NL7907985A - Tetrahydroxanthon derivaten. - Google Patents

Description

* X

Tetrahydroxanthon derivaten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe tetrahydroxanthon derivaten en meer in het bijzonder op een tetrahydro-xanthonderivaat net formule 1, waarin R waterstof, een hydroxy, cyaan, korte keten alkyl, korte keten alkoxy, korte keten acyloxy, 5 benzoyloxy of tetrazolylgroep is of een groep -CONR^-R^ (R^ is waterstof en R^ is waterstof, een fenylgroep die desgewenst gesubstitueerd kan zijn, of een tetrazolylgroep? of en R4 vormen samen met het aangrenzende stikstofatoom en een ander stikstofatoom of een zuurstofatoom een ring); Rj is waterstof, halogeen, een korte keten 10 alkyl, cyaan, car boxy of tetrazolylgroep, of een groep -CONR^Rg (R*. is waterstof en R. is een desgewenst gesubstitueerde fenylgroep of

O

een tetrazolylgroep? of Rg en Rg vormen gezamenlijk met het aangrenzende stikstofatoom en een zuurstofatoom een ring); en R2 is waterstof, halogeen of een korte keten alkylgroep? vooropgesteld, dat 15 noch R noch R^ waterstof is, wanneer r een groep -CONH^ is, R^ en R2 niet respectievelijk waterstof noch waterstof of halogeen, of een korte keten alkylgroep zijn; en en niet respectievelijk waterstof noch halogeen of een korte keten alkylgroep zijn.

Tetrahydroxanthon derivaten met formule 1 vol-20 gens de uitvinding bezitten anti-allergische, anti-inflammatoire, analgetische en inhiberende werking op PCA (passieve cutane anafy-laxis) en zijn derhalve bijzonder bruikbaar als farmaceutische producten.

De verbindingen met formule 1 volgens de uit-25 vinding kunnen bijvoorbeeld worden bereid volgens één van de hieronder beschreven methoden.

Methode 1

Een geacyleerd salicylzuur met formule 2 of een reactief derivaat aan de carboxygroep daarvan, wordt volgens schema A

79079 85 « '4 2 tot reactie gebracht met een verbinding met formule 3, waardoor een tetrahydroxanthon derivaat met formule ia wordt verkregen, waarin R2 waterstof, halogeen of een korte keten alkylgroep is, R? een korte keten alkylgroep is, R. waterstof of een korte keten alkyl, korte

O

5 keten alkoxy, korte keten acyloxy of benzoyloxygroep is, en X halogeen is.

Het reactieve derivaat met formule 2 bestaat uit een zuuranhydride, een zuurhalogenide of dergelijke. Men kan bijvoorbeeld een dergelijk geacyleerd salicylzuur met formule 2 laten 10 reageren met een chloorcarbonzure ester in aanwezigheid van een base, zoals triethylaraine of dergelijke, waardoor een zuuranhydride of het zuurmengsels daarvan wordt verkregen.

De reactie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel dat inert is onder de reactie-omstandigheden, zoals di-15 chloormethaan, chloroform, benzeen, tolueen of ether, bij kamertemperatuur en onder roeren gedurende 3-5 uur. Vervolgens wordt het oplosmiddel door destillatie uit het reactiemengsel verwijderd, waardoor een residu wordt verkregen, dat dan gecombineerd wordt met een waterige basische oplossing van pyridine, pyrrolidine, piperidine of 20 dergelijke of een waterige zure oplossing van zoutzuur of zwavelzuur of dergelijke. Het verkregen mengsel wordt onder terugvloei-omstan-digheden verwarmd waardoor een dergelijke verbinding met formule la wordt verkregen.

Methode 2 25 Een halogeenderivaat met formule 4 wordt volgens schema B gecyaneerd, waardoor een verbinding met formule lb (cyaan-derivaat van tetrahydroxanthon) wordt verkregen. In schema B is Rg waterstof of een hydroxy, benzoyloxy, korte keten alkyl, korte keten alkoxy of korte keten acyloxygroep en R2 en X hebben ieder de boven 30 vermelde betekenis.

De cyaneringsreactie bij deze methode wordt bijvoorbeeld uitgevoerd doordat men de verbinding met formule 4 laat reageren met een cyaneringsreagens, zoals koper(I)cyanide in een oplosmiddel zoals N-methyl-2-pyrrolidon bij een temperatuur van 35 160-200° C gedurende 1-3 uur, en daarna het reactiemengsel in een 790 7 9 85 * « 3 gemengde oplossing van water-ijzer(III)chloride-geconcentreerd zoutzuur behandelt bij een temperatuur van 60-100° C gedurende 30 min.

Methode 3

Een zuuramide derivaat met formule 5 van het S tetrahydroxanthon wordt volgens schema C gedehydrateerd waardoor een cyaanderivaat met formule lc van het tetrahydroxanthon wordt verkregen.

In schema C is R^q waterstof of een alkylgroep en Rj heeft dezelfde betekenis als boven vermeld.

De dehydrateringsreactie wordt uitgevoerd door de 10 verbinding met formule 5 te roeren in een oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethylformamide, onder inwerking van thionylehloride of dergelijke bij een temperatuur van omstreeks 0° c.

Methode 4

Het cyaanderivaat met formule lb of formule lc 15 van tetrahydroxanthon wordt gehydrolyseerd volgens schema D, waardoor een carbonzuurderivaat met formule ld van het tetrahydroxanthon wordt verkregen. In schema D is waterstof of een korte keten alkylgroep, wanneer ^ een carboxygroep is, Rjj waterstof of een korte keten alkylgroep wanneer R^2 een carboxygroep is, en Rj, Rg en R^0 20 hebben ieder dezelfde betekenis als hierboven vermeld.

De hydrolysereactie van de verbinding met formule lb of formule lc kan volgens iedere gebruikelijke methode worden uitgevoerd, maar het verdient de voorkeur de verbinding te hydrolyseren in bijvoorbeeld water-zwavelzuur-azijnzuur of water-zwavelzuur als 2 5 oplosmiddel.

Methode 5

Een carbonzuurderivaat met formule ld van tetrahydroxanthon laat men reageren met een amineverbinding met formule 6 of formule 7 om een tetrahydroxanthon derivaat met formule le te ver-30 krijgen volgens schema E. In schema E is R14 waterstof of een hydroxy, benzoyloxy, korte keten alkyl, korte keten alkoxy of korte keten acyloxygroep, wanneer R^ een groep -CONR^Rg is, R^ is waterstof, halogeen of een korte keten alkylgroep, wanneer R^ een groep -CONR^R^ is, en Rj, Rj, Rj# R,., Rfi, R^ en R^ hebben ieder dezelfde 35 betekenis als hierboven vermeld, vooropgesteld, dat wanneer R^ een 790 79 85 t 4 4 groep -CONH2 is, R13 en R2 niet respectievelijk waterstof noch waterstof of halogeen, of een korte keten alkylgroep zijn? en R2 en Rl3 niet respectievelijk waterstof, noch halogeen of een korte keten alkylgroep zijn.

5 De reactie vein deze methode kan worden uitgevoerd volgens iedere methode die in het algemeen gebruikt wordt voor de bereiding van zuuramiden.

Methode 6

Een cyaanderivaat met formule 1b of formule lc 10 van tetrahydroxanthon brengt men tot reactie met natriumazide volgens chema P om een tetrazolylderivaat met formule lf van tetrahydroxanthon te verkrijgen. In schema F is Rjg waterstof of een hydroxy, benzoyloxy, korte keten alkyl, korte keten alkoxy of korte keten acyl-oxygroep, wanneer R^ een tetrazolylgroep is, R^,. is waterstof of 15 een korte keten alkylgroep, wanneer een tetrazolylgroep is, en R2 heeft de boven vermelde betekenis.

Methode 7

De verbindingen met formule 1, waarin R een hy-droxygroep is (formule lh), kunnen worden bereid door debenzoyleren 20 van de overeenkomstige verbindingen met dezelfde formule, waarin R een benzoyloxygroep is (formule Ig), volgens schema G. In schema G hebben Rj en R2 dezelfde betekenis als hierboven vermeld.

Methode 8

Een hydroxyderivaat met formule lh van tetra-25 hydroxanthon wordt tot reactie gebracht met een alkyleringsmiddel volgens schema H, teneinde een alkoxyderivaat met formule lj van tetrahydroxanthon te verkrijgen. In schema H is R1? een korte keten alkylgroep en hebben Rj en R2 ieder dezelfde betekenis als hierboven vermeld.

30 Methode 9

Een dergelijk hydroxyderivaat met formule lh van tetrahydroxanthon kan men laten reageren met een acyleringsmiddel, waardoor een acyloxyderivaat met formule lk van tetrahydroxanthon kan worden verkregen volgens schema J. In schema J is R^g een korte 35 keten acylgroep en hebben R^ en R2 ieder dezelfde betekenis als hier- 790 7 9 85 è> * 5 boven vermeld.

Onder de alkyleringsmiddelen en acyleringsmiddelen die gebruikt kunnen worden bij respectievelijk methode 8 en methode 9, zijn er verschillende reagentia die gewoonlijk gebruikt worden 5 voor hun respectieve doeleinden en hiertoe behoren bijvoorbeeld di-alkylsulfaten en alkylhalogeniden als dergelijke alkyleringsmiddelen, en zuurhalogeniden, zuuranhydriden en gemengde zuuranhydriden als dergelijke acyleringsmiddelen.

De verbindingen met formule 1 volgens de uitvin*· 10 ding werden onderworpen aan farmacologische proeven en proeven op acute toxiciteit. De resultaten worden hieronder beschreven. Farmacologische werkingen.

(1) Inhiberende werkingen op histamine-afgifte:

Een anti-ovalbumine (OA) muizenserum (IgE achtig 15 antilichaam, PCA titer? 1:400 - 1:800) werd 20 keer verdund met fysiologische zoutoplossing. Een mannelijke Sprague-Dawley (SD) rat met een gewicht van 300-400 g werd passief gevoelig gemaakt door intra-peritonale toediening van 5 ml van het verdunde serum. 48 Uur later werd de rat onthoofd en leeggebloed. 10 ml Tyrode's oplossing waarin 20 5 eenheden/ml heparine werden daarna in de peritonale holte van de rat geïnjecteerd. Na vermengen van de oplossing door voorzicht masseren gedurende 60 sec. werd de vloeistof in de peritonale holte verzameld en daarna gedurende 5 min. gecentrifugeerd bij 120 x g om peritonale cellen te oogsten. De peritonale cellen werden gesuspen-25 deerd in Tyrode's oplossing teneinde de concentratie van 10^ cellen/ ml in te stellen. Na vooraf incuberen van 1,6 ml van de celsuspensie gedurende 4 min. bij 37° C, werden 0,2 ml van iedere proefverbinding oplossing en 0,2 ml OA oplossing (100 ^rn/ml) gelijktijdig toegevoegd en daarna gedurende 10 min. bij 37° C gelncubeerd. De reactie werd 30 beëindigd door het mengsel met ijs af te koelen en de aldus geincu-beerde oplossing werd 5 min. bij 670 x g gecentrifugeerd om deze te scheiden in een celmassa en een bovenstaande vloeibare fase. Het histamine-gehalte in elk van de fasen werd bepaald met de fluorime-trische methode van Grant c.s., J. Immunol. 117, 450 (1976). Iedere 35 onderzochte farmaceutische verbinding werd gebruikt door deze op te 790 7 9 85 t 4 6 lossen In Tryode's oplossing voorafgaande aan het gebruik.

(2) Inhiberende werkingen op passieve cutane anafylaxis (PCA):

Een mannelijke SD rat met een gewicht van om-5 streeks 300 g werd gebruikt, waarvan het haar op de rug was afgeschoren met een elektrische tondeuse. De huid van de rug werd passief gesensibiliseerd door intradermale injectie van 0,1 ml anti-OA muizen-serum (XgE achtig antilichaam) dat op drie concentratieniveaus was verdund. 4 Uur later werd de rat uitgedaagd door intraveneuze injec-10 tie van een antigeen oplossing van 2 ml/kg die OA (1 mg/ml) en Evans blauw (0,5 mg/ml) bevatte. 30 Min. na de antigeen uitdaging werd de rat onthoofd en leeggebloed. Daarna werd de huid gereflecteerd en het oppervlak van blauwe vlekken werd gemeten in mm door vermenigvuldigen van de langste middellijn met de kortste middellijn. De 2 15 vergelijking werd gemaakt met het verdunde serum, dat 100-150 mm in het gemiddelde controle-oppervlak vertoonde. De mate van inhibitie van de proef verbinding wordt uitgedrukt met de volgende aanduidingen.

+: 0-25 % inhibitie met geen significant verschil ten opzichte van de controle.

20 +: 25-50 % inhibitie met een significant verschil ten opzichte van de controle.

++: 50-75 % inhibitie met een significant verschil ten opzichte van de controle.

+++: 75-100 % inhibitie met een significant ver-25 schil ten opzichte van de controle.

Iedere bij de proef gebruikte farmaceutische verbinding werd gesuspendeerd in een 0,2 %-ige carboxymethylcellulose-oplossing en oraal toegediend in een hoeveelheid van 100 mg/kg 1 uur voorafgaande aan de antigeen uitdaging. Dinatriumcromoglycaat, dat 30 bekend is als een anti-allergisch geneesmiddel, werd gebruikt als een controle of vergelijkingsstof.

De resultaten van de proeven (1) en (2) zijn weergegeven in tabel A, waarin ieder getal in de kolom inhibering van histamine-afgifte aangeeft de laagste werkzame concentratie voor het 35 verhinderen van de afgifte van histamine.

790 7 9 85 i> Λ 7

TABEL A

I 1 O gInhibering van —'ί? histamine-afgifte PCA (p.o.) , iUCoXJf. (^/ol) => j, ^ r 3-CH3 7-CONH-^Oy 3

COOH

: 3-CH3 7-CONH-Tz 3 + 10 j 3-CH3 7-Tz 1 + 2-COOH 10 + : 2-COOH 7-CH3 0,3 + 2-COOH 4-CH3 — ++ 2-COOH 7-tert.Bu 0,3 +++ 15 2-CONH ++

COOH

2-CONH 7-CE3 0,3 +

COOH

20 2-CONH-Tz 0,1 + 2-CONH-Tz 7-tert.Bu 1 + 2-Tz 0,01 + 2-Tz 7-CH3 0,01 + 25 2-Tz 4-CH3 0,1 + 2-Tz 7-tert.Bu 0,1 + 2-Tz 7-OCH3 — + 2- Tz 7-OCO <2> 10 + 30 2-Tz 7-COOH 0,01 + 3- COOH 10 + 3-Tz 0,3 ++ 3-Tz 7-CH3 — ++ 33 Dinatriujncromoglycaat 3 + 790 7 9 85 t » 8

Opmerking: Tz geeft een groep met formule 8 weer.

2. Proef op acute toxiciteit.

Elk van de verbindingen als vermeld in tabel B werd gesuspendeerd in een 0,5 %-ige carboxymethylcellulose-oplossing 5 en oraal toegediend aan een mannelijke SO rat (5 weken oud). Na verloop van 72 uur na de toediening werd de LD5Q waarde bepaald met de op-neer methode. De resultaten zijn weergegeven in tabel B.

TABEL B

10 « 9 8 ^50 <Ρ·°β) ‘OOQi 2-COOH > 4000 2- Tz >4000 15 2-CONH >4000

COOH

3- CH3 7-CONH-^^ >4000

COOH

20 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen wor den toegediend door intraveneuze injectie of orale toediening, en hun dosis ligt bij voorkeur in het traject van 10-1000 mg/dag.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn als zodanig bruikbaar als farmaceutische producten, zoals hierboven be-25 schreven, maar ze kunnen worden gedehydrogeneerd teneinde hun overeenkomstige xanthon derivaten te verkrijgen, die anti-allergische en asthma-behandelende werkingen bezitten.

De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.

30 Voorbeeld I

7-Broom-1,2,3,4-tetrahydro-9-xanthon;

Aan 500 ml van een suspensie-oplossing van water-vrije chloroform waarin 130 g 5-broomacetylsalicylzuur, werd druppelsgewijze bij een temperatuur beneden 0° C 50,6 g triethylamine druppels-35 gewijze toegevoegd om een homogene oplossing te verkrijgen. Aan de 790 7 9 85 r # 9 oplossing werden verder druppelsgewijze bij een temperatuur beneden -5° c 54,3 g ethylchloorformiaat en daarna 80,6 g 1-pyrrolidinocyclo-hexeen toegevoegd. De verkregen oplossing werd 4 uur geroerd in welke tijd de temperatuur van de oplossing geleidelijk op kamertem-5 peratuur kwam. Na verwijdering van bet oplosmiddel uit het reactie-mengsel door destillatie onder verlaagde druk werden 400 ml pyridine en 100 ml water gecombineerd met het aldus verkregen residu. Daarna werd het mengsel 1 uur onder roeren en onder terugvloeiing verwarmd en de oplosmiddelgedeelten ervan werden door destillatie onder ver-10 laagde druk verwijderd. Het verkregen residu liet men een nacht lang staan, waarna 800 ml water werden toegevoegd. Het afgescheiden neerslag werd verzameld door filtreren en luchtdroog gemaakt. Het neerslag werd omgekristalliseerd uit ethanol waardoor 85,5 g (opbrengst 61,2 %) 7-broom-l,2,3,4-tetrahydro-9-xanthon werden verkregen als 15 witte naaldachtige kristallen met smpt. 149-150,5° C.

IR (v*5* cm”1): 1630 (OO) max KMR (CDC13) 6 : 8,33 (1H, d, J » 3 Hz, Ar-H) 7,85 - 7,20 (2H, Ar-H) 2,92 - 2,48 /~4H, m, (CH2 op de Cj en C2 20 plaats__/ 2,25 - 1,65 /”4H, m (CH2) op de C3 en C4 plaats_7

Elementair analyse: als cj3HnBr02

Berekend (%): C 55,93; H 3,97; Br 28,63.

25 Gevonden (%): C 56,03; H 4,11;Br 28,61.

Voorbeelden II-XI

Het gebniikwwiring van dezelfde bewerking als in voorbeeld I werden de tetrahydroxanthon derivaten als weergegeven in tabel C verkregen.

30 790 7 9 85 10 «ή* *h in ο ΟΊ CM in

r-s ro ro O

02¼¼ * * *· * ·*· 4) Ό __5<__m____n np <y ©*................ m______ >, 0 ^ m cm t io oo m in h > mt io cm m ©· m o «J u u » * · ·» v * ~ c U p* o O f*· t CO 0> J3c in io _ io ^ in in___ ___ in Ό1 M»a t cm cn i" P" cm h •h ^ <p t t *ρ «ρ σι cm dj nl iri s « ^ ·»- ·* * ·* ^ UDC tj in n rp 'i ^j· tn id o p~ io io ©· 0¾ E © λ> cn σι h cn cn io r·*· rf) lj w fj ^ ^ ^ ^

Hdl P'0 Ot^P'OO σ HH m id io m in m ©·

; * ——' — ^ ~ ‘ "" CM

U O

f< CM CM CM CM CM CM H

« οοοοοου H 4) h μ h μ m h la

3 H COCO ffl » ® « CQ

03 m σι inncnm o 41 B »1 k-t Η τΜ H Ψ4 *-l hS S3 S3 SB ΪΒ SB S3 S3 oo ••pp' o-p'pm n Λ uu υυυυ o _ — -- —— - - n §^d? p- in <ρ ο 'P ο ιΟ w k λ k k ' ' *

Cl m cm go rtPkiocn rn q ,q in in P' 'p ©· <P ©*

Ü I I I I I 1 I II

t Η H £ Τ3 Η Η Η H S

I C3 © © h H (6 (0 , © fj Η

Ε Η +1 *-» I +1 0 © +1 +1 «-* I JJ ^ O O

n oh i n h « in u «co ι οι h C οι h i « k ^>4) ό ή o b h o c ή ό-ηοε-ηοό-ηο j co h h c in h h h HhCinhCHhh w c h o © .x «,χ«η,χ©©.χο CO 3 rH «3 ,C h ι-C Λ N <0 .C h ,C © H --k < Ê H ~ BjlIJ 0£ fi S>f, c ΕΉτί 5 e-ι o © h &i ai t1 o o η o* t © en ai too

,y +J ai 4)·Η—'41-rt—-Ch·^ a)*H''4>-H'-'«<HwC

ΜΜΌ -U-U +1+) « 2+1 +J+J +1+1 +1+1 © Ο-ΗΌ +J.CC +1 £ C £ © Λ Ö +1 Λ S *> X £3 +1ί (ίί ο κ *r *αι5 ήο5+) ηο« ηο« ^ο® > Λί Β 3 © Η 5 © Η © Κ © Η 3 © Η S Λ Η S ΛΗ β Η Ο 10 CM Ο *4 ι σ> οο ρ» ρ» t in ιο χί ^ τ4 *-ι »-( »-< ΙΛ in η «-ι

Η +1 υ I I I I ' ·«- ι I

aic ο co ιηοσοσι ο ι 3ο σι P' Γ" Ρ» Μ Μ1 Μ1 Ό {/30,^ k-i k-i ψ* «η k-ik-tk-i k-r

PO C

% II » III * Q

pm » g σι <n OHcn n i ' -k I οι ι I >1 I - +> ki «no oo o o x: o ·-* c II hh l h ι h +1M lie

πσι +1 Ό Λ Ό (-1¾ .-1¾ g<ö hM

>)l 3>r I >, >»^ >) > B > 01 x o αχ P' x xx XX zj x οσ +lh 1« lie +116 +1© ¾j6 Hl 41¾ +i h >1 h <U h gh Ih B 0 ε >1 ^+i κ +i e +J ë +i ιο +i oh tl IX I 41 8<UI«T« ' <0 1¾ c CM (6 CM+JC H +J in+1 10 +1 CM+J Ό >1

•H lh lio >il II I» I ι I X

¾ e+icEMTi: o'PCBTPCS'pcs^'n s© C 0 41 0 O k +1 N'C C'C C 'C O'C Oh •h o +> O One epnxpnjspcn.cpcn.c X) h I +1 h ' ιβ i) ‘4J hk+1 h'+i h'+) hOl h jQkpCjacMX OCMCI iNfi ίΝΒ ΛίΜΒ Λ+>

Q) I k RJ I k I |kRS|knS|kje|k(0 II

> Mn x r~ kH t cMk-«XP'k-.XP'k-ixrkk-«x p>np 790 7 9 85 Ό _ h H h

o © Η Η H

O© HH > . W Η H

>Λ HH H>>> > 11 O' cs O' o cs o 4) C W * *· * n 8 « «n 'tf w π ·σ * —-- -- - - cs "o

β O CD Tf CS

Π C > u - ‘ ‘ 3 β β οι t**· ·* ip o tt tn co k k--------—— ---- ’ •H (0 . ** £ « « * CS ^ r* J s Ifl JE «. ». «· i l_ü__"........ * * -......

S Ji <-» O' VO o 4} o) dp p« co O' H H — U * * *

H 4] O' Γ" O

3____ -s·..... «n co_ cs

ii O

4h -H CS M

4J U O O

H · R £ £ g % “o "« “θ' S g «Γ πΓ <ζ 0 o m p»

y Uj H H «H

* o a u__ +j w O' q — co w _ 1 3 « * * o

Lu* in w o Ö*.S ω Ό ** I ~T .........TT.....................

X O' H S H

bj I q <β R <e > έ -η -no 4J —·

OR I β «H I IQ «R

—- 4) *0 ·Η Ο TJ τ-Ι Ο η η h h Η k C k

C-rl β ,¾ O

4} i-f Λ rH ^ <0 Λ "Ο α gri» coiH cji^ j

u OCH ¢80 ,P«S

H RUO 4J+j3-P+> CQ Q iH Ό ^ïSiC ^ < ÖMtS χί^®*ίϊί0®ίΐ»

Eh >AiS i?et-ie)S*lH!S

τη (OP-

l p» co vO

+> -H *-*

rU +J O l f I

« C o O m H 30 P~ CD v0

W C,'-' ·* TH TH

V *

CS CS

«. * II

τη th p 45 II II A k R O' HP · +1

8 1 >1 I WeC

o A 0 H V O

hK 4J U © I A

Α Ό « 'C 40¾1¾

u >1 Ê >< T *“ S

pp I A I A » CO 5

q P' 4! CSeJCS^K

H I R Ik I cs I

c e-yc e-Rcg^cr.

5 owe owe pip ,0 k l +> k I -P k k

k Λ S’ C Λ S* C Λ -R /O

4) I *. S I * β 1 >i >i > m η K ίο η X co W Λ I Ό k H Ο β gs a x a 790 7 9 85 * * 12

Voorbeeld xil 5,6,7,8-Tetrahydro-9-oxoxantheen-2-carbonitrile:

Een mengsel van 252,6 g 7-broom-1,2,3,4-tetrahydro- 9-xanthon als verkregen in voorbeeld I, 89,1 g koper(I)cyanide en

5 900 ml N-methyl-2-pyrrolidon werden 2 uur onder roeren op 190° C

verwarmd, waarna werd afgekoeld tot 80° C. Aan het reactiemengsel werd een mengsel toegevoegd van 300 g ijzer(III)chloride, 450 ml water en 80 ml geconcentreerd zoutzuur, en de verkregen oplossing werd 30 min. geroerd. Nadat het reactiemengsel een nacht lang had 10 gestaan werden de neergeslagen kristallen verzameld door filtreren en grondig gewassen met water. Vervolgens werden de kristallen gedroogd en omgekristalliseerd uit acetonitrile waardoor 169,6 g (opbrengst 83,6 %) werden verkregen aan 5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo- xantheen-2-carbonitrile als bruinige prisma-achtige kristallen met 15 smpt. 198-200° C.

IR (v cm-1): 2280 (CN), 1650 (C*0) max KMR(CDC13) <5: 8,46 (1H, d, J « 2 Hz, Ar-H) 7,96 - 7,27 (2H, m, Ar-H) 3,13 - 2,29 /_ 4H, m, (CH2 op de en Cg plaats2/ 20 2,29 - 1,55 /~4H, m, (CE^ op de en Cg plaats^/

Elementair analyse: Als cj4HnN°2 Berekend: (%) C 74,65; H 4,92; N 6,22

Gevonden: (%) C 74,56; H 4,88; N 6,10.

Voorbeelden XIII-XXVI

25 Met gebruikmaking van dezelfde bewerking als in voorbeeld XII werden de cyaanderivaten van tetrahydroxanthon als aangegeven in tabel D verkregen.

30 790 7 985 13

— ιΛ Ο £ 2 S

# t*» ΐ" f" ** w a in ** ιλ 01 10 C - _______ “'" ' ’“"........ ' " " .-_tW .....

CO® f* *** 5) M

β C £ VO ^ Ί ΐ 5B » * * S O in ‘ O ” S ÏÏ m ï oo w w ** ®

« Ί1 VC W ® iP

,*? _ ·*' 0 ui in Λ ω w ® ®_ « g m y___«n ..... ® # · ··— - " αΓ- α ro H ^ co m * * c * in______\o______ -g______ «?____________________ ε v m ω r» ® ’ «! Sü m‘ * w «n « y g r» r- vc

i es CS CS CN f'J

s e g g § § s

Si βΓ βΓ βΓ < «, HM LH ω 2 i2 2 g S <T _______________cf ______________________cT ...........................ü ____

c P

K C ® o in ^ <* < c, ï # > co o o ω ^ O A ~ .......® -------------------- f"---------- --------^ - ---- ...... f i ------- ~T i i

J, , C e | _ q) C Η Η I I Η H Q

_ 'i * , 5 . UH01H 3 ** p flj 0) (β P <Ö P

ggg^ S «Si ( eS^S ü> i <u h "o owJU |»8· 1¾¾¾ gi-sss* «isssi iijfljj ssl-s ^ y 3 t§ ^ e ii n « h p tn P m e 6 λμ-ρμλ -μ ^ ,Κ ij « c p gf-SS *β) h u *m Sm £ m| m3 | η mo μ| g§gj|;| gggJc >·ηηβ ο»λ λμ~ v ϊο,ιβΛί'-'Ή *α a β * ^ e> c _ο» h « g.c B-

&U jji c 4* VC 00 C CS r)> ® C

SO c S cc r*00 WO

ω Γ-

III || CO I I III I ί I

•SS 8 5 “ 8 g I g ^?g h ? 8 « ? 8

V pT ? m'T V *? V V

E1 *? 87 λ 8 7 >87 787 787 I ii!a «ϊΙλ ma Ilia Ilia S ISIS 5SIS isëö ?s|s f|g« β I 4) 1C Η I ® <0 H f β β ·Η I « S H * S "ί > r~ p X C r-P«c P*PXC rrpXC copxg Μ Η Η * H η Ο *) Η > _ Γ Γ

Ο « Η H > K

> Λ X x x κ w 790 7 9 85 14 <Γι ^ ιβ *-· 00 ·"< cm cv ο μρ οο m dP Ζ w *· * *· »* *► to in ίο in mp in π S ri m o in ή oo ®·θοη id cn id in cm •o c tn * *» * v * u o________ιπ η T3* m in S δ -p in in n cm cm 3 13 ic co »i m -4 m (j » » * * « - - a) m mp mp mp co o (0 (-· ιβ I** 10 ιβ γη m cn cm σι in σ Λ m n cm η σι mp

SdP Z » * - - - - -- in in io m <p in__, μ q r- oo cm co m m η β o co σι oo <o ** |Q 4) 3} % « ' - — — μ x__in_cn__mp________cn______j«p_________ in ____________ § μ r- in in in «p co B«oo r- vO r- oo in rtlfQM* * ^ *. *- h m mp -» ίρ r- o W r- io t- ιο io e*

CM CM

μ ο o h cm a cm a -p co λ o η Q H o o h « a υ a c a a β H in C *-< O m cn n S »-l »-l »-H «-Ι »-I *-< uSiasaBixi® j iH μ ιο -p MP 'p ιο in Λ Ο Ο «Η Η Η Η Η > ε iw ο υ υ υ ο υ η μ ..........

> §ι β ιη σι μ* η cm I φ ^ » Ο — ν » au# co ιο ο ο ιο —· ο Λ ^ Γ*· ιη *Η ΜΡ_________IJ;_________________ο_____ j ι η hi § η μ μ οι ιβ id in I — in id « ® in μι μ βιο β) η μ <·- <0 S3 *β η ·— ι ιη η ι ιη ι-ι ιη -μ μ η μ ιη η η» tl ΗΗ ΌΗβ Ό Η I Ό Η 4) 0J Η β* Η Ο Λ Η η οι η μ ο η μ ο «μα *α μ μ c η S«TI « Λί μ «Λί-Ρ « *5 « Ο μ 4> a « 4> <β ~ μ Φ ld 4) ld «Λ Η — «-* ΟΉ NJ3 Ν Ρ Η Η ιη η β α> α s 0 ο 0 ο Φ ο) ο. c ο οι μ ο ιη ο 0 η 6 O' id — O' id Η O' C Η ο Η ö> 0 Η Η 5 ,μμιη ο> -η ·— αι οι -η —* η α) η αι -η ο» μ μ η—' μ μ « μ .« ο μ s η μ e μ μ a η μ η 4) β μ ο .w .c ole μΜβΗμδβμμΜΗμπϋ « ο: e ® g μ ο Ο Η Η0«μΗ0 α»ΗΗΟ«Η 4) « Η Ο Ο) Ηβ)β) > ~ μ 3 >η η a > η π a > μ β θ'-* a « η a τι — · ^ι ΐπ

μ U » I I I I

β, οοΟ cm τρ oo cm σ cm οο Γ- σι go Γ" co cm cm ιοη· οο σι r- com W*-' T* *4 CM CM -Η *-* _____________________________T?________....... .—-...'T·!-. -T^ __________

- I ill ΊΓΊι I I

10 O' co ο 0 Ό cn co ί Q * * , ·> I I >1 I -OO P-II r- I I, m o cm c^ ο μ Λ β t^-χμ μ? cn * cn cm ι μ ι *.iio «3 -.lid «>ιι.

η ιο c e) ιο σ ο μ αι β) ιο σ α ·> ο c σ - ο π ω >ι 3 η -ιι μ£π -tl ιημβιπιημβίΗ θ' ££ φ<η m ον 0 μ ·η ιηο-Ρ ιόοιη ι τ) α η β μ id XI μ I μ I μβμ ΐμΐ Η •η ομμμμτ3β ι « μ μ>αβ, χχμμχμμμ

ν βμβΗ ο>ι«<οωχΗ ο>*<υα) o«döHOidCH

β Ηϋ«βθμ«Η -Ιβ 0Α4ΙΗ μμ«βΑμ«β η τ) μ Κ 0 ΗΙ0ΛΗ Is Ο δ η Λ £ Ή Μμχημμχο λ ι ι ι Λ μ μ μ μ -xii χίμμμ υβ)ΐμν«ιμ μ ρ-οοομαμβμιοομ α μ β μ «μομΕμομ 4) - - Κ 0 I 0 0 Ή - I Λ Ι4ΙΛΗ llKldlliJel > cnr-oo Γημχβ ιη οι ο cm μ μ β ι- οο ο ο μ» ο ϋ β I Ό Η X Η μ Η Η η Η §41 Η X Η Η Η μ οι > η a a a ax >λ a a x x x xk 790 7 9 85 15 in ω «* τ-Ι vö co Λ. » ·* *· df 2 ·μ« m 'f

Sc r» *< p* e cs o p*· Ό Ό SJ * »· “

S g rt> in VO

C > CM CM

j o n cn vö u u » » “

41 CO VD

tn C^ r- p* H « "«T~ ..... Μ ü

S;8 °. °i °l H X H

S i2 « «1 «« > 5 S

Ό co co J ri h •H C Γ0 ^ co — ti fi3 ΣΕ ^ * *0 *0 X[ £ ^__*_____^——ia—- ΐ « «

I I S 8 S III

Sffltjfc » » η n p H CO UI VO 0 0 0 Η Γ- t» r* _ g g g _ — c c c

•«4 -H *H

5 θ'* cT § § § ,2« 2 2 2 Bi D> & g 13 ÏÏ ΐ 2 2 δ s g ® I ", “in “b 3 Ü £ § 0 0 f* r* .r* J ί ί k s in u u u PP? *> ii 1 ........ tn m tn £ s ί ί G , §~ *"· - H'ee nudpvD O co 555 G C Λ - O vc «n 3 3 0

I ~ T.........~.......7T~ ” 5 5 S

g i a-w<0 Λ Λ Λ ^ W I C> Ό -w !n ei !n

— o -h ~ s MS

•4p) fi -y 5 , , >>>

Η V i-< £ C B P P η m M

SCO poene e « ® ® •PO n a H 0 Ό Ό ΌΌΌ E tn ή fl i η ή e o j_.j_.jj sï§ «ss* a a g||

8« a «5ίί « 43 III

ο Ο -Η τ4 Μ η O -Η ^ οηη > - η * β *________-3¾¾ . Λ ’ Βι Β> Β1 ij π I I . , , 0, ο cm COO cm η* dd’i go CM CM Cl c COCO 525 to « CM CM *4 CM «*«* » ® * „ -( —^~i j “ nun vcc cq 0 0 * 4) 0 0 * 1 1 »x λ t c 555

tn 0 cm r«pn ^LSI g ® S

1 U 1 «- T a i-taxo BBS

>,tn ce vc c 0 s* n 1 λ m 10 M

x^e>-4 * 1 f 5 5 8 5 5 21 S'

C οΐ e4 m on S β X « SSS

a h a .c n 1 n t λ +> o 9 ® ® a .2 PiJj+J+JfHOC *111 CDiCT.

3 o+JC-H >1 £1 e 0 +j 0 0 ro 0 555 e N««c .C .C β Η n *· I I Ή ·Η 4 4 5 ρ-ΡΧο+ιβΛΉΟΡ-ρς-η ssp o eiiA an+jn+j^non e 1 -ia ?e«-H 1 ~ >1 js -w 55d > n-t^oor*+>xcr^tn^+ic *c<rt n 2 > h II a I I .:! 790 7 9 85 16

Voorbeeld XXVII

5,6,7,8-Tetrahydro-9-oxoxantheen-2-carbonzuur:

Aan 88,0 g 5,6,7,8-tetrahydro-9-oxoxantheen-2-car-bonitrile, verkregen in voorbeeld XII, werden 1,5 1 toegevoegd van 5 een gemengde oplossing van water-zwavelzuur-azi jnzuur (1:1:1) en het mengsel werd 2 uur onder terugvloeiing en onder roeren verwarmd. Na te zijn afgekoeld wordt het reactlemengsel gecombineerd met 1,5 1 water en daarna 2 uur met Ijs gekoeld. Het verkregen kristallljne neerslag werd verzameld door filtreren, gewassen met water en daarna 10 luchtdroog gemaakt. Het neerslag werd omgekristalliseerd uit azijnzuur waardoor 84,9 g (opbrengst 88,5 %) werden verkregen asm 5,6,7,8-tetrahydro-9-oxoxantheen-2-carbonzuur als lichtgele prlsma-achtige kristallen met smpt. 253-255° C, IR (v1®* cm-1): 1720 (COOH), 1620 (C=0) max 15 KMR (DMSO-dg) 5: 8,40 (1H, d, J=2Hz, Ar-H) 8,25 - 7,95 (1H, m, Ar-H) 7,42 (1H, d, J=10Hz, Ar-H)

2,82 - 2,10 /~4H, m, (CH2 op de C*. en Cg plaatsW

2,10 - 1,50 /~4H, m, (CH2 op de C? en Cg plaats)_/ 20 Elementair analyse: Als cj4Hj2°4:

Berekend: C 68,84; H 4,95;

Gevonden: C 68,46; H 4,68.

Voorbeelden XXVIII-XL

Met gebruikmaking van dezelfde bewerking als in 25 voorbeeld xxvii werden de carbonzuur derivaten van tetrahydroxanthon als aangegeven in tabel E verkregen.

30 790 7 9 85 17 "φ ο cn η μ cm © ^ ίο ω ί1 ^ β % ^ ^ ^ ^ ^

Sgin to «η © © <*>

JrtO CD Γθ Μ £J ® 8 S $ © O' 03 VÖ ©

« ϋ σι ι+ O' © 2 S

m ie r- © © γ- νο >.______________________________________ ... . ... _______________________· ----- .....----- ---------- - Λ

«dPVO ·* © Ό «Μ S

Κ Ζ. S fs. Tf «ί O' O' ti 33 *. - - - *“ <0 in vo © © ui n P § ^ ~ § ® tn 03 © © £ £2 cur^ θ' Γ- Γ- © © § 2 rj - * - * * s s s ° s * O* - * o" °: c i sh o 5 2 2 ij 8 I b b b » « « η δ © co jn in & ^

15 cT cT cT cT cT O

n g* ‘t VO C o O tn K ^ tn- - vo n j ffa- , r- _ . £·__________©_________-------» K ------------ * ' ...... , « Ό Jj ^ 64 £ » £ g « w ·£> i w £ 5”| |

3® «TtN I Tt"k HMM Smn tn p g “MS

π β ® ” X Λ -H * S ΛΧΚ «Λ< T*X? tM £ m jj r λ w L» 3 lttw IÖ w μ ·Η M w gtoS 6l«J αο N fi g> fi « & & £

5lJi +J 5* § — ® «ï? -rt e -S' § — « -S' o ® ·* w « ·£ ® TT

olc O 13 3 P P N iiii 3 ilns Üëfi ܧH3 gsu 3§ssss“ ggag sg_sg_s85 ggag

* ^ ||I

c.^ in c- n ^ r^c oo»-· © —* r*?

Ho en cn tn© co <n o© © r- t**· ***· §°~___JmJm_____CM CM______ CM CM____ CM CM__CM CM CM CM (___

tl «.( II II - I I IC

oo O m O I ©O © Q , ^9 co O O

%. xi i u cm « K | » K t *- I ‘X Λ Γ^οΑ I o it Γ- o p tn o I C- o p \T 2 h & G - I Λ -1(0 I P CM » T « ©cto >)Λ® ©©o ©99 Ti'PL ©99

% I I I) β ο - | I -II ^ !>> C — I I

tv in o cm 3 h m On tnocM £ χ ΰ u © o cm c i B i jjpSsiöi ·Ρ» 4ΐββ3 ‘Üi

3 Η 5 C » ® C G r-( Ό G HOC UPPGPTJG

ifi s, 5< v li P P ro N >: >* CJ P >1>1®P EPPN

C ? f, a p PlSu j£x U S X X <ü 2 Ή 11 G G OP® 5 p Λ P G ®00ΟθΡ®Ρ5ΡβΡ5ΌΡ«Ο·^!βΡ η β]ΡΡΝΡ-ΧΡ®ΡΡΝ®ΡΡΡ ff^i5«öj5pjj Ü BPeC^r^OP BPGC SPCG CD O u O P C 3 ® I O ® O 1 — I® | ® C Q l ® ® Q — — M (0 I ® <0 3

> rL®S^rA©©o®<pxp©PXp©r'Oo©pXN

u H

t ιβ Η Η H

i 2 Η X W Η H

o « > y g S x x o ® ö g S ö c o >,q*! κ κ κ « 790 7 9 85 ί · 18 dp VO CN P- H in o — CD CO Ν' Γ- O if) jjj %. - * *. — ^ ^ g c Ν’ m ^a* vo f- in m c ut 0 ajS'H co ν' co σι ov s ® vo o m cd m m (j u » * * - * - o CO O O »h cn o

W vO VO VO P* P* VO

>_______________________________________ ________________ _____ ........ ........._____ at ^

C dP

S'— in co cn co c- vo m o cd n vo σι n jk| IQ 4 % %· %* % % •η fi n> cn n· vo vo in «5 ®......................_____.._______ ® M in n m Ν' N in §® co m m p- o r- CQCJfc * «. * - η ω o o *h cn σ>

Cd vo vo vo r- p* vo

Μ Ν' N

H O O

at N· Η Η N· N* N*

H O O O U O O O

3 H CN Η Π O CN Ν'

Γ) 3 »H »H *-* CN CN —I

me ta te s te ca » η E ν' Ν' in co σ m

Q Λ Η Η Η τΗ Η H

sC u c u α u u S ......." ' ‘ ~~ o tfl > bi o; c σ O m —i Ν' o

Cd i ® * — v *. *. * > CL· M <*> Ν' P' CJl VO P· ΡΟΗ - σι in r- in r- vo _ I I \ It I t c I .-ie h e oh — ® μ ® ® « >-ι at μ h « μ

Cd 01 Ο Η B +J Ο I Jj O' BUS

H — > H < I (fl H-I Λ tn Id ««3 Η Η Ό «ί β Λ Η O β H O fi Η Ν

Cd H® HUS g h M W M Vt _M Ö CQ C 0t Ό at « 0 OlAiO— HA<0 — « Ad td

3 9 l) Ό at*rl*H Ή Η Η M rt H *-·. N H CN

in 6 (0 H SMO— MmASOftaASOVj 0«N v.} OHS A! Μ H & O' O B , C» O 3 „ H 0> Ot

AC Μ (Π V OO Μη — X

m ,5 σ> +j«h2®eas-i->ea: 3 e o e c +j eja Si-imcu-pucu one OO-H Η H U AS ® Ο ® ® Η O ® ® HO® > Μ SE'“'-PU>HE5>HE « > h 7~7Z in +j u I t - I » t r

Dj 00»-· N* VO N If) O CN CN ΙΛ Ν’ 60 p- co vo vo into ν' Ν' mm co

Vl — CN CN _ CN CN CN CN _____CN CN_____CN CN________ CN

3 I I Η C ® I 3 ω o >t t ® - i ei.

>i N -XI A3>1® V0 I cn I ® I I -I

Λ 3 p-ovi h a: as - o i ν' h o m r-σι at i o -Tal o ti o m m c iix® *.|n n is Λ νοσυ Evifivi ιό® «co o ü is o i

4A Kt Vt -It I 4J ® 3 «- >t ® H-lt -VlC

tJi ®X« WON' r-®X3HA5A3H ►tP Cl N m Ό V Vl

C +J O O I Vl I Ι·ΡΟΝ>ι®4Α34Α-ΙΙ I Vi # S

Η I XI h Ό C VtlXfi+JViCSSvOOB ld £ AS 3 •O coom OVillh OCOOO CDnlN £ <-h)IV Vntl>ti

B -II OA-®3 O — IAJ Χ)ΦΧΒ OlOO®3 AS VlC C

H r- σ C H«AS3HP'^Vil+)0Orai>iIC3+J+>«0 Λ -I® ΐ μυ N s v| « d I ΧΛ ·ΗΗ£Μ « « X Λ

Vl VOO® Ü-PBC ÜVOOO vC0OV ν>ιβΕΒ E-POVi <D -VIAS l®«Q l-HI t-T® lASVlWO IIX® > ιηΌ-Ρ ruixi cNinON1 iomsü vouuxi pcooo ................... ...... ...... H ' ’ ' " ........

Μ H

i <a > η η η κ ΜΗ H i> > > > Η ο® κ κ κ κ κ κ ο® κ κ κ κ κ κ >λ κ κ κ κ κ κ 790 7 9 85 19 w <M|

VO

SS" »* k S " «O „ « > C5 3 4J νβ C Ü 0 CO Γ- £ —— « — G <#> _

β ~ S

k Ό K -

H C VC

« ® __... — ..........· -— S * « k co §« o o u H «η H r» k

•H

Λ Jfl* Η e 0_ ^

3 Η Ο H

0 3 Csl Q

o) s * s H k CO « C5 0 0 ,r* ·£

g ..c I

^ m ~> E o> ρ r*· > C ° « k I 4) — *· 0 3

Ck# co "k 3

ffi W g N

-,----- o i-s

w I H — H *H

i4 Ο β k Λ N

E (0 I Ü 3 O «J

ffi i-l *— s W 3 WW

rtj Η H g Η N

£m Hi) BlkC SS

C(0O H Ai TO 3 ®

3 +J Ό k *H Η H

£ B rl ft β H <k H

ο h g & « «s «s

Ai k η β *rfw 'ëtl 81? file 2 2 I-s-a_____s.|2______ a a H «« +j n 4J O' O'-

C, C c η H

&o -k o ε ε W — CO — k k 0 0 - -----Μ——M. ^ > Ό Ό

I I Η H

<-* I k « « i-i β β 5 5 >t k I o S3

4J +J Ο I

O' 3 0 X co * ®

C Λ *J Ο I Η H

H · I I s t ® » Ό 4J 03 Q1 V k O' 0' C k - ) 0 3 ,,

H 4) Γ- O .S 3 4J-S

£ 4J ·> k 4J N Λ Λ k —VOOSS üü 4) I - >i lC Q H τί

> Mil ί X Λ h3iS

J.S

oo ^-1 Γ4, 13 a * »>' 790 7 9 85 τ * 20

Voorbeeld XLI

2-(N-Morfolinocarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9- xanthon:

Aan een suspensie-oplossing die 3,36 g 5,6,7,8-5 tetrahydro-9-oxoxantheen-2-carbonzuur, als verkregen in voorbeeld XXVII, en 50 ml watervrije chloroform bevat, werden 5 ml thionyl-chloride toegevoegd en het mengsel werd 3 uur onder roeren en onder terugvloeiing verwarmd. Daarna werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu werd opgelost in 60 ml watervrije 10 chloroform. De aldus bereide oplossing werd druppelsgewijze toegevoegd aan 100 ml watervrije chloroform waarin 4,36 g morfoline en 3 uur onder roeren en onder terugvloeiing verwarmd. Na te zijn afgekoeld werd het reactiemengsel gecombineerd met water en de verkregen oplossing werd geëxtraheerd met chloroform. De chloroformfase werd 15 gewassen met water en daarna boven magnesiumsulfaat gedroogd. Na verwijdering van het oplosmiddel door destillatie werd de resterende olie omgekristalliseerd uit dioxan waardoor 3,00 g (opbrengst 63,9 %) aan 2-(N-morfolinocarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9-xanthon werden verkregen als een lichtgeel poeder met een smpt, van 186,5-188° C.

20 IR (v *** cm-1): 1640 (CON), 1620 (OO) — max KMR (CDC13) 6: 8,18 (1H, d, j»2Hz, Ar-H) 7,85 - 7,27 (2H, m, Ar-H) 3,68 (8H, s, N ^2™2 O) 2 2 25 2,89 - 2,30 /~4H, m, (CHj op de C,. en plaats)__/ 2,30 - 1,57 /~4H, m, (CHj op de Cy en Cg plaats)__/ Elementair analyse: Als ^19^4 Berekend (%): C 68,99; H 6,11; N 4,47

Gevonden (%): C 68,71; H 6,14; N 4,22.

30 Voorbeelden XLII-LIII

Met gebruikmaking van dezelfde bewerking als in voorbeeld XLI werden de hydroxanthon derivaten als weergegeven in tabel F verkregen.

35 790 7 9 85 21 “S3 5 * a ___«_______«_____«_____ W —i m oo o cn fi e S S cn * I la * S I gT"'~ g · ......2 ...... 5 ".....—S “ ‘ I So £__________________/ S 3_ J=____________ jï S «-I ω in m « ~ «- ·" J- ™ «£2 S « n cn m I, fM hJ fs. H UI 00 % % £ o <* * « <c « ffi ,n‘ * JT vo « M cn r- K o g V CO o w ° o ® BO ^ cT O 0} « H in in £ o” in w cT »n s. =" i, a. =£ s S H cn 2 n S « 0 i ffi 03 * *o 2^3

H S 2 £ 3 2 CN

cT _______cT____________cT ü Ü ___________ *3 n c -» 00 « « ® * è!£ s __ 2___ s __ _s____s________ I Γ H , 2 1C s ^ sni Hól vj i g g. g, 3¾ . ae~ 3 US 3 2 3 III ||g m m \\\ in all ΦΙι III ill 111 115 ill 1353 ill 111 3 g3___3 JJ____________3AI..... ag£g ...

jj n *J ! I λ η h rl m f\ mfi c cn η n C cl £ 5 §h S§ o c in ο cn cn ___” S_____NN____CN CN____________ ______Ν « -----..T*. f-~p- I ii e lie irmie ! ' §, SuTtAeSSiiS “S5 xoSè S - ρ i -8 Sr®OM P-OW -?g 0NIO ><in u C τΐ >i r» l X *J * I <β 83ολ X I fl β ε x i co o o idciü > ü- σι o η ii v ii Ο ^ S Ο ^ ^ ί ί * I I ί: &τ i J.

te β) jj ο <β mow 3 2 Ρ ^ « 2* ϋβιϋΦ ^^ιι>1 I Φ I Μ f Ο ^ Ο ^ j. Ο

I iffi I fl € C ^ β 3 O fi ifi O C ^ «Η *0 fi 'C * *C '"f *C C| *C

1 Λ.?1ί3 i338a f«-rftn ïfii ï|ï|11 s '-.ïssS "lÏlil Isls S 'ö 8 J S § Tg^fSTg^ilSS f « § e !«>,«§§ > ιη Ό in +J N ΖΛΡ'Ο'Ο 2λ+>+>ΧΝ p«+JXN Ρ'*-'β+,ΧΝ ΙΌ Η U ^ η η > ^ Γ ο ο Η Η Η 5 2 ο ο a d d ri ti > Λ x κ * κ χ 790 7 9 85 jr « 22 r» tj1 _ co cm cm in ο * ο - cm ο «ρ 2 σ» *· ω *· * w Η C0 Η Μ ________ _ 00____

Sr». «η co co οι m ο ο» ν σ> « in & ·. » » » ig ea m cm m φ « £ ω ιο σι m “ o 4) σι ιο 03 in *-< S ο υ » * « ' * «η ρ~ in ο ο aj ιο in *q> p~ p* ™ ιο in ho ρ~ ο ω m lö Λ o - in cm e <#> ζ σι - r~ *· «

(Ö «-« ψ-4 CO *-ι PO CO

H Ό 10 co O ·-» H

H C Γ" O' H 'S' «ί «(UW - *· - ~ +j ^ m co ro ___in______n»_____________ § M h — o ιο r» ιο g o η σι ·η in m O BQ 0) · *. ». »- »

H CM Ρ» 10 Ο O

H vo m <r p* p* ’ " ........... co "" ..........

m O

M ro o m in

H O 2 2 m O

(0 in M M Q η» H 4) 2 03 CO 2 2 a h *h oo cm ή

n a cm H *H CM CM

V É B B B B B

to η Μ oi cm in ro o

•J O 0 ·*< cm *·< CM CM

o 2 Mm ü O U U U_______

Hi 43 w « > O' C co t> n co co ö< M # σι Ο O' <Ti in Ο Λ ·— co r~ P· r-t fc__;_____________________________________________________________________ ___________ J I (β t HO) —. EC (U 4) CQ m I 4> » > δ 6 Cn

¢£, H ·-< a ¾ H 01 X MM 0) H M

^ HH O' E H MHO 00 O’S 0 HO Η Η E & Μ Η ΌΜ-Ι Η M G *0

COO H<dS Λ Ό OH HQO O

OHO Ο — E Ο*-' Q >i Ο > H — 0 —

e in H 0» δ O' 0 ftj3 O' ι h G Oj C

OHS MO H O' G 43 Ο β O Λ

jc h 10 43 Ο Η G H 0 O' 0 Η E 43 X O' X

Μ .X O' 43 ¾ H HEH ΗβΟ £ 10 n O HO

06C ο <u >1 3 Μ Η Η Η Ό OHHH HH

00H H 9 3S MOO Ο Ό Η η Μ Μ Ό 0¾ > -^ M iG £ -P________ _ _________________O ^ S____fcSLfitXJB_________ . — in η M m h in 43 U - 4J I Ο I «- 43 *

O. OC -t « 0 0s. CM CO G 10 CO

go c c coco oho cn o o coco W w fO ^ hm ΓΠ 0 ,Cj -!T^ , - -,ν- - - y·,»-.. -

ic I I f tp I

III SMC 1011 I Q . 0 ^43

l>tHCI SOOMI rr 43 ^ CM Ο IHI MI E I CO O

^XJOOC IH430C -^^4 1¾ - ίπ^ΤΟΜ 10 - X

HONXQ - Η I X Q CO I >i G H CM G » I ιβ 2 C CM I

>t M (Ü 0 .2 cm >1 rr Ο Λ «-2Ι 0Ε Y Q CO C) ο ο Y H · cn 4J43MXM ^ G * I M CM I · o 8 1^-11¾ IN^I

O' 004300 I 0 CO O (8 κΟιηΛΜ 2MCM0CMH CMOI o

C Λ430Τ00 2Λ«·ΙΟΟημΙ433 I (0 * Μ I 6 IM-*M

Η · I 430 I Ό I h N 0 I ΐ l¾HC0HO^¾fiOHOH¾

IQ 43 CD ^ I IN H gO*-MCMH E>iOON >t>il>iOM

β m - I — is οο^Όΐε ο^ΝχαΛΧ^-ΛΟΡΛΗβ^ H O 2 H G 3 O&I^GS 00000 43ΟΗΟΛ0

Λ 43 ·- I >i Ο Μ ΜΧ^ΛΟΜ ΜΜΜΧΛ ® £ ^ Μ 43 Ν Ο Η Λ Μ C

Μ '-Ί0ΟΙΟ0ΛΟΗβΟ0Λ43ΗΟΜΕ43β43β«Ε>ιΜ43Ο Ο I - G - Λ G I £ >;Μ£ 3 ΙΟΟΙΟ ΙΟΟΟΟΟ 1430033 > Μη Ο in 0 Ν Ρ» 43 C 43 43 Ν Ρ 0 0 Ο) ϋ 10 S Μ 0 Κ 0 V043O4J43 Η I ¾ Η Η

Μ Η Η Η X

8 0 > > Η S ύ S3 Ö 3 790 7 9 85 23

r* CO

# sr * * w ΓΟ C in §e e? **» o - * ό e as «o _*n__

% > σι O

«3 to in CO

£ U O ' *·

Ci O

« 10 ______ __________

M CO CO

to λ w in s # s _»· r- e __v™__ u -g r* «2 •w c 'i ^ jj £t \o in C ο--—--- to n o f* E to r- in to M U *· ^ ^ σι o h m ρ» tl •3 * « 3 « § 8 g I J JÏ togs β .-1 M O' £>

0 0 0 nJ

g S <W C __ u_____

Ei 2.

12 Di > « Oi to- I to ~ *· * an# σι co ο Λw m vo h ----------- ------------------ "' "’ —--------- t a « k « ., B ή £* rf Η H to

f ,ss I

Iss 8,1

Si » Hi x & g

It Λί Οι 0 -HO

81 g +j -η -< zi Ο -5 -Η Ό β Ό p> ~ u _ uj··' P Ό I 1 c, tn in « Φ EO cc ω »h «η M w__t-ι T-t_tM ts ^____ i s i I I * . S 8 n ~ >i f h * λ §^i λ - ο η >» to fi njc -Τβ

c η o —- o co σι u » O +> -£ f Λ ‘ I I Cl CN ja β -P 2 n IN 0 CN

e i S 1 ? 'Ü i J

45 h « ï Β η ühh; cc <c >. o ^ x >ι>ιΐ>ιβ·η fi ,C 0 *· I ΛΧ^-Λ«Ε

45 ^ kooi +i 9 τ' f5 £ P

Λ to — 1 to JS 5? Η ΰ ii

u EHN O B+JC+JCS

« r o I « « o t ?

> loUHt; ingutoiiN

η η η ο β η Η Ο « Η Η > Λ ^ ^ 790 7 9 85 24

Voorbeeld LIV

1,2,3,4-Tetrahydro-7-(tetrazol-5'-yl)-9-xanthon:

Aan 150 g 5,6,7,8-tetrahydro-9-oxoxantheen-2-carbonitrile, verkregen in voorbeeld XII, werden 52,5 g natriumazide, 5 42,9 g ammoniumchloride en 600 ml dimethylformamide toegevoegd. Het mengsel werd 24 uur bij 120° C geroerd en dimethylformamide werd daarna afgedestilleerd onder verlaagde druk. Aan het residu werden eerst 500 ml water toegevoegd en daarna 300 ml van een 5 %-ige waterige natriumhydroxyde-oplossing druppelsgewijze teneinde het resteren-10 de neerslag op te lossen. De waterige fase werd één keer gewassen met ether en aangezuurd teneinde de pH in te stellen op 2 met 10 %-ig zoutzuur, om een neerslag te vormen, welk neerslag daarna verzameld werd door filtreren en omkristalliseren uit dimethylformamide waardoor 106 g (opbrengst 83,6 %) werden verkregen aan 1,2,3,4-tetrahy-15 dro-7-(tetrazol-5'-yl)-9-xanthon als een oranje gekleurd poeder met een smpt. van 299-300° C (ontl.).

IR (v cm”1): 1620 (C=0) max

Elementair analyse: Als cj4Hj2N402 Berekend (%) C 62,68; H 4,51; N 20,89.

20 Gevonden (%) C 62,50; H 4,41; N 21.07 MS (m/e): 268 /"m+_7.

Voorbeelden LV-LXV

Met gebruikmaking van dezelfde bewerking als in voorbeeld LIV, werden de tetrazolyl derivaten van tetrahydroxanthon 25 als vermeld in tabel G, verkregen: 790 7 9 85 25 -4 ^ © £ «J “ go cn m co ^ * w w *· * ' jé ^ K ^ O ^ f'* Z. 55 2 *4__CM CM ^ - _ _____ __,

Svo m ° ** iS £2 fï CM rt m <n ΟΌ 4 * 4 *. » * •O C K CO VO © ^ ^ ___

* g--- ^ -^.-- --g.......’ ”© JO

Soon co 'i· C' '-' f' * üu Vo*- vo" « « οΓ © j) m vo Ό vo in m m------_ pi" "in co *4 " r- 5 S cm © © e *ρ Z η» r* σ» 2 2 2 S '—' -4 »4 «4 CM ^ ^ .....

Ij rrj FT" CM O ^ 2 2 3 e eo CN o ©cm η 5 I® vo*· © ^ f....._..... ^ § S <r> in cm co in ov eovO VO 00 VO*-* 00 J2 r*. vo m CM c\ <o pj m vo vo vo in m U Tf TJ* CM CM «*» _N·

3 O O c> O o O

O 4f 4f “N* "T

j m z z z z z 2 3 ® CM O ^ 2 2 2 5 3 *4 CM «4 «4 rl »4 « B B B ® B B » h S m co in 2 S <S u c U U _ Ü - - — 03 c c m cm σι cm rq I Ο o>4 4 »· ·* **» 4 “ 8&Z 8 R 3 s s a 1 ——--2 .....1" i 1 '........fX“ Ρη fl) φ ^ -H -*· Q I Q I '“j J, p SS Λ 'C 0 ΟιH ft'-l S +} Ti al SS R8.“3 e| Ü.S §3| = s a 33-ï 33ΐ|||9 a s τ ^ «fig* |S& g.53 g,gaiS3| SSS* 1*31 5 Tc m ta « § -¾¾¾¾ S~ I 3 w 1 as^i

sih'h sieS -sJ §icB

o o 4 o eso ή o w a o cjo -wo o v S 5 <2 • «-4 m2 mm <-j ^ iTi

C, ^ C in vc *4 CM m fi jng 2^S

go f40 f4t4 oo cc oo o o o 223.

in W___CM -4_CM CM___CM CM___CM ^ W ^____CM CM >4__ ii 4 i ii ><ί I «r i ,

q II | b4 o C0OI Hifi 4 4) | 4 aj I

- £ cn i h i * +j σ, >, r4 o co +) cn n+icn rtw| T3 - f44^| a 0£ 4 W | 4 4- | 4 | ^4 p4 >1 in s 4 I ^ β 5¾ N I « CM l ^4 CM Γ4 rl >ι£ I O ONrl HlÖC *>4 4 [4 ·Η »|>, H O rl £ 4 | +lfc*J«4|>f 4 | >,

o» -401 s h on «pi © +* i< JL ff 1 LS

e I ii · £ £ N C Ik* +J®I >i M · ï*f ll * 3 Λ <o in . « «j ë h ü m 1+)9 X ^ rn

e Ja.Cf-ie }j I 4J | £ Ö H o 4 | ^4 £ rl o +J£HQ

5 £ β O £ jjrraJCT» +>roOja Γ4<Ίι-( Ό O O £ βΙΛΟΛ n g |i h £ £ 44J | 4) >4 N -P 4|>4>(ΜΝ^ tj ί § £ u gn « s g£ « a m o 1 λ -u « 5 ?·ΰ?5 U I 41 ij H |4|H I 4) p «J 4^1· I () p IQ ΙβΙΜβ

> o £ £ x CM CM (4 >1 'T-P-PX ΟΙ Ό Ol CM+>+>X « £ £ X

790 7 9 85

Ό H

t, Pi Η H

Q«J . H tl tl 2 SC

> J3 m >£ iJ iJt£ iJ

26 «s< <n σι Φ η ι-ι co vo o *h *%*%*** <*» 2 ov mp r* o t*

w H fH Η (N H

SS oo . w co co cm γ~ οι «i σι »* «O » * * * *

•JJ g S3 MP MP MP 'P VO

f8 > Λ CM " <30 CM ίή «1 <0 CO V© CO O Γ0 i Ö ü * * * - * O mp vn mp vo a) \o vo in vo vo . . - g"~--tït— "—

H P» ^1 CM 00 CM

(ö * * * - *· a op Z co mt oo cv β ^ m-4 _^ *-t | W Ό co in o O cm

-r4 G O -Μ σι O CM

(8 4) 33 —* « % ^ ^ V X MP MP PO UI vo c 4)--—--------------— ---------—— (D M O 'P H CM in g o) Mp cv vo oo vo %. * ·» %.

h o MP in ro vo (¾ co vo m vo vo CM « O d

L. Γ0 MP «P CM Pvl O

•H O O S <d O g RJ MP Mp .-4 MP MP (0

H 4) S E t) 2 E_ « H

3 H MP vo PO MP O « 4J

U3 i-l i-t i-t 1-1 CM Ό 0) 4) I S3 S3 S3 S3 S3 H \ (J) r-4 H Ifl 1-1 vn in co S 4) 3 OO 1M CM «-V 1M 1-1 5¾

O S <W U U O U ü ^ E H

ss _ _ ..... ............... - .....- o ! S3 w Ή 6

> & h W

e σ cm o o o >tO

14)«-. * ^ * » » ΛΉ

au# M1 CM O PO 1-1 +> H

g j _______r;____ ___yo_________in_______in ____________ vo __ __ g Jji

ü 1 Η H +J

I I *0 >1 Ό 0) 1-3 0) Ό H.C ~ w .§

ω V) Ή (8 1+) I 41 H

S η B 2 in a) V g V . g |0 S2 < h » e η 1 , b «8 ö> 8 h s—-

Fi HO WH·»» W W OW Η Η E H

CrtH 4) A< Ό 4) CM 4) O ~ 4)0« ΗΌ« H G

S +1 c, N — «Ö 'vj Ό Η H O Ή H 4)--6 « δ e«0 0«) H * 4)00 ut O O CI,W -ff *h

OHI rl & C Ë Q W C WC WO M H

Aiww b-d«s fto λ 5>o 3 ^ -H ft

W^ty« 38HS Η £ Ή Η O ΛΌΗ W V

O E C H 4JWHW ·ΡΛ43 WOO Ü4)>i

0 0 -H 4) HOflO HUM 4) U 4) H Q Λ H

>^'Wra Si>+JVH S'-'B θ'-s |4 Ut 4·) O H

-- -_______---5¾---TSt 7=i O' X

ιλ Η Η Η Η Η H

+ju i+)i+)i+) +) +> P®.

Ch i-tpoC rOMpc -η tn s ifl fi OC W Cn EO vovco ω ω o tn in o voo oo P*d

Cftw CM CM — CM CM — CM CM — CM— PO— > £

--------1--l—e-------—---Ό W

MP I 1-1) HW II *- I H O

*4)1 CM r- « >t Ό Mp 4) | 1-1 o , « > ρο+>σ * i η £ >ι I *+jcji i wi «t * — i η o >i +) ,c - po— i «-.ib·-· Sri

cm i « iwi 4 u in c *i« h >iin e ..S

ilfl H >1*0- S W I O CM VO Η >ι£ I O 0 e

1-t I >i N>iin Ι+1ΗΛ *I>1 +)itfH+3 O'S

Οι ΙΟΙ 0ΛΙ cm 4) O H HOI 3W04) H

c SiW- H4JHC l+)NC IW* Λ ί » C H 4)

•H «Oin ^WOO WlieRJHOvn ι4)«<β 4) N

*0 0>“. IC 0+>N+3 O^PWX >t>ilC +J+)WX & O

e ,β,βΗΟ Ν4)<β·Ρ O * +) I ΛΛΗΟ WI+·** , «p

Η +)«0Λ C+>WCHP04)OI+J«043 4)mP4>OV V W

XI 4)WN+) 4II+JI0 +3 *+)) 4) W N +) +) * +) I & 9 W E+)iec ΛμΡ4)!< ucm—— E+i(0C —co—— o 4) ε ci+iJiss ΛοΓνί)·^ a ö 01 Η Η Η Η > ClSil ss g a s a g ; 790 7 9 85 27

Voorbeeld LXVI-a 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxoxantheen-2-carbo- nitxile:

Aan 15 ml van een dimethylformamide suspensie-op-5 lossing waarin 1,0 g 6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxoxantheen-2-carbonzuuramide, werden druppelsgewij ze 1,19 g thionylchloride bij 0° C toegevoegd en het mengsel werd 30min. geroerd. Het verkregen mengsel werd daarna uitgegoten in ijswater en ontleed. Het afgescheiden poeder werd omgekristalliseerd uit aceton, waardoor 0,40 g (op-10 brengst 41 %) werden verkregen aan 6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-xantheen-2-carbonitrile als een wit poeder met smpt. 176-178° C* IR (v cm"1): 2240 (CN), 1630 (C»0) max KMR (CDC13) 5: 8,11 - 7,90 (1H, m, Ar-H) 7,29 - 7,07 (2H, m, Ar-H) 15 3,08 - 2,60 /_ 5H, m, (CHj op de Cj en plaats, CH op de C2 plaats)^/ 2,46 (3H, s, CH3) 2,60 - 1,92 f_ 2H, m, (CH2 op de plaats)_/ Elementair analyse: Als CjgH^NOj 20 Berekend (%) C 75,30; H 5,48; N 5,85

Gevonden (%) C 74,92; H 5,47; N 5,75.

Voorbeeld LXVI-b 6-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-(tetrazol-5·-yl)- 9-oxoxantheen: 25 Aan 4,30 g 6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxoxan- theen-2-carbonitrile werden 1,40 g natriumazide, 1,15 g ammoniumchlo-ride en 25 ml dimethylformamide toegevoegd. Het mengsel werd 24 uur bij 120° C geroerd. Na voltooiing van de reactie werd water toegevoegd aan het reactiemengsel om eventueel onopgelost materiaal dat 30 daarin aanwezig was op te lossen met een verdunde waterige natrium-hydroxyde-oplossing. De verkregen oplossing werd afgefiltreerd en het filtraat werd aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur, waardoor een kristallijn neerslag werd verkregen dat daarna werd omgekristalli-seerd uit dimethylformamide, waardoor 3,50 g (opbrengst 76,0 %) wer-35 den verkregen aan 6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-(tetrazol-5’-yl)-9- 79079 85 28 oxoxantheen, als een geel poeder met smpt. 260-263° C (ontl.).

IR (v mx cm"1): 1620 (0=0) max KMR (CP3COOH) θ: 8,48 - 8,24 (1H, m, Ar-H) 7,79 - 7,54 (2H, m, Ar-H) 5 4,17-3,15 /~5H, m, (CH2 op de Cj en plaats, CH op de C2 plaats)__/ 3,15 - 2,22 /~2H, m, (CH2 op de C4 plaats)_/ 2.71 (3H, s, CH3)

Elementair analyse: Als C^H^N^ 10 Berekend (%) C 63,82; H 5,00; N 19,85

Gevonden (%) C 63,47; H 4,95; N 20,09.

Voorbeeld LXVII

7-Broom-2-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxoxantheen: 45,0 g 2-Benzoyloxy-7-broom-1,2,3,4-tetrahydro-9-15 oxoxantheen, verkregen in voorbeeld IV, werden gesuspendeerd in een gemengde oplossing van 240 ml tetrahvdrofuran en 90 ml methanol.

Aan de suspensie werden druppelsgewijze bij kamertemperatuur 45 ml toegevoegd van een waterige oplossing waarin 7,0 g kaliumhydroxyde.

Na roeren van de verkregen oplossing gedurende 2 uur werd het oplos-20 middel door destillatie verwijderd. Aan de aldus verkregen kristallen werden 300 ml water toegevoegd en het mengsel werd grondig geroerd en gefiltreerd. Het filtraat werd omgekristalliseerd uit ethanol waardoor 26,6 g (opbrengst 79,8 %) werden verkregen aan 7-broom- 2-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxoxantheen als licht gele prisraa-25 achtige kristallen.

IR (v ^ cm"1): 3390 (OH), 1600 (C=0) max V KMR (CDC1-) 6: 8,28 (1H, d, J=2Hz, CQ-H) Λ 3 8 7.72 (1H, d, d, J=2Hz, 8Hz, CgH) 7.27 (1H, d, J=8Hz, C5-H) 30 4,50 - 4,12 (1H, m, Cj-H) 2,90 (1H, d, J=3Hz, OH) 3,10 - 2,60 f_ 4H, m, (CH2 op de Cj en C4 plaats)_/

2.27 - 1,80 (_ 2H, m, (CH2 op de C3 plaats)V

Elementair analyse: Als C13HllBr°3 35 Berekend (*) C 52,91; H 3,76; 790 7 9 85 29

Gevonden (%) C 53,09; H 3,69.

Voorbeeld LXVIII

7-Broom-2-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-xanthon:

Aan 100 ml watervrije tetrahvdrofuranoplossing waar-5 in 5,9 g 7-broom-2-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-xanthon, verkregen in voorbeeld LXVII, werden 1,1 g natriumhydroxyde (als 55 %-ige dispersie in een olie) toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij 50° C geroerd, waarna druppelsgewijze 3,3 g dimethylsulfaat daaraan werden toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 1¾ uur bij 60° C geroerd. Na 10 voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel door destillatie verwijderd, waardoor een residu werd verkregen waarin chloroform en water werden toegevoegd. De chloroformfase werd verzameld en gewassen met water en daarna gedroogd met watervrij natriumsulfaat en gezuiverd door chromatograferen op siliciumdioxydegel. De aldus verkregen 15 ruwe kristallen werden omgekristalliseerd uit benzeen/hexaan, waardoor 3,87 g (opbrengst 62,6 %) werden verkregen aan 7-broom-2-methoxy- l,2,3,4-tetrahydro-9-xanthon als kleurloze naaldachtige kristallen met een smpt. van 139-142° C.

IR (V ^ cm*1): 1625 (C=0) max 20 KMR(CDC13) δ; 8,24 (1H, d, J*2HZ, Ar-H) 7,66 (1H, d, d, J=2Hz, 8Hz, Ar-H) 7.20 (1H, d, J=9Hz, Ar-H) 3,70 (1H, q, J=5HZ, C2-H) 3,38 (3H, s, 0CH3) 25 2,88 - 2,50 (4H, m, CH2 op de Cj en C4 plaats) 2.20 - 1,80 (2H, m, CS^ op de C3 plaats)

Voorbeeld LXIX

2-Acetoxy-7-broom-1,2,3,4-tetrahvdro-9-xanthon;

Aan 8,9 g 7-broom-2-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-30 xanthon, verkregen in voorbeeld LXVII, werden 6,2 g watervrij azijnzuur en 40 ml pyridine toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur bij 60° C geroerd en na voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel door destillatie verwijderd. De verkregen kristallen werden omgekristalliseerd uit ethanol waardoor 9,9 g (opbrengst 97,9 %) werden verkregen 35 aan 2-acetoxy-7-broom-l,2,3,4-tetrahydro-9-xanthon als kleurloze 790 7 9 85 30 naaldachtige kristallen met een smpt. van 177,5-178° C.

IR (V ^ cm"1): 1720 (OCOCH-), 1620 (C=0) max 3 KMR (CDC13) 6: 8,30 (1H, d, H=2Hz, Ar-H) 7,73 (1H, d, J=2Hz, 9Hz, Ar-H) 5 7,28 (1H, d, J=9Hz, Ar-H) 5,27 (1H, q, J=5Hz, Cj-H) 3,00 - 2,60 (4H, m, CH2 op de Cj en C4 plaats) 2,30 - 1,87 (2H, m, CH2 op de C3 plaats) 2,05 (3H, s, OCOCH3), 10 Elementair analyse: Als ci5Hi3°4Br Berekend (%) C 53,43; H 3,89;

Gevonden <%) C 53,58; H 3,84

Voorbeeld LXX

N— (2'-Carboxyfeny1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxoxan-15 theen-2-carbonzuuramide:

Aan 80 ml van een methanolsuspensie waarin 4,31 g N-(2'-aethoxycarbonylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xantheen-2-carbonzuuramide, verkregen in voorbeeld XLIII, werden 10 ml toegevoegd van een waterige oplossing waarin 0,48 g natriumhydroxyde. Het 20 mengsel werd 3 uur onder roeren en onder terugvloeiing verwarmd. Het oplosmiddel werd daarna door destillatie verwijderd, waardoor een residu werd verkregen, dat werd opgelost in warm water en werd afgefiltreerd. Het filtraat werd aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur, waardoor een gelig wit neerslag zich afscheidde. Het neerslag werd 25 verzameld door filtreren, gewassen met water en daarna luchtdroog gemaakt. Tenslotte werd het neerslag omgekristalliseerd uit azijnzuur, waardoor 2,96 g (opbrengst 71,8 %) werden verkregen aan N-(2'-carboxy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxoxantheen-2-carbonzuuramide.

IR (v ^ cm"1): 3200-2700 (COOH), 1670 (COOH), 1620 (0*0) max 30 KMR (CF3COOH) 6: 9,16-7,22 (7H, m, Ar-H) 3,38 - 2,67 / 4H, m, (CH2 op de en plaats)_/ 2,32 - 1,82 /~4H, m, (CH2 op de C7 en Cg plaats)_7 Elementair analyse: Als C21H17°5N Berekend (%) C 69,41; H 4,72; N 3,86 35 Gevonden (%) C 69,33; H 4,74; N 3,61 790 7 9 85 31

Voorbeelden LXXI-LXXV

Met gebruikmaking van dezelfde bewerking als in voorbeeld LXX werden de tetrahydroxanthon derivaten als weergegeven in tabel H verkregen.

5 790 7 9 85 32 co σ rr vo

,— Γ' Η ·Η CO VO

4P 2 «*. % *► * * w ro ro ro ro m

j; vo r- r» ~vë O

G a o <x> in «-< σι φ A * «* *. *· ** IQ β a m ΙΛ Γ0 If) ^ is > 'i m σι -"-i ^ d) o> i— ο ιο σ> co SUU» *· - - - σι »-* vo σ> 0¾ a ιο n* m vo ιο

R

H .H C- *· H

a r·* m h r- c- §<*> s ·* * * » * w ro ro co ro co

ki «0 r- «η in Γ' ΓΗ c ο Ο ID Ο O

** (8 a k * ·» — — * 4J χ m vo m in in_____

§ 2 CM GO CM CM CM

E a o m ο ο o a ffl U - *> - - -

Η O »-« P* Ο O

w r- r- in c- r- in

M O

h in in S vo in

® Q Q & g O

nas s ® sa s oh σι in vo σι σι 0 3 «-Ι CM Η Η Η ais s s s x

HM CM VO H CM CM

0 0 CM CM CM CM CM

S 4-1 υ u u u u _ ' - 1 1 " ........ .................* n O' cc c m σι o o in !(])/« k > » * k ►3 ft i-ι t#> σι in vo co ro W O .G w p- vo vo co in ffi _____________ . - ........ ... ..___________________ < I t

PH I | H —» 4J I

a ό ® n « ® a WH I 3 ® S È 0>

•H g U ASW3 H a Ö H

HW 0 ^ E Η N ft H O 0 2 ^

HO OU H H WUB H <k) O' fi C M

CASH a3 a 3 HAif-1 a Al H HOOS

a +j o, OS OS kr H N +> >i H > H 3

E W Q ft N ON ft 0 N O 10 £ Ο I Η N

0 Η T S OS O' AS HH+J O' ® ® S

,¾ ki W Οίτη ft T-. OH — k n a ^ E +J τι

U X θ' Λ HH H V E 3 Ü B ® JSWWH

81 CH HN +)N +JHC O ffl H *0 O Η Η N

oh a a® η ® ho® h a ό h ^ k k s > w μ T3 _u — S «w_________ 3 > H _ _ K.T“.W .ε„„ hL ft -X. ~______ . ^ m η in in η m o u I I < 4J I* I - +> ft in r> cm v c invo cMinc c cm E^O tt vcvoo roro s1 u o mm

Cfl — CM CM CM CM ___________CM CM___ ________CM CM —__________________CM CM _____ _________ i i JL c a u · i . s a ι»οι gin «fl mn -oi i a ό a m k cm a I >. >c a η υ * i a i ^ k n a i >i a h ik I ip I 0 ^ 03fl 6 I fM σι I *0 - - ΙΛΛ5 >t H >1 c Η H a ® +J ® - - I CM H CM >l C H CM—»®+>® x>i^aE >iik k c k CM Η O I 6 -- h x: a E "H k e k k>ik®3 »ike® i^aa® i>i*j«s θ' oxaxs i—’pay zckjjskj zcaxs

c k»kk3 iOkOd 2Η>β3 la-P-SS I a 4J o N

H AJE0SS *£IXSI>-.i£SHiHacSHiwi«C

Ό U I 4-) Co N D kco 0 O ESAJ4JN

c ir-txc VI « - I ^ oaMSSk3XIXC 43 M «- I 25 h - I co o 0 aor>on o'whioqhO'cJ'OO k ono k Λ CM.~«.XjQ 4JI *1® Μ>1®ΧΛ 0 Λ ‘ X Λ β Λ - I ®

U — Η Γ- 0 kc — - vo Ο Ο Λ X k 0 k Ë kn O k E M cm p U

a ι>ι«·ι® icM^kis ιο·«β I ® - T ® i ro -hi > s c vo σ o t— —’ m 0 N r- λ ^ 0 o vo 0 cm σ o m ο ή Ό cm Η I ό Η Η > Μ Η Η Η Η Η >

Ο β X X X X X

ο a χ χ χ χ χ > A iJ iJ 1-3 1-3 t3 790 7 9 85

Claims (4)

1. Nieuwe tetrahydroxanthon derivaten met formule 1, waarin R waterstof, een hydroxy, cyaan, korte keten alkoxy, korte keten alkoxy, korte keten acyloxy, benzoyloxy of tetrazolylgroep of 5 een groep -CONR^R^ (waarin waterstof, waterstof, een desgewenst gesubstitueerde fenylgroep of een tetrazolylgroep is; of R3 en R4 gezamenlijk met het aangrenzende stikstofatoom en een ander stikstofatoom of een zuurstofatoom een ring vormen); waterstof, halogeen, een korte keten alkyl, cyaan, carboxy of tetrazolylgroep is of een 10 groep -CONR^Rg (Rg is waterstof, Rg is een desgewenst gesubstitueerde fenylgroep of een tetrazolylgroep; of Rg en Rg vormen gezamenlijk met het aangrenzende stikstofatoom en een zuurstofatoom een ring); en R2 is waterstof, halogeen of een korte keten alkylgroep, vooropgesteld, dat R noch Rj waterstof is, wanneer R een groep -CONHj is, Rj en R2 15 niet respectievelijk waterstof noch een waterstof of halogeen of een korte keten alkylgroep zijn en Rj en Rj niet respectievelijk waterstof noch een waterstof of een korte keten alkylgroep zijn.

2. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe tetrahydroxanthon derivaten, zoals hierin beschreven. 20 S ; 790 79 85 :;=οόα L Λ 1 Η β -Α- . 0 *wvC00H ® r2-^^A0C0R?

3 Rf 2 la -c- 4 1b *4)6c>OT^X)io-c" s lc ^:CÖ3‘5j« b o ^''-CjÓO-'· :·^€θο» 1c -E- ^XjÓO-1R· Ηχ5Γ^Ι:=ό0Θ-Β' Id η sRi le 7 0 ö 7 β 8 5 % -F- o NC^^S|fAT^-R» o 1b ^ .-¾ JL Xp-

'4 O NaN^-^’' ‘ ° r'°^CTjPXcn ^ Rt lc fcCft(>oco ·Ό ^ RrOOO- 0H tg ,h ft ♦ B<000“ SS'· ^<ά>0"·· lh Ij o iu acytcringsmiddel ' ij |l ^j-OR. tk Kowa Company Limited, te Nagoya-shi. Japan. 790 7 9 85