KR20010032814A - 아다만탄 유도체 - Google Patents

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KR20010032814A
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박스터앤드류
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모티모어마이클
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다비드 에 질레스
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Abstract

본 발명은 아다만탄 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 약학 조성물 제조 방법 및 이의 치료 용도를 제공한다.
화학식 I로 표시되는 화합물
상기 식에서,
x는 1 또는 2이고,
A는 CH2기 또는 산소 원자이며,
B는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R은 페닐, 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 피리미디닐 또는 티오페닐기이며, 각각은 1 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다.

Description

아다만탄 유도체{ADAMANTANE DERIVATIVES}
아다만탄 유도체는 당업계에 공지되어 있다. 예컨대 가스트린 및 콜레시스토키닌 수용체 리간드로서의 용도에 대해서는 WO 95/04720, 진통제로서의 용도에 대해서는 Chem 86, Abs.(1977), Vol. 86, No.13(86: 89560d), 항생제로서의 용도에 대해서는 US-A-3 464 998에 개시되어 있다.
P2X7수용체(P2Z 수용체로서 공지되어 있음)는 리간드 출입 이온 통로로서, 대개 염증/면역 과정에 연루된 것으로 알려진 각종 유형의 세포, 구체적으로 대식세포, 마스트 세포 및 림프구(T 및 B)에 존재한다. 세포외 뉴클레오티드, 구체적으로 아데노신 트리포스페이트에 의한 P2X7수용체의 활성화는 인터루킨-1β(IL-1β)의 방출과 거대 세포 형성(대식 세포/소교 세포), 탈과립(마스트 세포) 및 L-셀렉틴 제거(shedding)(림프구)를 유도한다. 또한 P2X7수용체는 항원 공여 세포(APC), 각질세포, 타액 포상 세포(이하선 세포) 및 간세포상에 위치한다.
염증, 면역 또는 심혈관 질병의 치료, P2X7수용체가 중요한 역할을 할 수 있는 병인학에 사용하기 위한 P2X7수용체 길항 물질로서 효과적인 화합물을 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명은 아다만탄 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 약학 조성물을 제조하는 방법 및 이의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의 용해화물을 제공한다.
상기 식에서,
x는 1 또는 2이고,
A는 CH2기 또는 산소 원자이며,
B는 수소 또는 할로겐 원자(예, 플루오르, 브롬, 요오드 또는 특히 염소)이고,
R은 페닐, 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 피리미디닐 또는 티오페닐기이며, 각각은 할로겐 원자 또는 아미노, 시아노, 카르복실, 히드록실, 니트로, C1-C6알킬, 할로-C1-C6-알킬, -N(R1)-C(=O)-R2, -C(O)NR3R4, -NR5R6, C3-C8시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬옥시, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬설피닐 또는 C1-C6알킬설포닐기, 또는 할로겐 원자나 아미노, 시아노, 카르복실, 히드록실, 니트로, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (디)C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐 또는 -O-(CH2)y-CO2H[y는 1 내지 6임],[y는 2 내지 6임],기 중 하나로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 임의 치환된 C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노, 페녹시, 벤질, C1-C6알킬티오 또는 페닐티오기로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며,
R1은 수소 원자 또는 C1-C6알킬이나 C3-C8시클로알킬기를 나타내고,
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬기이며,
R3및 R4는 각각 수소 원자나 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고,
R5는 수소 원자나 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬기를 나타내며,
R6은 C3-C8시클로알킬기이고, 또한 R5가 수소가 아닌 경우 C1-C6알킬기이며,
R7은 수소 원자 또는 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬기이고,
R8는 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬기이며,
R9는 수소 원자 또는 히드록실 기이고,
R10은 수소 원자나 페닐 또는 이미다졸릴기를 나타낸다. 단 A가 CH2기이고 B가 수소 원자인 경우 R은 비치환 피리딜기가 아니며, R이 치환된 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴기인 경우, 존재하는 치환체(들)는 오르토 위치에 아미도, 카르복실, (디)C1-C6알킬아미도 또는 C1-C6알킬카르보닐기를 포함하지 않는다.
본 명세서에서, 기타의 언급이 없으면, 치환기내 알킬 치환체 또는 알킬 부분은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 또한 디알킬아미노, 디시클로알킬아미노, 디알킬아미도 또는 디시클로알킬아미도 치환기내 (시클로)알킬 부분은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 3-원 내지 8-원 헤테로시클릴기는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 단일 헤테로원자를 함유하는 지방족 헤테로시클릭 고리계를 의미한다. "오르토 위치"는 R에 대한 아미드 연결기의 부착 지점에 인접한 R의 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴 고리상에서의 고리 위치이며, 예컨대 하기 화학식에서 별표가 "오르토 위치"이다.
바람직하게는, R은 페닐, 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 피리미디닐 또는 티오페닐기이며, 각각은 할로겐 원소(예, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 아미노, 시아노, 카르복실, 히드록실, 니트로, C1-C6알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실), 할로-C1-C6-알킬(예, 트리플루오로메틸), -N(R1)-C(=O)-R2, -C(O)NR3R4, -NR5R6, C3-C8시클로알킬(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 3원 내지 8원 헤테로시클릴(에, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐), C3-C8시클로알킬옥시(예, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시), C1-C6알킬카르보닐(예, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 펜틸카르보닐 또는 헥실카르보닐), C1-C6알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 또는 헥속시카르보닐), C1-C6알킬설피닐(예, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐, 펜틸설피닐 또는 헥실설피닐) 또는 C1-C6알킬설포닐(예, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐 또는 헥실설포닐)기; 또는 할로겐 원자(예, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 아미노, 시아노, 카르복실, 히드록실, 니트로, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, C1-C6알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실), C1-C6알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시), (디)C1-C6알킬아미노(예, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노), 할로-C1-C6알킬(예, 트리플루오로메틸), C1-C6알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 또는 헥속시카르보닐) 또는-O-(CH2)y-CO2H[y는 1 내지 6임],[y는 2 내지 6임],중 하나로부터 각각 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환된 C1-C6알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시), C1-C6알킬아미노(예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노 또는 헥실아미노), 페녹시, 벤질, C1-C6알킬티오(예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 또는 헥실티오) 또는 페닐티오기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의 치환될 수 있다.
가장 바람직하게는, R은 페닐, 피리딜 또는 인돌릴기이며, 각각은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자나 아미노, 히드록시, 니트로, 아지리디닐, 피롤리디닐, C1-C4알킬(특히 메틸), 트리플루오로메틸, -NR5R6, C1-C4알킬설피닐(특히 메틸설피닐) 또는 C1-C4알킬설포닐(특히 메틸설포닐)기; 또는 할로겐 원자(특히 염소 원자)나 아미노, 시아노, 카르복실, 히드록실, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, C1-C4알콕시카르보닐(특히 t-부톡시카르보닐) 또는 O-(CH2)y-CO2H[y는 1 내지 3임],[y는 2 내지 3임],중 하나로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 C1-C4알콕시(특히 C1-C2알콕시), C1-C4알킬아미노(특히 C1-C2알킬아미노), 벤질, C1-C4알킬티오(특히 C1-C2알킬티오) 또는 페닐티오기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환될 수 있다.
R1은 수소 원자 또는 C1-C4알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 또는 C3-C6시클로알킬(예, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)기인 것이 바람직하다.
R2는 C1-C4알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 또는 C3-C6시클로알킬(예, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)기인 것이 바람직하다.
바람직하게는 R3및 R4는 각각 수소 원자나 C1-C4알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 또는 C3-C6시클로알킬(예, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)이다.
R5는 수소 원자 또는 C1-C4알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸, 특히 메틸) 또는 C3-C6시클로알킬(예, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)기이고, R6은 C3-C6시클로알킬(예, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)기이며, 또한 R5가 수소 원자가 아닌 경우 C1-C4알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸, 특히 메틸)기인 것이 바람직하다.
R7은 수소 원자 또는 C1-C4알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 또는 C3-C6시클로알킬(예, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)기, 특히 메틸기인 것이 바람직하다.
R8은 C1-C4알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 또는 C3-C6시클로알킬(예, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)기, 특히 메틸기인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다.
2,4-디클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
3,5-디클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2,6-디클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-메톡시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-브로모-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-요오도-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2,6-디메톡시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-(트리플루오로메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2,6-디플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-(트리플루오로메틸)-6-플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-아미노-6-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-4-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-(2-시아노페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-(4-메틸페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
2-(메틸티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-(메틸티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
3-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2,3-디클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2,5-디메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-(페닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐-1-옥시아세트산, 1,1-디메틸에틸에스테르,
2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐-1-옥시아세트산,
2-(메틸설폭시드)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-5-인돌 카르복스아미드,
2-아미노-6-클로로-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에틸)-벤즈아미드,
2-(2-메틸설포닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘카르복스아미드,
2-(2-아미노에틸티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 트리플루오로아세트산염,
2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 2염산염,
2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-I-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 2염산염,
2-(메틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 2염산염,
2-(디메틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 2염산염,
2-(피롤리딘-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 2염산염,
2-(2,5-디메톡시페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
2-클로로-5-메틸티오-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-(4-메톡시페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
2-클로로-3-플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-브로모-5-플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-(2,5-디히드록시페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]피리딜-2-티오아세트산,
(2-클로로-6-메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]피리딜-2-(4-페닐티오)옥시아세트산,
2-(4-(3-N,N-디메틸아미노)프로필옥시페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 2염산염,
(2-메틸티오-6-메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐-1-옥시부티르산,
2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-3-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
3-아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
5-아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-3-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 푸마르산염
2-클로로-3-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-(N,N-디메틸아미노)에틸옥시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2,5-디클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-메틸아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2-클로로-5-(2-클로로에틸)아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
5-아지리딘-1-일-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-메틸-3,5-디니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
3,5-디아미노-2-메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
3,5-디메톡시-2-메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
3,5-디메톡시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
5-(N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-2-아미노에틸)아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
5-(N-(2-히드록시에틸)-2-아미노에틸)아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 2염산염,
2-클로로-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에틸)-벤즈아미드,
2,3-디클로로-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에틸)-벤즈아미드,
5-아미노-2-클로로-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에틸)-벤즈아미드,
2,5-디메틸-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에틸)-벤즈아미드,
2-클로로-N-(3-클로로-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-3-(N-(2-[이미다졸릴-4-일]에틸)-2-아미노에틸)아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2,5-디메틸-N-(3-시클로-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
3,5-디메톡시-2-메틸-N-(3-시클로-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 및
2-클로로-5-요오도-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계와, 임의적으로 이의 약학적 허용염 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하여 전술한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 식에서,
x, A, B 및 R은 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
L은 할로겐 원자(예, 염소), 이미다졸 또는 우레아와 같은 이탈기이다.
상기 과정은 통상적으로 용매(예, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드)내에서, 임의적으로 염기(예, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 수행할 수 있다. 이 과정은 통상적으로 0∼100 ℃, 바람직하게는 10∼80℃, 구체적으로 상온(20 ℃)에서 조작한다.
화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 기지 화합물이거나, 또는 당업계에 공지된 바와 유사한 절차로 제조될 수 있다.
당업자라면 본 발명의 절차에서 중간 화합물내 히드록시 또는 아미노기와 같은 특정 작용기를 보호기로 보호할 필요가 있음을 알 수 있을 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물을 제조하는 최종 단계에서 1 이상의 보호기를 제거하는 절차를 포함할 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 문헌['Protective Group in organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973) 및 'Protective Group in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W.Green and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1991)]에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물은 이의 약학적 허용염 또는 용매화물, 바람직하게는 염산염, 브롬화수소염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 주석산염, 구연산염, 옥살산염, 메탈설폰산염 또는 p-톨루엔설폰산염과 같은 산 부가염, 또는 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알카리금속염으로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하학적 및 광학적 이성체와 라세미체를 비롯한 이의 혼합물을 포함한다. 호변이성체 및 이의 혼합물도 본 발명의 일부이다.
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 보유한다는 점에서 유용하다. 따라서, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 알러지성 피부병, 천식, 기도의 과다반응, 패혈증 쇼크, 사구체신염, 과민성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 아테롬성 경화증, 악성 세포의 증식 및 전이, 근아세포 백혈병, 당뇨병, 알츠하이머병, 수막염, 골다공증, 화상, 허혈성 심장 질병, 발작 및 정맥류성 정맥의 치료 또는 예방에 사용하는 약학물이다.
따라서, 본 발명은 후술되는 바와 같은 치료 용도의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 후술되는 바와 같은 치료용 약제 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 후술하는 바와 같이 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 면역억제(예, 류마티스성 관절염, 과민성 장질환, 아테롬성경화증 또는 건선의 치료시) 방법을 제공한다.
전술한 치료 용도로 투여되는 용량은 사용된 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 질병에 따라 다양할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염이나 용매화물은 그 자체로 사용할 수 있으나, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염/용매화물(활성 성분)을 약학적 허용 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 약학 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 투여 방식에 따라, 약학 조성물은 총 조성물의 중량으로 기준으로 활성 성분 0.05∼99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.10∼70 중량%와 약학적 허용 보조제, 희석제 또는 담체 1∼99.95 중량%, 더욱 바람직하게는 30∼99.90 중량%를 포함한다.
따라서, 본 발명은 전술한 바와 같이 약학적 허용 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염이나 용매물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 전술한 바와 같이 약학적 허용 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물을 혼합하는 단계를 포함하여 본 발명의 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 또는 무수 분말 제제의 형태로 국소(예, 폐 및/또는 기도 또는 피부) 투여하거나; 또는 전신으로 예컨대 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여하거나 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여하거나, 또는 피하 투여하거나, 또는 좌약의 형태로 직장 투여하거나, 또는 경피투여할 수 있다.
본 발명은 추가로 하기 실시예를 참조하여 이해할 수 있으며, 하기에서 MS, NMR 및 DMSO는 각각 질량 분광분석, 핵자기 공명 및 디메틸설폭시드를 의미한다.
실시예 1
2,4-디클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
디클로로메탄(5 ㎖)중 1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.16 ㎖) 및 2,4-디클로로벤조일 클로라이드(0.118 g)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음 디에틸 에테르로 희석하였다. 그 후, 유기상을 분리하고 묽은 염산으로 세척한 다음 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 차례로 세척하였다. 그 다음 유기상을 황산나트륨(Na2SO4)상에서 건조하고, 감압하에 농축시켜 백색 고체의 표제 화합물(0.17 g)을 얻었다.
융점: 180∼182 ℃
MS(APCI +ve) 338/340/342 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ8.57(1H, t), 7.67(1H,d), 7.48(1H,dd), 7.42(1H,d), 2.93(2H, d), 1.94(3H, s), 1.66(3H, d), 1.60(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 2
3,5-디클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라서 1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 3,5-디히드로벤조일 클로라이드(0.118 g)로부터 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.18 g)을 얻었다.
융점: 197∼198 ℃
MS(APCI +ve) 338/340/342 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ8.51(1H, t), 7.87(2H, d), 7.81(1H, dd), 2.98(2H, d), 1.93(3H, s), 1.65 (3H, d), 1.60(3H, d), 1.49(6H, d)
실시예 3
2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-클로로벤조일 클로라이드(0.099 g)로부터 실시예 1의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.16 g)을 얻었다.
융점: 148∼152 ℃
MS (APCI +ve) 304/306 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.33(1H, t), 7.48(1H,d), 7.45-7.37(3H, m), 2.93(2H,d), 1.94(3H, s), 1.66(3H, d), 1.60(3H, d), 1.52(6H, d)
실시예 4
2,6-디클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2,6-디히드로벤조일 클로라이드(0.118 g)로부터 실시예 1의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.18 g)을 얻었다.
융점: 246∼247 ℃
MS(APCI +ve) 338/340/342 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.54(1H, t), 7.49(2H, dd), 7.41(1H, dt), 2.93(2H, d), 1.94(3H, s), 1.67(3H, d), 1.59(3H, d), 1.54(6H, d)
실시예 5
2-메톡시-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-메톡시벤조일 클로라이드(0.087 g)로부터 실시예 1의 방법에 따라서 제조하여 검의 표제 화합물(0.16 g)을 얻었다.
MS(APCI +ve) 300 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.01(1H, t), 7.70(1H, dd), 7.46(1H, dt), 7.14(1H, dd), 7.03(1H, dt), 3.90(3H, s), 3.00(2H, d), 1.95(3H, s), l.67(3H, d), 1.61(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 6
2-메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-메틸벤조일 클로라이드(0.078 g)로부터 실시예 1의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.13 g)을 얻었다.
융점: 150∼152 ℃
MS (APCI +ve) 284 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.12(1H, t), 7.31(2H, m), 7.23(2H, m), 2.94(2H, d), 2.33(3H, s), 1.94(3H, s), 1.66(3H, d), 1.61(3H, d), 1.50(6H, d)
실시예 7
2-브로모-N-(트리시클로[3.3.1.13,7] 데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-브로모벤조일 클로라이드(0.111 g)로부터 실시예 1의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.17 g)을 얻었다.
융점: 157∼159 ℃
MS (APCI +ve) 348/350 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.31(1H,t), 7.64(1H, dd), 7.45-7.31(3H, m), 2.92(2H, d), 1.94(3H, s), 1.66(3H, d), 1.62(3H, d), 1.53(6H, d)
실시예 8
2-요오도-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-요오도벤조일 클로라이드(0.134 g)로부터 실시예 1의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.18 g)을 얻었다.
융점: 194∼195 ℃
MS(APCI +ve) 396 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ8.25(1H, t), 7.86(1H, dd), 7.43(1H, dt), 7.29(1H, dd), 7.15(1H, dt), 2.92(2H, d), 1.94(3H, s), 1.65(6H, m), 1.55(6H, d)
실시예 9
2-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-니트로벤조일 클로라이드(0.094 g)로부터 실시예 1의 방법에 따라서 제조하여 연황색 고체의 표제 화합물(0.13 g)을 얻었다.
융점: 〉 250 ℃
MS(APCI +ve) 315 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ8.54(1H, t), 8.02(1H, dd), 7.78(1H, dt), 7.67(1H, dt), 7.59(1H, dd), 2.93(2H, d), 1.94(3H, s), 1.67(3H, d), 1.62(3H, d), 1.52(6H, d)
실시예 10
2,6-디메톡시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2,6-디메톡시벤조일 클로라이드(0.102 g)로부터 실시예 1의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.13 g)을 얻었다.
융점: 185∼186 ℃
MS(APCI +ve) 330 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ7.90(1H, t), 7.26(1H, t), 6.65(2H, d), 3.72(6H, s), 2.84(2H, d), 1.93 (3H, s), 1.66(3H, d), 1 60(3H, d), 1.50(6H, d)
실시예 11
2-(트리플루오로메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(0.090 g)로부터 실시예 1의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.14 g)을 얻었다.
융점: 165∼167 ℃
MS(APCI +ve) 338 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.36(1H, t), 7.76(1H, d), 7.72(1H, t), 7.63(1H, t), 7.51(1H, d), 2.93(2H, d), 1.94(3H, s), 1.67(3H, d), 1.61(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 12
2,6-디플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드(0.090 g)로부터 실시예 1의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.14 g)을 얻었다.
융점: 162∼163 ℃
MS(APCI +ve) 306 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.58(1H, t), 7.50(1H, m), 7.14(2H, m), 2.95(2H, d), 1.94(3H, s), 1.67(3H, d), 1.59(3H, d), 1.50(6H, d)
실시예 13
2-(트리플루오로메틸)-6-플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-(트리플루오로메틸)-6-플루오로벤조일 클로라이드(0.115 g)로부터 실시예 1의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.18 g)을 얻었다.
융점: 151∼153 ℃
MS(APCI +ve) 356 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ8.57(1H, t), 7.68-7.59(3H, m), 2.95(2H,d), 1.94(3H, s), 1.66(3H, d), 1.59(3H, d), 1.50(6H, d)
실시예 14
2-아미노-6-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖) 중 2-아미노-6-클로로벤조산(0.087 g) 용액에 카르보닐디이미다졸(0.082 g)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 다음 1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 밤새 계속 교반하였다. 다음 날, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시키고, 유기층을 분리한 뒤 물과 염수로 세척한 다음, 황산나트륨(Na2SO4)상에서 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 3∼10% 메탄올로 용출)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(0.072 g)을 얻었다.
융점: 182∼183 ℃
MS(APCI +ve) 319/321 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.31(1H, t), 7.02(1H,t), 6.63(1H,d), 6.59(1H,d), 5.12(2H,s), 2.93(2H, d), 1.93(3H, s), 1.65(3H, d), 1.60(3H, d), 1.53(6H, d)
실시예 15
2-클로로-4-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-클로로-4-니트로벤조산(0.102 g)으로부터 실시예 14의 방법에 따라서 제조하여 황색 고체의 표제 화합물(0.10 g)을 얻었다.
융점: 154∼155 ℃
MS(APCI +ve) 348/350 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.59(1H, t), 8.34(1H,d), 8.23(1H,d), 7.69(1H,d), 2.96(2H,d), 1.95(3H, s), 1.67(3H, d), 1.61(3H, d), 1.53(6H, d)
실시예 16
2-(2-시아노페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-(2-시아노페닐티오)벤조산(0.144 g)으로부터 실시예 14의 방법에 따라서 제조하여 백색 발포체의 표제 화합물(0.19 g)을 얻었다.
융점: 62∼65 ℃
MS (APCI +ve) 403 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.34(1H, t), 7.89(1H, d), 7.81(1H, d), 7.55(1H, m), 7.44(3H, m), 7.25(1H, d), 7.18(1H, m), 2.92(2H,d), 1.88(3H, s), 1.62(3H, d), 1.54(3H, d), 1.41(6H, d)
실시예 17
2-(4-메틸페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-3-피리딘 카르복스아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-(4-메틸페닐티오)피리딘-3-카르복실산 (0.138 g)으로부터 실시예 14의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.21 g)을 얻었다.
융점: 166∼169 ℃
MS (APCI +ve) 393 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.46(1H, t), 8.31(1H, d), 7.77(1H, d), 7.34(2H, d), 7.20(3H, m), 2.97(2H,d), 2.33(3H,s), 1.95(3H,s), 1.67(3H, d), 1.61(3H, d), 1.55(6H, d)
실시예 18
2-(메틸티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-메틸티오벤조산(0.095 g)으로부터 실시예 14의 방법에 따라서 제조하여 밀랍 백색 고체의 표제 화합물(0.15 g)을 얻었다.
융점: 171∼172 ℃
MS (APCI +ve) 316 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ8.16(1H, t), 7.4-7.3(3H, m), 7.18(1H, dt), 2.91(2H, d), 2.40(3H, s), 1.94(3H, s), 1.67(3H, d), 1.60(3H, d), 1.52(6H, d)
실시예 19
2-(메틸티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-3-피리딘 카르복스아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-메틸티오피리딘-3-카르복실산(0.095 g)으로부터 실시예 14의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.17 g)을 얻었다.
융점: 118∼120 ℃
MS (APCI +ve) 317 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ8.51(1H, dd), 8.34(1H, t), 7.72(1H, dd), 7.17(1H, m), 2.93(2H, d), 2.44(3H, s), 1.94(3H, s), 1.67(3H, d), 1.61(3H, d), 1.52(6H, d)
실시예 20
3-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 3-클로로벤조일 클로라이드(0.090 g)로부터 실시예 1의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.10 g)을 얻었다.
융점: 125∼126 ℃
MS (APCI +ve) 304/306 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ8.41(1H, t), 7.89(1H, t), 7.81(1H, dt), 7.59(1H, ddd), 7.50(1H, t), 2.98(2H, d), 1.93(3H, s), 1.65(3H, d), 1.60(3H, d), 1.49(6H, d)
실시예 21
2,3-디클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2,3-디클로로벤조일 클로라이드(0.104 g)로부터 실시예 1의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.10 g)을 얻었다.
융점: 175∼176 ℃
MS (APCI +ve) 338/340/342 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ8.42(1H, t), 7.68(1H, dd), 7.41(1H, t), 7.36(1H, ddd), 2.93(2H, d), 1.94(3H, s), 1.67(3H, d), 1.60(3H, d), 1.52(6H, d)
실시예 22
2,5-디메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
디클로로메탄(2 ㎖)중 2,5-디메틸벤조산(0.12 g) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(디클로로메탄 중 0.41 M 용액 2 ㎖)의 혼합 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 뒤 1-아다만탄메틸아민(디클로로메탄 중 0.45 M 용액 2 ㎖) 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응 혼합물을 묽은 염산, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4)상에서 건조한 뒤, 감압하에 농축하여 황색 고체가 남았으며, 이를 디에틸에테르하에 분쇄하여 백색 고체의 표제 화합물(0.12 g)을 얻었다.
융점: 153∼154 ℃
MS (APCI +ve) 298 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.07(1H, t), 7.13(3H, m), 2.92(2H, d), 2.28(6H, s), 1.82(3H, s), 1.63 (6H, dd), 1.50(6H, d)
실시예 23
2-(페닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.15 g) 및 2-페닐메틸벤조산(0.17 g)으로부터 실시예 22의 방법에 따라서 제조하여 회백색 고체의 표제 화합물(0.15 g)을 얻었다.
융점: 156∼157 ℃
MS (APCI +ve) 360 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.20(1H, t), 7.36-7.11(9H, m), 4.10(2H, s), 2.93(2H, d), 1.89(3H, s), 1.60(6H, dd), 1.46(6H, d)
실시예 24
2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드, 염산염
a) 2-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드
디클로로메탄(4 ㎖) 중 1-아다만탄메틸아민(0.2 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.32 ㎖) 및 2-아세톡시벤조일 클로라이드(0.244 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음 메탄올로 희석하였다. 탄산칼륨(0.50 g)을 첨가하고 생성 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 디에틸 에테르 및 묽은 염산사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조하였다. 유기 상을 감압하에 농축하여 황색 고체를 산출하고 이를 이소헥산하에서 분쇄하여 작은 표제 a)의 화합물(0.27 g)을 백색 고체로서 얻었다.
MS (APCI +ve) 286 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.52(1H, s), 8 64(1H, t), 7 89(1H, dd), 7 39(1H, dt), 6.91(2H, m), 3.03(2H, d), 1.94(3H, s), 1.66(3H, d), 1.60(3H, d), 1.50(6H, d)
b)2-(2-(디메틸아미노)에틸옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드, 염산염
아세토니트릴(5 ㎖) 중 상기 단계 a)에서 제조된 2-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드(0.09 g) 용액에 탄산세슘(0.257 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 염산염(0.055 g)을 첨가하고 생성 현탁액을 1.5 시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸아세테이트로 희석한 다음 물로 추출하였다. 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조한 다음 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 감압하에 농축하고 얻은 잔류물을 디에틸에테르에 용해시켰다. 염화수소(디에틸에테르 중 1 M 용액 1 ㎖)를 적가하고, 생성 고체를 디에틸에테르하에서 분쇄한 다음 진공에서 건조시켜 표제 화합물(0.098 g)을 백색 고체로서 얻었다.
융점: 181∼183 ℃
MS (APCI +ve) 357 (M+H)+[무염기의 경우]
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.63 (1H, s), 8.18 (1H, t), 7.51(1H, dd), 7.46(1H, dt), 7.19(1H, d), 7.08(1H, t), 4.47(2H, t), 3.48(2H, d), 2.97(2H, d), 2.84(6H, s), 1.95(3H, s), 1.67(3H, d), 1.61(3H, d), 1.41(6H, d)
실시예 25
2-[[(트리시클로[3.3.1.13.7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐-1-옥시아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
2-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드(0.10 g) 및 t-부틸 브로모아세테이트(0.085 g)로부터 실시예 24 b)의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.11 g)을 얻었다.
융점: 101∼103 ℃
MS (APCI +ve) 400 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ8.33(1H, t), 7.86(1H, dd), 7.45(1H, dd), 7.13(1H d), 7.08(1H, dt), 4.88(2H, s), 3.06(2H, d), 1.92(3H, s), 1.65(3H,d), 1.60(3H, d), 1.51(6H, d), 1.44(9H, s)
실시예 26
2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐-1-옥시아세트산
디클로로메탄(0.75 ㎖) 중 상기 실시예 25에 개시된 바와 같이 제조한 에스테르 용액에 트리플루오로아세트산(1.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 그 후 잔류물을 톨루엔으로 동시 증발시키고 얻은 베이지 고체를 디에틸에테르하에 분쇄하고 백색 고체로서 표제 화합물(0.04 g)을 얻었다.
융점: 186∼187 ℃
MS (APCI +ve) 342 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ8.52(1H, t), 7.88(1H, dd), 7.46(1H, dd), 7.14(1H d), 7.08(1H, dt), 4.89(2H, s), 3.05(2H, d), 1.93(3H, s), 1.65(3H, d), 1.59(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 27
2-(메틸설폭시드)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-3-피리딘카르복스아미드
80% 수성 메탄올(20 ㎖) 중 실시예 19에 개시된 바와 같이 제조한 얼음으로 냉각된 아미드(1.00 g) 용액에 칼륨 퍼옥시모노설페이트(4.00g)을 분할하여 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 메타이아황산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 메타이아황산나트륨 용액으로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 황산마그네슘(MgSO4)상에서 건조하고, 마지막으로 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.00 g)을 백색 고체로서 얻었다.
융점: 214 ℃
MS (APCI +ve) 333 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.84(1H, dd), 8.68(1H, t), 8.06(1H, dd), 7.65(1H, dd), 2.95(1H, m), 2.78(3H, s), 1.94(3H, s), 1.66(3H, d), 1.62(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 28
N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-5-인돌 카르복스아미드
1-아다만탄메틸아민(0.10 ㎖) 및 인돌-5-카르복실산(0.09 g)으로부터 실시예 14의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.09 g)을 얻었다.
융점: 206∼207 ℃
MS (APCI +ve) 309 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.28(1H, s), 8.13(1H, d), 8.09(1H, t), 7.62(1H, dd), 7.42(1H, t), 7.40(1H, d), 6.52(1H, m), 3.00(2H, d), 1.93(3H, s), 1.65(3H, d), 1.60(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 29
2-아미노-6-클로로-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민 염산염(CN 26482-53-1)(0.105 g) 및 2-아미노-6-클로로벤조산(0.132 g)으로부터 실시예 14의 방법에 따라서 제조하고, 에탄올 중 CO2로 용출시킨 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하여, 이미다졸 0.35 몰당량으로 오염된 백색 고체의 표제 화합물(0.046 g)을 얻었다.
융점: 132∼134 ℃
MS (APCI +ve) 333/335 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ8.26(1H, t), 7.01(1H, t), 6.72(1H, dd), 6.67(1H, dd), 5.14(2H, s), 3.23(2H, m), 1.93(3H, s), 1.70-1.59(6H, m), 1.51(6H, d), 1.31(2H, m).
실시예 30
2-(2-메틸설포닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드
80% 수성 메탄올(20 ㎖) 중 실시예 19에 개시된 바와 같이 제조한 얼음으로 냉각된 아미드(1.00 g) 용액에 칼륨 퍼옥시모노설페이트(6.00g)를 분할하여 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 메타이아황산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 메타이아황산나트륨 용액으로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 황산마그네슘(MgSO4)상에서 건조하고, 마지막으로 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.00 g)을 백색 고체로서 얻었다.
융점: 190 ℃
MS (APCI +ve) 349 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ8.84(1H, dd), 8.57(1H,t), 8.06 (1H,dd),7.65 (1H,dd),
2.95(2H, m), 2.78(3H, s), 1.94(3H, s), 1.66(3H, d), 1.62(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 31
2-(2-아미노에틸티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 트리플루오로아세트산염
아세토니트릴(3 ㎖) 중 실시예 30에서 얻은 설폰(0.1 g) 용액에 트리에틸아민(0.04 ㎖) 및 t-부틸-N-(2-머캅토에틸)카르바메이트(0.054 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 24 시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 생성 고체를 여과로 수거하였다. 고체를 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해하고, 용액을 트리플루오로아세트산(1.0 ㎖)으로 처리하였다. 2 시간 동안 상온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 이소헥산으로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.023 g)을 얻었다.
융점: 184 ℃
MS (APCI +ve) 346 (M+H)+[무염기의 경우]
1H NMR (DMSO-d6) δ8.52(1H, dd), 8.39(1H, t), 7.89(2H, bs), 7.83(1H, dd), 7.25(1H, dd), 3.30(2H, t), 3.09(2H, t), 2.94(2H, d), 1.94(3H, s), 1.66(3H, d), 1.62(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 32
2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 2염산염
아세토니트릴(3 ㎖) 중 실시예 30에서 얻은 설폰 용액(0.1 g)에 트리에틸아민(0.04 ㎖) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.030 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 밀봉된 관에서 48 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 디에틸 에테르(1.0 M 1.0 ㎖) 중 염화수소 용액을 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정시켜 표제 화합물(0.025 g)을 백색 고체로서 얻었다.
융점: 258∼260 ℃
MS (APCI +ve) 357 (M+H)+[무염기의 경우]
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.1(1H, bs), 8.60(1H,bs), 8.20(1H, bd), 8.15(1H,dd), 6.84(1H, t), 3.90(2H, bm), 3.30(2H,bm), 2.95(2H,d), 1.94(3H, s), 1.66(3H, d), 1.62(3H,d), 1.51(6H,d)
실시예 33
2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘카르복스아미드, 2염산염
디메틸포름아미드(3 ㎖) 중 실시예 30에서 얻은 설폰 용액(0.1 g)에 트리에틸아민(0.04 ㎖) 및 N-(2-아미노에틸)피롤리딘(0.050 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 밀봉된 관에서 24 시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척한 다음, MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 디클로로메탄 중 1∼3% 메탄올로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 디에틸에테르내 염화수소 용액(1.0 M 1.0 ㎖)으로 처리하고 , 감압하에 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.010 g)을 백색 고체로서 얻었다.
융점: 266∼268 ℃
MS (APCI +ve) 383 (M+H)+[무염기의 경우]
1H NMR (DMSO-d6) δ8.60(1H, bs), 8.20(2H, m), 6.80(1H, t), 3.90(2H, bm), 3.40(6H, m), 2.95(2H, d), 1.94(7H, m), 1.66(3H, d), 1.62(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 34
2-(메틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 2염산염
실시예 30으로부터 얻은 설폰(0.1 g) 및 메틸아민(테트라히드로푸란 중 2.0 M 0.2 ㎖)을 사용하여 실시예 33에 개시된 방법으로 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.010 g)을 얻었다.
융점: 160∼162 ℃
MS (APCI +ve) 300 (M+H)+[무염기의 경우]
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.80(1H, t), 8.40(1H, d), 8.10(1H, dd), 6.90(1H, t), 3.05(3H, s), 2.98(2H, d), 1.94(3H, s), 1.66(3H, d), 1.62(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 35
2-(디메틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 염산염
실시예 30으로부터 얻은 설폰(0.1 g) 및 디메틸아민(테트라히드로푸란 중 2.0 M 0.2 ㎖)을 사용하여 실시예 33에 개시된 방법으로 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.025 g)을 얻었다.
융점: 204∼205 ℃
MS (APCI +ve) 314 (M+H)+[무염기의 경우]
1H NMR (DMSO-d6) δ8.56(1H, t), 8.10(1H, dd), 7.90(1H, d), 6.95(1H, t), 3.05(6H, s), 2.98(2H, d), 1.94(3H, s), 1.66(3H, d), 1.62(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 36
2-(피롤리딘-1-일) N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 2염산염
실시예 30으로부터 얻은 설폰(0.1 g) 및 피롤리딘(0.1 ㎖)을 사용하여 실시예 33에 개시된 방법으로 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.009 g)을 얻었다.
융점: 157-158 ℃
+MS (APCI +ve) 340 (M+H)+[무염기의 경우]
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56(1H, t), 8.05(1H, dd), 7.88(1H, d), 6.90(1H, t), 3.65(4H, bs), 2.98(2H, d), 1.98(7H, bs), 1.66(3H, d), 1.62(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 37
2-(2,5-디메톡시페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-리딘 카르복스아미드
1-아다만탄메틸아민(0.77 g) 및 2-(2,5-디메톡시페닐티오)피리딘-3-카르복실산(1.36 g)으로부터 실시예 14의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(1.20 g)을 얻었다.
융점: 135∼136 ℃
MS(APCI +ve) 440(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.45(1H, t), 8.30(1H, dd), 7.80(1H, dd), 7.20(1H, dd), 6.95(3H, m), 3.69(3H, s), 3.62(3H, s), 2.98(2H, d), 1.98(3H, s), 1.66(3H, d), 1.62(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 38
2-클로로-5-메틸티오-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
디클로로메탄(10 ㎖) 중 2-클로로-5-메틸티오벤조산(0.2 g) 및 1-히드록시 벤조트리아졸(0.13 g) 용액에 1-아다만탄메틸아민(0.17 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물은 5분 동안 교반한 다음 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(0.2 g)를 첨가하였다. 밤새 계속 교반하였다. 생성 침전물을 여과하고 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배하고, 유기층을 분리하며, 묽은 염산, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음 황산마그네슘(MgSO4)상에서 건조하였다. 유기층을 감압하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(이소헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(0.31 g)을 얻었다.
융점: 126∼127℃
MS(APCI +ve) 350(M+H)+
1H NMR(CDCI3) δ 7.55(1H, s), 7.30(1H, d), 7.22(1H, dd), 6 25(2H, bs), 3. 18(2H, d), 2.49(3H, s), 2.01(3H, bs), 1 74(3H, d), 1.65(3H, d), 1.58(6H, d)
실시예 39
2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
a) 2,2'-디티오비스[N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.23 g), 4-디메틸아미노피리딘(0..006 g) 및 2,2'-디티오살리실산(0.2 g)으로부터 실시예 14의 방법에 따라서 제조하여 회백색 고체의 작은 표제 a)의 화합물(0.12 g)을 얻었다.
b) 2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
수소화붕소나트륨(0.037 g)을 질소 하에서 에탄올(4.6 ㎖) 중 단계 a)(0.12 g)로부터 얻은 생성물의 교반된 용액에 회분식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 물로 희석하였다. 수용액을 아세트산으로 pH6으로 산성화하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘(MgSO4)상에서 건조하였다. 감압하에 유기상을 농축하여 오일(0.11 g)을 얻었다.
디메틸포름아미드(5 ㎖) 중 오일 용액에 2-디메틸아미노 에틸 클로라이드 염산염(0.063 g) 및 탄산세슘(0.3 g)을 첨가하였다. 생성 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘(MgSO4)상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 검을 얻었으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 및 0.1∼1% 수산화암모늄으로 용출시킴)로 정제하여 검을 얻었다. 염화수소(디에틸 에테르 중 1 M 용액 2 ㎖)를 디클로로메탄 중 검 용액에 적가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에테르하에서 분쇄하여 백색 고체의 표제 화합물(0.03 g)을 얻었다.
융점: 193∼195℃
MS(APCI +ve) 373/374(M+H)+[무염기의 경우]
1H NMR(CDCl3) δ7.62(1H, d), 7.42(3H, m), 6.13(1H, bs), 3.39(2H, m), 3.17(4H, m), 2.78(6H, s), 2.02(3H, bs), 1.68(12H, m).
실시예 40
2-(4-메톡시페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘
카르복스아미드
아세토니트릴(30 ㎖) 중 실시예 30에서 얻은 설폰(1.0 g) 용액에 트리에틸아민(0.40 ㎖) 및 4-메톡시티오페놀(0.402 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 감압하에 농축하기 전에 24 시간 동안 환류에서 가열하였다. 잔류물은 디에틸 에테르로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 감압하에 증발시켜 백색 고체의 표제 화합물(0.50 g)이 남았다.
융점: 130∼131 ℃
MS(APCI +ve) 410(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.45(1H, t), 8.31(1H, dd), 7.76(1H, dd), 7.40(2H, m), 7.20(1H, dd), 7.0(2H, m), 3.30(2H, t), 3.09(2H, t), 2.94(2H,d), 1.94(3H, s), 1 66(3H, d), 1 62(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 41
2-클로로-3-플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖) 중 2-클로로-3-플루오로벤조산(0.098 g) 및 카르보닐디이미다졸(0.091 g) 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 2N 염산 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 10% 수성 수산화나트륨, 물 및 염수로 세척한 다음 황산나트륨(Na2SO4)상에서 건조하였다. 유기층을 감압하에 농축하여 백색 고체의 표제 화합물(0.138 g)을 얻었다.
융점: 149∼151 ℃
MS(APCI +ve) 322/324(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.42(1H, t), 7.50-7.40(2H, m), 7.29-7.24(1H, m), 2.94(2H, d), 1.94(3H, s), 1.64(6H, dd), 1.53(6H, m)
실시예 42
2-브로모-5-플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-브로모-5-플루오로벤조산(0.123 g)으로부터 실시예 41의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제의 화합물(0.140 g)을 얻었다.
융점: 143∼144 ℃
MS(APCI +ve) 322/324(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.40(1H, t), 7.56-7.52(1H, dd), 7.34-7.27(2H, m), 2.93(2H, d), 1.94(3H, s), 1 63(6H, dd), 1.52(6H, m)
실시예 43
2-클로로-5-플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(0.1 ㎖) 및 2-클로로-5-플루오로벤조산(0.098 g)으로부터 실시예 41의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제의 화합물(0.165 g)을 얻었다.
융점: 176∼177 ℃
MS(APCI +ve) 366/367(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.37(1H, t), 7.71-7.65(1H, dd), 7.28-7.20(2H, m), 2.92(2H, d), 1.94(3H, s), 1.64(6H, dd), 1.53(6H, d)
실시예 44
2-(2,5-디히드록시페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드
디클로로메탄(20 ㎖) 중 실시예 37에서 얻은 디메톡시 화합물(1.0 g) 용액에 -78℃에서 3브롬화붕소(디클로로메탄 중 1 M 용액 5.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하여, 상온으로 가온하였다. 메탄올(5 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하여 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세트산(4:1:0.1)으로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 생성물 함유 분획을 혼합하고 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체의 표제 화합물(0.40 g)을 얻었다.
융점: 108∼110 ℃
MS(APCI +ve) 411(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.95(1H, s), 8.83(1H, s), 8.44(1H, t), 8.32(1 H, d), 7.75(1H, dd), 7.20(1H, dd), 6.75(3H, m), 2.94(2H, d), 1.94(3H, s), 1.66(3H, d), 1.62(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 45
3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]피리딜-2-티오아세트산
아세토니트릴(3 ㎖) 중 실시예 30에서 얻은 설폰(0.1 g) 용액에 트리에틸아민(0.04 ㎖) 및 메틸 티오글리케이트(0.050 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 24시간 동안 환류에서 가열한 다음 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(2 ㎖) 중 용해시키고 2M 수산화나트륨으로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하고, 2M 염산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조(MgSO4)하고, 감압하에 증발시켰다. 생성물은 디클로로메탄 중 0∼3% 메탄올로 용출시킨 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 혼합하고, 감압하에 증발시켜 백색 고체의 표제 화합물(0.008 g)을 얻었다.
융점: 147∼150 ℃
MS(APCI +ve) 361(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.53(1H, t), 8.45(1H, dd), 7.89(2 H, bs), 7.20(1H, dd), 3.80(2H, s), 2.94(2H, d), 1.94(3H, s), 1.66(3H, d), 1.62(3H, d), 1.51(6H, d)
실시예 46
(2-클로로-6-메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드
1-아다만탄메틸아민(0.20 g) 및 2-클로로-6-메틸-3-피리딘 카르복실산(0.208 g)으로부터 실시예 14의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제의 화합물(0.24 g)을 얻었다.
융점: 192∼193 ℃
MS(APCI +ve) 320/322(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.39(1H, t), 7.75(1H, d), 7.31(1H, d), 2.96(2H, d), 2.45(3H,s), 1.95(3H, s), 1.67(3H, d), 1.61(3H, d), 1.53(6H, d)
실시예 47
3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]피리딜-2-(4-페닐티오)옥시아세트산
디클로로메탄(10 ㎖) 중 실시예 40에서 얻은 메톡시 화합물(0.56 g) 용액에 -78℃에서 3브롬화붕소(디클로로메탄 중 1 M 용액 1.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하여, 상온으로 가온하였다. 메탄올(5 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Mg2SO4상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체가 남았으며, 이를 디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해시키고, 에틸브롬아세테이트(0.1 ㎖) 및 탄산칼륨(0.050 g)으로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하고, 포화 염화나트륨 용액으로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 추가 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체를 얻었다. 이 잔류물을 디옥산(10 ㎖)에 용해시키고, 2M 수산화나트륨(5 ㎖) 용액으로 처리하고, 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 2M 염산으로 산성화하고 여과시켜 백색 고체를 얻었으며, 이를 디클로로메탄 중 25% 메탄올로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 혼합하고 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체의 표제 화합물(0.045 g)을 얻었다.
융점: 185∼186 ℃
MS(APCI +ve) 453 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.47(1H, t), 8.25(1H,dd), 7.75(1H,dd), 7.35(2H,d), 7.18(1H, m), 6.80(2H, d), 4.15(2H, s), 3.0(2H, d), 2.0(3H, s), 1.67(3H, d), 1.61(3H, d), 1.53(6H, d)
실시예 48
2-(4-(3-N,N-디메틸아미노)프로필옥시페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복시아미드, 2염산염
디클로로메탄(10 ㎖) 중 실시예 40에서 얻은 메톡시 화합물(0.56 g) 용액에 -78℃에서 3브롬화붕소(디클로로메탄 중 1 M 용액 1.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하여, 상온으로 가온하였다. 메탄올(5 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Mg2SO4상에서 건조하고, 용매를 감압하에 농축하여 백색 고체가 남았다. 이 고체의 일부(0.10 g)를 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.072 g) 및 N,N-디메틸-3-클로로프로필아민 염산염(0.045 g)으로 처리하고, 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨으로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 추가 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 디에틸에테르(2M 4 ㎖) 중 염화수소 용액을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하여 검을 얻었으며, 이를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 백색 고체의 표제 화합물(0.018 g)을 얻었다.
융점: 177∼178 ℃
MS(APCI +ve) 480 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.43(1H, bs), 8.46(1H, t), 8.30(1H, dd), 7.78(1H, dd), 7.4(2H, d), 7.2(1H, dd), 7.0(2H, d), 4.09(2H, t), 3.20(2H, m), 3.0(2H, d), 2.8(6H, 2s), 2.2(2H, m), 1 95(3H, s), 1.6(12H. m).
실시예 49
(2-메틸티오-6-메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드
아세토니트릴(3 ㎖) 중 실시예 46에서 얻은 클로로-피리딘(0.10 g) 용액에 나트륨 메탄티올레이트(0.1 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 24시간 동안 밀봉된 관에서 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 연황색 고체의 표제 화합물(0.028 g)을 얻었다.
융점: 160∼161 ℃
MS(APCI +ve) 331 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.22(1H, t), 7.64(1H, d), 7.02(1H, d), 2.91(2H, d), 2.51(3H, s), 2.40(3H, s), 1.93(3H, s), 1.65(3H, d), 1.60(3H, d), 1.53(6H, d)
실시예 50
2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐-1-옥시부티르산
a) 2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐-1-옥시부티르산, 메틸 에스테르
아세토니트릴(3 ㎖) 중 실시예 24 단계 a)에서 얻은 2-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드(0.061 g) 및 탄산세슘(0.069 g) 현탁액을 40℃에서 가열하여 균질화시킨다. 메틸 4-브로모부티레이트(0.032 ㎖)를 첨가하고, 생성 혼합물을 환류 온도에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트(×3)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4)상에서 건조한 다음 감압하에 농축시켜 작은 표제 a)의 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
MS(APCl +ve) 386 (M+H)+
b) 2-[[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐-1-옥시부티르산
3:1의 메탄올/물 중 단계 a)로부터 얻은 2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐-1-옥시부티르산 메틸 에스테르와 수산화리튬 일수화물(0.027 g)의 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성 균질 용액을 2N 염산으로 산성화하고, 디에틸 에테르(×3)로 추출하였다. 에테르계 층을 혼합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 황산나트륨(Na2SO4)상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 불투명한 검을 얻었으며, 이를 디에틸 에테르 및 이소헥산으로 분쇄시 무색 고체의 표제 화합물(0.030g)을 얻었다.
융점: 109∼113 ℃
MS(APCI +ve) 372 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ7.99(1H, t), 7.74(1H, d), 7.44(1H, t), 7.13(1H, d), 7.02(1H, t), 4.13(2H, t), 3.2(2H, d), 2.42(2H, t), 2.02(2H, m), 1.94(3H, s), 1.64(6H, dd), 1.51(6H, m), 카르복실산 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 51
2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2-클로로-5-히드록시벤조산(0.3 g) 및 1-아다만탄메틸아민(0.31 ㎖)으로부터 실시예 14의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제의 화합물(0.15 g)을 얻었다.
융점: 263∼264 ℃
MS(APCI+ve) 320 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ9.85(1H, s), 8.25(1H, t), 7.24(1H,d), 6.76-6.82(2H, m), 2.90(2H, d), 1.93(3H, s), 1.67(3H, d), 1.57(3H, d), 1.51(6H, s)
실시예 52
2-클로로-3-니트로-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(1.0 g) 및 2-클로로-3-니트로벤조산(1.22 g)으로부터 실시예 14의 방법에 따라서 제조하여 황색 고체의 표제 화합물(1.7 g)을 얻었다.
융점: 185 ℃
MS(APCI +ve) 348/350 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ 7.83(1H, d), 7.74(1H, d), 7.48(1H, t), 6.0(1H, bs), 3.18(2H, d), 2.0(3H, bs), 1.8(12H, m)
실시예 53
2-클로로-5-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
1-아다만탄메틸아민(1.0 g) 및 2-클로로-5-니트로벤조산(1.22 g)으로부터 실시예 14의 방법에 따라서 제조하여 황색 고체의 표제의 화합물(1.7 g)을 얻었다.
융점: 178 ℃
MS(APCI +ve) 348/350 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ8.53(1H, d), 8.2(1H, dd), 7.6(1H, d), 6.2(1H, bs), 3.2(2H, d), 2.0(3H,bs), 1.8(12H, m)
실시예 54
3-아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
실시예 52에서 얻은 니트로 화합물(0.50 g) 및 염화암모늄(0.5 g) 용액을 50% 수성 에탄올에 용해시켰다. 철 분말(0.5 g)을 첨가하고, 3 시간 동안 환류 온도에서 교반한 다음 냉각시키고 여과로 고체를 제거하였다. 여과물을 10% 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4)상에서 건조한 다은 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(0.45 g)의 표제 화합물을 얻었다.
융점: 154 ℃
MS(APCI +ve) 319/21(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 7.12(1H, t), 6.91(1H, dd), 6.79(1H, dd), 5.92(1H, bs), 4.19(2H, bs), 3.15(2H, d), 2.0(3H, s), 1.8(12H, m)
실시예 55
5-아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
실시예 53에서 얻은 니트로 화합물(0.50 g)로부터 실시예 54의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제의 화합물(0.4 g)을 얻었다.
융점: 214 ℃
MS(APCI +ve) 319/21 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.14(1H, t), 7.03(1H, dd), 6.56(2H, m), 5.36(2H, s), 2.89(2H, d), 1.95(3H, s), 1.7(12H, m)
실시예 56
2-클로로-3-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
실시예 54의 아미노 화합물(0.10 g), 탄산칼륨(0.087 g) 및 N-(2-클로로에틸)디메틸아민 염산염의 혼합물을 교반하고 72 시간 동안 138℃에서 가열하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4)상에서 건조한 다음, 농축시켜 오일을 얻었으며, 이를 CO2/메탄올/0.1% 디에틸아민으로 용출시킨 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하였다. 과량의 에테르계 염화수소 용액을 첨가하여 고체를 얻었으며, 이를 에테르/에탄올/디클로로메탄 혼합물로 분쇄하여 무색 분말(0.04 g)을 얻었다.
융점: 221 ℃
MS(APCI +ve) 390/392 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.08(1H, bs), 8.2(1H, t), 7.2(1H, t), 6.85(1H, d), 6.62(1H, d), 5.8(1H, t), 3.6(2H, m), 3.2(2H, m), 2.9(2H, d), 2.8(6H, bs), 1 9(3H, s), 1.7(12H, m).
실시예 57
2-클로로-5-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
실시예 55에서 얻은 아미노 화합물(0.10 g)로부터 실시예 56의 방법에 따라서 제조하여 무색 고체의 표제의 화합물(0.035 g)을 얻었다.
융점: 215 ℃
MS(APCI +ve) 390/92 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ10.05(1H, bs), 8.18(1H, t), 7.18(1H, d), 6.7(1H, m), 6.66(1H, m), 6.2(1H, bs), 3.4(2H, t), 3.2(2H, t), 2.9(2H, d), 2.8(6H, bs), 1.9(3H, s), 1.7(12H, m).
실시예 58
2-클로로-5-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 푸마르산염
a) 2-클로로-5-메틸설피닐-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
클로로포름(5 ㎖) 중 실시예 38에서 얻은 아미드 용액을 70% m 클로로퍼벤조산(0.14 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반하고, 수산화칼슘(0.09 g)을 첨가한다. 추가의 0.5 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 작은 표제 a)의 생성물(0.23 g)을 백색 고체로서 얻었다.
b)2-클로로-5-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 푸마르산염
디클로로메탄(1 ㎖) 중 단계 a)에서 얻은 설폭시드(0.22 g) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(1.1 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 트리에틸아민/메탄올(10 ㎖ 1:1) 중 잔류물 용액을 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 염산염(0.086 g)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 10∼20% 메탄올)로 정제하여 생성물을 검으로서 얻었다. 푸마르산(0.0045 g)을 디클로로메탄(10 ㎖) 중 검 용액에 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(0.023 g)을 점성 검으로서 얻었다.
MS(APCI +ve) 407/409 (M+H)+[무염기의 경우]
1H NMR(DMSO-d6) δ8.35(1H, m), 7.39(2H, m), 7.28(1H, d), 6.60(1.5H, s), 3.13(2H, t), 2.93(2H, d), 2.57(2H, t), 2.23(6H, s), 1.95(3H, bs), 1.63(6H, q), 1.52(6H, d).
실시예 59
2-클로로-3-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2-클로로-3-히드록시벤조산(0.39 g), 1-히드록시 벤조트리아졸(0.31 g), 1-아다만탄메틸아민(0.4 ㎖) 및 1,3-디시클로-헥실카르보디이미드(0.47 g)을 사용하여 실시예 38의 방법에 따라서 제조하여 백색 고체의 표제의 화합물(0.29 g)을 얻었다.
융점: 234∼235 ℃
MS(APCI +ve) 320 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.20(1H, t), 7.15(1H, m), 6.95(1H, d), 6.89(1H, d), 2.91(2H,d), 1.95(3H, bs), 1.64(6H, q), 1.52(6H, d)
실시예 60
2-클로로-5-(N,N-디메틸아미노)에틸옥시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
아세토니트릴(5 ㎖) 중 실시예 51에서 얻은 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드(0.05 g) 용액에 탄산칼륨(0.065 g) 및 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 염산염(0.037 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 48 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 에틸 아세테이트에 잔류물을 용해시킨 다음 염수로 세척하였다. 황산나트륨(Na2SO4)상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 CO2/메탄올/0.1 % 디에틸아민으로 용출시킨 초임계 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 감압하에 농축하고 얻은 잔류물을 디에틸에테르에 용해시켰다. 염화수소(디에틸 에테르 중 1M 용액 1 ㎖)를 적가하고, 생성 고체를 디에틸 에테르하에 분쇄한 뒤 진공에서 건조하여 백색의 표제 화합물(0.020 g)을 얻었다.
융점: 144∼147 ℃
MS(APCI +ve) 391 (M+H)+[무염기의 경우]
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.33(1H, s), 8.33(1H, t), 7.44-6.99(3H, m), 4.38(2H, t), 3.50(2H, d), 2.90(2H, m), 2.81(6H, d), 1.95(3H, s), 1.66(3H, d), 1.59(3H, d), 1.50(6H, d)
실시예 61
2,5-디클로로-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
디클로로메탄(30 ㎖) 중 2,5-디클로로벤조산(0.319 g), 1-아다만탄메틸아민(0.25 g), 4-메틸아미노피리딘(0.204 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.321 g)으로부터 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 용출시킨 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(0.43 g)을 얻었다.
융점: 161∼162 ℃
MS(APCI +ve) 338/340 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ7.68(1H, d); 7.36-7.30(2H, m); 6.23(1H, s); 3.17(2H, d); 2.01(3H, s); 1 76-1.60(6H, m); 1.58(6H, s).
실시예 62
2-클로로-5-메틸아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
실시에 55로부터 얻은 아미노 아미드(0.12 g)를 트리에틸오르토포르메이트(1.07 ㎖)에 용해시키고, 3 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 트리에틸오르토포르메이트를 진공 증류로 제거하였다. 잔류물을 에탄올(5 ㎖)에서 용해시켰다. 용액을 질소하에서 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(0.104 g)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 환류시켰다. 에탄올을 감압하에 제거하고, 물(20 ㎖)을 잔류물을 첨가한 다음 생성물을 에틸 아세테이트(3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(1:1)로 용출시킨 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(0.04 g)을 얻었다.
융점: 163∼164 ℃
MS(APCI +ve) 333/335(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ7.17(1H, d); 6.96(1H, d); 6.57(1H, dd); 6.35(1H, s); 3.84(1H, s); 3.16(2H, d); 3.83(3H, d); 2.0(3H, s); 1.75-1.62(6H, m); 1.6(6H, d)
실시예 63
2-클로로-5-(2-클로로에틸)아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-I-일메틸)-벤즈아미드
클로로아세트알데히드(물 중 50% 용액)(0.705 ㎖)를 메탄올(15 ㎖) 중 실시예 55로부터 얻은 아미노 아미드(1.5 g) 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 염산(메탄올 중 50% 용액 0.77 ㎖)을 첨가하였다. 고체 수소화붕소시아노나트륨(0.317 g)을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해시킨 다음 수성 탄산수소나트륨(3 ×50 ㎖)으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물은 헥산:디에틸에테르(1:1)로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(1.13 g)을 얻었다.
융점: 144-145 ℃
MS(APCI +ve) 381/383 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ7.19(1H, d); 7.0(1H, d); 6.62(1H, dd); 6.37(1H, s); 4.18(1H, t); 3.70(2H, t), 3.54-3.44(2H, m); 3.16(2H, d); 2.0(3H, s);1.71-1.62(6H, m); 1.6(6H, d).
실시예 64
5-아지리딘-1-일-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2-클로로-5-(2-클로로에틸)아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드(0.15g), 탄산세슘(0.192 g) 및 아세토니트릴(3 ㎖)를 혼합하고 24 시간 동안 100℃의 밀봉된 관에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(50 ㎖)에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물은 디클로로메탄 중 0∼5% 에탄올로 용출시킨 NPHPLC로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(0.023 g)을 얻었다.
융점: 154∼155 ℃
MS(APCI +ve) 345/347 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ8.26(1H, t); 7.30(1H, d); 7.02(1H, dd); 6.95(1H, d); 2.91(2H, d); 2.08(4H, s); 194(3H, s); 1.70-1.57(6H, m); 1.51(6H, s).
실시예 65
2-메틸-3,5-디니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
티오닐 클로라이드(30 ㎖)를 3,5-디니트로-o-톨루엔산(6.0 g)에 첨가하고, 18 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 농축하여 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(15 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 디클로로메탄(20 ㎖) 및 트리에틸아민(5 ㎖)중 1-아다만탄메틸아민(2.89 g) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 10분 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(9:1)로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 고체를 얻었으며, 이를 디클로로메탄으로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 고체(6.34 g)를 얻었다. 이 물질의 일부를 에틸 아세테이트를 비등시키면서 목탄으로 처리하고, 여과 및 농축시켜 착색된 불순물을 제거하였다. 생성물을 에테르로 세척하여 무색 고체의 표제 화합물을 얻었다.
융점: 171∼172 ℃
MS(APCI +ve) 374 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ8.71(1H, d), 8.39(1H, d), 5.9-5.8(1H, m), 3.21(2H, d), 2.67(3H, s), 2 04(3H, s), 1.8-1.7(3H, m), 1.7-1.6(3H, m), 1.6-1.55(6H, m)
실시예 66
3,5-디아미노-2-메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
에틸 아세테이트(200 ㎖) 중 2-메틸-3,5-디니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드(실시예 65)(2.66 g) 용액을 탄소상 팔라듐(10%, 0.5 g)에서 72시간 동안 수소첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)에 통과시켜 여과하고, 잔류물은 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 혼합하고, 감압하에 농축하여 고체(0.8 g)를 얻었다. 이를 디클로로메탄:에탄올(9:1)로 용출시킨 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물은 에탄올을 비등시키면서 목탄으로 처리하여 정제하고, 여과 및 농축시켜 착색된 불순물을 제거하여, 거의 무색 고체의 표제 화합물(0.58 g)을 얻었다.
융점: 220 ℃(분해)
MS(APCI +ve) 314 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ7.78(1H, t), 5.93(1H, d), 5.83(1H,d), 4.62(4H, bs), 2.86(2H, d), 1.93(3H, s), 1.86(3H, s), 1.7-1.6(3H, m), 1.6-1.5(3H, m), 1.48(6H, d).
실시예 67
3,5-디메톡시-2-메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
a) 3,5-디메톡시-2-메틸벤조산
고체 메틸 3,5-디메톡시-2-메틸벤조에이트(5.83 g, J.C.S. Perkin. I, 1973, 2853.)를 메탄올(80 ㎖)에 용해시켰다. 수성 수산화나트륨 용액(10%, 80 ㎖)을 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 반응물을 감압하에 농축하여 대략 처음 부피의 1/2에 해당하는 부피를 얻고, 이를 수성 염산(200 ㎖)에 첨가하였다. 형성된 백색 침전물을 에틸 아세테이트(2 ×250 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 뒤 감압하에 농축하여 작은 표제 a)의 무색 고체 화합물(5.41 g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.10(1H, d), 6.64(1H, d), 3.84(6H, s), 2.45(3H, s).
b) 3,5-디메톡시-2-메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
3,5-디메톡시-2-메틸벤조산(0.15 g, a의 일부) 및 티오닐 클로라이드(2 ㎖)의 혼합물을 2분 동안 환류에서 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 농축하여 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 디클로로메탄(5 ㎖) 및 트리에틸아민(1 ㎖)중 1-아다만탄메틸아민(0.188 g) 용액에 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(100 ㎖) 및 수성 염산(1M, 50 ㎖)사이에서 분배시켰다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 무색 고체(0.140 g)를 얻었다. 이를 이소-헥산:에틸 아세테이트(4:1)로 용출시킨 Dynamax(등록상표) 컬럼에서 HPLC로 정제하여 무색고체의 표제 화합물(0.110 g)을 얻었다.
융점: 173∼175
MS(APCI +ve) 344 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.06(1H, t), 6.57(1H, d), 6.41(1H, d), 3.78(3H, s), 3.75(3H, s), 2.91(2H, d), 2.05(3H, s), 1.94(3H, s), 1.75-1.5(6H, m), 1.49(6H, d).
실시예 68
3,5-디메톡시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
3,5-디메톡시벤조산(0.526 g) 및 티오닐 클로라이드(5 ㎖)의 혼합물은 2분 동안 환류에서 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 농축시켜 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(5 ㎖)중에 용해시켰다. 이 용액을 디클로로메탄(10 ㎖) 및 트리에틸아민(2 ㎖)중 1-아다만탄메틸아민(0.336 g) 용액에 0℃에서 첨가하고 4일 동안 생성 반응 혼합물을 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 희석하고, 수성 염산(2M, 50 ㎖)으로 세척한 다음 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과시킨 다음 감압하에 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄:에틸 아세테이트(19:1)로 용출시킨 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체의 표제 화합물(0.600 g)을 얻었다.
융점: 130∼133 ℃
MS(APCI +ve) 330 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.24(1H, t), 7.01(2H, d), 6.30(1H, t), 3.78(6H, s), 2.97(2H, d), 1.91(3H, s), 1.7-1.5(6H, m), 1.48(6H, d)
실시예 69
5-(N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-2-아미노에틸)아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
실시예 63에서 얻은 2-클로로-5-(2-클로로에틸)아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드(0.1 g), 2-아미노-1-페닐에탄올(0.539 g) 및 트리에틸아민(0.5 ㎖)을 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 용해시키고, 밀봉된 관에서 60 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 수성 탄산수소나트륨(30 ㎖)에 현탁시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 ×30 ㎖)로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄내 0∼25% 에탄올로 용출시킨 NPHPLC로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(0.044 g)을 얻었다.
융점: 63∼64℃
MS(APCI +ve) 482/484 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ7.34(4H,d); 7.30-7.25(1H, m); 7.13(1H, d); 6.94(1H, d); 7.56(1H, dd); 6.39(1H, t); 4.73(1H, dd); 4.30(1H, s); 3.19-3.14(4H, m); 2.93-2.83(3H, m); 2.80-2.75(1H, m); 2.0(3H, s); 1.76-1.62(6H, m); 1.57(6H, m)
실시예 70
2-클로로-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
2-클로로-5-(2-클로로에틸)아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드(O.1 g), 피페리딘(1 m1), 트리에틸아민(0.5ml) 및 테트라히드로푸란(3 ㎖)으로부터 실시예 69의 방법에 따라 제조하였다. 디클로로메탄 중 5% 메탄올 및 1% 트리에틸아민으로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드를 유리질로서 얻었다. 과량의 에테르계 염산(2M)으로 처리시 염산염으로 전환되어 황색 고체의 표제 화합물(0.062 g)을 얻었다.
융점: 142-143℃(분해)
MS(APCI +ve) 430/432 (M+H)+[무염기로서]
1H NMR(DMSO-d6) δ8.18(1H, t); 7.17(1H, d); 6.68(1H, dd); 6.62(1H, d); 3.48-3.45(4H, m); 3 16(2H, s); 2.90(4H, d); 2.50(4H, s); 1.95(3H, s); 1.80(3H, s); 1.75-1.55(6H, m); 1.52(6H, s).
실시예 71
5-(N-(2-히드록시에틸)-2-아미노에틸)아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 2염산염
2-클로로-5-(2-클로로에틸)아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드(O.l g), 에탄올아민(0. 24 g), 트리에틸아민(0.5 ㎖) 및 테트라히드로푸란(3 ㎖)으로부터 실시예 69에 기재된 방법으로 제조하였다. 디클로로메탄 중 10% 메탄올 및 1% 트리에틸아민으로 용출시킨 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드를 유리질로서 얻었다. 과량의 에테르계 염산(2M)으로 처리시 염산염으로 전환되어 크림색 고체의 표제 화합물(0.056 g)을 얻었다.
융점: 143 ℃(분해)
MS(APCI +ve) 406/408 (M-(염산)+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.94(1H, s); 8.19(1H, t); 7.17(1H, dd); 6.67(1H, dd); 6.11(1H, d); 3.68(2H, t); 3.43-3.37(2H, m); 3.08-3.03(4H, m); 2.90(2H, d); 1.94(3H, s); 1.69-1.61(6H, m); 1.52(6H, d).
실시예 72
2-클로로-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에틸)-벤즈아미드
1-아다만탄에틸아민 염산염(0.055 g) 및 2-클로로벤조일 클로라이드(0.033 ㎖)로부터 실시예 1에 개시된 방법에 따라 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.074 g)을 얻었다.
융점: 125∼127 ℃
MS(APCI +ve) 318/320 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.31(1H, t), 7.49-7.33(4H, m), 3.22(2H, m), 1.93(3H, s), 1.70-1.60(6H, m), 1.51(6H, d), 1.31(2H, m).
실시예 73
2,3-디클로로-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일] 에틸)-벤즈아미드
1-아다만탄에틸아민 염산염(0.102 g) 및 2-클로로벤조일 클로라이드(0.102 g)으로부터 실시예 1에 개시된 방법에 따라 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.090 g)을 얻었다.
융점: 158∼159 ℃
MS(APCI +ve) 352/354 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.42(1H, t), 7.68(1H, dd), 7.40(1H, t), 7.34(1H, dd), 3.22(2H, m), 1.93(3H, s), 1.64(6H, m), 1.51(6H, d), 1.31(2H, m).
실시예 74
5-아미노-2-클로로-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에틸)-벤즈아미드
1-아다만탄에틸아민 염산염(0.105 g) 및 5-아미노-2-클로로벤조산(0.132 g)으로부터 실시예 1에 개시된 방법에 따라 제조하고 에탄올 중 CO2로 용출시킨 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체의 표제 화합물(0.094 g)을 얻었다.
융점: 147∼149 ℃
MS(APCI +ve) 333/335 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.13(1H, t), 7.03(1H, d), 6.56-6.52(2H, m), 5.36(2H, s), 3.19(2H, m), 1.93(3H, s), 1.66-1.59(6H, m), 1.50(6H, d), 1.28(2H, m).
실시예 75
2,5-디메틸-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에틸)-벤즈아미드
1-아다만탄에틸아민 염산염(0.131 g) 및 2,5-디메틸벤조산(0.099 g)으로부터 실시예 14에 개시된 방법에 따라 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.099 g)을 얻었다.
융점: 153 ℃
MS(APCI +ve) 312 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.07(1H, t), 7.10(3H, m), 3.21(2H, m), 2.26(3H, s), 2.25(3H, s), 1.93(3H, s), 1.67(3H, d), 1.62(3H, d), 1.51(6H, d), 1.25(2H, m).
실시예 76
2-클로로-N-(3-클로로-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
3-클로로-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-메탄아민, 염산염(O.O61 g) 및 2-클로로벤조일클로라이드(0.032 ㎖)으로부터 실시예 1에 개시된 방법으로 제조하여 백색 고체의 표제 화합물(0.093 g)을 얻었다.
융점: 153 ℃
MS(APCI +ve) 338/340/342 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.43(1H, t), 7.51-7.36(4H, m), 3.02(2H, d), 2.17(2H, s), 2.03(4H, dt), 1.97(2H, s), 1.64-1.36(6H, m).
실시예 77
2-클로로-3-(N-(2-[이미다졸릴-4-일]에틸)-2-아미노에틸)아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
a) 2-클로로-3-(2-클로로에틸)아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
실시예 54에서 얻은 3-아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸벤즈아미드(0.7 g), 수중 50% 클로로아세트알데히드(0.353 ㎖), 수소화붕소시아노나트륨(0.159 g), 메탄올 중 50% 염산(O.385 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖)로부터 실시예 63에 개시된 방법으로 제조하여 3:1 이소헥산:에틸아세테이트로 용출시킨 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 백색 고체의 작은 표제 a)의 화합물(0.777 g)을 얻었다.
융점: 분해 179∼180℃
MS(APCI +ve) 381/383 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ7.18(1H, t); 6.89(1H, dd); 6.70(1H, dd); 5.88(1H, bs); 4.88(1H, t); 3.75-3.70(2H, m); 3.61-3.55(2H, m); 3 15(2H, d); 2.02(2H, bs); 1.71-1.62(5H, m),1 58(5H, d); 1.55(2H, s).
b) 2-클로로-3-(N-(2-[이미다졸릴-4-일]에틸)-2-아미노에틸)아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
단계 a)로부터 얻은 아미노에틸클로라이드(0.15 g), 히스타민(0.437 g), 트리에틸아민(0.5 ㎖) 및 테트라히드로푸란을 혼합하고, 80℃에서 60 시간 동안 밀봉된 관에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수성 탄산수소나트륨(30 ㎖)을 잔류물을 첨가하고, 이를 에틸아세테이트(3 ×30 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘에서 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물은 메탄올 중 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 85∼15%로 용출시킨 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.07 g)을 백색 발포체로서 얻었다.
융점: 86∼87℃
MS(APCI +ve) 456/458 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ7.61(1H, s); 7.17(1H, t); 6.79-6.72(2H, m); 6.31(1H, s); 6.02(1H, t); 4.76(1H, t); 3.45-3.30(2H, m); 3.17(2H, d), 2.95-2.85(4H, m); 2.75(2H, t); 2.02(3H, s); 1.80-1.60(6H, m); 1 58(6H, d).
실시예 78
2,5-디메틸-N-(3-클로로-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
디클로로메탄(5 ㎖)중 2,5-디메틸벤조산(0.073 g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.5 ㎖)를 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 환류 온도로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압에서 농축하고 잔류물을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 3-클로로-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-메탄아민, 염산염(0.113 g) 및 트리에틸아민(0.3O ㎖)을 첨가하고, 3 시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반한 다음 디에틸 에테르로 희석하고 묽은 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 차례로 세척하였다. 이어서, 유기상을 황산나트륨(Na2SO4)상에서 건조하고 감압하에 농축한 다음 디클로로메탄 중 0∼5% 에탄올로 용출시킨 HPLC로 추가 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(0.068 g)을 얻었다.
융점: 155 ℃
MS(APCI +ve) 332/334/336 (M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.18(1H, t), 7.10(3H, s), 3.01(2H, d), 2.29(3H, s), 2.28(3H, s), 2.17(2H, s), 2.03(4H, m), 1.90(2H, s), 1.64-1.41(6H, m).
실시예 79
3,5-디메톡시-2-메틸-N-(3-클로로-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1일메틸)-벤즈아미드
실시예 67a)에서 얻은 3,5-디메톡시-2-메틸벤조산(0.15 g) 및 티오닐 클로라이드(2 ㎖)의 혼합물을 2분 동안 환류 온도로 가열한 후 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄(5 ㎖) 및 트리에틸아민(1 ㎖) 중 1-아다만탄메틸아민(0.104 g) 용액에 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(100 ㎖) 및 수성 염산(0.5M, 50 ㎖)사이에 분배시켰다. 유기상을 탄산수소나트륨 포화 수용액(50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하고, 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 잔류물을 이소헥산:에틸 아세테이트(4:1)로 용출시킨 Dynamax(등록상표)컬럼상에서 HPLC로 정제하여 무색 고체의 표제 화합물(0.090 g)을 얻었다.
융점: 173∼175 ℃
MS(APCI +ve) 378(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6) δ8.17(1H,t), 6.58(1H,d), 6.43(1H,d), 3.79(3H, s), 3 76(3H,s), 3.00(2H,d), 2.16(2H,s), 2.1-1.95(4H, m), 2.05(3H, s), 1.89(2H, s) 1.7-1.5(6H, m).
실시예 80
2-클로로-5-요오도-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
-5℃에서 75% 수성 테트라히드로푸란 1/3(10 ㎖) 중 실시예 55에서 얻은 아미노 아미드(200 ㎎) 용액에 황산(0.2 ㎖)을 첨가한 다음 수(1 ㎖)중 아질산나트륨을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 40 분 동안 교반한 다음 요오드칼륨(0.136 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 90℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하여 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조하였다. 여과된 용액을 감압하에 농축하고 미정제 물질을 헥산/에틸아세테이트로 용출시킨 실리카에서 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(0.23 g)을 얻었다.
융점: 161.4-161.5 ℃
MS(APCI +ve) 430 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ7.99(1H, d), 7.66(1H, dd), 7.13(1H, d), 6.18(1H, bs), 3.16(2H, d), 2.01(3H, bs), 1.73(3H, d), 1.65(3H, d), 1.57(6H, bs).
실시예 81
약리학적 분석
벤조일벤조일 아데노신 트리포스페이트(bbATP)와 같은 특정 화합물은 P2X7수용체의 작용물질로 알려져 있으며, 혈장막에서 소공을 형성한다(Drug Development Research(1996), 37(3), p.126). 따라서, 수용체가 에티디움 브로마이드(형광성 DNA 프로브)의 존재하에 bbATP를 사용하여 활성화되는 경우, 세포내 DNA 결합 에티디움 브로마이드의 형광 증가가 관찰된다. 형광 증가는 P2X7수용체 활성화 측정으로 이용할 수 있으며, P2X7수용체상에 화합물의 효과를 정하는데 사용할 수 있다.
이러한 방식으로, P2X7수용체에서 길항물질 활성에 대해 실시예 1 내지 80의 표제 화합물 각각을 시험하였다. 따라서, 저부에 미량역가 평판이 있는 96 웰 평판에서 시험을 수행하였으며, 웰은 10-4M 에티디움 브로마이드 함유 THP-1 세포(2.5 ×106세포/㎖)의 현탁액 25 ㎕, 10-5M bbATP 함유 고 칼륨 완충 용액 25 ㎕, 및 3 ×10-5M 시험 화합물을 함유하는 고 칼륨 완충 용액 25 ㎕를 포함하는 시험 용액 250 ㎕로 충전하였다. 평판은 플라스틱 시이트로 덮고, 1 시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 그 다음 평판을 퍼킨-엘머 형광 평판 판독기, 520 nm의 여기 상태, 595 nm 방출, 슬릿 폭(Ex 15 nm, Em 20 nm)에서 판독하였다. 비교를 위해서, bbATP(P2X7수용체 작용물질) 및 피리독살 5-포스페이트(P2X7수용체 길항물질)를 각각 대조군으로서 시험에 사용하였다. 판독 결과로부터, 각 시험 화합물에 대한 pIC50수치를 계산하였는데, 이 수치는 bbATP 작용물질 활성이 50%로 감소하는데 필요한 시험 화합물의 농도의 음 로그값이다. 실시예 1 내지 80의 화합물 각각은 길항물질 활성을 나타내었으며, pIC50수치는 4.50 이상이었다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 용해화물.
    화학식 I
    상기 식에서,
    x는 1 또는 2이고,
    A는 CH2기 또는 산소 원자이며,
    B는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R은 페닐, 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 피리미디닐 또는 티오페닐기를 나타내며, 각각은 할로겐 원자 또는 아미노, 시아노, 카르복실, 히드록실, 니트로, C1-C6알킬, 할로-C1-C6-알킬, -N(R1)-C(=O)-R2, -C(O)NR3R4, -NR5R6, C3-C8시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C8시클로알킬옥시, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬설피닐 또는 C1-C6알킬설포닐기, 또는 할로겐 원자나 아미노, 시아노, 카르복실, 히드록실, 니트로, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (디)C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐 또는 -O-(CH2)y-CO2H[y는 1 내지 6임],[y는 2 내지 6임],기 중 하나로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 임의 치환된 C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노, 페녹시, 벤질, C1-C6알킬티오 또는 페닐티오기로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며,
    여기서,
    R1은 수소 원자 또는 C1-C6알킬이나 C3-C8시클로알킬기를 나타내고,
    R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬기이며,
    R3및 R4는 각각 수소 원자나 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬기이고,
    R5는 수소 원자나 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬기를 나타내며,
    R6은 C3-C8시클로알킬기이고, 또한 R5가 수소 원자가 아니면 C1-C6알킬기이며,
    R7은 수소 원자 또는 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬기이고,
    R8은 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬기이며,
    R9는 수소 원자 또는 히드록실 기이고,
    R10은 수소 원자나 페닐 또는 이미다졸릴기를 나타내며, 단 A가 CH2기이고 B가 수소 원자인 경우 R은 비치환 피리딜기가 아니며, R이 치환된 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴기인 경우, 존재하는 치환체(들)는 오르토 위치에 아미도, 카르복실, (디)C1-C6알킬아미도 또는 C1-C6알킬카르보닐기를 포함하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, R은 페닐, 피리딜 또는 인돌릴기이며, 각각은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자나 아미노, 히드록시, 니트로, 아지리디닐, 피롤리디닐, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸,-NR5R6, C1-C4알킬설피닐 또는 C1-C4알킬설포닐기; 또는 할로겐 원자나 아미노, 시아노, 카르복실, 히드록실, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, C1-C4알콕시카르보닐 또는 -O-(CH2)y-CO2H[y는 1 내지 3임],[y는 2 내지 3임],중 하나로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 벤질, C1-C4알킬티오 또는 페닐티오기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환될 수 있는 것이 특징인 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 용해화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 수소 원자 또는 C1-C4알킬기인 것이 특징인 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 용해화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5가 수소 원자가 아닌 경우 R6은 C1-C4알킬기를 나타내는 것이 특징인 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 용해화물.
  5. 제1항에 있어서,
    2,4-디클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    3,5-디클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2,6-디클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-메톡시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-브로모-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-요오도-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2,6-디메톡시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-(트리플루오로메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-(트리플루오로메틸)-6-플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-아미노-6-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-4-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-(2-시아노페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-(4-메틸페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
    2-(메틸티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-(메틸티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
    3-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2,3-디클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2,5-디메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-(페닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드,
    2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐-1-옥시아세트산, 1,1-디메틸에틸에스테르,
    2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐-1-옥시아세트산,
    2-(메틸설폭시드)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
    N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-5-인돌 카르복스아미드,
    2-아미노-6-클로로-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에틸)-벤즈아미드,
    2-(2-메틸설포닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘카르복스아미드,
    2-(2-아미노에틸티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 트리플루오로아세트산염,
    2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 2염산염,
    2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-I-일메틸)-3-피리딘카르복스아미드, 2염산염,
    2-(메틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 2염산염,
    2-(디메틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 2염산염,
    2-(피롤리딘-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 2염산염,
    2-(2,5-디메톡시페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
    2-클로로-5-메틸티오-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-(4-메톡시페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
    2-클로로-3-플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-브로모-5-플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-플루오로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-(2,5-디히드록시페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
    3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]피리딜-2-티오아세트산,
    (2-클로로-6-메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
    3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]피리딜-2-(4-페닐티오)옥시아세트산,
    2-(4-(3-N,N-디메틸아미노)프로필옥시페닐티오)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드, 2염산염,
    (2-메틸티오-6-메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-3-피리딘 카르복스아미드,
    2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐-1-옥시부티르산,
    2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-3-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    3-아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    5-아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-3-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 푸마르산염,
    2-클로로-3-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-(N,N-디메틸아미노)에틸옥시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2,5-디클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-메틸아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
    2-클로로-5-(2-클로로에틸)아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    5-아지리딘-1-일-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-메틸-3,5-디니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    3,5-디아미노-2-메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    3,5-디메톡시-2-메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    3,5-디메톡시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    5-(N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-2-아미노에틸)아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    5-(N-(2-히드록시에틸)-2-아미노에틸)아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 2염산염,
    2-클로로-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에틸)-벤즈아미드,
    2,3-디클로로-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에틸)-벤즈아미드,
    5-아미노-2-클로로-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에틸)-벤즈아미드,
    2,5-디메틸-N-(2-[트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-N-(3-클로로-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-3-(N-(2-[이미다졸릴-4-일]에틸)-2-아미노에틸)아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2,5-디메틸-N-(3-시클로-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    3,5-디메톡시-2-메틸-N-(3-시클로-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 및
    2-클로로-5-요오도-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드인 것이 특징인 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 용해화물.
  6. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계와, 임의적으로 이의 약학적 허용염 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하여 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 II
    화학식 III
    상기 식에서,
    x, A, B 및 R은 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
    L은 이탈기이다.
  7. 약학적 허용 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물.
  8. 약학적 허용 보조제, 희석제 또는 담체와 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물을 혼합하는 단계를 포함하는 제7항에 기재된 약학 조성물을 제조하는 방법.
  9. 치료 용도의 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물.
  10. 류마티스성 관절염 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물.
  11. 치료 용도의 약제 제조에 있어서 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물의 용도.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 면역억제시키는 방법.
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DE2944413A1 (de) Tetrahydroxanthon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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