TW505644B - N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use - Google Patents
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Description
505644 五、發明說明（1) - 本發明係關於新穎N-取代氮 及控制疾病之用途。 欠 外向 益特性 權組織 殊重要 體的高 上述 性的最 基）-3 --2, 4~ 二 而，由 里有一 我們 本發 生物及 二環庚烷衍生物，其製備 —B6·—苯基―3—氮雜二環[3, 2, 0]庚烷衍生物且 疋作為潛在的精神抑制藥（安定藥）[(世、’ 專利）94/0 0458，W〇 95/15312]。就此， 性係在於觀察到對D4(多巴胺）和5 —Ητ :多其特 度親和性。 2 ( 羥色fe)受 一類化合物具有對D4/5—ht2A親和性和較佳 趣物質為（ + )-(lS，5R，6S)-外向-3_[2〜「f對％ =擇 氮雜二環-[3. 2.0]庚烷-3-基]乙基η; 笨 二酮（=物質A )，該化合物為潛在的精神’ “°啉 於A物質使ECG(心電圖）QT間期延長，17制藥。然 上限。 ^以該物質劑 現已發現了具有較佳性能的物質。 明係關於式I之N -取代3 -氮雜二環—[3 2 ^ 該衍生物與生理上可耐受酸形成的鹽，· 0 ]庚院令丁 1 ’其式I : R2 R3
其中 R為氟或氣， R2和R3為氫或-烷基，及
第5頁 505644 五、發明說明（2) | R4為氯、曱基、硝基或胺基。 在其較佳化合物中， R1為氣，較佳在對位位置， R2為氫或甲基， R3為氫或曱基，且 R4為氫。 以下較佳化合物值得注意：
( + )-(lS，5R，6S) -外向-2-[2-[6-(4-氣苯基）-3 -氮雜二 環 _[3· 2. 0]庚烧 -3_ 基]乙基]-3，3~~ 二曱基-2，3_ 二氫-1,2-苯駢異噻唑1，1 -二氧， (+ )-(13,51?，63)-外向-2-[2-[6-(4-氯苯基）-3-氮雜二 環-[3. 2. 0]庚烷-3 -基]乙基]-2, 3 -二氫-1，2 -苯駢異噻唑 1，1 -二氧，以及 ( + )- (lS，5R，6S) -外向-2-[2-[6-(4-氟苯基）-3~~ 氣雜二 環-[3.2.0] -庚烧-3-基]-乙基]-2,3 -二氫-1,2 -苯耕異唾 唑-1，1 -二氧。 本發明之式I化合物可藉由使式I I化合物
工工，
與作為（ + )-(lS，5R，外向-6S)對映異構物式III之3 -氮雜二 環-[3. 2. 0 ]庚烷衍生物反應、且將以此方法得到的化合物 與生理上可耐受酸轉化為酸加成鹽而製得，其中R1具有上
I
第6頁 五、發明說明（3) 述之含義 工工工， 二】及軚：：離核離去基團為鹵原子，尤其溴或氯。 =適合在h性溶劑中於惰性驗存在下進行，驗（如三 別熹I +斗、广 ^性溶劑如環系飽和醚（特 乃J疋四氧呋喃或二軋雜環己烷（— 或二甲笨）。 玩、烷）或苯型烴（如甲苯 反應通常在2 0 °C至1 5 Ο °Γ沪疮、社/ 〇C， j L概度進行，較佳係自80至14 Ο 一般係在1至10小時内完成。 本發明之式I化合物可以習用右 如乙醆、壬从s Μ 自用有機洛劑（較佳用低級醇， ^知）重結晶提純或者以柱色譜法提純。 式上之游離3-氮雜二環[3 2 (11忠 轉化為醫单上摘用辦&·、]庚烷何生物可以習用方法 處理。醫^/夂口成鹽，較佳用1當量適宜的酸 酸、胺適ΪΓ實例為鹽酸、碟酸、硫酸、甲瑞 酉文）、草酸（乙二酸）、酒石酸（文）萄馬酸（反丁烯二 酸。 酉文（2’3-二經基丁二酸）或檸檬 用你i月之化合物具有有價值的藥理特η： =作精神抑制藥（尤其用於型性寺神〖生。此等化合物可 安眠藥（催眠藥）、、⑽(中= 童H /σ療可卡因依賴性用藥。本發明之介中鉍系統）保濩 數種類型作用。 化合物混用可發生 O:\59\59977.ptd 第7頁
五、發明說明（4) 該物質的顯著特徵 度和選擇親和性。”、、子夕巴胺h和5 -羥色胺2A受體的高 叮間期用豚鼠（天竺 、 忽略。因此， —乳礼大肌方法檢驗很小，幾乎可以 因此，本於新穎物質可耐受更高劑量。
式之化合物戍i g、，於種治療性組合物，該組合物用I 另外加入習用:十藥上適用的酸加成鹽作活性成分，同時 病。 J和稀釋劑’以用該新穎化合物控制疾 本發明< ^人 方式給藥。 可以白用口服、腸胃外、靜脈内或肌内 用藥劑t ft、、i Μ + 式。通常，/j人的年齡、狀況、體重以及給藥方 1 00毫克之Μ口服用藥的每曰劑量一般為每公斤體重約1和 八夕Μ曰’而腸胃外用藥劑量通常介於0 · 1和1 0毫克/ 該新穎化人t π 片或（薄暝）m以省用固體或液體形式用藥，如非包衣 喜、α春匕衣片、膠囊、粉末、顆粒、栓、溶液、軟 二八Ir; 1嗔霧劑。此等劑型係以習用方法製造。其活性 2要具有習用醫藥助劑，如片劑黏合劑、增量 二釗、片劑崩解劑、流動調節劑、增韌劑、濕潤 劑二分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧化劑和/或推 進氣體[H·薩克（Sucker)等人：製藥技術（pharmazeutische Technologie)，悉密·沃拉格，斯圖加特（Thieme — Verlag，Stuttgart)，1 978 ]，以此方式製得之給藥形式 含1至9 9重量％之活性成分。
第8頁 五、發明說明（5) ^發明之化合物用式I I和I I I物質作起始原料合成[WO ( |知識產權、組織專利）94/〇〇458 ;雜環化學雜志 士 Her〇CyCleS)釗 〇)，3 1 9-33 0 ( 1 99 5 )]，或者用文獻 田述的製備方法以類似起始原料合成。 下面舉例闡述本發明： A 製備起始原料 a) 2,3-二氫—丨，2—苯駢異噻唑丨，1 氧 在51軋劇烈攪拌下，以2 5 · 3克（丨3 8毫莫耳）鄰磺醯苯甲 ^亞胺（糖精）經90分鐘分批加入到溶於40 0毫升無水四氫 ^南的7 · 1克（1 8 7耄莫耳）氧化鋁鋰；其間，以冰冷卻，使 度保持在至。授拌過夜后，使混合物在冰浴中冷卻， :劇…的同時’小心滴加*，隨後加入i 濃度的硫 1。將氫氧化物沈澱吸氣過濾後，用THF (四氳呋喃》清 =、曲將Λ液濃縮，剩餘物分配於：氯甲烧和水之間，用 辰度&酸酸化€ ’有機相用碳酸納溶液充分洗務。有 足酸納乾燥，過遽，濃縮。分離得到12·0克（52%) 足夠純度的產物。 氣1，2 -苯騎異嚷σ坐ι，ι — 氧係 b) 3, 3-二甲基-2, 3
7 Τ # 1 MxpC 以文獻方法製備（κ.奥爾（Auer), E.漢柯布勒 (Hunqerbuhler)，R.W.蘭齊邁耳（Lang Chimia) 199〇, 44， 120)。3, 3-二乙基-2, 3_ 二氫q，2_ 丨氧(溶點]而，3,3—二甲基.石肖基—^:氮—以—苯 駢異噻唑1，；[-二氧（熔點187。〇和3, 3_二 二氫-1，2-苯駢異噻唑ι卜-氧灼以牛自々十土 ；' ’ 丄，1 一乳均以類似方法得到。 505644 五、發明說明（6) c) 2-(2-氣乙基）-3,3-二甲基-2,3〜二氫_1，2-苯餅異噻 嗤1，1 -二氧 將2. 1克（32毫莫耳）88%氫氧化鉀粉末和25〇毫克亨基三 乙基氯化銨加到溶於50毫升1，2 -二氯乙燒的2.5克（12.7毫 莫耳）3，3 -二曱基-2，3_二氫-1，2 -苯駢異噻。坐1，1_二氧 中’使混合物回流1小時。冷卻後’將混合物分配於冰-水 和二氣曱烷之間，用鹽酸產生弱酸性後，將有機相分離。 該有機相經硫酸鈉乾燥後，濃縮，分離得到3 . 2克（9 7% )足 夠純度的產物。
以類似方法製備2-(2-氣乙基）-3, 3-二曱基-6-硝基 -2,3 -二氫-1,2-苯駢異噻唑1，1-二氧；2-(2 -氯乙基） -3, 3 -二乙基-2 ,3 -二氫-1,2 -苯駢異噻唑1，1-二氧和2-(2-氣乙基）-4-氣-3, 3 -二甲基-2, 3 -二氫-1,2-苯駢異噻唑 1，1-二氧。 d) ( + )-(1S，5R，6S)_ 外向-6-(4-氣苯基）-3 -氮雜二環 -[3.2. 0]庚烷 ( + )-對映異構物係按照雜環（Heterocycles)些（1)， 3 2 6 ( 1 9 9 5 )之方法分離。
(e) ( + )-(1S，5R，6S) -外向-3-(2 -氣乙基）-6-(4-氣苯 基）-3-氮雜二環[3. 2. 0]庚烧 將7. 3克（50毫莫耳）1-溴-2 -氯乙烷和3· 5克（25毫莫耳） 研細的粉末狀碳酸鉀加到溶於2 0 0毫升的四氫呋喃的1 0 · 0 克（48.2 毫莫耳）（ + )-(1S，5R，6S) -外向-6-(4-氯苯基）-3-氮雜二環[3 · 2. 0 ]庚烷中，該混合物回流1 5小時。然後將
第10頁 五、發明說明（7) 混合物在旋轉式蒸發器濃縮，殘餘 第三丁基醚。有機 ’合於2〇〇鼋升甲基· 美·笛一 丁且在p 水洗條，然後將水相用审 土弟一丁基醚反萃取。有機相合併德用访祕 相用甲 縮。粗產物以快速色譜法提純。（矽膠，^A鈉乾燥，濃
/正庚烧=1/1)。分離得到6.7克（〜狀，,產目：乙酸乙酉旨 491.7。（乙醇）。 油狀產物，[a]D 以類似方法製備（ + ) —(1S，5R，6S) —外向—3 β 製備終產物 實例1 ( + )-(1S，5R，6S)-外向-2-[2-[6-(4-截 1 其、Q , 環[3.U]庚烧-3-基]乙基]_3,3_二氣雜， 笨駢異噻唑1，1-二氧之鹽酸鹽 虱，2 將3· 75克（14· 5毫莫耳）2-(2-氯乙基）一3,3一二甲美一2 二氫-1,2-苯駢異噻唑丨，卜二氧和2〇克（14.5毫&研 =粉末狀碳酸鉀加入到溶於6〇毫升二甲苯的3· 〇克（ΐ4·== 旲耳）（ + )-( 1S，5R，6S) -外向-6-(4-氯苯基）-3 —氮雜二環笔 」3·2·0]庚烷中，混合物回流7小時。然後在旋轉式蒸發 1§中濃縮，殘餘物在ρΗ丨〇於水和二氣甲烷中分配。水相 再以二氯甲烧萃取一次，有機相合併後濃縮。粗產物用柱 色譜法提純（矽膠，流動相：二氣甲烷/甲醇=98/2)。分離 知到4 · 2克（6 9 % )油狀產物。將該產物溶於2 〇 〇毫升醚，用 含醚HC 1轉化為氫氣化物（熔點：23 〇至232 °C ) [ a ]D = +60.9° (乙醇）
第11頁 505644 i五、發明說明（8)
QlNASCl X HC1之元素分析 叶异值C 59. 10 Η 6. 04 Ν 5. 99 探知值C 59.3 Η 6.3 Ν 5. 7 實例2 / + )-(1S，5R，6S) -外向-2_[2 —[6_(4-氯苯基）-3-氮雜二 [3.2.0]庚烷-3 -基]乙基]_2, 3 -二氫-1,2 -苯駢異噻唑 將360毫克（12.0毫莫耳）8〇%氫化鈉加到溶於3〇毫升二甲 基甲酿胺（DMF)的2· 〇克（U· 8毫莫耳）2, 3 -二氫-1，2 -苯駢 異噻唑1，卜二氧中，該混合物在9〇至1〇〇 〇c浴溫攪拌2小 時。冷卻後，加入3. 2克（11· 8毫莫耳）（ + ) —ns 向-3-(2-氣乙基）—6 — (4—氯苯基）—3—3’ 烧，混合物在1〇〇t浴溫授拌2/Jm2.0]庚 Η 1 0 ^ . τ ^ ^ ^ ^ 4, 基.第三丁基醚萃取一次。將有/〗，水相再以甲 用柱色譜法提純（矽膠，流動相.二—口併後濃縮，粗產物 分離到4. 5克（95%)油狀產物（[α ]—以甲醇= 98/2)。 該產物溶於2 0 0毫升醚，用含醚几9 ;乙醇），將 點：240至242。〇。 -心轉化為氫氣化物（熔 C” Hu f^C^SClx HC1之元素分析
計异值 C 57.40 Η 5.51 Ν β 〇 〇 r 探知值C 57. 1 Η 5.5 Ν 6*2 Cl U，U 以類似於實例1和實例2的方法製備· 1 6 · 0 3. ( + ) — (lS，5R，6S) —外向—2〜^ 氣苯基）_3_氮雜 505644 五、發明說明（9)
二環-[3.2.0]庚烧-3_ 基]乙基]-3，3 -二甲基 -2，3_ 二氫 -1， 2 -苯駢異噻唑1，1 -二氧，熔點：1 1 3至1 1 5 °C 4. ( + )- (1S，5R，6S) -外向- 2- [2-[6-(4-氟苯基）-3 -氮雜 二環-[3.2.0]庚烧 -3 -基]乙基]-3，3_ 二乙基-2,3 -二氫 -1， 2 -苯駢異噻唑1，1-二氧xHC1xH20，熔點：77至79°C。 5. ( + )-(lS，5R，6S) -外向-2-[2-[6-(4-氟苯基）-3 -氮雜 二環-[3. 2. 0]庚烷-3 -基]乙基]-2, 3 -二氫-1，2-苯駢異噻 唑1，1-二氧X HC1，熔點：234 至2 3 6 °C，[ a ]D = + 67· 1 ° (乙 醇）。 6· ( + )-(lS，5R，6S) -外向-2-[2-[6-(4-氟苯基）-3-氮雜 二環-[3. 2. 0]庚烧-3-基]-乙基]-3，3 -二曱基·~4-氯-2，3-二氫-1,2 -苯駢異噻唑-1,1-二氧xHCl，熔點：225至227 r。
第13頁 505644
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