SE445916B - Tetrahydroxantonderivat - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 7909031-2 _ xantonderivat (Ia): x cooH (III) RB x R -----> RI 8 ocok, R2 o (II) (Ia) där R2 är en väte- eller halogenatom eller en lägre alkyl~ grupp, R7 är en lägre alkylgrupp, R8 är en väteatom eller en lägre alkyl-, lägre alkoxi~, lägre acyloxi- eller bensoyloxigrupp och X är en halogenatom.

Det reaktiva derivatet med formel (II) är ett element utvalt från en syraanhydrid, en syrahalogenid och liknande.

Man kan exempelvis omsätta en sådan acylerad salicylsyra med formel (II) med en klorkolsyraester i närvaro av en bas, exempelvis trietylamin eller liknande, för att erhålla en anhydrid av dess syrablandning.

Reaktionen kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel som är inert mot reaktionen, exempelvis diklormetan, kloro~ form, bensen, toluen, eter eller liknande, vid rumstempera- tur och med omröring under en period på 3 - 5 timmar. Man avdestillerar därefter lösningsmedlet från reaktionsbland- ningen för att erhålla en rest, som sedan sammanförs med en vattenhaltig basisk lösning av pyridin, pyrrolidin, piperidin eller liknande eller en vattenhaltig sur lösning av salt- syra eller svavelsyra eller liknande. Man uppvärmer den er- hållna blandningen under återflöde för att erhålla en sådan förening med formel (Ia).

Metod 2 Man cyanerar ett halogenderivat (IV) för att erhålla ett cyanoderivat (Ib) av tetrahydroxanton: O O Nc X Rs» “__'> Rs» Rz o Rz o (Iv) (Ib) där R9 är en väteatom eller en hydroxyl-, bensoyloxy-, lägre alkyl-, lägre alkoxi- eller lägre acyloxigrupp och R2 och X 10 15 20 25 30 35 7909031-2 är samma som ovan.

I denna metod genomför man cyaneringsreaktionen exempel- vis genom att omsätta föreningen med formel (IV) med ett cyaneringsreagens, såsom kopparcyanid, i ett lösningsmedel, såsom N-metyl-2~pyrrolidon, vid en temperatur på l60 - 200°C i l - 3 timmar och därefter behandla reaktionsblandningen i en blandad lösning av vatten och järnklorid och koncentrerad saltsyra vid en temperatur på 60 ~ IOOOC i 30 minuter.

Metg 3 Man dehydrerar ett syraamidderivat (V) av tetrahydroxan- ton för att erhålla ett cyanoderivat (Ic) av tetrahydroxanton: o o R coNH2 *à R ÅÜÛ-CN Rz o R2 o (V) (Ic) där Rlo är en väteatom eller en alkylgrupp och R2 betyder samma som ovan.

Man genomför dehydreringsreaktionen genom att agitera föreningen med formel (V) i ett lösningsmedel, exempelvis dimetylformamid eller liknande, under inverkan av tionyl- klorid eller liknande vid en temperatur på cirka OOC.

Metod 4 Man hydrolyserar cyanoderivatet (Ib) eller (Ic) av tetrahydroxanton för att erhålla ett karboxylsyraderivat (Id) av tetrahydroxanton: _ O NC R 9 IÉO Rz o (Ib) (IC) 10 l5 20 25 30 35 7909031-2 4 där Rlz är en väteatom eller en lägre alkylgrupp när Rll är en karboxylgrupp, Rll är en väteatom eller en lägre alkyl- grupp när Rlz är en karboxylgrupp och R2, R9 och Rlo alla betyder samma som ovan.

Hydrolyseringsomsättningen av föreningen med formel (Ib) eller (Ic) kan utföras med vilken som helst konventionell metod, men det är att föredra att hydrolysera föreningen i ett sådant lösningsmedel som exempelvis vatten-svavelsyra- ättiksyra eller vatten-svavelsyra.

Metod 5 Man omsätter ett karboxylsyraderivat (Id) av tetrahydro~ xanton med en aminförening (VI) eller (VII) för att erhålla ett tetrahydroxantonderivat (Ie): O HN R H4 R 11 13 R14 , F32 Q HN<É5 (VIURQ Q (m) 6 (re) där Rl4 är en väteatom eller en hydroxyl-, bensoyloxi-, lägre alkyl-, lägre alkoxi- eller lägre acyloxigrupp när RI3 är -CON<â5, Rl3 är en väte- eller halogenatom eller en lägre alkylgrâpp när RI4 är -CON<â3, och R2, R3, R4, R5, R6, Rll och Rlz alla betyder samma som ovan, dock med förbe- hållet att när RI4 är -CONH2, är Rl3 ej en väteatom om R2 är en väte- eller halogenatom eller en lägre alkylgrupp och är R2 ej en väteatom om Rl3 är en halogenatom eller en lägre alkylgrupp.

Reaktionen vid denna metod kan genomföras med vilken metod som helst som allmänt används för framställning av syraamider.

Metod 6 Man omsätter ett cyanoderivat (Ib) eller (Ic) av tetra- hydroxanton med natriumazid för att erhålla ett tetrazolyl- derivat (If) av tetrahydroxanton: 10 15 20 25 30 35 7909031-'2 R O9 O (Ib) Rs R Rw OÄÉVQ° Rm CN (If) 2 o (Ic) där Rlö är en väteatom eller en hydroxyl-, bensoyloxi-, lägre alkyl-, lägre alkoxi- eller lägre acyloxigrupp när RI5 är en tetrazolylgrupp, R15 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp när Rl6 är en tetrazolylgrupp och R2 be- tyder samma som ovan.

Metod 7 Föreningarna med formel (I) där R är en hydroxylgrupp kan framställas genom debensoylering av deras motsvarande föreningar med samma formel där R är en bensoyloxigrupp: O Ü Hßíïøocooe “l OH R R 2 O 2 O (Ig) (Ih) där Rl och R2 båda betyder samma som ovan.

Måš2ê_§ Man omsätter ett hydroxylderivat (Ih) av tetrahydroxanton med ett alkyleringsmedel för att erhålla ett alkoxylderivat (Ii) av tetrahydroxanton: O alkylerings- o R1 OHnedel n R1 OR ““__“_“9 - fl 2 o H2 o (Ii) 10 l5 20 30 35 7-909031-2 6 där Rl7 är en lägre alkylgrupp och Rl och R2 båda betyder samma som ovan.

Metod 9 Man omsätter ett sådant hydroxylderivat (Ih) av tetra- hydroxanton med ett acyleringsmedel för att erhålla ett acyloxylderivat (Ik) av tetrahydroxanton: acykafingsmiæl O R (Ih) ------'--9 1 ORÉ R2 O (Ik) där Rls är en lägre acylgrupp och Rl och R2 båda betyder samma som ovan.

Bland alkyleringsmedel och acyleringsmedel som kan använ- das vid genomförande av metod 8 respektive metod 9 finns olika reagens som vanligen används för sina respektive ända- mål och vilka innefattar exempelvis dialkylsulfat och alkyl- halider som nämnda alkyleringsmedel och syrahalider, syra- anhydrider och anhydrider av syrablandningar som nämnda acyleringsmedel.

De uppfinningsenliga föreningarna med formel (I) under- kastades farmakologiska och akuttoxiska prov. Resultaten redovisas nedan. l. Farmakologiska effekter (A) Inhibitoriska effekter på histaminfrisättning: Ett anti-ovalbumin- (OA) -musserum (IgE-liknande antikropp, PKA-titer l:400 - l:800) utspäddes 20 gånger med fysiologisk koksaltlösning. En Sprague-Dawley-råtta (SD-råtta) av han- kön och med en vikt på 300-400 g sensibiliserades passivt genom intraperitoneal administrering av 5 ml av det utspädda serumet. Efter 48 timar dekapiterades och blodtappades råt- tan. Därefter injicerades 10 ml av Tyrodes lösning innehållan- de 5 enheter/ml heparin i råttans peritonealhåla. Sedan lös- ningen blandats genom mild massage i 60 sekunder uppsamlades vätskan i peritonealhålan, varefter den centrifugerades i 5 minuter vid 120 g i och för skördning av peritonealceller. h* m1 7 .lerna snspenderades i Tyrodee lösning, var~ 6 lenen inställóes på 10 celler/ml. Efter rg av l,fi ml av cellsuspensionen i 4 minuter ilaattes 0,2 ml av varje teetföreningslösning -v avnräte wlösning (lüßlpg/ml) samtidigt, varefter fiet les 10 minuter viä 37gC, Reaktionen 'ng av blanäningen, och den sålunda inkuberade çifugerades i 5 minuter vid 570 g i en cellknapp och en supernatant i vätskefas, ':nalten i varje fas bestämâes med användning av den metod sem angivits av Grant och andra $ettle, L,, Whorton, E. B. and Dupree, šifchemical Characterization of the , llï, 450 (1976)). Varje testad reactic ," farmaceatisk r're rosning före ing upplöstes i Tyrodes fiibitoriska ände en SD~råtta av hankön och ryggen med an- hâr hade rakats bort på elektrisk hårklippare. Ryggnuden sensibi- assiv: genom intradermal injektion av 0,1 ml ïuseerum åïqßuliknande antikr pp) som hade ut~ kancentrationsnivâer_ Efter 4 timmar tan genom intravenös injieering av en -g på 2 ml/kg innehållande OA (lmg/ml) och ,5 mg/ml). 39 minuter efter antigenattacken och blodtappades råttan. Huáen veks därefter -in hus de blå fläckarna uppmättes i kvadm G; ..',. genom miltiplicerifig av den längre diametern re diametern, Jämförelsen gjordes med det ~ s- ", sam visade l00~l50 mm' pf den genomrni;t~ ljande: ß 25% indikering utan betyáanáe skillnad gentemit referensen fx ?E - SG? inhibering med en betyáande skillnad 3 ntemet referensen l0 7909051-2 8 ++: 50 - 75% inhibering med en betydande skillnad gentemot referensen +++: 75 - l00% inhibering med en betydande skillnad gentemot.referensen Varje farmaceutisk provförening suspenderades i 0,2% karboximetylcellulosalösning och administrerades oralt i en mängd på 100 mg/kg en timme före antigenattacken.

Dinatriumkromoglikat, som är känt som ett antiallergiskt läkemedel, användes som kontroll- eller referensmedel.

Resultatet av proven (A) och (B) visas i Tabell l där varje siffra i kolumnen för "Inhibering av histaminfri- sättning" betecknar den lägsta effektiva koncentrationen för inhibering av histaminfrisättningen. 7909031-2 9 Tabell l 1 O 5 Inhibition av 7 histaminfrisättning PKA (p.o) 3 4 0 5 6 < pg/ml) ' 3-CH3 7-CONH- 3 COOH 3-CH3 7-coNH-Tz 3 f; 3-CH3 7-TZ l -l- Z-COOH 10 + Z-COOH 7-CH3 0 , 3 + 2-COOH 4-CH3 -- ++ Z-COOH 7-tert .Bu 0 , 3 +++ z-CONH 1 ++ COOH z-CONH --@ 7-cH3 0 , 3 i COOH Z-CONH-Tz 0 , l + z-CONII-Tz 7-tert .Bu 1 i 2-Tz 0 , Ol + z-frz 7-cH3 o , 01 i 2-Tz 4-CH3 0 , l + 2-Tz 7-tert.Bu 0 ,l + Z-Tz 7-OCH3 -_- + z-Tz 7-oco-@ 10 + 2-Tz 7-COOH 0 , Ol + 3-COOH 10 + 3-Tz O , 3 ++ s-Tz 7-cH3 - ++ Dinatriumkromoglikat 3 i N---N Anmärkning: Tz står för en /Itgrupp N\N H 10 15 20 25 30 35 7909031-2 10 2. Akuttoxiskt prov I Var och en av föreningarna i nedanstående Tabell 2 suspenderades i en O,5% karboximetylcellulosa-lösning och administrerades oralt till en SD-råtta av hankön och med en ålder på 5 veckor. Sedan 72 timmar förflutit efter administreringen bestämdes LD50-värdet genom upp/ned- metoden. Resultaten redovisas i Tabell 2.

Tabell 2 1 0 s 2 7 ( ) LD p.o 4- 5 2-COOH :>4000 2-TZ 2>4000 2-CONH =>4000 COOH 3-CH3 7-CONH Z>4000 COOH De uppfinningsenliga föreningarna kan appliceras genom intravenös injicering eller oral administrering och dosen ligger företrädesvis inom området 10-lO00 mg/dygn.

De uppfinningsenliga föreningarna kan i sig användas som farmaceutiska produkter på det ovan beskrivna sättet, men man kan också dehydrera dem för att erhålla deras mot- svarande xantonderivat, som har antiallergisk och astma- behandlande aktivitet.

Uppfinningen belyses närmare i det följande genom be- skrivning av exempel.

Exempel l 7-brom-l,2,3,4-tetrahydro-9-xanton: Till 500 ml av en suspensionslösning av vattenfri kloro- form innehållande 130 g 5-bromacetylsalicylsyra satte man droppvis, vid en temperatur lägre än OOC, 50,6 g trietyl- amin för att erhålla en homogen lösning. Till lösningen satte man dessutom droppvis, vid en temperatur lägre än -5°C, 54,3 g etylkloroformat och därefter 80,6 g l-pyrro- 10 l5 20 25 30 7909031-2 ll lidincyklohexen. Den erhållna blandningen omrördes i 4 timmar, under vilken tid temperaturen hos lösningen grad- vis sänktes till rumstemperatur. Sedan lösningsmedlet av- lägsnats från reaktionsblandningen genom destillation under reducerat tryck sammanfördes 400 ml pyridin och 100 ml vatten med den sålunda erhållna resten. Därefter värmdes blandningen i l timme under återflöde och omröring, och dess lösningsmedelsfraktioner avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck. Den erhållna resten fick stå över natten, varefter 800 ml vatten tillsattes. Den av- skilda fällningen tillvaratogs genom filtrering och luft- torkades. Man kristalliserade fällningen från etanol och erhöll därvid 85,5 g (utbyte 6l,2%) av 7-brom-l,2,3,4- tetrahydro-9-xanton i form av vita nålliknande kristaller med en smärcpunkt på 149 - 15o,s°c.

Inwââ: cnfl ) . 1630 (C=O) 8,33 (1H, d, J=3HZ, Ar-H) 7,85 - 7,20 (2H, m, Ar-H) 2,92 - 2,48 ÜH, m, (CH2 vid Cl- Och C2-positionernafl 2,25 - 1,65 EH, m, (CH2 vid C3- och C4-positionernafl NMR (cDc13) Elementaranalys: S0m Cl3HllBr02 V _ C H Br Beräknat m) 55,93 ï 3,97 26,63 :vunnet <6) 56,03 4,11 28,61 Exemgel 2 - ll Med användning av samma operation som i Exempel l er- höll man de i Tabell 3 angivna tetrahydroxantonderivaten. 7 9 0 9 0 3 1 - 2 Tabell 3 12 .. Utseende Exempel Förening snaltpunkt (Rekristalliserings- (°c) lösningsmedel) 2 7-brorrx-2-nxetyl-l,2,3,4~ 190 - l9l Vita nållilcnarxie ' tetrahydro-9-ßšanton kristaller (etanol) ' 3 7-brczrn-2-(t-butyl)-l,2,3,4- 178 - 180 Vita prisrnatiska tetrahydro-9-xanton kristaller (kloro- form/etanol) 4 2-bensoylozci-7-broan- 175 - 176 Färglösa nållilmande 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-9-xanton kristaller 5 ' 7-bran-5-1nety1-1,2,3,4- 170 - 172 Vita nålliknande tetrahydro-Q-xanton kristaller - (etanol) 6 7-brorrr-6-rrnetyl-l,2,3,4- 139,5-140,5 Vita prismatiska tetrahydro-9-xanton kristaller (etanol) 7 7-br0In-2,6-d.í.tretyl-l,2,3,4- 149 - 150 Vita nållilmande tetrahydro-Q-xanton kristaller (kloro- form/etanol) 8 7-bro1n-6-k1or-1,2,3,4- 160 - 161 " tetrahydro-Q-xanton 9 5-bro1n-7-klor-l,2,3,4~ 170 - l7l " tetrahydro-9-xanton ' ' 10 6-bronr-2-rnetyl-1,2,3,4-- 160 - 163 Vita nållilmande ' tetrahydrof-9-xanton kristaller (etanol) 11 6-bronr2-(t-buty1)~1,2,3,4- 165 - 167 Vitt pulver tetrahydro-9 -xanton 7909031-2 Tabell 3 fortsättning 13 Exenpel [Itbgte Molvelçyk n Elexnentaranalysvärden (6) formel Beraknat (%) Funnet (%) C H C H 2 52,7 cl4nl3ßroz 57,36 4,47 57,45 4,44 3 56,5 611711195102 60,90 5,72 60,62 5,71 4 5 71,4 c20r1l513ro4 60,17 3,79 60,29 3,75 5 47,0 cmflßßroz 57,36 4,47 57,36 4,40 6 46,4 cunmßroz 57,36 4,47 57,40 4,39 7 43,0 Cl5Hl5BrO2 58,64 4,92 58,55 4,82 8 43 , 6 ClsHloBrClOz 49 ,79 3 ,2l 49 , 75 3 , 05 9 65,6 cnnloßrcloz 49,79 3,21 49 ,s3_ 3,09 10 65,5 cmnßßroz 57,36 4,47 57,42 4,22 ll 1.00 Cl7Hl9BIO2 60,90 5,72 61,20 5,69 10 15 20 25 30 7909031-2 14 Exemgel 12 5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanten-2-karbonitril: En blandning av 252,6 g 7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-9- xanton erhållen i Exempel 1, 89,1 g kopparcyanid och 900 ml N-metyl~2-pvrrolidon värmdes under omröring i 2 timmar vid l9o°c och tilläts aärefter svalna till so°c. Till reaktionsblandningen sattes en blandning av 300 g järn- - klorid, 450 ml vatten ooh 80 ml koncentrerad saltsyra, och den erhållna lösningen agiterades i 30 minuter. Sedan reaktionsblandningen fått stå över natten tillvaratogs de avsatta kristallerna genom filtrering, varefter de tvätta- des väl med vatten. Kristallerna torkades sedan och re- kristalliserades från acetonitril,varvid man erhöll 169,6 g (utbyte 83,6%) karbonitril i form av brunaktiga prismaliknande kristaller med en smältpunkt på 198 - 2oo°c. 5,6,7,8-tetrahydro-9-oxofxanten-2- KBI m~l) IR(9maX c : 2280 (CN), 1650 (C=O) NMR (cDcl3)5 = 8,46 (1H, d, J=2Hz, Ar-H) 7,96 - 7,27 (2H, m, Ar-H) 3,13 - 2,29 ga, m, (cH2 vid cs- och C6-positionernafl 2,29 - 1,55 BH, m, (cnz vid c7- och C8-positionernafl Elementaranalys: S0m Cl4HllN02 C H N Beräknat (%) 74,65 4,92 6,22 Funnet (%) 74,56 4,88 6,10 Exemgel 13 - 26 Med användning av samma operation som i Exempel 12 er- höll man de i Tabell 4 angivna derivaten av tetrahydroxanton. ___í___.._í..________..__w.. 7909031-2 15 Tabell 4 .. Utseende Exenpel Föremng snnlšpunkt (nakristalliserings- ( C) lösningsmedel) 13 7-nety1-5,6,7,8-tetrahydro- 209 - 210 Gulaktiga bladliknan- 9-oxo-xanten-2-karbonitril de kristaller (aoetonitril) 14 7- (t-buty1)-5,6,7,8-tetrahydro- 204-206 Vita prismatiska Q-oxo-xanten-Z-karbonitril kristaller (djmetyl- x fonnamid) 15 7-hydroxi-5,6,7,8-tetrahydro- 178 - 180 Ljust gulaki-.iga 9,oxo,xanten-2-karbonitril prismatiska kristal- ler (etanol) 16 4-metyl~5,6,7,8~tetrahydr0- 212 - 214 Gulaküga nållilman- Q-oxo-xanten-Z-karbonitril de kristaller (dixnetylfontvanád) 17 3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro~ 198,5- 200 Vita nålliluxande 9-oxo-xanten-2-karbonitril kristaller (acetonitril) 18 3 fl-dilnetyl-S ,6 ,7 ,8- 178,5- 180 Vita nålliknande tetrahydro-ÉJ-omxanten- kristaller Z-karbonitril (aoetonitril) 19 3-k1or-5,6,7,8-tetrahydro- 222 - 224 Vita nållilcnarrie 9-oxo-xanten-2-karbonitri1 kristaller (acetonitril) 20 5 ,6 ,7,8-tetrahydro-9- 168 - l72 Vita bladlilmande oxo-xanten-B-karbonitril kristaller (acetonitril) 21 2-klor-5,6,7,8-tetrahydro- *189 - 192 Gulaktigt pulver 9-ofico-xanten-4-karbonitril (acetonitril) ZZXX 7-acetoxi--5,6 ,7,8-tetrahydro~ 178 Färglösa prismatiska Q-oxo-xanten-Z-karbonitril kristaller (etanol) zsm v-metoxi-aekvfiz-tetrahyaro- 137 - 139 Färglösa piattlflman- 9-oxo-xanten-2-karbonitri1 de kristaller (etanol) 24 7-bensoy1oxi-5,6,7,8- 220 - 222 Ljust brunaktiga tetrahydro-9-oxo-xantan- prisrnatiska kristaller Z-karbonitril (dirretylfonnaznid) 25 7~1nety1-5,6,7,8-tetrahydro- 198 - 200 Vitt pulver 9-oxo-xanten-3-karbonitril 26 7- (t-butyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 182 - 187 Vitt pulver 9-oxo-xanterl- 3-karbonitri1 x) Utgångsmaterialet var den i nedanstående Exempel 67 erhållna föreningen xx) Utgångsmaterialet var den i nedanstående Exexrpel 69 erhållna föreningen xxxwtgângsxnaterialet var den i nedanstående Exerrpel 68 erhållna föreningen 7909051-2 16 Tabell 4 fortsättning " Elenentaranalysvärden Exempel Uïlšš/te Dšätïetëïl- Beräknat (%) Funnet (%) C H N C H N '13 87,3 cl5Hl3No2 75,30 5,48 5,85 74,85 5,49 5,75 14 78,0 clgnlgmoz 76,84 6,81 4,98 76,90 6,67 4,70 15 70,5 c14HllNo3 69,70 4,59 5,80 6999 4,43 5,71 16 58'4 C15H13N°2 75,30 5,48 5,85 75,15 5,39 5,42 17 88,4 cl5nl3No2 75,30 5,48 5,85 74,86 5,41 5,61 18 75'8 C16H15N°2 75,87 5,97 5,53 75,64 5,91 5,29 19 50,9 cl4Hl0c1No2 64,75 3,88 5,39 64,85 3,65 5,21 i 26 100 cl4HllNo2 74,65 4,92 6,22 74,15 4,90 6,06 21 40,4 cl4Hloc1No2 64,75 3,88 5,39 64,53 3,65 5,41 22 76,3 cl6Hl3No4 67,84 4,63 4,95 68,12 4,51 4,88 23 6l'2 C15H13N°3 70,58 5,13 6,49 70,32 5,28 5,51 24 86,9 c2lHl5No4 73,03 4,38 ¶4,06 73,31 4,27 4,15 25 60,0 015813802 75,30 5,48 5,85 74,92 5,31 5,68 16 53'° C18H19N°2 76,84 6,81 4,98 76,62 6,77 4,81 10 15 20 25 30 7909031-2 17 ExemEel_g1 5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanten-2-karboxylsyra: Till 88,0 g 5,6,7,8~tetrahydro-9-oxo-xanten-2-karbo- nitril erhållen i Exempel 12 sattes 1,5 l av en blandad lösning av vatten-svavelsyra-ättiksyra (lzlzl), och bland- ningen värmdes i 2 timmar under återflöde och omröring.

Efter att ha svalnat sammanfördes reaktionsblandningen med 1,5 l vatten, varefter den iskyldes i 2 timmar. Den erhållna kristallfällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och lufttorkades. Fällningen rekristal- liserades från ättiksyra, varvid man erhöll 84,9 g (utbyte 88,5%) 5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanten-2-karboxylsyra i form av ljust gulaktiga prismaliknande kristaller med en smältpunkt på 253 - 255°c.

KBr -l IR(9max cm ) = 1720 (coon), 1620 (c=o) NMR (DMSO-d6)6: 8,40 (lH, d, J=2Hz, Ar-H) 8,25 - 7,95 (lH, m, ArfH) 7,42 (lH, d, J=10Hz, Ar-H) 2,82 ~ 2,10 ßH, m, (C82 vid C5- och C6-positionernafl 2,10 - 1,50 ßn, m, (cnz vid c7- och C8-positionernafl Elementaranalys: Som Cl4H]2O4 _ c H Beräknat (%) 68,84 4,95 Funnet (%) 68,46 4,68 Exemgel 28 - 4Q Med användning av samma operation som i Exempel 27 er- höll man de karboxylsyraderivat av tetrahydroxanton som är angivna i Tabell 5. 7909031"2 i 18 Tabell 5 .. Utseende Exempel Förening Smlšpurkt (Rekristallíserings- ( C) lösningsmedel) 28 7-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-9- 235 - 237 Ljust gulaküga nål- oxo-xanten-Z-karbofllsyra . Jjkrzande kristaller - " (ättiksyra) 29 7- (t-butyl) -5,6 ,7,8- 252 - 254 Vita prisnxatiska tetrahydro-9-oxo-xanten- kristaller (ättiksyra) Z-karboxylsyra - 30 4-metyl-5,6,7,8-tetrahvdro- 287 - 290 Vita nållflmande B-oxo-xanten-Z-karboxylsyra kristaller (ättiksyra) 31 3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro- 288 - 291 Vita nållilmande 9-soxo-xanten-2 karboxylsyra kristaller (ättiksyra) 32 3,7-di1rety1-5,6,7,8- 268 - 271 Vita prisrnatiska tetrahydro-9-oxo-xanten- kristaller (ättiksyra) Z-karboxylsyra 33 3-k1or-5,6,7,8-tetrahydro-9- 271 - 274 Vita prismatiska oxo-xanten-Z-karboxylsyra kristaller (ättiksyra) 34 5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo- 278 ~ 281 Vita nålliknande xanten-3-karboxylsyra kristaller (kloro- form/metanol) 35 2-k1or-5,6,7,8-tetrahydro-9- 264 - 266,5 Gulaktiga prismatiska oxo-xanten-ßl-karbozqlsyra kristaller (kloro- form/metanol) 36 2-klor-7-1uetyl-5,6,7,8- 254 - 255 Vita prismatiska tetrahydro-Q-oxo-xanten- kristaller (kloro- ll-karboxylsyra | form/metanol) 37 6-(i-butyl)-5,6,7,8- 240 - 242 Ljust qulaktiga nål- tetrahydro-9-oxo-xanten- liknande kristaller Z-karboxylsyra (kloroform/metanol) 38 6- (i-butyl) -4-mety1-5,6,7,8- 253 - 255 Färglösa nålliknande tetrahydro-9-om-xanten- kristaller (ättiksyra) 2-karboxylsyra 39 7-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-9- 284 - 290 Ljust gulaktiga nål- om-xanten-äkarbowlsyra liknande kristaller i (ättiksyra) 40 7- (t-butyl)-5,6,7,8-tetra- 310 Vita prisrnatiska hydro-Q-oxo-xanten- (sönderde- kristaller (ättiksyra) 3-karbbxylsyra lades) 7909031-2 19 Tabell 5 fortsättning " _ Elernentaranalysvärden Exempel Utbyte Molekyl Beräknat (%) Funnet (%) formel C H C H 28 88'7 C15H14°4 69,75 5,46 69,68 5,40 29 77'6 C18H20°4 71,98 6,71 71,63 6,62 30 75'° C15H14° 69,75 5,46 69,43 5,43 31 81,0 cl5Hl4o4 69,75 5,46 69,82 5,42 32 76'° C16H16°4 70,57 5,92 70,65 5,92 33 73,5 c14Hllc1o4 60,33 3,98 60,60 3,89 34 94,9 cl4Hl204 68,85 4,95 68,61 4,86 35 57,0 cl4Hllc1o4 60,33 3,98 60,08 3,82 36 79,3 cl5Hl3c1o4 60,53 4,42 60,54 4,47 37 56,1 cl8H20o4 71,74 6,68 71,98 6,71 \ 38 77,4 cl9H22o4 72,04 6,97 72,59 7,05 39 67,0 cl5Hl404 69,75, 5,46 69,39 5,50 40 43,0 cl8fi20o4 71,98 6,71 71,68 6,62 l0 15 20 25' 30 35 7909031-2 i 20 Exemgel 41 1 _ 2-(N-morfolinkarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9-xanton: Till en suspensionslösning innehållande 3,36 g 5,6,7,8- tetrahydro-9-oxofxanten-2-karboxylsyra erhâllen i Exempel 27 och 50 ml vattenfri kloroform sattes 5 ml tionylklorid, och blandningen värmdes i 3 timmar under återflöde och om- röring. Därefter avdestillerades lösningsmedlet under redu- cerat tryck, och återstoden upplöstes i 60 ml vattenfri kloroform. Den sålunda beredda lösningen sattes droppvis till 100 ml vattenfri kloroform innehållande 4,36 g morfo- lin och värmdes i 3 timmar under återflöde och omröring.

' Sedan den svalnat sammanfördes reaktionsblandningen med vatten, och den erhållna lösningen extraherades med kloro- form. Kloroformfasen tvättades med vatten och torkades sedan med magnesiumsulfat. Sedan lösningsmedlet avlägsnats genom destillation, kristalliserades den återstående oljan från dioxan, varvid man erhöll 3,00 g (utbyte 63,9%) av 2-(N-morfolinkarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9-xanton i form av ett ljust gulaktigt pulver med en smältpunkt på 186,5 - 188%. i :Rmflâí cnfl) = 1640 (com, 1620 N11Re(c1>c13)8 = 8,18 (111, d, j=211z, Ar-H) _ 7,85 - 7,27 (2H,äm, Ar-H) 3,68 (811, s, Nícflzââgo) 2,89 - 2,30 C411, å, icnz vid c5- och C6-positionernafl 2,30 - 1,57 (411, m, (C112 vid c7- och C8-positionernafl Elementaranalys: som C13H19NO4 C H N Beräknat (%) 68,99 6,ll 4,47 Funnet (%) 68,71 6,14 4,22 Exemgel 42 - 53 Med användning av samma operation som i Exempel 4l er- höll man de i Tabell 6 visade hydroxantonderivaten. 7909031-2 2l Tabell 6 ._ Utseende Exempel Förening Snalšwnkt (Rekristalliserings- ( C) lösningsmedel) 42 5,6,7,8-tetrahydro-N-(5'- 285 Gulaktigt pulver tetrazolyl) -9-oxo-xanten-2- ( sönderde- (vatten/dinetyl- karboxylsyraarnid lades) formaznid) 43 N- (2'-netox'lkarbonylfenyl)- 240 - 242 Gula prismatiska 5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo- kristaller (dioxan) xanten-Z-karboxylsyraarnid 44 N-(T-netoxikarbonylfenyb- 201 - 203 Gulaktigt prisxnatiska 7-metyl-5,6,7,8-~tetrahydro-9- kristaller (dioxan) oxo-xanten-Z-karboxylsyraarnid 45 7-Inetyl-5,6,7,8-tetrahydr0- 269 - 270 Gulaktigt pulver N- (5 ' -tetrazolyl) -9-oxo- (sörxderde- (vatten/dimatylfornxa- xanten-Z-karbozqlsyraaxnid lades) nåd) 46 7- (t-butyl) -N-(T-netoxi- 197 - 198 Ljust gïllaktiga karbonylferyl)~5,6,7,8- nållilcnande kristaller tetrahydro-9-oxo-xanten- ( (diøxan) Z-karboxylsyraaznid 47 7- (t-butyl) -5,6 ,7,8- 300,5 Ljust gulaktigt pulver tetrahydro-N- (5'-tetrazolyl)- (sönderde- (dinetylfomanfid) 9-oxo-xanten-2-karboxylsyra- lades) amid 48 7-brcnr-N-(2'-netoxj.karbonyl- 181 - 183 Brunaktiga prisxnatiska fenyl)-l,2,3,4-tetrahyöro- kristaller (dioxan) Q-oxo-xanten-Z-karbomlsyra- amid 49 7-bmrr-l,2,3,4-tetrahydro-N- 300 eller Gulaktigt pulver (5'-tetrazolyl)-9-om-xanten- högre (düretylfonrarnid) ' Z-karbmaylsyraanmid 50 G-metyl-N-(ï-rnetoxjkarbmyl- 192 - 193,5 Ljust gulaktiga pris~ fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9- Irratiska kristaller oxo-xanten-Z-karboxylsyraanüd (dioxan) 51 6-metyl-2- (N-netylpiperazim- 136,5 - l38 Gulaktigt pulver karbonyl) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro- (diøxan) 9-xanton 52 G-netyl-Z-(mrfolixflcarbmyb- 183 - 185 Vitt pulver (dioxan) 1, 2 , 3 , 4-tetrahydro-9-zcanton 53 5-netyl-N-(2'-netoxikarbonyl- 214 - 216 Gulaktigt pulver fenyl) -l , 2 , 3 , 4-tetrahydro- B-oxo-xanten-Z-karboz-:ylsyra- amid (dioxan) 7909031-2 22 Tabell 6 for-sätt ning Elenentaranalysvärden Ebzenpel Utbyte mlekyl- Beräknat (%) Funnet (%) formel C H N C H N 42 66'4 _C15H13N5°3 57,87 4,21 22,50 57,99 4,21 22,87 43 78,8 c22H19No5 70,02 5,07 3,71 70,30 4,96 3,48 44 58,3 c23H2lNo5 70,57 5,41 3,58 70,18 5,38 3,44 45 34,3 cl0Hl5N5o3 59,07 4,65 21,53 58,07 4,40 21,20 46 64,0 c26H27No5 72,04 6,28 3,23 71,67 6,19 2,91 i i 47 39,8 cl9H2lN5o3 62,11 5,76 19,06 61,98 5,57 19,37; I : 48 40,0 czznlßßruos 57,90 3,98 3,07 57,66 4,01 3,02 49 79,3 clsnlzßrnsg 46,16 3,10 17,95 45,89 2,93 18,24' 50 79,3 c23H2lNo5 70,57 5,41 3,58 70,55 5,43 3,25 52 59,9 cl9H2lNo4 69,70 6,47 4,28 69,59 6,41 4,11 53 63'4 C23H21N°5 70,57 5,41 3,58 70,80 5,35 3,48 10 15 20 25 7909031-2 23 Exempel 54 1,2,3,4-tetrahydro-7-(5'-tetrazolyl)-9-xanton: Till 150 g 5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanten-2-karbonitril erhållen i Exempel 12 sattes 52,5 g natriumazid, 42,9 g ammoniumklorid och 600 ml dimetylformamid. Blandningen agi- terades vid l20°C i 24 timmar, och dimetylformamid av- destillerades sedan under reducerat tryck. Till återstoden sattes först 500 ml vatten och därefter 300 ml 5% vatten- lösning av natriumhydroxiddroppvis för upplösning av den återstående fällningen. Vattenfasen tvättades en gång med eter och surgjordes till ett pH på 2 med 10% saltsyra för att bilda en fällning som sedan tillvaratogs genom filtre- ring och rekristalliserades från dimetylformamid, varvid man erhöll 106 g (utbyte 83,6%) l,2,3,4-tetrahydro-7- (5'-tetrazolyl)-9-xanton i form av ett orangefärgat pulver med en smältpunkt på 299 - 3oo°c (sönaerdelades) .

KBr -1 _ _ IR(9maX cm ) . 1620 (C-O) Elementaranalys: Som Cl4H12N4O2 C H N Beräknat (%) 62,68 4,51 20,89 Funnet (%) 62,50 4,41 21,07 Ms (m/en zes M* Exempel 55 - 65 Med användning av samma operation som i Exempel 54 er- höll man de tetrazolylderivat av tetrahydroxanton som är angivna i Tabell 7. ... ..._ .. ..«._._..........__...._,__._...~«>-~-~_-. f- 7909031-2 24 Tabell 7 ._ Utseende Exempel Förening smlåïmnkt (Rekristalliserings- ( C) lösningsmedel) 55 2-mety1-1,2,3,4-tetrahydro- 271,5 Gulaktigt pulver - 7- (5 ' -tetrazolyl) -Q-xanton (sönderde- (vatten/dzünetyl- lades) fonnænid) 56 2-(t-butyfl)-l,2,3,4-tetra- 275,5-276,5 Ljust gulaktiga nål- hydro-7-(5'-tetrazolyl)-9- Jilmande kristaller xanton (dinetylfonnaxnid) 57 4-metyl-5,6,7,8-tetrahydro- 281 - 282 Gulaktigt brunt pul- 2-(5'-tetrazolyl)-9-xanton _ “ver (dimetylfonrmnid) 58 5,6 ,7,8-tetrahydro-3- 285 Ljust gulaktigt pul- (Sßteuazolyh-Q-xanton (sönderde- ver (djmetylfontnanlid) lades) 59 2-hydroxí_-l,2,3,4-tetrahydro- 303 Ljust gulaktiga nål- 7- (5'-tetrazo1yl)-9-xanton (sönderde- liknande kristaller _ lades) (dimetylformamid) 60 2-aceto>c'L-l,2,3,4-tetrahydro- '260 - 261 Färglösa nâllilmande 7-(5'-tetrazolyl)-9-xanton (sönderde- kristaller (djmetyl- . lades) fonnamid) 61 2-metoxi-l,2,3,4-tetrahydro~ 261 - 263 Färglösa nålliknande 7- (5'-tetrazolyl) -9-xanton kristaller (dimetyl- fonnarnid) 52 2"benS0YJ-0Xïí-“l,2f3,4' 233 '- 284 Färglösa nålliknande tetrahydro-7- (5 '-tetrazolyl) - (sönderde- kristaller (dime tyl- 9-xanton lades) fonnamid/etanol) I 63 7-klor-2-nety1-1,2,3,4- 251 - 255 Vitt pulver (kloro- tetrahydro-S- (5 '-tetrazolyl) - (sönderde- fonn/netanol) Q-xanton lades) 64 2-mety1-1,2,3,4-ætrahyaro- 265 Gulaktigt pulver' 6- (5 ' -tetrazo1yl) -Q-zcanton (sönderde- (dinetylfonnanfid) lades) 65 2-(t-butyl)-l,2,3,4- 300 Ljust gulaktigt pulver tetrahydro-ß- (5 ' -tetrazoly1) - (dinetylfonnarnid) 9-xanton 7909031-2 25 Tabell 7 fortsät tning 'nu Elenentafiranalysxrärden Emææßl Ifiiflte Nblääflf amfmnat æ) Fumæm (8 fifimßl c H N c H N 55 35,0 cl5Hl2N4o4 57,69 3,87 17,98 56,82 3,76 17,81 56 37'5 C18H20N4°4 66,65 6,22 17,27 66,31 6,23 17,41 57 46'2 C15H14N4°2 63,82 5,00 19,85 63,47 5,10 20,25 58 71,9 c14Hl2N4o2 62,68 4,51 20,88 62,97 4,51 21,34 59 73,2 cl4Hl2N4o3 59,15 4,26 19,71 59,13 4,36 19,85 60 51,4 cl6Hl4N4o4 58,89 4,32 17,17 58,76 4,43 17,48 61 74,9 c15Hl4N4o3 60,40 4,73 18,78 60,33 4,78 19,14 62 62,2 c2lHl0N4o4 64,94 4,15 14,43 64,62 4,25 14,83 , 63 50,0 cl5Hl3c1N40255,61 3,90 18,20 55,88 4,18 17,69 64 53'° C15H14N4°2 63,82 5,00 19,85 64,02 4,98 20,09 65 61,0 cl8H20N4o2 66,65 6,22 17,27 66,33 6,12 17,11 l0 l5 20 25 30 35 7909031-2 _ 26 Exemgel 66-a 6-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-xanten-2-karbonitril: Till 15 ml av en suspensionslösning av dimetylforma- mid innehållande l,6 g 6-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- xanten-2-karboxylsyraamid sattes droppvis l,l9 g tionyl- klorid vid OOC, och blandningen omrördes i 30 minuter.

Den erhållna blandningen hälldes sedan i isvatten och sönderdelades. Det avskilda pulvret rekristalliserades från aceton, varvid man erhöll 0,40 g (utbyte 41%) 6-metyl- "1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-xanten-2-karbonitril i form av ett vitt pulver med en smältpunkt på 176 - l78°C. n :Rwffší emil) 2240 (cN), 1630 (c=o> NMR (cDc13)å = 8,11 - 7,90 (ln, m, Ar-H), 7,29 - 7,07 (2H, m, Ar-H) 3,08 - 2,60' BH, m (C112 vid cl- och C3-positionerna, CH vid C2-positionernafl 2,46 (an, s, C163) 2,60 - 1,92 [2H, m, (C112 vid C4- positionernafl Elementaranalys: S0m Cl5Hl3N02 c H , N Beräknat (%) 75,30 5,48 , 5,85 Funnet (%) 74,92 5,47 5,75 Exemgel 66-b 6-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-(5'-tetrazolyl)-9-oxo-xanten: Till 4,30 g 6-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-xanten-2- karbonitril sattes 1,40 g natriumazid, l,l5 g ammoniakklorid och 25 ml dimetylformamid. Blandningen omrördes vid l20°C i 24 timmar. Sedan reaktionen fullbordats sattes vatten till reaktionsblandningen för att upplösa eventuella oupplösta ämnen i densamma med en utspädd vattenlösning av natrium- hydroxid. Den erhållna blandningen filtrerades, och filtra- tet surgjordes med koncentrerad saltsyra, varvid en kristal- lin fällning erhölls, som därefter kristalliserades från dimetylformamid, varvid man erhöll 3,50 g (utbyte 76%) 7909031-2 27 6-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-(5'-tetrazolyl)-9-oxo-xanten i form av ett gult pulver med en smältpunkt på 260 - 263°C (sönderdelades).

KBr ~l) 5 IR(¶ cm max 1620 (c=o) 8,48 - 8,24 (lH, m, Ar-H) 7,79 - 7,54 (2H, m, Ar-HO) 4,17 - 3,15 EH, m, u NMR (cF3cooH)S C3-positionerna, CH vid 10 C2-positionernafl 3,15 - 2,22 QR, m, (cH2 vid c4- positionenfi 2,71 (3H, S, CH3) 15 Elementaranalysz Som Cl5Hl4N402 C H N Beräknat (%) 63,82 5,00 19,85 Funnet (%) 63,47 4,95 20,09 20 Exemgel 67 7-brom-2-hydroxi-l,2,3,4-tetrahydro-9“OX0-Xänten 45 g 2-bensoyloxi~7-brom-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- xanten erhållen i Exempel 4 suspenderades i en blandad lös- ning av 240 ml tetrahydrofuran och 90 ml metanol. Till 25 suspensionen sattes droppvis vid rumstemperatur.45 ml av en vattenlösning innehållande 7 g kaliumhydroxid. Efter omröring av den erhållna lösningen i 2 timmar avlägsnades _ lösnimymedlet genom destillation. Till de därigenom erhållna kristallerna sattes 300 ml vatten, och blandningen agitera- 30 des väl och filtrerades. Filtratet rekristalliserades från etanol, varvid man erhöll 26,6 g (utbyte 79,8%) 7-brom-2- hydroxi-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-xanten i form av ljust gul- aktiga prismatiska kristaller. 10 15 20 25 30 7909031-2 28 -1 1R(9§:: cm ) = 3390 (on), 1600 (c:o) NMR (cDc13)8 = 8,28 (ln, d, J=°Hz, cs-H) 7,72 (ln, d, a, J=2Hz, snz, c6-H) 7,27 (IH, d, Jà8Hz, C5-H) 4,50 - 4,12 (ln, m, C2-H) 2,90 (1H, d, J=3Hz, on) 3,10 - 2,60 ßn, m, (cH2 vid cl- och C4 posítionernafl 2,27 - 1,80 Én, m, (cH2 vid c3- positionernafl Elementaranalys: 5°m c13Hl1BrO3 C H Beräknat (%) 52,91 3,76 Funnet (%) 53,09 3,69 Exemgel 68 7-brom-2-metoxi-l,2,3,4-tetrahydro-9-xanton: 100 100 ml vattenfri tetrahydrofuranlösning innehållan- de 5,9 g 7-brom-2-hydroxi-l,2,3,4-tetrahydro-9-xanton er- hållen i Exempel 67 sattes l,l g natrumhydroxid (som 55% dispersion i en olja). Blandningen omrördes vid 50°C i l timme, och därefter tillsattes droppvis 1,3 g dimetyl- sulfat. Den erhållna blandningen agiterades vid 60°C i 1,5 timme. Sedan reaktionen fullbordats avlägsnades lösnings- medlet genom destillation, varvid man erhöll en rest, till vilken kloroform och vatten sattes. Kloroformfasen tillvara- togs och tvättades med vatten och torkades därefter med vat- tenfritt natriumsulfat och renades genom kromatografi på silikagel. De sålunda erhållna grova kristallerna rekristal- liserades från bensen/hexan, varvid man erhöll 3,87 g (ut- byte 62,6%) 7-brom-2-metoxi-1,2,3,4-tetrahydro-9-xanton i form av färglösa nålliknande kristaller med en smältpunkt på 139 - 142°c. 10 15 20 25 30 35 7909031-2 29 KBr -1) IR(9max Cm : 1625 (C=O) 8,24 7,66 7,20 3,70 3,38 2,88 (lH, år (lH, Ö, (lH, äf J=2Hz, Ar-H) d, J=2Hz, 8Hz, Ar-H) J=9Hz, Ar-H) (lH, q, J=5Hz, C2-H) (3H, s, OCH3) - 2,50 (4H, m, CH2 vid Cl och C4-positionerna) - 1,80 (ZH, m, CH2 vid C3- positionen) NMR (cDc13)8 2,20 Exempel 69 2-acetoxi-7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-9-xanton: Till 8,9 g 7-brom-2-hydroxi-l,2,3,4-tetrahydro-9-xanton erhållen i Exempel 67 sattes 6,2 g vattenfri ättiksyra och 40 ml pyridin. Blandningen omrördes i 4 timmar vid GOOC, och sedan reaktionen fullbordats avlägsnades lösningsmed- let genom destillation. De erhållna kristallerna rekristalli- serades frân etanol, varvid man erhöll 9,9 g (utbyte 97,9%) 2-acetoxi-7-brom-l,2,3,4-tetrahydro-9-xanton i form av färg- lösa nålliknande kristaller med en smältpunkt på 177,5 - 17s°c. -1 1R(vââ: cm > = i12o (ococa 1620 (c=o) 3).

NMR 7,73 7,28 5,27 3,00 (lH, d, J=2Hz, Ar-H) (lH, d, d, J=2Hz, 9HZ, Ar-H) (lH, d, J=9HZ, Ar-H) (lH, q, J=5Hz, cz-H) - 2,60 (4H, m, CH2 vid Cl- och C4-positionerna) - 1,87 (2H, m, CH2 vid C3- positionen) (3H, S, OCOCH3) 2,30 2,05 Elementaranalys: som C15H13O4Br C H 53,43 3,89 53,58 3,84 vßeräknat (%) Funnet (%) 10 15 20 25 30 7909031-2 30 Exemgel 70 N-(2'~karboxifenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanten-2- karboxylsyraamid: 'Till 80 ml av en metanolsuspension innehållande 4,3l g N-(2'-metoxikarbonylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-Xanten- 2-karboxylsyraamid erhâllen i Exempel 43 sattes l0 ml av en vattenlösning innehållande 0,48 g natriumhydroxid. Bland- ningen värmdes i 3 timmar under återflöde och omröring.

Lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destillation, och den erhållna resten upplöstes i varmt vatten och filt- rerades. Filtratet surgjbrdes med koncentrerad saltsyra, varvid en gulaktigt vit fällning avskildes. Fällningen till- varatogs genom filtrering, tvättades med vatten och luft- torkades därefter. Slutligen rekristalliserades fällningen från ärriksyra, varvid: man erhöll 2,96 g (utbyte 71,821) N-(2'-karboxifenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxo-xanten-2~ karboxylsyraamid. -1 rrwšfi: cm > 3200 - 2700 (COOH), 1670 (COOH), 1620 (C=O) QNMR (cF3cooH)8= 9,15 - 7,22 (711, ni, Ar-H) 3,38 - 2,67 Em, m, (C112 via c5- och C6-positionernafl 2,32 - 1,82 Em, m, (CHZ vid c7- och C8-positionerna] Elementaranalys: Som C2lHl7O5N C H N Beräknat (%) 69,41 4,72 3,86 Funnet (%) 69,33 4,74 3,61 Exemgel 71 - 75 Med användning av samma operation som i Exempel 70 er- höll man de i Tabell 8 angivna tetrahydroxantonderivaten. 7909031-2 3 1 Tabell 8 __, Utseende Exempel Förening Snhlšpunlçt (Rekristalliserings- ( C) lösningsmedel) 71 N- (2 '-karboxifenyl) -7-metyl- 245 - 247 Gulaküg-t pulver 5 , 6 , 7 , 8-tetrahydro-9-oxo- (ättiksyra) xanten-2-karboxylsyraaxnid 72 7- (t-butyl) -N- (2 ' -karboxifenyD- 262 -264, 5 Vitt pulver 5 , 6 , 7 , 8-tetrahydro-9-oxo- (sönderde- (ättiksyra) xanten-Z-karbowlsyraamid lades) 73 7-broIn-N- (2 ' -karboxifenyl) - 235 -2 36 ,5 Vita prisxnatiska 1,2 , 3 , 4-tetrahydro-9-oxo- kristaller (ättiksyra) xanten-Z-karboaqlsyraaxnid 74 G-metyl-N- (2 ' -karboxifenyD - 242 -245 ,5 Färglösa plattliknande l, 2 , 3 , 4-tetrahyd1o-9-oxo- (sönderde- kristaller (dimetyl/ xanten-Z-karboxylsyraalnid lades) fonnanfád) 75 S-nletyl-N- (2' -karboxifenyD - 250, 5-252 Ljust gulaktiga 1,2 , 3, 4-tetrahydrø-9-oxo- prisxuatiska kristaller xanten-Z-karboxcylsyraanxid (ättiksyra) Tabell 8 fortsättriing Elernentararialysvärden Molekyl- EXem-Del Utbyte formel Beräknat (%) Funnet (96) C H N C H N 7l 79,5 CZZHlHQNOS 70,02 5,07 3,71 69,74 5,06 3,71 72 659 C26H25N°5 71,58 6,01 3,34 71,05 5,97 3,18 73 66,0 CZlHlGBrNOS 57,02 3,65 3,17 56,69 3,57 3,19 74 88,0 C22Hl9NO5 70,02 5,07 3,71 69,91 5,16 3,84 75 535 C22H19N05 70,02 5,07. 3,71 69,84 4,90 3,66

Claims (1)

1. 0 15 20 7909031-2 32 Patentkrav Tetrahydroxantonderivat representerat av följande formel: o R1 Rz o där R är en väteatom, en hydroxyl-, cyano-, butyl-, acetyloxi-, bensoyloxi- eller tetrazolylgrupp eller -CON<â3 (R3 är en väte- atom och R4 är en fenylgrupp, som är substitueêad med karboxyl- eller metoxikarbonylgrupp, eller en tetrazolylgrupp, eller också bildar R3 och R4 gemensamt en morfolin- eller metylpipe- razingruPP), R1 är en halogenatom, en lägre alkyl-, cyano- eller karboxylgrupp eller -CON<š5 (R5 är en väteatom och R6 är en fe- nylgrupp, som är substituešad me§ en karboxyl- eller metoxikar- bonylgrupp, eller en tetrazolylgnupp, eller också bildar R5 och R6 gemensamt en morfolingrupp), och R2 är en väte- eller halogen- atom eller en lägre àlkylgrupp, med förbehållet att R1 är varken en halogenatom eller en alkylgrupp när R2 är en väteatom och R1 är varken en cyan- eller karboxylgrupp när R är en väteatom.