DE2944413A1 - Tetrahydroxanthon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

Description

R ein Wasserstoffe torn, eine Hydroxyl-, Cyano-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Acyloxy-, Benzoyl- _R oxy- oder Tetrazolylgruppe oder den Rest - CO-N^ ^

bedeutet, in dem R₇₅ ein Wasserstoffatom und Ri ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Tetrazolylgruppe darstellt oder R, und R, zusammen mit dem Stickstoffatom und einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom einen Ring bilden,

U30Ü32/0b 1 b

mn. INg mi τι r jandcr or ink; mani km> iioninq

ψ -> IfNlANWALlI

29AAA13

L I I

R₁ ein Wasserstoff- oder Halogene torn, eine niedere Alkyl-, Cyano-, Carboxyl- odor Tetrazolylgruppe oder den Rest

-CO-N"" 5 bedeutet, in dem R^ ein Wasserstoffatora und

Rg eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Tetrazolylgruppe darstellt oder R,- und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom einen Ring bilden, und

Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatoin oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,

Wobei R₁ und Rp nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind und R₁ und Rp nicht gleichzeitig Wasserstoffatome oder ein Wasserstoff- und ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, wenn R -CONHp bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der Tetrahydroxanthon-Derivate der allgemeinen Formel I, welches darin besteht, daß man

a) - falls R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Acyloxy- oder Benzoyloxygruppe und R₁ ein Halogenatom darstellen - eine acylierte Salicylsäure der allgemeinen Formel II
R

worin Rj eine niedere Alkylgruppe darstellt, oder ein an der Carboxylgruppe aktiviertes Derivalt von II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

in Gegenwart einer Base umsetzt oder

6300^/0515

PlTL. INO DItTER JANDtR DR INg. MANfRtD

PATfNI ANWAl ί Ι

29UA13

b) -falls R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-,

Benzoyloxy-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Acyloxygruppe und R. eine Cyanogruppe darstellen - eine
Verbindung der allgemeinen Formel IV

R (tv),

ϊ	k ■	0
	oder	Il
R.	o
cyanidiert

c) -falls R eine Cyanogruppe und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen - aus einer Verbindung der
allgemeinen Formel V
η. ι'

'\ J- CONH₀ (V)

R,

Wasser abspaltet oder

d) -falls R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R₁ eine Carboxylgruppe oder R₁ ein Wasser stoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R eine Carboxylgruppe darstellen - eine Cyanoverbindung der allgemeinen Formel VI

oder VII ο CN a

R₂

CN (VII)

worin Rg ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Benzoyloxy-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Acyloxygruppe und Rq ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen, hydrolysiert oder

0300^2/051Ü

29U413

DIPL. IN(J I)It FtR JANl)KR DR. I NQ. MAN f Rt I) BÜN I NQ

PA I ' N I (NWAI 1 I

e) - falls R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-,

Benzoyloxy-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere

Acyloxygruppe und R₁ die Gruppe -CONf 5 oder R₁ ein

^R₆ ¹

Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe,

wenn R -CON^ 3 ist - eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

f YYf R₁₁ (viii),

worin R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R₁₁ eine Carboxylgruppe oder R₁₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R₁₀ eine Carboxylgruppe ist, mit einem Amin der Formel IX oder X

HNR₃R₄ (IX) HNR₅R₆ (X)

umsetzt, wobei - wenn R -CONH₀ ist, R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome oder ein Wasserstoff- und ein Chloratom oder eine niedere Alkylgruppe sein dürfen, oder

f) - falls R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Benzoyloxy-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Acyloxygruppe und R₁ eine Tetrazolylgruppe oder R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R eine Tetrazolylgruppe ist - eine Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII mit Natriumazid umsetzt oder

g) - falls R eine Hydroxylgruppe darstellt - eine Verbindung

der allgemeinen Formel XI

^f f^o^\ (χι)

^R2^ -.0/ ^S

debenzoyliert oder

h) - falls R eine niedere Alkoxygruppe ist- eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

030üi2/051 S

-10 -

DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR. INQ. MANFRED BiJNINQ PATIN TANWALIt

V_- OH (XII)

alkyliert oder

i) - falls R eine niedere Acyloxygruppe darstellt - eine Verbindung der allgemeinen Formel XII acyliert.

Für das Verfahren a) eignen sich als aktivierte Derivate von II beispielsweise Säureanhydride oder -halogenide. Eine acylierte Salicylsäure der Formel II kann mit einem Chlorcarbonsäureester in Gegenwart einer Base wie Triethylamin umgesetzt werden, wobei ein gemischtes Anhydrid entsteht.

Die Reaktion kann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol oder Ether, unter Rühren bei Raumtemperatur in 3 bis 5 Stunden durchgeführt werden. Das Lösungsmittel wird danach aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer wäßrigen basischen Lösung von Pyridin, Pyrrolidin, Piperidin oder ähnlichen Substanzen oder mit einer wäßrigen sauren Lösung von z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure versetzt. Die so erhaltene Mischung wird unter Rückfluß gekocht, wobei das gewünschte Produkt entsteht.

Die Cyanidierung b) läßt sich beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung IV mit einem Cyanidierungsmittel wie Kupfer (i)· cyanid in einem Lösungsmittel, z.B. N-Methyl-2-pyrrolidon, für 1 bis 3 Stunden bei 160 bis 200⁰C und anschließende Behandlung der Reaktionsmischung in einer Mischung aus wäßrigem Eisen(lll)-chlorid und konzentrierter Salzsäure bei 60 bis 100⁰C für 30 Minuten durchführen.

c)
Die Dehydratisierung/wird ausgeführt, indem die Verbindung V in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, mit beispielsweise Thionylchlorid bei ungefähr O⁰C gerührt wird.

Ü30Ü32/051 5

DIPL. INQ. DIETER JANDER DR.-INQ. MANFRED BONINQ PAT(N TAN WALTi

- 11 -

Die Hydrolyse d) der Verbindungen VT bzw. VII gelingt nach bekannten Methoden. Vorzugsweise werden die Verbindungen jedoch in einem Lösungsmittel wie Wasser-Schwefelsäure-Essigsäure oder V/asser-Schwefelsäure hydrolysiert.

Die Reaktion e) kann nach allen Methoden durchgeführt werden, die normalerweise zur Herstellung von Säureamiden verwendet werden.

Als Alkylierungs- und Acylierungsmittel für die Verfahren h) und i) können die üblichen Reagentien verwendet werden. Zur Alkylierung eignen sich beispielsweise Dialkylsulfate und Alkylhalogenide und zur Acylierung Säureanhydride und gemischte Anhydride.

Gegenstand der Erfindung sind weiter Arzneimittel, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, sowie die Verwendung dieser Substanzen bei der Bekämpfung von Krankheiten.

Die erfindungsgemässen Tetrahydroxanthon-Derivate der allgemeinen Formel I besitzen antiallergische, entzündungshemmende, analgetische Wirkungen und einen hemmenden Einfluß auf die passive kutane Anaphylaxie (PKA). Sie stellen deshalb äußerst wertvolle Arzneimittelwirkstoffe dar.

Die neuen Verbindungen wurden hinsichtlich Wirkung und Toxizität untersucht.

1. Pharmakologische Wirkungen.

a) Hemmung der Histamin-Freisetzung.

Ein Antiovalbumin (OA)-Mäuse-Serum (1g Ε-ähnliche Antikörper, PCA-Titer: 1:400 - 1:800) wurde auf das 20fache mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Eine 300-400 g schwere

- 12 -

Ü30032/051 B

29U413

DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR. INQ. MANFRED BUNINQ

PATfN TANWALTf

- 12 -

männliche Ratte (Sprague-Dawley (SD)) wurde durch intraperitoneale Gabe von 5 ml des verdünnten Serums passiv sensibilisiert. 48 Stunden danach wurde der Ratte der Kopf abgeschnitten und das Blut entnommen. Anschliessend wurden 10 ml Tyrode-Lösung mit 5 Einheiten Heparin pro ml in die Bauchhöhle der Ratte injiziert. Die Lösung wurde 60 see. durch leichtes Massieren gemischt, die Flüssigkeit der Bauchhöhle entnommen und 5 Minuten bei 120 χ g zentrifugiert, um die Peritonealzellen zu gewinnen. Letztere wurden in Tyrode-Lösung suspendiert, so daß pro ml 10 Zellen vorlagen. Nach 4-minütiger Präinkubation von 1,6 ml der Zellsuspension bei 37°C wurden jeweils 0,2 ml Lösung jeder Testverbindung und 0,2 ml OA-Lösung (100 jug/ml) gleichzeitig zusammengegeben und anschliessend 10 Minuten bei 37⁰C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Kühlung mit Eis gestoppt und die inkubierte Lösung 5 Minuten bei 670 χ g zentrifugiert, wobei sich ein Zell-Pelit und ein flüssiger Überstand bildete. In beiden Phasen wurde nach der Methode von Grant et al. (Grant, J.Α., Settle, L., Whorton, E.B. und Dupree, E: Complement-mediated release of Histamine from human basophils: II. Biochemical characterization of the reaction, J. Immunol. 117, 450 (1976)) der Histamin-Gehalt fluorimetrisch ermittelt. Die Testverbindungen wurden für den Versuch in Tyrode-Lösung gelöst.

b) Hemmung der passiven kutanen Anaphylaxie (PKA):

Für diesen Versuch wurde eine männliche SD-Ratte (Gewicht 300 g) verwendet, auf deren Rücken das Haar mit einer elektrischen Haarschneidemaschine entfernt worden war. Die Haut auf dem Rücken wurde durch intradermale Injektion von 0,1 ml Anti-OA-Mäuse-Serum (1g Ε-ähnlicher Antikörper), das auf 3 Konzentrationsstufen verdünnt worden war, passiv sensibilisiert. 4 Stunden danach wurde der Ratte 2 ml/kg Antigen-Lösung injiziert, die 1 mg/ml OA und 0,5 mg/ml Evans-Blau enthielt.

- 13 -0300^2/051 5

294U13

DIPL. -INQ. DIETER JANDER DR.INQ. MANFRED BONINQ PATfN IANWALTt

- 13 -

30 Minuten nach der Antigenexposition wurde die Ratte enthauptet und ihr Blut entnommen. Anschließend wurde die Haut gespiegelt und die Fläche der blauen Flecke gemessen, indem der längere und der kürzere Durchmesser (jeweils in mm) miteinander multipliziert wurden. Der

Vergleich wurde mit dem verdünnten Serum gemacht, der

2 im Kontrollgebiet 100 bis 150 mm zeigte. Der Grad der Hemmung durch die Testverbindungen wurde wie folgt eingeteilt:

+ : 0-25 % Hemmung ohne deutliche Abweichung von der Kontrolle + : 25-50 % "
++ : 50-75 % "
:75-1OO % "

Die Testverbindungen wurden jeweils in 0,2%iger Carboxymethylcellulose -Lösung suspendiert und einer Ratte mit einer Dosierungsgeschwindigkeit von 100 mg/kg eine Stunde vor Antigenexposition oral verabfolgt. Dinatriumcromoglycat, ein bekannter antiallergischer Wirkstoff, wurde als Kontroll- bzw. Referenzsubstanz verwendet.

Die Ergebnisse der Versuche a) und b) zeigt die Tabelle A, in der jede Zahl in der Spalte "Hemmung der Histamin-Freisetzung" die niedrigste wirksame Dosis bedeutet, die die Freisetzung von Histamin hemmt.

mit	deutlicher	It
Il	Il	Il
H	If	Il

Il	Il	Il
If	Il	Il
Il	Il	It

0300^2/0516

Tabelle Λ	"7 ~ - - - - - Hemmung der Histanin-Freiset- zung	29U4	3	*	5" 15 -
T O 1 Λ	( ^ug/ml )	PK A (p.o)
Ί ° 5	3
3-CU^ 7-CONH-/(5^ COOH	3
3-CH 7-CONH-Tz	1	+		1 530052/051
3-CH3 7-Τζ	10	+
2-C00H	0.3	+
2-COOH 7-CH		+
2-COOH 'i-CH	0.3	+ +
2-COOH 7-tert.Du	1
2-CONH—/θ)		-♦ -f
COOH	0. 3
2-CONM!—(θ) 7-CII		+
COOH	0. 1
2-CONH-Tz	1	+
2-CONH-Tz 7-tcrt.ISu	0.01	+
2 -Tz	0.01	+
2-Tz 7-CH	0. 1	+
2-T/ 'i-CH	0. 1	+
2-Tz 7-tort.Bu		■ +
2-Tz 7-OCH	10	+
2-Tz 7-oco/o)	0.01	+
2-Tz 7-COOH	10
3-coon	0.3
3-Tz	—^
3-Tz 7-CH3	3
Dinatriumcromoglycat

29U413

DIPL-INQ. DIETER JANDER DR INg. MANFRED BONINQ

PAT(NTAN WA LTt

- 15 -

2. Akute Toxizität.

Die in Tabelle B aufgeführten Verbindungen wurden in 0,5#iger Carboxymethylcellulose-Lösung suspendiert und oral 5 Wochen alten männlichen SD-Ratten verabfolgt. Nach Ablauf von 72 Stunden nach der Verabfolgung wurde der LD,-Q-Wert nach der "up-down"-Methode bestimmt. Tabelle B zeigt die Ergebnisse.

Tabelle B

3-CH 7-CONH

COOH

LD50	(P-	o)
>	kooo
>	IiOOO

>i»000

Die erfindungsgemässen Substanzen können intravenös oder oral verabfolgt werden. Die Dosis liegt vorzugsweise im Bereich von 10 bis 1000 mg pro Tag.

Die neuen Verbindungen sind, wie oben ausgeführt, wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe. Sie können aber - was ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist - dehydriert werden,

03005^/051S

29U413

Din.-INQ, DlfcTER JANDER DR INQ. MANFRED BUNINQ

PATfN TANWAL If

- 16 -

wobei die entsprechenden Xanthon-Derivate entstehen, die antiallergische Eigenschaften besitzen und zur Behandlung von Asthma geeignet sind.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1:

7-Brom-1,2,3,A-tetrahydro-9-xanthon.

Zu 500 ml einer Suspension von 130 g 5-Bromacetylsalicylsäure in wasserfreiem Chloroform wurden bei unter 0 C 50,6 g Triethylamin getropft, wobei eine homogene Lösung entstand. Anschliessend wurde in die Lösung bei unter -5 C 54,3 g Ethylchlorformat und danach 80,6 1-Pyrrolidinocyclohexan getropft. Die so erhaltene Lösung wurde 4 Stunden gerührt, wobei die Temperatur der Lösung allmählich auf Raumtemperatur gebracht wurde. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand wurden 400 ml Pyridin und 100 ml Wasser gegeben. Danach wurde die Lösung 1 Stunde lang unter Rühren unter Rückfluß gekocht und die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde über Nacht stehen gelassen und anschliessend mit 800 ml Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert. So wurden 85,5 g (61,296) 7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-9-xanthon als weiße nadeiförmige Kristalle erhalten, Fp = 149-150,5° C.

if5 ^cm1^ · ¹⁶³⁰

IUdA

NMR (CDCl₃)O : 8,33 (IH, d,j=3Hz, Ar-H)

7,85 - 7,20 (2H, m, Ar-H) 2,92 - 2_;48 [AU, m, (CH₂ an den C₁- und

C₂ -Stellungen)] £ 2,25 - 1,65 pn. π,, (CH₂ an den C₃ - und

C₄- Stellungen)] _

29AAA1 3

DIPL. INQ. DIETER JANDER DR. INQ. MANFRED BONINQ PAiFNiANwALK

- 17 -: C H Br

berechnet:	55,	93	3,	97	28,	63
gefunden:	56,	03		11	28,	61

Beispiele 2-11:

Analog Beispiel 1 wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Tetrahydroxanthon-Derivate erhalten.

t)30032/05iä

Tabelle 1 Beispiel

er
ca
ο
ο

10
11

Verbindung

7-ßrom -2-r
tetrahydro-9-xanthon

7-ßrom -2-(t-butyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9-xanthon

2-ßenzoyloxy-7-brom 1,2,3,4-totrahydrc-9-xanthon

7 —D rom - 5 — nie thy 1 — 1, 2 , 3 , 4 — tetrahydro-9-xanthon

7-ßrom -6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9-xanthon

7-tfrom -2,6-dimetriyl-l,2 ,3,4-tetrahydro-9-xanthon

7-ßrom -G-chloro-1,2,3,4-tetraliydro-9-xanthon

5-Broni -7-chloro-l,2 ,3 ,4-tetrahydro-9-xanthon

6-6rom -2-mcthyl-l,2,3,4-tetrahydro-9-xanthon

6-ßrom -2-(t-butyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9-xanthon

Schmelzpunkt CC)

190 -

178 -

175 -

170 - 17Z

139,5-140,5

149 -

160 -

170 -

160 -

165 -

fiusnehen (Läsungsnlttel.aus dem um-

weiße nadeiförmige tristalle(Ethanol)

weiße prismaähnUche Kristalle (Chlarofonn /Ethanol)

farblose nadelförnige Kristalle

.reiße nadelförmige
(ristalle (Bhanol)

«reiße prismaähnl.
iristaHe (Ethanol)

«reiße nadelförmige <ristalle (ChlcraibrV Ethanol)

weiße nadelformi^ Cristalle (Ethanol)

weißes Pulver

US-

beute

.20-

52,7

5 8,5

7 1,4

Ί7.0

4 6,4

4 3,0

4 3,6

8 5,8

5,5

1 00

Formel

CuH₁₃DrO,

CH₁₉DrO,

Cn HuBrO,

C₁₅K₁₄DrO,

CmH₁₀ DrC^O,

C₁₃H₁₀DrOOO,

C₁₄Hi₃BrO,

CnHuBrO,

Elementaranalyse

berechnet <\!""gefunden

57,36 4,47

60,90 5,72

60,17 3,79

57,36 4,4 7

57,3 6 4,47

58.64 4.92

49,79 3,21

■4 9,7 9 3,2 1

57,3 6 -4,4 7 60.90 5,7

. 57,45 4.44

60,6 2 5,7

60,29 3,75

57,3 6 4,4

57,48 4,

58,55 4,8

49.75 3,05

49,83 3,09

57,42 4,22

61,20 5,69

29U413

DlPL-INQ. DIETER JANDER DR-INQ. MANFRED BONINQ TAT[NTANWXlTt

- 19 -

Beispiel 12:

5,6,7, e-Tetrahydro-S-oxo-xanthen^-carbonitril.

Eine Mischung aus 252,6 7-Brom-1,2,3,A-tetrahydro-9-xanthon (hergestellt nach Beispiel 1), 89,1 g Kupfercyamid und ml N-Methyl-2-pyrrolidon wurden 2 Stunden bei 19O⁰C gerührt und dann auf 8O⁰C abgekühlt. Zu dieser Reaktionsmischung wurde eine Mischung aus 300 g Eisen (III)-Chlorid, 450 ml Wasser und 80 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und die so erhaltene Lösung 30 Minuten geschüttelt und über Nacht stehen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. So wurden 169,6 g (83, 5,6,7,8-Tetrahydro-9-oxo-xanthen-2-carbonitril als bräunliche prismaähnliche Kristalle erhalten, Fp = 198 -200⁰C.

_TTW KBr -1, ^IR(vmax ^cm > NMR (CDCl₃) δ

2280 (CN), 1650 (C=O)

8,46 (IH, d, J-2HZ, Ar-H)

7,96 - 7,27 (2Η, m, Ar-H)

3.13 - 2,29 [4H, m, (CH₂ »Π den C₅

C- -Stellungen)] 2,29 - 1.55 [4 H, m, (CH₃ an den C₇

C -Stellungen)]

- und

- und

berechnet:
gefunden:

C HN

74,65 4,92 6,22 74,56 4,88 6,10

Beispiele 13 - 26:

Analog Beispiel 12 wurdei die in Tabelle 2 aufgeführten Cyano-Derivate des Tetrahydroxanthons hergestellt.

Ö30Ö32/051S - 20 -

Tabelle 2 Beispiel

3

11

15*

IG

ίο

l'J

20

21

2

Verbindung

Schmelzpunkt

CO

25
6

7-Me thy 1-5, 6, 7, 8-tctrahyflro-'J-oxo-xan thun -2-carbonitril

7- (t-ßutyl)-5,6,7,8-tetrahydro 9-oxo-xanthen -2-carbonitril

7-Hydroxy-S ,6,7, 8-tetrahydro-9-oxo-xanthen -2-carbonitril

4-Mothyl-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanthen -2-carbonitril

3-Methy1-5,6, 7,8-tetrahydro 9-oxo-xanthen -2-carbon.itril |3,7-Dimethyl-5,6,7,8-jtetrahydro-9-oxo-xanthen 2-carbonitril

3-Chloro -5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanthen -2-carbonitril

5,6,7,8-Tetrahydro-9-oxo-xanthen -3-carbonitril

2-CUloro-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanthen -4-carbonitril

7-Acetoxy-5,G,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanthen -2-carbonitril

7-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanthen -2-carbonitril 7-Benzoyloxy-5,6,7, βία trahydro-9-oxo-xanthen 2-carbonitril

7-Me tliyl -5 , G , 7 , 8-tetrahydro-9-oKo-xnnthon -3-carbonitril

7-(t-ßutyl)-5,6,7,8-totraliydi 9-oxo-xanthoii -3-carbonitril

Aussehen (Lösungs-

mittel.aus dem umkristallisiert wurde

igelbl. blattförmige 20'J - 210 Kristalle (Acetoni-¹ tril)

wei(3e prismaähnl. 204 - 206 Krislalle (Dimethylformamid)

gelbl. prls-Kitll

als Ausgangsmaterial diente die " η β

i/o - mo

212 -

19U.5-

170.5-

222 -

168 -

139 -

178

137 220 190 1(12 -

inaähnl. Kristalle (Ethanol)

[gelbl. nadeiförmige Kristalle (Dimethylformamid)

weiße nadeiförmige Kristalle (Acetonitril)

Leiße blattförmige kristalle (Acetonitril) Igelbl. Pulver (Acetonitril)

arbl. prismaähnl. ft-istalfe (Ethanol)

"arbl. plättchen-

örmige Kristalle

(Ethanol)

.sieht bräunl. prlsmeihnl. Kristalle (Dilethylformaraid)

'eißes Pulver feißes Pulver

in Beispiel 67 erhaltene Verbin " " 69 " η

68 " "

π η

Aus beute (%)	Formel	' ■■ ~—__ ElementaranaIy · berechnet ~<\i C II κ	5.48	se S~efunden~<*»"~ C "	I i 5.49	N' 5.75
8 7.3	C15II13NO,	75.30	C.HL	74.85	G.G7	t 7C
7fi.o	C11H19NO2	70. B4	4.50	76.90	Ί.-13	5.71
70.5	CiJl11NOj	69.70	5.4(5	OJ.99	5.39	5.12
58.4	C15H13NO,	75.30	5.48	75.15	5.41	5.61
H 8.4	Ci6II13NOj	75.30	5.97	7486	5. al	5.20
75.8	C1SIi15NO,	75.87	3.8S	75.64	3.65	5.21
J6. 9	CnldoCfiNO,	64.75	t.92	54.85	4.90	fi. Oft
10ü	CuJInNO,	7t.65	3.88	74.15	3.05	5. .11
10.4	CnITioCtfNOi	6-1.75	4.63	64.53	"..51	Ί.8ί)
7 6.3	CnIl11NO,	67.cS4	5.13	68.12	5.28	5.51
Sl.2	C15HnNOj	70.58	4.38	70.32	4.27	4.15
BR. 9	C21II15R)4	73.03	5 «18	73.31	5.31	5 ÖU
iO.O	CuII13NO1	75.30	6.Bl — —	; 7192	6.77	4.Hl
53.0	Cn 11,,IsX)2	75.8Ί	——^-—-~—— 5.11Γ)	76.62
1 ITIfT	4.08
5.80
5.85
5.85
5.53
5.39
6.22
5.39
4.95
5.49
4.06
5.85
4.98 - .

■*

DIPL-INQ. DIETER JANDER DR. INQ. MANFRED BONINQ - 21 -

Beispiel 27:

5,6,7,8-Tetrahydro-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure.

Zu 88,0 g S.ö^.S
(hergestellt nach Beispiel 12) wurden 1,5 1 einer Mischung aus Wasser-Schwefelsäure-Essigsäure (1:1:1) gegeben und die Mischung 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden 1,51 Wasser hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang mit Eis gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Essigsäure umkristallisiert. So wurden 84,9 g (88,5?0 5,6,7,8-Tetrahydro-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure als leicht gelbliche prismaähnliche Kristalle erhalten, Fp = 253-255° C.

1720 (COOH), 1620 (C=O)

8,40 (IH, d, j=2Hz, Ar-H)

8,25 - 7,95 (111, m, Ar-H)

7,42 (IH, d, J-IOHz, Ar-H)

2,82 - 2,10 14H, m, (CH₃ an den _c- und

C₆-St eilungen)]

2,10 - 1,50 (4H, m, (CH₃ an den C₇ - und

KBr -l
max ^cm

NMR (DMSO-d,)&:
b

^-Stellungen)]

berechnet
gefunden

C H 68,84 4,95 68,46 4,68

Beispiele 28-40:

Analog Beispiel 27 wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Carbonsäure-Derivate des Tetrahydroxanthons erhalten.

030032/0518

Tabelle

Belspiel

C7 CaJ O

Verbindung

7-A|ethyl-5,6,7,0-toti-aliydro-9-oxo-xanthen -2-carbonsäure

7-(t-Butyl)-5.6,7,B-tetraliyck-o-9-oxo-xanthen -2-carbonsäure 4-Methyl-5,6,7,8-tctrahydro-9-oxo-xantlien -2-carbonsäure

3-He thy1-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanthen -2-carbonsäure

3,7-Dimethyl-5,6,7,8-tetraliydro-9-oxo-xanthen -2-carbonsäure

3-Qilor -5,6, 7,8-tetraliydro-9-oxo-xanthen -2-carbonsäure

5 ,C, 7, 8-Tetraliydro-9-oxoxanthen -3-carbonsäure

2-Chlor -S.G^. oxo-xanthen -4-carbonsäure

2-Chlor ^-mcthyl-S ,6,7,8-Lotraliydro-9-oxo-xanthen -Ί-carbonsäure 6-(i-E>utyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanthen -2-carbonsäure C-(i-ßutyl)-4-methy1-5,6,7, tetrahydro-9-oxo-xanthen -2-carbonsäure

7-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanthen -3-carbonsäure

7-(t-6utyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanthen -3-carbcnsäure

8-

chmelzpunkt

(⁰C)

Aussehen (Lösungsmittel,aus dem umkristallisiert wurde)

235 -252 -

287 -

288 -26B - 271 -278 - 2G4 -26G.5 254 -240 - 253 -

284 -

310 (Zersetz mg)

eicht gelbl, nadel-

örmige⁶Kristalle

(Essigsäure)

eifle prismaähnliche_K .ristalle(Essigsäure)

•reiße nadeiförmige (ristalOe (Essigsäure)

«(eiße prismaähnliche iristalle (Essigsäure)

eiße nadeiförmige Cristalle (Chloroform/ Methanol)

elbl.prlsmaförmige Kristille (Chiorßform/Methanol)

ieiße prismaförmige Kristalle (Chloroform/Methanol )

farbl. nadeiförmige [ristalle (Essigsäure)

/1 7?

weiße prismaförmige

Kristalle (Essig- ,

saöre)

Ausbeute 5ό

fifi,7 7 7,6

7 5,0

8 1,0 7 6,0 7 3,5

9 4,9 5 7,0 7 9,3

5 6,1 T 7,4

6 7,0

I +3,0

Formel

CiiHjoO«

CJ it H14O4 C 15 Hu O4 CieHioü«

4 HlI O4

C nHaoO«

C.IHW04

rleicht gelbl. nadeiförmige Kristalle (Chloroform/Methano} : " " " " (Essigsäure)

Elementaranalyse

(\r ßeTunüen(\) c 11

C 9,7 5 5,4 6

71,98 6,71

69,75 5,46

69,7 5 5,4 6

70,57 5,9 2

00,3 3 3,98

68,85 4,95

60,33 3,98

60,53 4,42

71,74. 6,68

72,04 6,97

69,7 5 5,4-6

71,98 6,71

69,68 5,40

71,63 6,62

6 9,4 3 5,4 3

6 9,8 2 5,4 2

7 0,65 5,92 60,60 3,89 68,Cl 4,86 60,08 3,82 60,54 4,47 71,98 6,71 72,59 7,05 69,39 5,50 71,68 6,6 2

DlPL-INQ. DIETER JANDER DR-INQ. MANFRED BiiNINQ PATfN TANWALIt

- 23 -

Beispiel 41:
2-(N-Morpholinocarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9-xanthon.

Zu einer Suspension von 3,36 g 5,6,7,8-Tetrahydro-9-oxoxanthen-2-carbonsäure (hergestellt nach Beispiel 27) in 50 ml wasserfreiem Chloroform wurden 5 ml Thionylchlorid gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 60 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 4,36 g Morpholin in 100 ml wasserfreiem Chloroform getropft und 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und die erhaltene Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Dioxan umkr istall i si er t. So wurden 3,0 g (63,996) 2-(N-Morpholinocarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9-xanthon als leicht gelbliches Pulver erhalten, Fp = 186,5 - 188° C. ^T"' cm ^L) : 1640 (CON), 1620 (C=O)

max
NMR (CDCl

^C18^H19^NO4 berechnet

8,18 (IH, d, j 2Uz, Ar-H) 7,85 - 7,27 (211, m, Ar-H)

3,68 (BH, s, ^NC_CHo_CH ²x°)

2,H9 - 2,30 1411, m. (CH₂ an den C₅- und

c -Stellungen)] G

2,30 - 1,57 [-111, m, (CH₂ an den C₇ - und

C -Stellungen)! CHN 68,99 G,11 4,47 68,71 6,14 4,22

gefunden Beispiele 42 - 53:

Analog Beispiel 41 wurden die in Tabelle 4 aufgeführten Hydroxanthon-Derivate erhalten.

030032/0516

Tabelle U

'/or bindung

■1 1

■!•i

fiunk t j (»ei

tfI₁JUs,deiji unkri_T

■l'i

;, l

r> 3

5,6,7,8-Tctrahydro-N-(5'-tetrazolyl) -9-oxo-xanthen -2-c.Ti bonsäure-amid

M- (2 ' -Methoxycarbonylplienyl) 5,fi,7,8-Letrahydro-9-oxo~ xanthcn -2-carbonsäureamld

ti- ( 2 ' -MetIioxyca rbony lpheny 1) 7-mcL liy1-5,6,7,8-tetrahydro-9-

I oxo-X(irithoii -2-caibonröurefiniid

7-f.j otli y 1-5,6,7, (I-totrahydro-N-( 5 ' -tt;t ι azoly I) -9-OXox.iiithen -2-catbonsäureamid

7- (t-butyl)-N- (2 ' -me ti) oxy ua rbony 1 phony 1) -5 , C , 7 fito traliydro-y -οχπ-χΛπ tfion 2-caibcnsäurparald

7-(t-butyl)-5,6.7,8-totrahyclro-N-(5'-tctrci2olyl)-'.i nxo-xantlien -2-carbonsaureamid

7-broino-N- (2 ' - mot ho xy car bon ν 1-i)h"iiyl) -1,2, 3,'l-tetriiliyJro- J -u\o- χ ο nth c Ii -?-C(Ti b cii sii ur c amid

2(15 (Zersetzung)

2·IO - 2

2Cl -

Aussehen

s dem unkrir siert voirde)

Pulver (Wasser/Dimethylformamid;

lbe prismaähnliche ristele (Dioxan)

elbl.prismaahnliche rir.talle (Dioxan)

?,'','< - 2 Zersetzung)

I¹J 7 -

300.5 (Zersetzung)

IQl - IB3

7-bioino-l,2 , 3 , 4 -tetrahydro-N-(5 '-tetrazolyl)9-oxc-xanthen - *^JUU 2-carbcnsaureafnid |

6-M-ityl-N- (2 '-methoxyc.irbonyl- I 192 -193.5 phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-ox ο-x an then -2-carbonsäurearnid

G-I^-I ethyl-2- (H-mothylpipei ar in oca rbony 1) -1 , 2 , 3 , -1-tetraliydro-9-xanthon

C-M ethyl-2-(morpholinocarbonyl)-1,2,3,4-tetrflhydro-9-xanthon 5-Methyl-N- (2 'niethoxycarbonylphenyl J -1,2,3, 4-l:etraliydro-9-ox o-xanthene-2-c ar bo nsäure amid

(Zer-Setzung·)

13G.5-

i 1Ü3 -

214 - 21C

elt er/

eicht celbl.nadelörmige Kristalle (Dioxon)

eicht gelbl.Pulver Diraethylformamid)

räunl.pri smaähnl, ristalle (Dioxan)

Pulver (Diie thy 1 formamid)

eicht gelbl.prismahnliche Kristalle Dioxan)

Pulver (Dioxan)

weißes Pulver (Dioxan)

gelbliches Pulver (Dioxan)

Aus	Formel t	ElementaranaIyse	4 21	M	befunden1*' C H	4,21	H
beute (5«)	CuHnN1Oj	lerechnet C H	5,07	22,50		4,96	22,87
6β,Α	CjHi5NO5	57,67	S,4I	3,71		5,38	3,48
7 8,8	C25Hj1NU5	7O,Ü2	4,65	3,58		4,40	3,4*
5 8,3	CH15NsOj	70,57	6,28	21,53		6,19	21,20
14,3	C^HnNO,	59,07	5,76	3,23		5,57	2,91
6 4,0	Cw H„N50>	72,04	3,98	19,06		4-,Ol	19,37
39,8	CnH1, RtNOs	62,11	3,10	3,07		2,93	3.02
4 0,7	Ci5H13BtN5Oj	, 57,90	5,41	17,95		5.43	!8,24-
7 9,3	CnH31NO5	46,16	7,11	3,sa		6,99	3,25
7 9,3	C20HmN1O3	70,57	6,4-7	8,23		6,41	fl.00
1 5,3	CuHhNO4	70,56	5,41	4,28		5,35	+,Π
5 9,9	CnH11NO5	69,70	3,58			3,48
6 3,4	70,57		57,99
	70,30
70,18
58,67
71,67
Gl ,93
57,66
45,89
70,55
70,14
69,59
70,80

29UA13

DIETER JANDER DR-INO MANFRED BUNINQ PAT[N IANWALIf

- 25 -

Beispiel 54 :

1,2,3,4-Tetrahydro-7-(5'-tetrazolyl)-9-xanthon.

Zu 150 g 5,6,7,8-Tetrahydro-9-oxo-xanthen-2-carbonitril (hergestellt nach Beispiel 12) wurden 52,5 g Natriumazid, 42,9 g Ammoniumchlorid und 600 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei 120°C gerührt. Anschliessend wurde das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand wurde zuerst 500 ml Wasser und dann tropfenweise 300 ml 5#ige Natronlauge gegeben, um den restlichen Niederschlag aufzulösen. Die wäßrige Phase wurde einmal mit Ether gewaschen und mit 10#iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert wurde. So wurden 1063(83,696) 1,2,3,4-Tetrahydro-7-(5'-tetrazolyl)-9-xanthon als ein orangefarbenes Pulver erhalten, Fp = 299 - 300° C (Zersetzung).

IR(vKBt cm"1) : max	1620	(C=O)	H	20	N
MS (m/e): 268	IM+I		4,51	21	,89
C14H12N4°2		C	4,41		,07
berechnet		62,68
gefunden		62,50

Beispiele 55 - 65 :

Analog Beispiel 54 wurden die in Tabelle 5 aufgeführten Tetrazolyl-Derivate des Tetrahydroxanthons erhalten.

030032/051B

Beirpiel

55
56

57

59

IjO

Cl

C2

03

TabeUe_5

Verbindung

2-Methyl-l,2,3,4-tetrnhydro-7-(5 ' tetrarolyl)-9-xanthon

2-(t-Butyl)-l,2,3,4-tetrahydro -7-(5'-tetrazolyl)-9-xanthon

4-Hithy1-5,6,7,8-tetrahydro-2-(5 '-tetrazolyl)-9-xanthon

'j ,6 , 7, 8-Tetrahydro-3-

(5'-tetraiolyl)-9-xanthon

?-Hjdroxy-l,2,J,4-tetrahydro-7-(5'-tetrazolyl)-9-xanthon

Z-Acetoxy-l^.S.'l-tetranydro-7-(5'-tetrazolyl)-9-xanthon

2-Mcthoxy-l,2 , 3,4-tetrahydro-7-(5 '-t-'trazolyll -9-xanthon

2-ßenzoyloxy-l,2,3,4-

tetrahydro-7-(5'-tetrazolyl) -

9-xanthone

7-Clilcr -2-methyl-l,2,3,4-

Schmelz-Punkt CC)

(r setzung)

2 75.5-27fii5

281 - 282

285 (Zersetzung

303

[(Zersetzung) 260 - 261 (Zersetzung)

.'61 - 263 Zersetzung)

283 - 284 {Zersetzung )

.251 - 25 (Z

. *-...<ii.,iiri-i.,4,j,*- i^ai - 25

tetrahydro-5- (5 '-tetrazolyl) - ^Zersetzung) 9-xanthon '

9-xanthon

2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-G-(5'-tetrazolyl)-9-xanthon

2-(t-Butyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-(5'-tecrazolyl)-9-xanthon

265

300

S r Setzung )

Aussehen (Lösungsmittel, 17

(Lösungsmittel aus dem umkristallisiert wurde)

gelbl. Pulver (Wasser/ Dimethylformamid)

leicht gelbl. nadeiförmige Kristalle (Dimethylformamid)

gelbl,-braunes Pulver (Dimethylformamid)

leicht gelbl. Pulver (Dimethylformamid)

farblose nadelförmige Kristalle (Dimethylformamid)

*/2

Weißes Pulver (Chloroform/ ¹ Methanol)

!gelbliches Pulver (Chloroform/Methanol)

leicht gelbl. Pulver (Dimethylformamid)

usbeu-

3 5,0

3 7.Γ,

fi,2

7 I₁U

74,9 6 2,2 ¹S O₁O I⁵ 3,0

Formel

Ci.

Cu I IuN₄ O₂ Ci₄H₁₂N₄O₃ Ci₆H₁₄NiO₄ Ci₅HhN₄O₃

• /i : leicht gelbl. nadeiförmige Kristalle (Dimethylformamid)

* Zi ^: farblose nadeiförmige Kristalle (Dimethylfornamld/Bthanol)

B 1,0 JC

id. Hm

—Ze

Eü ementaranalyse

Derer-Tino+ ι·> jgefundeniM

berechnet
t: . μ.

57,09 3.R7 17,98

6fi,ß5 fi,22 17,27

6^,8Ü S₁OO 19,85

C2.C8 4,Γι1 2o₍88

^5cJ,i5 4.2Γ, 19,71

50,89 4,32 17,17

6U.40 4,73 18,78

^Ü4/J4 4,15 14,43

55,Gl 3,90 18,20

, f'3,^ri2 5,00 19,85

66,65 6,22 17,27

56,82 3,76 ]7,8l

66,31 6,?3 i7_i41

63,47 5,io O₀^₂₅

^G2.37 4,51 21,34

⁵V3 4,36 19,25

58,76 4,4^ ₁₇₍₄₆

60,33 4,78 19, M

⁶⁴.62 4,25 14,6.1

55,88 4_;1H 17,09

61,02 4,08 ?0,00

66,33 6,12 17,1t

- 27 -

29U413

DtPL. INg. DIETER JANDER DR.INQ. MANFRED BONINQ PAIfN TANWAlTf

. - 27 -

Beispiel 66 :

a) ö-Methyl-i^^^-tetrahydro^-oxo-xanthen^-carbonitril.

Zu einer Suspension von 1,Og 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-xanthen-2-carbonsäureamid in 15 ml Dimethylf er mamid wurden bei O⁰C 1,19 g Thionylchlorid getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Die so erhaltene Mischung wurde in Eiswasser geschüttet und dadurch zersetzt. Es schied sich ein Pulver ab, welches aus Aceton umkristallisiert wurde. So wurden 0,40 g (48#) 6-Methyl-1 ^^^-tetrahydro-g xanthen-2-carbonitril als weißes Pulver erhalten, Fp = 176 - 178⁰C.

IR(v^KBr cm"¹;
max

NMR (CDCl₃)6

: 2240 (CN), 1G30 (C=O)

: 8,11 - 7_r90 (IH, m, Ar-U),

7,29 - 7,07 (211, in, Ar-II)

3,0 8 - 2,60 [5H, m, (CH₂ an den C₁- und

c -Stellungen,CH an den Q

Stellungen)!

2,46 (3H, s,

2,60 - 1,92 [211, m, (CH_ an den C-

Stellungen))

berechnet
gefunden

C II N 75,30 5,48 5,85 74,92 5,47 5,75

- 28 -

030032/0515

29U413

DlPL -INC DIETER (ANDER DR-INO. MANFRED

ΓΑ Tf N TANWAL K

- 28 -

b) 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-(5'-tetrazolyl)-9~oxoxanthen.

Zu 4, 30 g 6-Methyl-1,2,3,4_tetrahydro-9-oxo-xanthen-2-carbonitril wurden 1,40 g Natriumazid, 1,15 g Ammoniumchlorid und 25 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei 120° C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser und Natronlauge zu der Reaktionsmischung gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der dabei entstandene kristalline Niederschlag wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert. So wurden 3,50 (76 %) 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-(5 * -tetrazolyl)-9-oxo-xanthen als gelbes Pulver erhalten, Fp = 260 - 263° C (Zersetzung).

_TD/ KDr -l,
IR( cm ) :
max

NMR (CF₃COOII)O:

1620 (C=O)

8,48 - 8,24 (III, m, Ar-H) 7,79 - 7,54 {211, in, Ar-HO 4,17 - 3,15 [511, m, (CH₂ an den c,- und ^-Stellungen, CH an den C₀-

Stellungen)J

3,15 - 2,22 [2H, m, (CH Stellungen)^ 2,71 (3H, s, CH₃)

_ an denc.-2 4

berechnet gefunden

CHN 63,02 5,00 19,85 63,47 4,95 20,09

Beispiel 67 : 7 -

030032/0515

29U413

DIPl.-INt}. DIETER JANPER DR. INQ. MANFRED BONINQ

PAlIN TANWALIt

- 29 -

45,0 g 2-Benzoyloxy-7-brom-1 ^^,^-
xanthen (hergestellt nach Beispiel 4) wurden in einer Mischung aus 240 ml Tetrahydrofuran und 90 ml Ethanol suspendiert. Zu dieser Suspension wurden bei Raumtemperatur 45 ml einer wäßrigen Lösung von 7,0 g Kaiiumhydroxid getropft. Die so erhaltene Lösung wurde 2 Stunden gerührt und danach eingeengt. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 300 ml Wasser versetzt und die Mischung kräftig gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde aus Ethanol umkristallisiert. So wurden 26,6 g (79,896) 7-Brom-2-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-xanthene als helle gelbliche prismaähnliche Kristalle erhalten.

IR(v^KBr cm'¹)

max '

NMR (CDCl₃)6

3390 (OH), 1600 (C=O)

8,28 (111, d, J-211Z, C_Q-U)

7,72 (IH, d, d, J-2lIz, 8Hz, Cg-H)

7,27 (IH, d, J BHz, C_r-H)

4,50 - 4.12 (111, m, C₂-Il)

2,90 (IH, d, J=OHz, OH)

3_;10 - 2,60 [4H, m, (CH an den c,- und

c- Stellungen)]

2,27 - 1,80 [211, m, (CH., an den c^- Stellungen)]

berechnet gefunden

52,91 3_?76 5 3,09 3,6

030032/051

PlPL-INg. DIETER JANPER DR INQ. MANFRED

CATfN IANWAl Π

- 30 Beispiel 68 :

7-Brom-2-methoxy-1,2,3,^-tetrahydro-e-xanthon.

5,9 g 7-Brom-2-hydroxy-1,2,3,4-Tetrahydro-9-xanthon (hergestellt nach Beispiel 67) wurden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Dazu wurden 1,1 g Natriumhydroxid in Form einer 55#igen Dispersion in Öl gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei 50⁰C gerührt und anschliessend tropfenweise mit 3,3 g Dimethylsulfat versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden bei 60⁰C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zum Rückstand Chloroform und Wasser gegeben. Die Chloroform-Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Die dadurch gewonnenen rohen Kristalle wurden aus Benzol/Hexan umkristallisiert. So wurden 3,87 g (62,8#) 7-Brom-2-methoxy-1,2,3,A-tetrahydro-9-xanthon als farblose nadeiförmige Kristalle erhalten, Fp = 139 - 142⁰C.

lR(v^AlJ cn ) : 1625 (C=O)
max

NMR (CDCl₃) 6 : 8,24 (IH, d, J-~2Hz, Ar-II)

7,66 (IH, d, d, J -2IJz, 8Hz, Ar-H) 7,20 (IH, d, J-9H/. , Ar-H) 3,70 (IH, q, J=SHz, C₂-H) 3,3 8 (3H, s, OCH₃)

2,88 - 2,50 (411, :n, CU₂ an den C₁ - und, C'-Stellungen)

2,20 -1,80 (2H, in, CH₂an den _c Stellungen)

- 31 030032/0 5 15

294U13

DIPL-INg. DIETER JANDER DR. INl/. MANFRED PA F(NTANWXLK

- 31 -

Beispiel 69 :
2-Acetoxy-7-brom-1 ^^,^-

Zu 8,9 g 7-brom-2-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-xanthon (hergestellt nach Beispiel 67) wurden 6,2 g wasserfreie Essigsäure und 40 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Die so gewonnenen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 9,9 g (97,9%) 2-Acetoxy-7-brom-1_t2,3,4-tetrahydro-9-xanthon als farblose nadeiförmige Kristalle erhalten, Fp = 177,5-178°C.

IR(v^KBr cm"¹)
max

NMR (CDCl₃)O

1720 (OCOCH₃), 1620 (C=O)

8,30 (IH, d, J=2Hz, Ar-H)

7,73 (IH, d, d, J=2Hz, 9Hz, Ar-H)

7,28 (IH, d, J=9Hz, Ar-H)

5,27 (III, q, J=SHz, C₂-H)

3,00 - 2,60 (4H, m, CH₂ an den C₃- und

c.-Stellungen) 2,30 - l_f87 (2H, m, CH₂ an da? C₃ -stellung

berechnet
gefunden

2,05 (3H, s, OCOCH₃) c H 53,43 3,89 53,58 3,84

030032/0515

29U413

DlPL-INQ. DItTER JANDtR R RINg. MANFRH) HONING PAIFNI AMWAl I [

- 32 -

Beispiel 70 :

N-(2'-CarboxyphenyI)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanthen-2-carbonsäureamid.

Zu 80 ml einer Suspension von 4,31 g N-(2'-Methoxycarbonylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrο-9-oxo-xanthen-2-carbonsäureamid (hergestellt nach Beispiel 43) in 80 ml Methanol wurden 0,48 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in heißem Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei sich ein gelblich-weißer Niederschlag bildete, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrockent und aus Essigsäure umkristallisiert wurde. So wurden 2,96 g (71,8%) N-(2'-CarboxyphenyI)-5,6,7,e-tetrahydro-g-oxo-xanthen-2-carbonsäureamid erhalten.

IR(v^KDr cm'¹) max

NMR (CF,COOH)6

^C21^H17°5^N berechnet

gefunden

3200 - 2700 (COGH) , 1670 (COOII) ,

1620 (C=O)

9,16 - 7,2 2 (711, πι, Ar-H)

3,38 - 2,67 [4M, m, (CH₂ an den C_r - und

C -Stellungen)]

2,32 - 1,82 [AW, m, (CH₂ an den C₇ - und _c -Stellungen)]

CHN 69,41 -1,72 3,86 69,33 -1,74 3,61

Beispiele 71 - 75:

Analog Beispiel 70 wurdmdie in Tabelle 6 aufgeführten Tetrahycroxanihon-Jer ^: vatr- <~'rh'^ · · r . C 3 0 Q 3 2 / 0 ΰ 1 Ξ

Beispiel

71

72

73

75

Tabelle

Verbindung

IJ- (2 '-Carboxyphenyl) -7-methy1-5,0,7, B-totriiliydro-9-oxoxaiithen -J-caibonsäureamid

7-(t-Butyl)-H-(2 'carboxyphenyl) -5,6,7, B-tetrahydro-9-oxoxantnen -2-carbonsäureamid

7-Bromo-N-(2'carboxyphenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-9-oxoxanthen -2-carbonsäureamid

6-Methyl-N-(2'-carboxyphenyl)-1,2,3 ,i-tctrahydro-9-oxoxnnthen -2-carbonsaureaniid

5-Methyl-N-(2'-carboxyphenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-9-oxo-χ_t^nthcn -2-carbonsäureamid

Schmelzpunkt

2.15 - 24

262 -264.5

(Zerset-

ung)

235 -236.5

2Ί2 -245.5 (Zersetzung)

250.5-252

- 33 -

Aussehen (Lösungs- Ausmittel ,aus dem um·! beute

eibliches Pulver Essigsäure)

weißes Pulver
(Essigsäure)

weiße prismaähnl. Kristalle (Essigsäure)

farbl. plättchenförmige Kristalle (Dimethylformamid

säure)

7 9,5

6 5,0

6 6,0

8 8,0

leicht gelbliche prlsmaähxiliche , ς ι c Kristalle (Eseig-| '

Formel

Cn H.c HrNOs

C «Π ι, NOs

Küementaronalyse

berechnet '*'
C Il N

7Ü.02 5.07 3.71

7].T)ß 6.01 3. :3

57.02 3 'Ά Λ IV

70.02 5.07 λ 71

efunden ^(t|

C M ti

G9.74 5.0Π I 7 1

71.05 5.ί'7 J.ifi

;i 57 .'I I¹J

5. IG

•70.02 5.07 3.71 69.84 IM :;.ΐ;Γ·

Claims (5)

1. 29ΑΑΑΊ3

   DlPL-INQ. DIETERJANDER

   PATENTANWÄLTE

   DR.-INQ. MANFRED BÜNINQ

   Zustelladrasse reply to:

   KURFORSTENDAMM 66

   1 BERLIN 15

   Telefon: 030/8 83 50 71/72

   Tetegramme: Consideration Berlin

   Anmeldung

   der Firma

   Kowa Company Limited 6-29, Nishiki 3-chome Naka-ku, Nagoya-shi, Aichi-ken - Japan

   979/17.582 DE 1. November 1979

   Ansprüche :

   Tetrahydroxanthon-Derivate der allgemeinen Formel I,

   Il

   — R (D,

   worin

   R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Acyloxy-, Benzoyloxy- oder Tetrazolylgruppe oder den Rest -CO-N^x 3 bedeutet, in dem R, ein Wasser-

   ^SH ³

   stoffatom und R^ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Tetrazolylgruppe darstellt oder R, und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom und einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom einen Ring bilden,

   030032/0518

   Postscheckkonto Berlin West Konto 1743 84-100 Berliner Bank AG.. Konto 01 10921 900

   BAD ORIGINAL

   29U413

   DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR INQ. MANFRED

   PATfN

   R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Cyano-, Carboxyl- oder Tetrazolylgruppe oder den Rest

   -CO-Nr"" 5 bedeutet, in dem R₁- ein Wasserstoffatom und

   R/r eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Tetrazolylgruppe darstellt oder Rj- und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom einen Ring bilden, und

   Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,

   Wobei R. und Rp nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind und R₁ und Rp nicht gleichzeitig Wasserstoffatome oder ein Wasserstoff- und ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, wenn R -CONHp bedeutet.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) - falls R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Acyloxy- oder Benzoyloxygruppe und R₁ ein Halogenatom darstellen - eine acylierte Salicylsäure der allgemeinen Formel II

   χ 'ν COOH

   worin R„ eine niedere Alkylgruppe darstellt, oder ein an der Carboxylgruppe aktiviertes Derivat von II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

   ^NN <^x O (III)

   in Gegenwart einer Base umsetzt oder

   C 3 0 Π 3 2 I 0 5 1 H

   29U413

   DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR-INQ. MANFRED BONINQ

   PATENTANWALTt

   b) -falls R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Benzoyloxy-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Acyloxygruppe und R₁ eine Cyanogruppe darstellen - eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

   (IV),

   R-I O V Il 0

   cyanidiert oder

   c) -falls R eine Cyanogruppe und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen - aus einer Verbindung der allgemeinen FormelV

   ') _ CONH₂ (V)

   Wasser abspaltet oder

   d) -falls R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R^ eine Carboxylgruppe oder R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R eine Carboxylgruppe darstellen - eine Cyanoverbindung der allgemeinen Formel VI

   oder VII ο
   CN it

   -R₈ (VI)

   I ^__ CN (VII)

   worin Rg ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Benzoyloxy-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Acyloxygruppe und Rq ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen, hydrolysiert oder

   - k U3üO32/Ob1S

   BAD ORIGINAL

   29U413

   DlPL-INQ. DIETER JANDER DR.INQ. MANFRED BONINQ

   PATEN IANWAl I t

   -U-

   e) - falls R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-,

   Benzoyloxy-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere

   Acyloxygruppe und R. die Gruppe -CON^* i? oder R. ein

   ^R6 Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe,

   wenn R -CON-^ 3 ist - eine Verbindung der allgemeinen

   Formel VIII

   0 κ

   j , _ R₁₁ (VIII), ^R2 / · 0

   worin R_1n ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Fl₁₁ eine Carboxylgruppe oder R₁₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R₁₀ eine Carboxylgruppe ist, mit einem Amin der Formel IX oder X

   HNR₃R^ (IX) HNR₅R₆ (X)

   umsetzt, wobei - wenn R -CONHp ist, R₁ und Rp nicht gleichzeitig Wasserstoffatome oder ein Wasserstoff- und ein Chloratom oder eine niedere Alkylgruppe sein dürfen, oder

   f) - falls R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Benzoyloxy-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Acyloxygruppe und R₁ eine Tetrazolylgruppe oder R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R eine Tetrazolylgruppe ist - eine Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII mit Natriumazid umsetzt oder

   g) - falls R eine Hydroxylgruppe darstellt - eine Verbindung

   der allgemeinen Formel XI

   R₁ ν -. "■

   •^ ί -i ^D-CO-c^ \ (XI)

   debenzoyliert oder

   h) - falls R eine niedere Alkoxygruppe ist- eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

   Ü300 32/0615

   BAD ORIGINAL

   29U413

   DlPL -INtJ. DIETER JANDER DR-INQ. MANFRED BiININg

   PATIN TANWALTf

   R₁ O - 5 - \ -OH R₂^" O alkyliert oder

   (XII)

   i) - falls R eine niedere Acyloxygruppe darstellt - eine Verbindung der allgemeinen Formel XII acyliert.
3. 3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
4. 4. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Krankheiten.
5. 5. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung der entsprechenden Xanthon-Derivate.

   Ü30U32/051S

   - 6 -BAD ORIGINAL