендировали в инкубационном буфере (50 ммоль Трис-HCl, pH 7,4), содержащим 5 ммоль ЭДТУК, 1,5 ммоль хлористого калия, 120 нмоль хлористого натрия и 5 ммоль хлористого магния. При этом концентрация клеток составляла 105/опыт. Инкубацию проводили при 25oC в присутствии или отсутствии исследуемого соединения с применением 50 пмоль [125J] спиперона. Неспецифичное связывание определяли с помощью галоперидола, взятого в концентрации 10-6 моль. После 60-минутной инкубации связанную и свободную радиоактивность разделяли путем фильтрации с помощью стекловолокнистого фильтра GF/B фирмы Вуотманн, GB, с применением прибора Скатрон для сбора клеток. Фильтр промывали холодным буфером Трис-HCl, pH 7,0 (20 ммоль Трис, 20 ммоль хлористого магния, 7% полиэтиленгликоля с молярной массой 7000). Связанную радиоактивность определяли жидкостной сцинтилляцией с применением прибора Пакард 2200 CA. Значения Кi(в нмоль/л) исследуемых соединений определяли нелинейным регрессионным анализом с помощью программы Лаганд. Результаты опыта:
Средство к субтипу 4.2D4-допаминового рецептора
Соединение примера N - Ki (нмоль/л)
1 - 6,7
2 - 4,5
3 - 19
4 - 1,8
6 - 5,1
7 - 4,3
8 - 4,4
10 - 31
Соединения согласно изобретению относятся к категории малотоксичных веществ.
Соединения согласно изобретению могут вводиться обычным образом орально, парентерально, внутривенно или внутримышечно.
Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида введения. Как правило, дневная доза активного вещества составляет от 1 до 100 мг/кг веса при оральном введении и от 0,1 до 10 мг/кг веса при парентеральном введении.
Соединения согласно изобретению могут использоваться в виде обычных твердых или жидких фармацевтических форм, например в виде таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул, порошка, гранул, драже, свечей, растворов, мазей, кремов или аэрозолей. Эти формы изготавливают обычным способом. Активные вещества перерабатывают при этом с обычными, применяемыми в фармацевтике вспомогательными средствами, такими как наполнители, консерванты, разрыхлители, средствами для регулирования текучести, пластификаторами, смачивающими средствами, диспергаторами, эмульгаторами, растворителями, замедляющими выделение активного вещества средствами, антиоксидантами и/или рабочими газами (см. Н. Sucker и др., Pharmazeutische Technologie, изд. Tieme, Штутгарт, 1978).
Полученные таким образом формы содержат обычно активное вещество в количестве от 1 до 99 вес.%.
Следующие примеры служат для пояснения изобретения.
А. Получение исходных соединений
aa) 1-(1-нафтил)-аллиловый спирт
В двухлитровую колбу заливают в атмосфере азота 277 мл (360 мМ) 1,3 М раствора винилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Затем добавляют при перемешивании в атмосфере азота 50 г (320 мМ) 1-нафтальдегида, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана, в течение 60 мин при 30-35oC. Реакционную смесь перемешивают еще 4,5 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем при перемешивании и охлаждении льдом прибавляют 90 мл насыщенного раствора хлорида аммония, отсасывают и остаток на фильтре трижды промывают с помощью 150 мл тетрагидрофурана. Фильтраты объединяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 58,3 г (99%) сырого продукта в виде коричневого масла;
аб) 3-(1-нафтил)-аллилхлорид 58,3 г (317 мМ) 1-(1-нафтил)- аллилового спирта растворяют при перемешивании в 400 мл дихлорметана. После этого пропускают до насыщения хлористый водород, причем температура повышается до 37oC. Затем перемешивают один час. После промывки с помощью 200 мл ледяной воды сушат органическую фазу над сульфатом натрия и сгущают. Получают 59,2 г (92%) коричневатого твердого вещества;
ав) N-аллил-N-[3-(1-нафтил)-аллил]-амин
К 167 г (2,9 М) аллиламина прибавляют 59,2 г (0,29 М)3-(1-нафтил)-аллилхлорида, растворенного в 250 мл толуола, при нагревании с обратным холодильником в течение одного часа. Смесь продолжают перемешивать два часа при температуре обратного потока. После этого реакционную смесь сгущают, остаток поглощают 250 мл воды и устанавливают значение pH 12 с помощью 50%-ной натриевой щелочи. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают.
aa) 1-(1-нафтил)-аллиловый спирт
В двухлитровую колбу заливают в атмосфере азота 277 мл (360 мМ) 1,3 М раствора винилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Затем добавляют при перемешивании в атмосфере азота 50 г (320 мМ) 1-нафтальдегида, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана, в течение 60 мин при 30-35oC. Реакционную смесь перемешивают еще 4,5 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем при перемешивании и охлаждении льдом прибавляют 90 мл насыщенного раствора хлорида аммония, отсасывают и остаток на фильтре трижды промывают с помощью 150 мл тетрагидрофурана. Фильтраты объединяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 58,3 г (99%) сырого продукта в виде коричневого масла;
аб) 3-(1-нафтил)-аллилхлорид 58,3 г (317 мМ) 1-(1-нафтил)- аллилового спирта растворяют при перемешивании в 400 мл дихлорметана. После этого пропускают до насыщения хлористый водород, причем температура повышается до 37oC. Затем перемешивают один час. После промывки с помощью 200 мл ледяной воды сушат органическую фазу над сульфатом натрия и сгущают. Получают 59,2 г (92%) коричневатого твердого вещества;
ав) N-аллил-N-[3-(1-нафтил)-аллил]-амин
К 167 г (2,9 М) аллиламина прибавляют 59,2 г (0,29 М)3-(1-нафтил)-аллилхлорида, растворенного в 250 мл толуола, при нагревании с обратным холодильником в течение одного часа. Смесь продолжают перемешивать два часа при температуре обратного потока. После этого реакционную смесь сгущают, остаток поглощают 250 мл воды и устанавливают значение pH 12 с помощью 50%-ной натриевой щелочи. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают.
Выход: 67,6 г (97%) темно-коричневого масла;
аг) экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан
50,0 г (193 мМ) N-аллил-N-[3-(1-нафтил)-аллил]аммонийхлорида растворяют в 1600 мл ацетона и смешивают с 210 мл 10%-ной соляной кислоты. Прозрачный желтый раствор облучают в атмосфере азота ртутной лампой высокого давления мощностью 700 Вт в кварцевой аппаратуре в течение четырех часов при комнатной температуре. После этого реакционный раствор сгущают, остаток поглощают водой и устанавливают значение рН 12 с помощью 50%-ной натриевой щелочи. Перемешивают 30 мин и дважды экстрагируют трет.-бутил-метиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают.
аг) экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан
50,0 г (193 мМ) N-аллил-N-[3-(1-нафтил)-аллил]аммонийхлорида растворяют в 1600 мл ацетона и смешивают с 210 мл 10%-ной соляной кислоты. Прозрачный желтый раствор облучают в атмосфере азота ртутной лампой высокого давления мощностью 700 Вт в кварцевой аппаратуре в течение четырех часов при комнатной температуре. После этого реакционный раствор сгущают, остаток поглощают водой и устанавливают значение рН 12 с помощью 50%-ной натриевой щелочи. Перемешивают 30 мин и дважды экстрагируют трет.-бутил-метиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают.
Темно-коричневый маслянистый остаток (43,2 г) растворяют в 150 мл изопропанола и смешивают с 25,5 г (220 мМ) малеиновой кислоты, растворенной в 220 мл изопропанола. Выпавший малеинат отсасывают, промывают изопропанолом и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 40oC в течение ночи.
Выход: 43,9 г (67%) бесцветного порошка с т.пл. 162-164oC (малеинат).
Аналогичным способом получают следующие соединения:
ад) экзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
т.пл.: 145-147oC (малеинат)
ае) экзо-6-(6-хлор-2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
т.пл.: 164-165oC.
ад) экзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
т.пл.: 145-147oC (малеинат)
ае) экзо-6-(6-хлор-2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
т.пл.: 164-165oC.
Б. Получение целевых соединений
Пример 1
М-[2-(экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- этил]-бензамид
4,0 г (17,8 мМ) экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептана в 70 мл толуола смешивают с 6,6 г (35,2 мМ) N-(2-хлорэтил)- бензамида, а также с 2,5 г (18,1 мМ) измельченного в тонкий порошок карбоната калия и 0.5 г иодида калия и кипятят с обратным холодильником при хорошем перемешивании в течение 6 ч. После охлаждения сгущают на ротационном испарителе и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом и сгущают органическую фазу после сушки сульфатом натрия. Сырой продукт (8,9 г) очищают колоночной хроматографией (силикагель, подвижная фаза дихлорметан/метанол в соотношении 96:4). Свободное основание (3,0 г) растворяют в 100 мл трет.-бутил-метилового эфира и смешивают при охлаждении льдом с избыточным количеством эфирного раствора соляной кислоты. Выпавший гидрохлорид отсасывают в атмосфере азота, промывают большим количеством трет.-бутил-метилового эфира и сушат на нутче в потоке азота. Получают 2,6 г продукта в виде гидрохлорида с т.пл. 184-186oC (выход 35%).
Пример 1
М-[2-(экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- этил]-бензамид
4,0 г (17,8 мМ) экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептана в 70 мл толуола смешивают с 6,6 г (35,2 мМ) N-(2-хлорэтил)- бензамида, а также с 2,5 г (18,1 мМ) измельченного в тонкий порошок карбоната калия и 0.5 г иодида калия и кипятят с обратным холодильником при хорошем перемешивании в течение 6 ч. После охлаждения сгущают на ротационном испарителе и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом и сгущают органическую фазу после сушки сульфатом натрия. Сырой продукт (8,9 г) очищают колоночной хроматографией (силикагель, подвижная фаза дихлорметан/метанол в соотношении 96:4). Свободное основание (3,0 г) растворяют в 100 мл трет.-бутил-метилового эфира и смешивают при охлаждении льдом с избыточным количеством эфирного раствора соляной кислоты. Выпавший гидрохлорид отсасывают в атмосфере азота, промывают большим количеством трет.-бутил-метилового эфира и сушат на нутче в потоке азота. Получают 2,6 г продукта в виде гидрохлорида с т.пл. 184-186oC (выход 35%).
Аналогично получают следующие соединения:
2. N-12-(экзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил)этил]-бензамид, т.пл. 233-235oC (гидрохлорид),
3. 3-[2-(1-нафтил)этил]-экзо-6-(1-нафтил)-3- азабицикло[3.2.0]гептан, т. пл. 227-229oC (гидрохлорид),
4. 3-[2-(1-нафтил)этил]-экзо-6-(2-нафтил)-3- азабицикло[3.2.0]гептан, т. пл. 208-210oC (гидрохлорид),
5. 1-[2-(экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил)этил]-1H-бенэо-[cd]индол-2-он, т.пл. 174-176oC (гидрохлорид),
6. 1-[2-(экзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил)этил]-1H-бензо-[cd]индол-2-он, т.пл. 258-260oC (гидрохлорид),
7. 3,3-диметил-1-[2-(экзо-6-(2-нафтил)-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)этил]-1,3-дигидроиндол-2-он, т.пл. 124-125oC,
8. амид 5-хлор-М-[2-(экзо-6-(1-нафтил)-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-этил]-2-тиофенкарбоновой кислоты, т.пл. 160-162oC,
9. N-[2-(экзо-6-(6-хлор-2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил)-этил] -бензамид, т.пл. 102-104oC,
10. N-[2-(экзо-6-(9-фенантрил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-этил]-бензамид, т.пл. 110-112oC (гидрохлорид).
2. N-12-(экзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил)этил]-бензамид, т.пл. 233-235oC (гидрохлорид),
3. 3-[2-(1-нафтил)этил]-экзо-6-(1-нафтил)-3- азабицикло[3.2.0]гептан, т. пл. 227-229oC (гидрохлорид),
4. 3-[2-(1-нафтил)этил]-экзо-6-(2-нафтил)-3- азабицикло[3.2.0]гептан, т. пл. 208-210oC (гидрохлорид),
5. 1-[2-(экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил)этил]-1H-бенэо-[cd]индол-2-он, т.пл. 174-176oC (гидрохлорид),
6. 1-[2-(экзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил)этил]-1H-бензо-[cd]индол-2-он, т.пл. 258-260oC (гидрохлорид),
7. 3,3-диметил-1-[2-(экзо-6-(2-нафтил)-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)этил]-1,3-дигидроиндол-2-он, т.пл. 124-125oC,
8. амид 5-хлор-М-[2-(экзо-6-(1-нафтил)-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-этил]-2-тиофенкарбоновой кислоты, т.пл. 160-162oC,
9. N-[2-(экзо-6-(6-хлор-2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил)-этил] -бензамид, т.пл. 102-104oC,
10. N-[2-(экзо-6-(9-фенантрил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-этил]-бензамид, т.пл. 110-112oC (гидрохлорид).
Claims (2)
1. Производные N-замещенных 3-азабицикло (3.2.0)гептанов формулы I
где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут моно- или дизамещены атомами галоида,
А означает остаток формулы
или нафтильную группу, которая может быть замещена галоидом, или их соли с физиологически приемлемыми кислотами.
где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут моно- или дизамещены атомами галоида,
А означает остаток формулы
или нафтильную группу, которая может быть замещена галоидом, или их соли с физиологически приемлемыми кислотами.
2. Производные N-замещенных 3-азабицикло (3.2.0)гептанов формулы I по п. 1, проявляющие антипсихотическую активность.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4427647A DE4427647A1 (de) | 1994-08-04 | 1994-08-04 | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DEP4427647.8 | 1994-08-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97103533A RU97103533A (ru) | 1999-06-10 |
| RU2160254C2 true RU2160254C2 (ru) | 2000-12-10 |
Family
ID=6524943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97103533/04A RU2160254C2 (ru) | 1994-08-04 | 1995-07-22 | Производные n-замещенных 3-азабицикло(3.2.0) гептанов |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5753690A (ru) |
| EP (1) | EP0775113B1 (ru) |
| JP (1) | JPH10503504A (ru) |
| KR (1) | KR970704685A (ru) |
| CN (1) | CN1064959C (ru) |
| AT (1) | ATE200482T1 (ru) |
| AU (1) | AU699021B2 (ru) |
| BG (1) | BG63632B1 (ru) |
| CA (1) | CA2196700A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ289080B6 (ru) |
| DE (2) | DE4427647A1 (ru) |
| DK (1) | DK0775113T3 (ru) |
| ES (1) | ES2156212T3 (ru) |
| FI (1) | FI970449A (ru) |
| GR (1) | GR3035744T3 (ru) |
| HR (1) | HRP950437B1 (ru) |
| HU (1) | HUT77768A (ru) |
| IL (1) | IL114719A (ru) |
| MX (1) | MX9700854A (ru) |
| NO (1) | NO307376B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ290429A (ru) |
| PL (1) | PL182810B1 (ru) |
| PT (1) | PT775113E (ru) |
| RU (1) | RU2160254C2 (ru) |
| SI (1) | SI9520086B (ru) |
| TW (1) | TW378203B (ru) |
| UA (1) | UA44736C2 (ru) |
| WO (1) | WO1996004245A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA956476B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19836404A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6458821B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-10-01 | Abbott Laboratories | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |
| DE19836406A1 (de) | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19854147A1 (de) * | 1998-11-24 | 2000-05-25 | Basf Ag | Verwendung von N-substituierten Azabicycloalkan-Derivaten zur Verwendung bei der Bekämpfung der Cocainsucht |
| US7834048B2 (en) * | 2004-10-14 | 2010-11-16 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Azabicycloheptyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor |
| EP1874801A4 (en) * | 2005-03-07 | 2009-03-25 | Univ North Carolina | RECA ACTIVITY INHIBITORS TO CONTROL ANTIBIOTIC-RESISTANT BACTERIAL PATHOGENS |
| FR2953514B1 (fr) * | 2009-12-09 | 2011-12-23 | Servier Lab | Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP3978497A4 (en) * | 2019-05-30 | 2022-07-13 | Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences | FUSED CYCLIC COMPOUND, METHOD FOR PREPARING IT AND ITS USE |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4243287A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4219973A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| GB9321481D0 (en) * | 1993-10-18 | 1993-12-08 | Alcan Int Ltd | Tin oxide |
| DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
-
1994
- 1994-08-04 DE DE4427647A patent/DE4427647A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-22 JP JP8506150A patent/JPH10503504A/ja not_active Ceased
- 1995-07-22 AU AU31165/95A patent/AU699021B2/en not_active Ceased
- 1995-07-22 DK DK95926973T patent/DK0775113T3/da active
- 1995-07-22 DE DE59509186T patent/DE59509186D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-22 MX MX9700854A patent/MX9700854A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-22 SI SI9520086A patent/SI9520086B/sl unknown
- 1995-07-22 EP EP95926973A patent/EP0775113B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-22 UA UA97030905A patent/UA44736C2/uk unknown
- 1995-07-22 RU RU97103533/04A patent/RU2160254C2/ru active
- 1995-07-22 PT PT95926973T patent/PT775113E/pt unknown
- 1995-07-22 AT AT95926973T patent/ATE200482T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-22 CA CA002196700A patent/CA2196700A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-22 CN CN951949071A patent/CN1064959C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-22 NZ NZ290429A patent/NZ290429A/en unknown
- 1995-07-22 KR KR1019970700754A patent/KR970704685A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-22 CZ CZ1997311A patent/CZ289080B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-22 WO PCT/EP1995/002912 patent/WO1996004245A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-22 ES ES95926973T patent/ES2156212T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-22 HU HU9700330A patent/HUT77768A/hu unknown
- 1995-07-22 US US08/776,583 patent/US5753690A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-25 IL IL11471995A patent/IL114719A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 TW TW084107778A patent/TW378203B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 ZA ZA9506476A patent/ZA956476B/xx unknown
- 1995-08-04 HR HR950437A patent/HRP950437B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-03 NO NO970474A patent/NO307376B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 FI FI970449A patent/FI970449A/fi unknown
- 1997-02-12 BG BG101221A patent/BG63632B1/bg unknown
- 1997-03-04 PL PL95318459A patent/PL182810B1/pl unknown
-
2001
- 2001-04-12 GR GR20010400486T patent/GR3035744T3/el not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч.1, с.110, 120, 121, 132. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6444819B1 (en) | Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| RU2163604C2 (ru) | Производные n-замещенных 3-азабицикло [3.2.0]гептанов и их соли с физиологически приемлемыми кислотами и фармацевтическая композиция с антипсихотической активностью | |
| FR2735127A1 (fr) | Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments. | |
| PT610134E (pt) | Derivados do indol do indazol e do benzisoxazol como agosnistas 5-ht1-like | |
| RU2160254C2 (ru) | Производные n-замещенных 3-азабицикло(3.2.0) гептанов | |
| KR20020067589A (ko) | 페닐피페라지닐 유도체 | |
| RU2136678C1 (ru) | Производные n-замещенного 3-азабицикло[3.2.0]гептана | |
| PL199351B1 (pl) | Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie | |
| FR2758327A1 (fr) | Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine | |
| EP1068193A1 (en) | Benzylpiperazinyl- and benzylpiperidinyl ethanone derivatives, their preparation and their use as dopamine d 4? receptor antagonists | |
| CH644582A5 (fr) | Amides d'acide polyprenylcarboxylique. | |
| RU2222535C2 (ru) | 3-тетрагидропиридин-4-илиндолы для лечения психотических нарушений | |
| KR20010006587A (ko) | 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| FR2731223A1 (fr) | Nouveaux derives bi-tryptaminiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| JPH11180979A (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| FR2731222A1 (fr) | Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| RU2128176C1 (ru) | Производные 2-аминопиразин-5-карбоксамида, способ их получения и содержащие их медицинский препарат и фармацевтическая композиция | |
| FI103667B (fi) | Menetelmä N-substituoitujen 3-atsabisyklo£3.2.0|heptaanijohdannaisten sekä niiden fysiologisesti käytettävien happojen kanssa muodostamien s uolojen valmistamiseksi | |
| KR100305156B1 (ko) | N-치환아자비시클로헵탄유도체,그의제조방법및용도 | |
| CZ84094A3 (en) | Trisubstituted cycloalkane derivatives and process for preparing thereof | |
| CZ284463B6 (cs) | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty | |
| CA2238554A1 (en) | Aryloxyalkylamines with serotonin receptor activity |