PT93468A

PT93468A - Processo para a preparacao de novas n-{(alquilamino)-alquil}-4,5-diaril-1h-pirazol-1-acetamidas uteis no tratamento de arritmia cardiaca

Info

Publication number: PT93468A
Application number: PT93468A
Authority: PT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1989-03-22
Filing date: 1990-03-16
Publication date: 1990-11-07
Also published as: IL93593A0; NZ232725A; US4925857A; AU620223B2; JPH02286675A; NO901200D0; KR900014326A; MY105515A; AU5132190A; EP0388691A1; NO901200L; CA2012656A1; FI901127A0

Description

G2CCD Cas©~2G16

1

Descrição do Ofcjscto de Invento que 5 STERLING DílUO INC., norte-flaeri-cana (Bataclo de Delawar©), industrial, coe sede eis 90 Park Avenu®, Kova Iorque, Estado de Nova Iorque, Sstados Unidos da América, pretendo obter eaí Portugal, para; 10 "PR0CIKS0 PARA A PÍISPARAÇÃQ J52 mim K«£(iS.^uiLA'.:ií-!0)-ALQUirl -«4,5-DI ARIL-HI-Ρϊ IlASGL-l-ACliTA-ílIDAS ÚTI2I3 ITO TRATAíTHTO D2 Ait-nmiA cA&dí&A”. 15 I s

Mod. 71 10000 ex. 20 25 0 presente invento reíere-se a m processo para a preparação de novas I- ·£<= lc|uilaBin@}“alqt;il} -4,5-diaril-lK-piraao-le-l-aee taaiidas, úteis no tratasento de arritsaia cardíaca en mamíferos* A Patente U.S* 4*695.566, concedida a Heine-lhana c-t ale, descreve agentes antiarrítísicos lll-pir axol-3-i 1 ( ® 121-pira-2ol-5“il) oniacetaraidas que têm a formula geral

30 Sã@ddescritas especificaoente (1) Φ “(dieti- lamino)etiÍ~| -2-|jC5~feníl-lH“pirasol-3-il)ojá3 acetemida, exemplo 5 , e (2) ίϊ-j^S— <dietilamino)propil] -2-^(5-fenil-lII-pirazol-3-il)oxi-3-il )oxi”| · -acetaraida, exemplo 24. A patente U.S* 4.1S2.S95 concedida a Bailey, descreve um produto intermédio na síntese de 1-aaino-alquilo iníerior- 35 62009

Case-2513 -3,4—Jtfoni1-UI-pir aaoles ” 4j-“ *3 * -“^il“lH~pirasoli 1)] -ίϊ,Ν-dime- ti Ipropi oíiami d a” na coluna S, linha 63 a 64« A patente 4.072.498, concedida a ;?oon e Kornis, descreve os herbicidas N» Ifycl,ot -tetrametil-3 f4-difsnilpirssole-l-aceta-sida (exemplo IGO^ e N,J,o( -trijnetil-5-(2-tienil)pirazole»l-s>eetajnxda (exemplo 29),

Ezrin et al. (j?â3EB Journal 2, A1557(1988)] descrevem s aetividade antiarrítmica de furaarato de *D -(dietilamino) propilQ -4,5-di í eni l-llí-pirazole-l*»ace tasaida. 10 0 pedido de patente europeia 299,407, publica jo ué is dô Janeiro de 1989, descreve uma série de agentes antiarrítai-cos 4, 0-diaril-lH-pirasole-l-alcanaiaidas ·

G presente invento refere-se a ura processo de preparação do compostos que tem a formula I 15

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Ar

a ir i i ou dos seus saia ds adição de- acido, na qual Pi é hidrogénio ou alquilo 2 3 , inferior} li e R são independentsmente hidrogénio, alquilo inferior ou Ο <ϊ hidroxi alquilo inferior, ou lT e R? conjuntamente formam u»a cadeia ai-quileno linear ou ramificada com quatro a seis átomos de carbono; A 4 CII 071(0!-)CII0 ou (CK ) em qixs n ê um número inteiro desde dois até oito; I 2 * “ Ti t Ar o Ar" são independentenente piridinilo, fenilo ou fenilo substituído por aetoxi, hidrcxi ou lialogéneo; e um de as? e Ar", pelo menos, o piri-dinilo, 0 termo alquilo inferior, utilísodo na presente, descrave cadeias hidrocarboneto lineares ou ramificadas com quatro átomos de carbono ou menos; alco&i inferior, utilizado na presente, descrevo substítuintes alquiloxi lineares ou ramificados que contêm quatro átomos de carbono ou menos; haloglneo significa bromo, cloro ou flúor. «2- 35

62CC-S

CnsO“25XC

As composições para tratamento de arritmia cardíaca compreendem compostos que tâm a fórmula 1 juntemente com exci-piontec ou dilusates farmacêutlcnmente aceitáveis, eonferre as necossi-dados* Pode tratar-se arritmia cardíaca num mamífero administrando ao referido mamífero uma quantidade ontiarritaicamoat© efioaz de um cor-pos· to que tem a fórmula 1» 0s processos para a preparação de «a composto cem a fórmula 1 compreendem a reacçSo de um pirasole-l-aeetato ou um pi· razole-l-ácido acético com uma amina* 10

A síntese de compostos de acordo com o preseiv te invento pode ser descrita nas suas linhas gerais pelo esquema A no qual P/ 6 alquilo inferior ou hidrogénio. 15

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I 35 1 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 620C9 CííSS-2516 16. MAR. 1990

Faz-se reagir uma diariletanona apropriadsmentí substituída (II) com um excesso, preferivelmeate tsa excesso de 10% de di* Eistilforaamida diaetillacetal ateu dissolvente inerte, preferiveIntente t— -biitíl éter ^etílico, & uma temperatura desde 20- até ÍOO^C, preferivelmente 53-55SC· Λ disril etanona pode ser sintetizada pelo processo de Nêuíie e ?,’ainreb (Tsi. Lett. 1961» 3815-3818) a partir do ácido apropriado e das espécies hetarilítio ou hetarilmetil lítio apropriadas por intermédio cia ?I-netoxi-N-aeti 1 amida do referido ácido* A 1¾ -cetoenamina (III) resultante da reacção de dia2’il©tanoaa cora BIIF é posta em reacção com o sal de «ac hidrazinoacetSf to de alquile inferior, preferivelmente doridrato de Mdrazinoacetnto do ©tilo nua dissolvente apropriado, preferivelmente etanol, a 20-lCC®C, preferivelmente 40-50-G, para proporcionar 4,5-diari l-lll-pirasole-l-ace-tato aubstancialmente puro com a fórmula IV. Coso variante, nos casos em que a dlarilotano-iin parece existir principalmente como o seu tautémero enol, a diarilsttv nona 6 posta em reacção com um éter ortoforrai&to e um ácido Leivis, preferi velmeut o ortoformiato de ©tilo e eterato de trífiuoreto de boro, maa dissolvente inerte, preferivelmente cloreto cie metileuo, a -788c a 0SC para formar taaa 3,3-dialcoxi-l-propanona. A propanona s posta em reacção com hidrazina a 0®C a 100®C, preferivelmente a cerca de 7“sc num dissolvente adequado, preferivelmente etanol, para proporcionar a 3,4-(4,5-)--diaril-iri->rirazol©« 0 pirazole é transformado no pirazole-l-acetato por meio de alquilação com um éster -haloacetato (JI é Cl ou J3r), preferível* r.ento doroacetato de etilo, utilizando uma base, preferivelmente hidretc de sódio, nua dissolvente inerte, preferivelmente 3MF, a os a 10G-C, preferivelmente à temperatura ambiente. 0 éster de alquilo inferior, preferivelmente um éster metálico ou etílico, do ácido 4,5-diarilpirísole-l-aleiaóico apro-priadnmsnte substituído (V) é posto em reacção co® UE? excesso de uma ami-na primária ou secundária que tem a fórmula V a 20® f a 150®C, preferivelmente a 90® a 10C-C'. guando a arai na tom muito valor, o ©ster IV e prefe rivelmente posto em reacção com cerca de um equivalente da assina V na pre eaçn de ursa asnina terciária, prefe aíivamente num dissolvente inerte» reaçn de una asnina terciária, preferivelmente diisoproP^^tilamína,. facul- —5«* 35 β -2516

Como variante» os compostos ds acordo com o pro sent® invento em que Λ ê (CII_). podom ser sintetizados conforme descrito C:t íi or? linhas gerais no TJsqtsema 3i 10 15

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16. MA

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Mod. 71 -10000 ex. - • 62009 16. MAR. 1990,0/ c—35ie (juOf 1 Ua éster do alquilo inferior, preferivelmente us éster Bstílico ott etílico, de ua ácido 4,5-diaríl-llí-pirazole-l-alca-fióico upropriadamente substituído (IV) é posto ©ia reacção com vm excesso de um VW -aminoalcanoilo primário ou secundário (VI), facultativasaento aa 5 prsseiiyr, do uaa base exterior a 20-150SC., preferivelmente a 9G-10C§C., para produzir um V-Jj^ “hidroxialquij pirazole-l-alcaasraida com a íórau-la VII. Λ fcidroxialquilalcanamida (VII) é activada preferivelmente por nseia ds sulíonilaçãe, preferivelmente com cloreto de motanosulfoailo, aa presença de uma base/dissolvente como piridina a -20® a 20SC·, preferi 10 velmente a G°C·, para produzir uma alquilalc anami d a cem a fórmula VIII na qual Z é um grupo que é submetido a deslocamento iiulesóíilo como to» lueaosulfnto ou me tanosulf ona to, isto é, 030 Ώη om que P: é alquilo ou arilo, por exemplo tol?,ilo ou meti lo. Gomo variante, a hidroxi alqui1-al-canasida (Vil) é transformada no halogsneto (VIII, I* = <21, *lr ou I) cor 15 s i o respondente por trihalcgeneto fosforoso, penta-halogenet© fcsforoso, fca-lojjaneto de tionilo ou tstra-haloaetano com trialquilíosfina. 0 grupo II é depois separado por meio de reacção na presença ou ausência de dissolvente eor. uma assina primária ou secundária apropriad;-.· (TV) a 30® a 10Q2g, N 1 20 Como variante, os compostos de acordo com o presente invento podem ser sintetizados a partir dos ácidos livres, qua poder. ser obtidos por meio da hidrólise dos ésteres correspondentss. Ac-sim, isn ácido 4,5-diaril-Ul-pirazole-l-acético apropriadamente substituído (IV em que K* á hidrogénio) é aotivad© por processos conhecidos pelos técnicos da especialidade, por exemplo reacção coo um cloreto ácido para 25 formar um anidrido misturado, reacção com uma carbodiiaida para formar ma C-acilisoursia, ou reacção com carSonil diimidazole para formar uma imidazolida. C ácido aetivado num dissolvente inerte é depois combinado a -20” a 7?-C, com uma quantidade © stequion©tri ca de um pequeno excesso :le uma amina primária ou secundária com a formula V ouVtf -aminoalcnnol 30 35 coa a fórmula VI. Os compostos que tem n fórmula I podem ser utilizados tanto na forras de base livre como ns forna de sais de adição de ácido, *:? ambas as formas estão abrangidas no âmbito do presente inve-nto* 03 sais de adição de ácido são nalguns casos uma forma mais conveniente pura utilização, e, na prática, a utilização da forma sal equivale ine- “O''*8 6 2Π09 Case-2516 35 10 15 ί.0/68 · ·** OOOOV- \L 'POtfl 20 25 30 S2C09 Caso-2513 16. 1990i reniomeai© à utilização da forma base* Oa ácidos que pode": ser utillza*· do.3 para a preparação dos sais de adição de ácido incluem preferivelmen-te aqueles que produzem» quando combinados com a base livre» sois medicinalmente aceitáveis, quer dizer, sais sujos ani“oe-s são relativamente inécuos para © organismo animal ca doses medicinais des sais* pelo que Las propriedades benéficas inerentes na base livre não são prejudicadas por eXoit&sí secundários atribuíveis aos aníões. guando se aplica o presente invento, á conveniente formar o cloridrato, ·fumarato, toluenosul-•fonato, aietaaosulfonato, ou sais maleato. No entanto» outros sais mediei]· nnlmento aceitáveis abrangidos no habito do presente invento são os que -l»rivam de outros ácidos minerais e ácidos orgânicos. Os sais de adição ie ácido dos compostos básicos são preparados quer por dissolução da ba-o,o livro ora solução aquosa de álcool que contém o ácido apropriado e iso·· lamente- do sal por meio da evaporação da solução, quer por reacção da ta·· ,,e jivro o um ácido num dissolvente orgânico, caso era que o sal se sapa· dirsctôsente, é precipitado com m segundo dissolvente orgânico, ou pode ser obtido por meio de concentração da solução. Tkbora sejam prefe-...•dos sais medicinalmente aceitáveis dos compostos básicos» todos os de adição de ácido estão abrangidos no âmbito do presente invente, ..«'bí como sol vates» por exemplo hidratos, do composto formado. Todos os «-ãi^ adição de ácido podem servir de fontes da forma de base livre, gDí> ejtis c sal era particular seja desejado apenas como produto intermé-iic> Por exemplo quando o sal 4 formado apenas pnra fins de purificação identificação, ou quando é utilizado como produto intermédio na prepa·· »o do isi sal medicinalmente aceitável por meio de processos de psrrau- ©« raÇ ta ices. d®

As estruturas dos compostos d© acordo com o pro· invento foram estabelecidas polo modo de síntese» por análise ele-ffiU» e por infravermelhos» ultravioletas e ressonância magnética nu- ospectroscopia. 0 decorrer das reacções e a identidade e homoge-. j/i^e ides produtos foram avaliados por meio de croaatografia de canada da (CCD) ou croraatografia oor gás-líquido (CGL). 0s materiais de -¾ l dê Ç.' í ^ dd çiâa existem no mercado ou podem ser preparados por prccessos conheci ciaiidade. Nos processos que se seguem, os pontos de £u- polos técnicos da especialidade. -9» 35 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 3200« CaáG-2016 KMm,(juC3 são astão indicados em graus centígrados e não estão corrigidos* A abra» viatura ΤΓΡ significa trtraidrofurano, ní.!F sir?nifica N,M-dicetilfornami· da o Ac significa o resíduo acetilo» CH C0. N-me toxi -H-ae t ilami das

Processo Csral 1 A uma solução de 1 equivalente do cloreto ácido apropriado cm cloreto de me ti leno adicionaram-so 1,2 equivalentes de clcridrato de metoximetilamina sólido. Adicionarao-se 2,5 equivalentes de trietilisaina a cerca de 05C e a reacção foi mantida em agitação à ten·· peratura ambiente durante 48 horas* 0 cloridrato de trietilamina foi separado por filtração, lavou-se a solução de cloreto de ire ti leno com água seeou-se o soparou-so para proporcionar a araiua na forma de óleo. Por este processo prepararam-se (1) N-metoxi--í!-r»etil*»3-piridinocarfcoxajaida, (2) N-metoxi-H-metilbeazenoacetaaida,(2) :?-me toxi-M-metilbenzamida o (4) N-metoxi-N-metil-2-piridinocarfcoxam ida·

Análogo Pasoxibenzoiaa

Processo Geral 2 llaa solução de 1,2 equivalentes da pi colina ou brcífiopiridina apropriadas em éter a -?S^c mana atmosfera de azoto fci tratada com 1 eqnivaloiits de N-butillítio em hexauo e depois mantida om agitação durante uma hora sem arrefecimento para gerar o anião, A reacção fci uevamente arrefecida ate -732c e adicionou-se gota a gota uma so·· 1 tição am éter que contém 1 equivalente da IHaeioxi-I-I-aetilasitía proveniente do processo 1. Depois de terminada a adição, deixou-se a reacção atiir> gir a temperatura ambiente e ser mantida em agitação durante 3 horas. qualquer excesso de butillítio foi arrefecido subitamente cor álcool iao·· propílieo a -7S2c, adicionou-se agua à temperatura ambiente, e separou--se o éter. O produto foi tratado com excesso do 0,25 ll NaG!I, extraído era cloreto de raetileno e separado. Por este processo obtiveram-se (1) l,2-bie(2-piridíuil)-etanona, (2) 1-(3-piridinil)-2(2-piridinil) etnnonn, (3) 2--feiiil-l-C3-piridiail) etanona, (4) 1-feni1-2-(2-piridinil) etanona. -10- 35 1 1 5 10 15 s

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Jaua-ΐεΐβ templo 1 3-i%rdl-4-(2-plrid:atil j-HI-ptraaole-l-aeetato de IMc-

Oes solução de 26 g <0,0122 meles) de l-£enil--2(2-pirid5ail>- etanona o 19,3 ml (0,145 moles) do cliaetilíormamida dl-notilaeetal ou 100 sal d© ©ter t-buiil metílico foi mantida sm refluxo durante -i horas, movido ao facto de CC!) sobre gel de sílica com lo" do iso-propilasina en acetato de etilo ter manifestado pouca reacção, ndíciona-ram-se raais 20 ml de Dtl? din© ti lace tal © manteve-s© a solução ©m refluxo durante riais 6 horas. 3epar®u**cs o dissolvente e dissolveu-se a -cotos-naniaa oleosa impura resultante em 400 nl de etanol. A solução de etanol foi aquecida ate 40- com 22 g· (0,143 moles) de eloridrato do hidraziucã-cota to de- otile durante cerca de 1,5 horas. 3eparou-se o dissolvente e dissolveu-so o produto impuro resultante numa pequena quantidade de di-cloreto cie- meti leno o aplicou-se a im coluna de 350 g de g*e-l do sílica. Λ coluna foi eluída com hexano-aeetato de etilo 2:1 para proporcionar 25 S de produto sólido asarei©, p.f. Oo-lCO^c depois de evaporação do disso! vente-.

Exemplo 2 20 4-vcu:j. 1-5.-(3-p.i.ridiai 1)-in-plrazcle-l-acetato de atilo ' Por um processo substnncí ala©ate análogo ao do exemplo 1, obtiveram-se 23 g de 4-íenil-t>-(3-piridinil)-l!I-pirazole-l--a-cetat* d© etilo, p.f. 90-91?C a partir de ciclohexano, mediante a utilização de 20 g (0,14? noles) de 2-fenil-1-(3-piridinil)etanona, 21,5 ml 25 ( 0,162 moles) de D!.ÍF dimetilacetal e 20,6 g (0,133 moles) de cloridrato de hidrazinoacetato de etilo.

Exemplo 3 4-(3-Pirldinil)-5(3-piridinil)-Il!-pirazole-l-acetato de etilo

Por um processo substaneialaonte análogo ao do oxemplo 1, obtiversm-s© 1,3 g de 4-(2-piridinil)-5-(3-piridínil)-lII-pira“ zole-1-aootato de etilo, p.f. 43-4620, a partir de 11,0 (C,r-55 moles) de 1-(3-piridinil)-2-(2-piridinil)etanona, 8,1 ml (0,061 moles) de WW disse* · tiiacetr.l e 9,0 q (0,064 moles) de cloridrato de- hidrasinoacetato de eti-lo. Na purificação croraatográfica utilizou-se hexano-acetona 3:1 em vez =11 c 35

62C09 Oase-25iG 16.MM90Q/ 1 <le hexano-acetato da etilo 2:1 como no exemplo 1» 5 10 15

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Exemplo 4 -1.5-31 s(2-plrlfllail)-Ui-pirazolQ-l-acetato de etilo Uma solução de 15 .ml (0,089 moles) de ortofoi— mi ato de trietil®"ism 100 ml de cloreto de metileno foi mentida em agitação aob uaa atmosfera de azoto à temperatura de -782C e adicionaram-se--làes 13,2 ml (0,108 moles) de eterato trifluoreto de boro. Deixou-se a solução aquecer até 0~€, arrefeceu-se de novo até -7GSC e adicionou-se una solução de 8,0 g (0,04 moles) de 1,2-bis(2-piridinil) etanona em 75 »1 de cloreto de metileno, seguinde-se 30 minutos depois 22 ml (0,122 noles) de diísopropiletilaraina em 30 ml de cloreto de metilano, A roac-çao foi mantida ee agitação durante 45 minutos a -73§c, despejada em 4*"Ό ml -io ά tia que continha 10 g de íMICO^ e mantida en agitação durante 20 ó minutos. Separaram-se as fases, secou-se a camada cloreto de ^eíileao sobre r.%3C e soparou-se para proporcionar nproxiaadaiaente 17 g de 3,3-die-toxi-1,2-bis(2-pxridínil)-1-propanona impura, Dissolveu-se a propanona. em 1 litro ds etanol, adicionaram-se 5,8 ml (0,12 moles) de hidrato ds hiúrazinn- e aqueceu-se a Eiistura em refluxo durante 1 hora. Separou-se o etanol em v'ou© e- fes--ue passar o resíduo por uma colma de 000 g de gel de sílica, aluindo com hoxauo-acetona 1:1 para proporcionar aproximai’amente 4 g cio 4,5-bis (2-piridíiiil)-llí-pirasole na forma de sólido castanho-aaarelado claro depois de se ter separado o dissolvente· Adicionaram-se os 4 g de pirazole a uma suspsn-são de C,52 g (21,6 moles) de liidreto de sedio (0,86 g de um dispersão en óleo a 00¾) em 50 ml de I&T. Pnntove-se a mistura em agitação durante 15 minutos e adicionaram-se 2,3 ml (21,0 moles). Decorridos 30 minutos, adíeionou-se água com cautela para destruir qualquer excesso ds hidrc-tc áo sódio. 3aparou-se o dissolvente em vácuo, repartiu-se c resíduo entre acetato de etilo e água, secando-se e separando-se a camada orgânica «té bo obter ua éleo amarelo, o éleo foi dissolvido em acetona-bcwano 1:1 e filtrado através de gel de sílica para proporcionar 4 3 do 4,5-bis{2-pi-ridiaiD-rT-pirazole-l-acetato de etilo na forma de éleo que contén apro -xímadamente 5% de imm impureza.

62C09 Case-2510 Í&«99Q Cl

Exemplo 5 !?43~<nâc-tâlaniRo)propílJ -5-feni 1-4-<2-pirídí nll^IH-pirasole-l-aceta- 5 10

Aqueceu-se a 1C0S, durante 3 Iioras, uma solução de 10 g <0,G32 moles) de S-feai1-4-(2-pirídinil)pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 1 em 15 ml (0,005 moles) de 3-(dietilarainsOpropaixa-mina. Separou-se o excesso em vácuo e tíistribuiu-se· o resíduo entre água e éter» Oscou-se a solução éter sobre MgSO,,, separou-se & aplicou-se a 310 z de gel de sílica maia peqlena quantidade de cloreto de metileno. Eluiu-se a coluna cora acetona-trietilamina 30:1 e obteve-ss um óleo amarelo claro que cristalizou depois de trituração cora cieleho::ano para prc= poreionar 5,d g de produto, p.f, 32-S32C. 15

Mod. 71-10000 ex. - 20 gXSEplo 6 ! Meti lamino )propil”| -4-fenil-5- ( 3-piri di nil-Hi-pi rasole-l-acetarai -da líeaihlarato Por um processo subetancí almente análogo ao -'o exemplo £-, obtivsram-se 6,7 g -¾ :i^-(dietilm«ino;propi:r[ -4-íenil-S--(2-piridinil)-Hl-pirasole-l-acetaraida hemihidrat©, p.f. 61-62a parti 5 dc? 10 g <0,032 moles) de 4-feni 1-5-(3-piridinil)-lIÍ-pira?ols-l-acetsto da atilo do exemplo 2 © 15 ml (0,096 moles) d© í-ídiaetilarainojpropanarai·» na.

Exemplo 7 25 dicloridrato de ?fr£p-(dietilamino)propilJ[ -4-(2-pirld£nil)-5-(3-pirlcIi-nl 1 )-3ii-pirazole-l-acetam Ida

Por ura processo substaneinliaente análogo ao do exemplo 5, obtiveram-se 2,9 g de dicloridrato ds -(dietilaaino)pro-pi!~j —4—(2-piridinil)-5-(3-piridinil)~Uí-pirssole-l-aeetnmida a partir 30 de 2 g (6,5 moles) de 4-(2-piridínil)-5-(3“f>£ridinil)-lií-pirazole-l-aee~ into dc- etilo do exemplo 3 e 3,1 ml (19,5 moles) do 3-(dietílaoino)-pro-pau&aiaa. Transformou-se a base livre do dicloridrato di ssolvendo em eta·* aol, adicionando excesso de liCl em éter e recristalizando o sólido resnl«» tinte n partir de etanol-éter para proporcionar 2,6 g de produto, p«f# 35 1-19-1505C. 1 5 10 15

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02009 C030-25IQ

1dWW99q<V

3xc-n; pio S ?»£ 3-(Dietilaaino)propiÍ”[ -4,5-bis|2-piridinil)-ln-pirazoie-i=ac®taiElcla

Por um processo sttbstancialmente análogo ao do exemplo 5» espora-se que se possa faser a síntese de "-D -(dietilamino) propi?”} -4,5«bis(2-piridinil)-lH-pirazole-l-acetamida a partir de bis(2--piridinil)-lII-pirafsole-l-acetato de etilo do exemplo 4 e 3 (distilamino) propanamina·

Exemplo 9 -(Dietilaaino)propl3~[ -5-(3-iiaotaxifQnil)-!'T-motll-4-(4-pirldinil)-l·^ | -acetamida

Por um processo substanelalmente análogo ao do exemplo 0, espora-se que seja possível fazer a síntese de :*{3-(dioti lamine )-propil~j -s-(3-metoxifenil )-?Hae til-4-(4-pi**i di ni 1 )-lH-pirazole-1-acotemida a partir de 5-(3-metoxifenil )-4-(4-pi**idinil)-lI!-pirazole-l--acetato do ©tilo © N-metil-N’, N*-dietil-1,3-propanodiamina. Espera-se que se possa fazer a síntese do éster desejado a partir oe 4-picolina e cloreto de m-aaisol de acordo com os processos 1 o 2f seguido por um pro cesso sttbstancialmente análogo ao exemplo 1» N43<"T>igtilamiuo)-2-hÍdro;:ipropifl -4-(4-^0^0^1^5^4^^^¾^ - Ui—pi r azole-1-aos tasl ú a.

Por um processo gubstancialmente analogo ac do exoraplu £, espera-se que seja possível fazer a sxni-ese de -'^“(dietilaí aino)-2-bidroxipropilT[ ^-H-fluorofenilj-S-^^pi^^^^^-ki^pirazole-i-—acetanida a partir de 4-(4-fluoroíenil)-õ-Çd-P*·^*·)“3.i*-pir azole-l-acetato de etilo e l-amino-3-( die ti lamino) · -spora-se qua se possa fazer a síntese do éster desejado a parti** de l-(4-pirid2.nil)-2(4--fluorof&nil)ôtanona Q Lautos et al· J» Grg. Gh®l· £2.» 4223 ~ 4227 (153¾ por un processo subgtancialnente análogo ao do exemplo 1 ou exemplo 4*

Pode fazer-se a síntese de outras formas de realização do invento a partir dos 4,5-dlari 1-3H-P** a^ol^-l-ae© t-ntos a- l*ropriadoa» Vi etc que os materiais de partida P«ra COíaPostos acordo cor.·, o r-resoute invente- variaras» Tf", R“ © Vl' ostao descritos no podido 35

•i-ase-SõlS -10000 ex. - 1 mwpw U.3* capetKlonte D'! 7392C de Deuis Bciley» o qual 4 incorporado aa pr fce por referência. A actividnde aatí arrítmi u a tte ccupostos do a-cardo oa& c> presente invento foi dsmonstrada polo processo seguinte.

Anestesiaram-se cobais Vnmsm rarílõy (C0C-9C g> do fUabos os sexos cosi ureíano (1*4 g’/kg* i.p·) e completou-se eonfcr-;ue a.i ?i'5CôG:sidades. ?3stabeleceu-se «ma via intravenosa para a administri çíío do jsoditíojnento uiiliaantío usa tubagem mícrobor© inserida aa veia á*> 10 gu3 ar, Λ indução cie arri fedas por meio de eloridrato de aeoaitina (3-í kg) foi avaliada eia cobaias dando-lhes 1 csf de solução saturada de cloreto de sódio aa forma de ma pílula intravenosa 10 minutos antes do repto de ceoiiitina»

Os compostos ©ra experiência foram administra-15 -,íos intravenosamente 10 minutos antes do repto de acordtiar. uma dose inicial de ?·:'· ng/kg*. Usta dose foi r-e-duzida em animais subsequentes» eo persistiisôa perturbações graves d© ritmo cardíaco para lem de dois minutos depois da injecçã© na primeira cobaia su*>metida à emperiência. "Ό-dos oc medicamentos foram expsrimentados na dose tolerada máxima (iden-20 ti ficada pela ausência de arritmias no EllG antes do repto cie aeoaitina), C-.-i compostos foram administrados em solução saturada de cloreto de sedie nu forr.â do iajeeções de pílulas de 1 ca (n=S=0).

Determinaram-se os intervalos de tempo entro injacção de aconitina e o aparecimento d© arritmias. íiegistou-se especí 25 íi comente o tempo até m início (i) da primeira eoatraeção ventricular iÍi‘Omatm*a (PVC)» (ii) da primeira sucessão sustentada de taquicardia ventricular constituída por lo ou nais batimentos ventriculares (VXACl.)j o íiii) o tempo ate ao aparecimento de fibrilação ventricular coa duração superior a 15 segundos (VPIB). 0 tempo médio © o desvio padrão-tía media 30 até ao aparoeisiont© destas arritmias foram calculados para cada grupo ora tratamento a comparados com controlos concorrentes, utilizando análise do variância de una via. Definiu-se aetividada como um atraso estatisticamente significativo no início i.íO S tOvi-pΌ *'J UO » ν' 1 íw>: - Ό * X ZvJ C-ili w *· '«t> ração com os valores de controlo. 35 0 quadro que se segue resume os resultados; -15- 1 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 30 62009 Case-2516

obtidos pela experimentação de compostos representativos do presente in- vento. Exemplo Minutos para No. PVC VTACH VFIB Controlo 1,0*1,2 1,0=2,0 4,0-6,0 5 18,9 23,2 44,9 6 7,6 16,2 19,9 7 10,2 60,0 60,0

Os compostos do presente invento podem ser pre parados para utilização por meio de processos farmacêuticos convencionais isto é, por meio da sua dissolução ou suspensão dos seus sais farmacêuti camente aceitáveis num veículo farmacêuticamente aceitável, por exemplo água, álcool aquoso, glicol, solução de óleo ou emulsão óleo-água, para administração parentórica ou oral; ou por meio da sua incorporação em foi ma de unidade de dosagem como cápsulas ou comprimidos para administração oral, quer isolados quer em combinação com adjuvantes ou excipientes con· vencionais, por exemplo carbonato de cálcio, amido, lactose, talco, es= tearato de magnésio, goma ácida, etc. A percentagem do componente activo na composi1 ção e o método de tratamento ou prevenção de arritmia podem variar para se obter uma dosagem apropriada. A dose administrada a um paciente em pai ticular vazia com o entendimento do médico, que utiliza os critérios: vi de administração, duração do tratamento, estatura e estado do paciente, potência do componente activo, e a resposta do paciente ao tratamento. Uma quantidade de dosagem eficaz pode ser assim determinada pelo médico, tendo em conta todos os critérios e utilizando o seu melhor julgamento quanto ao comportamento do paciente. 0 Deposito do primeiro pedido para o Invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América em 22 de Março de 1989, sob o n5, 07/327,219. 35

Claims

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REIVINDICAÇÕES- lè.- Processo para a preparação de um compostx que tem a fórmula

R 10 / CBLG-N-A-N “ \3 0 H ou de um seu sai de adição de ácido, na qual 1 , , R e hidrogénio ou alquilo inferior; 2 3 R e R , independentemente um do outro, são hidrogénio, alquile 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 inferior ou hidroxi alquilo inferior; ou 2 3 R e R conjuntaraente formam uma cadeia alquileno linear ou ramificada com quatro ou seis carbonos; ch2ch(ok>ch2 c dois até oito: A é CHoCH(0H)CHo ou (CH„) em que n é um número inteiro desde e & ο Π 1
2 Ar e Ar , independentemente um do outro, são piridinilo, feni> lo, ou fenilo substituído por metoxi, hidroxi ou halogé-neo; e pelo menos um de Ar e Ar é piridinilo, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula IV

IV CH C-00R £í na qual R é alquilo inferior ou hidrogénio, com: a. um composto que tem a fórmula V R1 H-N-A-N V R 17· 35 \

62009 Case-2516 para se obter um composto correspondente com b. um composto que tem a formula VI R VI I H“N(CÍL) 0H 2 n para se obter um composto correspondente que tem a fórmula VII 10 15 A 1 Ar

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 CH ON( CH ) 0H Δ || á, n VII 0 e se fazer reagir o composto obtido referido em ultimo lugar com um agen te capaz de transformar a função alcoólica num grupo apropriado para ata que nucleófilo para se obter um composto correspondente que tem a fórmu· la VIII Ar

VIII 0 e se fazer reagir este último composto com um composto que tem a fórmula IX R HN / 30 \ VÃ R a fim de se obter o composto correspondente que tem a fórmula I na qual A é (CIL·) , em que X é um grupo sujeito a deslocamento nuleóíilo, â n ^ e quando R for hidrogénio, o referido ácido livre ser a= ctivado antes de reagir com o composto que tem as fórmulas V ou Vi, •18· 35 1 5 10 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 62009 Case-2516 e, caso se deseje, se conformar uma base livre ©btida num seu sal de adição de ácido. 2£.- Processo de acordo com a reivindicação 1, 1 2 caracterizado por Ar e Ar , independentemente um do outro, serem piridi·· nilo ou fenilo. 33,- processo de acordo com a reivindicaç~ao 1 2, caracterizado por R ser hidrogénio. 43,- Processo de acordo com a reivindicação 3 , caracterizado por A ser (CEL) . 2 3 53.“ Processo de acordo com a reivindicação 4 , caracterizado por se preparar N,N-ij3“(dietilamino)propiliii_o -5-feni1-4-(2--piridinil)-lil-pirazol“l-acetamida ou um seu sal de adição de ácido» 63*- Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por se preparar N,N-__3“(dietilamino)propil__ -4-fenil-5-(3--;piridinil)-iH-pirazol“l-acetamida ou um seu sal de adição de ácido. 73,- Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por se preparar N-_3-(dietilamino)propil_ *»4“(2-piridinil)> -5-Ç3-piridinil)-lH-pirazol-l-aêetamida. Lisboa, 16MM90 Por STERLING DRUG INC.

Aferrte Oficiei da Propriedade Industrial Cartérle - Arec «ia Cpiwalf··/ 3« 19- 35