JPS6034551B2 - テトラヒドロキサントン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なテトラヒドロキサントン謙導体、更に詳
細には次の一般式（１）、（式中、Ｒ，は水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ヒドロキシ
低級アルコキシ基、トリハロゲノアルキル基、ハロゲン
原子、アミノ基またはアシルアミノ基を示し、Ｒ２はヒ
ドロキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、
カルバモィル基、低級アルキルカルバモィル基、ィミダ
ゾリンー２ーイル基または低級アルコキシカルボニルア
ミノ基を示す）で表わされるテトラヒドロキサントン誘
導体に関する。

本発明の（１）式で表わされるテトラヒドロキサントン
誘導体は、それ自体抗炎症作用、鎮痛作用、血糖降下作
用、抗ヒスタミン作用、ＰＣＡ（ＰａｓｓｉｖｅＣｕｔ
ａ船ｏｕｓＡｍａｐｈｙｌａｘｉｓ）反応阻止作用を有
し医薬品として有用であると共に、端息治療剤として知
られている７一（２ーヒドロキシェトキシ）一９−オキ
ソキサンテンー２ーカルボン酸の製造中間体として有用
な化合物である。本発明の（１）式の化合物は次の反応
式に従って、■サリチル酸類（０）またはそのカルボキ
シル基における反応性誘導体に（Ｗ）式の化合物を反応
させるか、あるいは■サリチルアルデヒド類（ｍ）に（
Ｗ）式の化合物を反応せしめて（Ｖ）式の化合物となし
、次いでこれを酸化剤で処理することにより製造される
。（式中、Ａは水素原子またはアシル基を示し、基−Ｎ
〇はピロリジノ基、ビベリジノ基またはモルホリノ基を
示し、Ｒ，およびＲ２は前記と同じ意味を有する）サリ
チル酸類のカルボキシル基における反応性誘導体として
は、酸無水物、酸ハロゲニド等が挙げられ、例えば式（
Ｄ）の化合物にトリェチルアミン等の塩基の存在下クロ
ル炭酸ヱステルを反応せしめて混合酸無水物を得ること
ができる。

式（０）の化合物と式（Ｗ）の化合物との反応は、適当
な不活性溶媒、例えばジクロルメタン、クロロホルム、
ベンゼン、トルェン、エーテル等の溶媒中室温にて３〜
５時間縄拝することによって行われる。次いで、反応液
から溶媒を蟹去し、Ａがアシル基の場合は、残留物にピ
リジン、ピロー」ジン等の塩基水溶液または塩酸、硫酸
等の酸水溶液を加え、加熱還流すると式（１）の化合物
が得られる。式（ｍ）の化合物と式（Ｗ）の化合物との
反応は、上記と同様な溶媒中冷却下混和し、室温で約２
０時間反応させる。

次いでここに得られる式（Ｖ）の化合物をピリジン、酢
酸、アセトン等の溶媒中無水クロム酸、重クロム酸、過
マンガン酸塩類等の酸化剤と処理すれば式（１）の化合
物が得られる。また、（１）式中Ｒ，が低級アルコキシ
基またはヒドロキシ低級アルコキシ基で表わされる化合
物は、（１）式中Ｒ，が水酸基で表わされる化合物にジ
アゾメタン等のアルキル化剤あるいは炭酸エチレン、ア
ルキレンオキサィド等を反応せしめることにより：Ｒ２
がカルバモイル基である化合物は（１）式中Ｒ２がカル
ポキシル基である化合物にチオニルクロリド等を作用せ
しめてカルボン酸クロラィドとなし、これにアミン類を
反応せしめることにより；Ｒ２がィミダゾリンー２ーィ
ル基である化合物は（１）式中Ｒ２がメトキシカルボニ
ル基である化合物をエチレンジアミンと溶融せしめるこ
とにより；Ｒ２が低級アルコキシカルボニルアミノ基で
ある化合物は（１）式中Ｒ２がカルボキシル基である化
合物とジフェニルフオスフオリルアジドおよび低級アル
コール類とをクルチウス反応せしめることによっても製
造される。

斯くして得られる本発明化合物（１）は前述した如く、
それ自体医薬品として有用であるが、更にこの化合物は
脱水素せしめて抗アレルギー作用ならびに端息治療作用
を有する次の一般式（の）、 （式中、Ｒ，およびＲ２は前記と同じ意味を有する）で
表わされるキサンテン誘導体に導くことができる。

次に実施例を挙げて説明する。

実施例 １−ａ １，２，３，４−テトラヒドロ−９−オキソキサンテン
−２−カルボン酸及びメチルェステル：１−モルホリノ
シクロヘキセンー４ーカルボン酸メチルェステル５．６
３タ無水エーテル１０の【溶液に、氷冷櫨梓下、サルチ
ルアルデヒド３．０５夕の無水エーテルｌｏｗ‘溶液を
滴下する。

滴下終了後、室温にて２斑時間凝拝する。析出する結晶
を口取し無水エーテルで洗浄後乾燥すると融点１０２℃
の無色粉末結晶として、１，２，３，４，傘，鱗−へキ
サヒドロ−傘−モルホリノキサンテン一９−オール−２
−カルボン酸メチルェステル５．８１夕（収率６７．０
％）が得られる。元素分析値： Ｃ，９日歩Ｎ０
５としてＣ 日 Ｎ計算値（％） ６５．６９
７．２５ ４．０３実験値（％） ６５．７７
７．３３ ３．９５得られた１，２，３，４
，傘，虫，一へキサヒドロー傘−モルホリノキサンテン
一９ーオール−２ーカルポン酸メチルェステル１．２７
夕の無水ピリジン１０の‘溶液を無水クロム酸０．３７
夕の無水ピリジン１０の【溶液に氷冷雛梓下、滴下する
。

滴下終了後、４〜５℃で２．虫時間擬梓する。反応終了
後、氷水５０の上を加え不落物を炉去し、水層をクロロ
ホルム２０泌で３回抽出する。クロロホルム層を分取し
、水洗、乾燥後クロロホルムを留去して得られる残留物
をメタノールーィソプ。ピルェーテル１：１混液より再
結晶すると、融点１４４ｏｏの無色プリズム晶として１
，２，３，４−テトラヒドロー９ーオキソキサンテンー
２−カルボン酸メチルェステル０．５夕（収率５３．０
．％）が得られる。元素分析値 Ｃ，５日，
４０４としてＣ 日計算値（％） ６９．７５
５．４６実験値（％） ６９．７７ ５．５
２得られた１，２，３，４−テトラヒドロー９−オキソ
キサンテンー２−カルボン酸メチルヱステル３．０夕を
、２当量の水酸化ナトリウムの水１０の【溶液とメタノ
ール１０の‘の混合液に溶解し、２時間還流する。反応
終了後メタノールを留去し、水を加えて希釈した後、１
０％塩酸で酸性にすると結晶が析出する。結晶を炉取し
、アセトンー水（１：１）渡液より再結晶すると、融点
１９６〜１９７０の無色プリズム晶として、１，２，３
，４−テトラヒドロ−９−オキソキサンテン−２ーカル
ボン酸２．５夕（収率８８．５％）が得られる。元素分
析値： ＣＭＨ，２０４としてＣ 日計算値（％
） ６８．８４ ４．９５実験値（％）
６８．８７ ５．０５実施例 １−ｂアセチルサリ
チル酸５．０夕を乾燥クロロホルム２０の‘に懸濁させ
、５℃以下でトリェチルアミン１当量を滴下し溶解させ
る。

次いで一５℃〜一１０つ０に冷却し、クロルギ酸エチル
ェステル１当量を滴下する。この溶液に１ーピロＩＪジ
ノシクロヘキセン−４ーカルボン酸メチルェステル１当
量の乾燥クロロホルム２机溶液を滴下する。滴下終了後
、室温にて４時間櫨拝し反応させる。反応終了後、クロ
ロホルムを蟹去し、残留物にピリジン１２の‘、ピベリ
ジン１２地および水３の【を加え３０分〜１時間加熱還
流する。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え、クロロ
ホルムで抽出すると結晶が析出する。これをメタノール
より再結晶すると、融点１４３〜１４４ｏｏの淡黄色プ
リズム晶として、１，２，３，４−テトラヒドロー９ー
オキソキサンテンー２ーカルボン酸メチルェステル（収
率６６．０％）が得られる。以下、実施例１−ａと同様
に処理すると、１，２，３，４−テトラヒドロ−９ーオ
キソキサンテン−２ーカルボン酸が得られる。

実施例 ２−ａ ７一ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−
オキソキサンテン−２−カルボン酸及びメチ′レエステ
ノレ：１−モルホリノシクロヘキセンー４−力ルボン酸
メチルヱステル１１．３夕の無水エーテル３０の乙溶液
に、氷冷鷹洋下、２，５ージヒドロキシベンズアルデヒ
ド６．９夕の無水ヱーテル３０の‘溶液を滴下する。

滴下終了後、室温にて２岬時間損拝する。析出する結晶
を炉取し、エーテルで洗浄後、乾燥すると、融点１２４
〜１２５Ｃｏの淡黄色粉末結晶として、１，２，３，４
，傘，鱗−へキサヒドロ−７ーヒドロキシー傘−モルホ
リノキサンテン−９−オール−２−カルボン酸メチルェ
ステル１４．３夕（収率７８．６％）が得られる。元素
分析値： Ｃ，９日勾Ｎ０６としてＣ 日 Ｎ計
算値（％） ６２．７９ ６．９３ ３．
８５実験値（％） ６３．５４ ７．００
３．７２得られた１，２，３，４，傘，単一へキサヒ
ドロー７−ヒドロキシー傘一モルホリノキサンテン−９
ーオール−２−カルボン酸メチルェステル１．４５９の
無水ピリジン１０の‘を無水クロム酸０．８夕の無水ピ
リジン１０叫溶液に氷冷蝿洋下滴下する。

滴下終了後、３〜５℃で４．５時間損洋後、室温で一夜
放置する。ピリジンを減圧留去し、残留物をメタノール
約１００叫で抽出し、不溶物を炉去し、溶媒を蟹去する
と結晶が析出する。メタノールより再結晶すると融点２
４６０の無色プリズム晶として、７−ヒド。キシー１，
２，３，４−テトラヒドロ−９−オキソキサンテン−２
−カルボン酸メチルェステル２３０雌（収率２１．７％
）が得られる。元素分析値： Ｃ，５日，４０５
としてＣ 日計算値（％） ６５．６９ ５．
１５実験値（％） ６５．６８ ５．００以下
、実施例１一ａと同様に処理して加水分解した後、エタ
ノールより再結晶すると、融点２８４〜２８６ｑｏの無
色小針状晶として、７−ヒドロキシ−１，２，３，４ー
テトラヒドロー９−オキソキサンテンー２ーカルボン酸
（収率９８．０％）が得られる。

元素分析値 Ｃ，４日，２０５としてＣ 日計
算値（％） ６４．６１ ４．６５実験値（％
） ６４．５１ ４．５４実施例 ２−ｂ２，
５−ジアセトキシ安息香酸を用い、実施例１−ｂと同様
に処理し、クロロホルムーメタノールより再結晶すると
、融点２４５〜２４７０の淡桃色プリズム晶として、７
ーヒドロキシー１，２，３，４−テトラヒドロ−９ーオ
キソキサンテン−２−カルボン酸メチルェステル（収率
６０％）が得られる。

このものは実施例２−ａで得られたものと混融しても融
点降下は示さない。実施例 ３−１の 実施例１−ａ又は２−ａと同様に処理し、以下の化合物
を製造した。

実施例 １０−ｂ ４−トリフルオロメチルサリチル酸３．５８夕を乾燥ク
ロロホルム１５の‘にケン濁させ、０℃にて、トリェチ
ルアミン３．５２夕を滴下し、擬伴後、一５〜−１００
０に、クロルギ酸エチル３．７７夕を滴下する。

次いでこれに１−ピロリジノシクロヘキセンー４−カル
ボン酸メチルェステル４．０１夕の乾燥クロロホルム１
０のと溶液を滴下した後、室温で４時間燈梓する。反応
終了後、クロロホルムを留去し、残留物にピリジン１０
の‘、ピベリジン１０叫および水３叫を加え、１時間加
熱還流する。反応液を減圧濃縮し水を加えると結晶が析
出する。エタノールより再結晶すると融点９６．５〜９
８．５℃の無色針状晶として、６ートリフルオロメチル
−１，２，３，４−テトラヒドロー９−オキソキサンテ
ンー２−カルボン酸メチルェステル３．１６夕（収率５
５．８％）が得られる。

実施例 １１ ７−メトキシ．１，２，３，４ーテトラヒドロ−９−オ
キソキサンテン−２−カルポン酸メチルエステル：実施
例２で得られた７−ヒドロキシ−１，２・３，４−テト
ラヒドロ−９−オキソキサンテンー２ーカルボン酸メチ
ルェステル３．０夕のメタノールークロロホルム（１：
１）混合溶媒６０の【溶液に、過剰のジアゾメタンを含
有する。

エーテル溶液を加え、室温にて１細時間放置する。溶媒
を留去すると結晶が析出する。これをメタノール−水よ
り再結晶すると、融点１０６〜１０７ｏ０の無色針状晶
として７−メトキシー１，２，３，４ーテトラヒドロ−
９−オキソキサンテンー２−カルボン酸メチルェステル
２．８夕（収率９０．３％）が得られる。元素分析値
Ｃ，６日，６０５としてＣ 日計算値（％）
６６．６６ ５．５９実験値（％） ６６
．５９ ５．６３実施例 １２６−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−９ーオキソキサンテン−２
ーカルボン酸メチルエステル：実施例３で得られた６−
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９ーオキ
ソキサンテンー２−カルボン酸メチルェステルを用い、
実施例１１と同様に処理すると、融点１５７〜１５８ｑ
ｏの無色針状晶として６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロー９ーオキソキサンテンー２−カルボン酸
メチルェステルが得られる。

元素分析値： Ｃ，６日，６０５としてＣ 日計
算値（％） ６６．６６ ５．５９実験値（％
） ６６．５２ ５．６１実施例 １３−ａ７
−（２−ヒドロキシエトキシ）一１，２，３，４ーテト
ラヒドロー９−オキソキサンテ−２−カルボン酸メチル
ェステル：実施例２で得られた７−ヒドロキシ−１，２
，３，４，ーテトラヒドロ−９−オキソキサンテン−２
−カルボン酸メチルェステル５５０の９、炭酸エチレン
２１０のｏ、テトラエチルヨウ化アンモニウム８．５柵
及び無水ジメチルホルムアミド０．０５叫の混合物を１
４０〜１４５ｑｏで６時間加熱渡洋する。

反応混合物をクロロホルムに溶解し、水洗乾燥後、クロ
ロホルムを轡去し、残留物６３０の９をアルミナカラム
クロマトを用いクロロホルムで熔出させて精製する。溶
出液中に析出する結晶を分取し、クロロホルムーメタノ
ールより再結晶すると、融点１０５〜１０９ｑｏの無色
微細結晶として、７−（２−ヒドロキシエトキシ）一１
，２，３，４ーテトラヒドロー９ーオキソキサンテン−
２−カルボン酸メチルヱステル２９０の夕（収率４５．
５％）が得られる。元素分析値 Ｃ，７日，８
０６としてＣ 日計算値（％） ６４．１４
５．７０実験値（％） ６４．６０ ５．５５
実施例 １３一ｂ実施例２で得られた７ーヒドロキシー
１，２，３，４ーテトラヒドロー９−オキソキサンテン
−２−カルボン酸メチルェステル１．０夕、エチレンオ
キサイド１０夕、ジメチルホルムアミド１０の【及びピ
リジン１滴の混合物を、封管中１００００で１曲時間加
熱する。

反応混合物にクロロホルムを加え溶解させ、水洗乾燥後
、クロロホルムを蟹去して得られる残留物を実施例１３
−ａと同様に処理し精製すると７−（２ーヒドロキシエ
トキシ）−１，２．３，４−テトラヒドロー９−オキソ
キサンテン−２−カルボン酸メチルェステル４００の９
（収率３４．５％）が得られる。このものは実施例１３
一ａが得たものと混敵しても融点降下を示さない。

実施例 １４〜２４ 実施例３〜１３で得られた化合物を実施列１−ａと同様
に処理し加水分解して以下の化合物を製造した。

実施例 ２５ ２−（イミダゾリンー２−イル）一６ーメチルー１，２
，３，４，−テトラヒドロー９ーオキソキサンテン：実
施例５で得られた６ーメチルー１，２，３，４ーテトラ
ヒドロー９−オキソキサンテンー２ーカルボン酸メチル
ェステル５．４４夕を、油裕上１８０℃で溶融したエチ
レンジアミン７．６夕およびパラトルェンスルホン酸２
．４夕の混合物に加え、３０分間雛洋溶融する。

放冷後、反応混合物に１０℃塩酸水溶液を加え溶解する
。次いでこれに濃水酸化カリウム水溶液を加えアルカリ
性とし、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を分
取し、水洗乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物を二
塩化メチレン・ｎ−へキサンより再結晶すると融点２０
２一２０４℃の黄色プリズム晶として２一（ィミダゾリ
ン−２ーイル）一６−メチル一１，２，３，４ーテトラ
ヒドロー９ーオキソキサンテン３．０５夕（収率５４．
０％）が得られる。元素分析値 Ｃ，７日，８
Ｎ２０２としてＣ 日 Ｎ計算値（％） ７２．
３２ ６．４３ ９．９２実験値（％） ７
２．１６ ６．３９ ９．７０得られた２−（
ィミダゾリン−２−ィル）−６ーメチルー１，２，３，
４ーテトラヒドロ−９ーオキソキサンテン１．４１タマ
レィン酸０．５５夕をエタノールに溶解させ、これを濃
縮すると融点すると融点１８１〜１８３０○の淡黄色針
状晶のマレイン酸塩１．４０夕（収率７０．４％）が得
られる。

元素分析値： Ｃ２，日２２Ｎ２０６としてＣ
日 Ｎ計算値（％） ６３．３１ ５．５７
７．０３実験値（％） ６３．１２ ５．５
７ ６．８９実施例 ２６６−メチル一１，２，３
，４−テトラヒドロ−９ーオキソキサンテン−２−力ル
ボキシアミド：実施例１６で得られた６ーメチルー１，
２，３，４−テトラヒドロー９ーオキソキサンテンー２
ーカルボン酸５．１７夕の乾燥二塩化メチレン６０泌溶
液にチオニルクロリド６．０夕を加え、室温にて３８間
擁拝する。

反応終了後、溶媒を留去して得られる残留物にクロロホ
ルム２５泌を加えて溶解させ、これを既梓下、２８％ア
ンモニア水６．０の‘中に加える。析出する褐色沈殿物
を口取し、水洗乾燥後、ジオキサンーェーテルより再結
晶すると、融点２５４〜２５６ｏｏの黄色粉末晶として
６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９ーオキ
ソキサンテンー２ーカルボキシアミド２．３５夕（収率
４５．６％）が得られる。元素分析値 Ｃ，５
日，５Ｎ０３としてＣ 日 Ｎ計算値（％） ７
０．０２ ５．８８ ５．４４実験値（％）
６９．７９ ５．８１ ５．２４実施例
２７Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−メチル一１，２，３，４
ーテトラヒドロー９−オキソキサンテン−２ーカルボキ
シアミド：実施例１６で得られた−６−メチル−１，２
，３，４ーテトラヒドロー９ーオキソキサンテンー２−
カルボン酸３．８７夕を用い以下実施例２６と同様に処
理し、アンモニア水に代えてジメチルアミンを作用させ
ると、融点１０５〜１０６．５℃の黄色針状晶として、
Ｎ，Ｎ−ジメチルー６ーメチルー１，２，３，４ーテト
ラヒドロー９ーオキソキサンテンー２ーカルボキシアミ
ド１．６０夕（収率３７．４％）が得られる。

元素分析値： Ｃ，７日，９Ｎ０３としてＣ 日
Ｎ計算値（％） ７１．５６ ６．７１
４．９１実験値（％） ７１．２１ ６．６７
４．８４実施例 ２８６ーメチル−１，２，３，
４ーテトラヒドロー９−オキソキサンテン−２−カルバ
ミン酸３級ブチルエステル：実施例１６で得られた６ー
メチルー１，２，３，４ーテトラヒドロ−９−オキソキ
サンテン−２−カルボン酸４．８２夕、ジフェニルフオ
スフオリルアジド５．１５夕およびトリェチルアミン１
．８９夕を３級ブタノール１００の【中で７時間還流す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、低級アル
   コキシ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、トリ
   ハロゲノアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基またはア
   シルアミノ基を有し、Ｒ＿２はヒドロキシカルボニル基
   、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級
   アルキルカルバモイル基、イミダゾリン−２−イル基ま
   たは低級アルコキシカルボニルアミノ基を示す）で表わ
   されるテトラヒドロキサントン誘導体。