ES2199255T3 - Utilizacion de agentes inhibidores de aromatasa para la preparacion de un medicamento detinado al tratamiento de una deficiencia relativa de androgenos en un varon. - Google Patents

Utilizacion de agentes inhibidores de aromatasa para la preparacion de un medicamento detinado al tratamiento de una deficiencia relativa de androgenos en un varon.

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ES2199255T3 ES95934094T ES95934094T ES2199255T3 ES 2199255 T3 ES2199255 T3 ES 2199255T3 ES 95934094 T ES95934094 T ES 95934094T ES 95934094 T ES95934094 T ES 95934094T ES 2199255 T3 ES2199255 T3 ES 2199255T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE LA UTILIZACION DE INHIBIDORES DE AROMATASA PARA LA OBTENCION DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE UNA DEFICIENCIA RELATIVA DE ANDROGENO EN EL HOMBRE. SE UTILIZAN PREFERENTEMENTE PARA LA OBTENCION DEL MEDICAMENTO DE LA INVENCION INHIBIDORES SELECTIVOS DE AROMATASA COMO POR EJEMPLO ATAMESTANO, FORMESTANO, PENTROZOL, ARIMIDEX, FADROZOL, CGS20267 Y/O VOROZOL.

Description

Utilización de agentes inhibidores de aromatasa para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una deficiencia relativa de andrógenos en un varón.
El invento se refiere a la nueva utilización de agentes inhibidores selectivos de aromatasa para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una deficiencia relativa de andrógenos en un varón.
Al aumentar la edad se llega en el caso de un varón a una disminución de la producción testicular de andrógenos y de la concentración de andrógenos en el organismo. Al contrario que la situación que se presenta en una mujer, en la que la producción de estrógenos disminuye hasta valores de castración en el transcurso de un período de tiempo comparativamente corto, en el caso de un varón se trata de un acontecimiento que dura a lo largo de décadas y de una disminución solamente gradual. A pesar de todo se puede comprobar inequívocamente que la concentración total de testosterona en el suero en el grupo de edades más altas se reduce de manera significativa en comparación con los valores que se presentan en varones jóvenes. Mediante el aumento de la globulina que fija hormonas esteroides (SHBG, de Steroid Hormon Bindende Globulins) que va acompañado de manera simultánea con el proceso de envejecimiento, disminuye además la proporción de la testosterona libre, no fijada y por consiguiente biológicamente activa. Además, llama la atención que el nivel en suero de los estrógenos, aún cuando éstos se forman por transformación directa a partir de andrógenos, no disminuye dependiendo de la edad de igual modo. Con ello el medio hormonal se desplaza manifiestamente.
En un varón, el medio hormonal de los esteroides sexuales está caracterizado por una preponderancia manifiesta de los andrógenos en comparación con los estrógenos. Mientras que el componente principal circulante de los andrógenos, a saber testosterona, se detecta en el suero en unidades situadas en el margen de los nmol/l (nanomoles por litro), el oponente estrógeno, a saber estradiol, solamente se mide en el margen de pmol/l (picomoles por litro). Esta manifiesta preponderancia de los andrógenos se puede comprobar fundamentalmente en todo el intervalo de la vida posterior a la pubertad, pero se manifiesta una expresión manifiestamente diferente de esta predominancia de los andrógenos dependiendo de la edad de la vida. Con una edad creciente, y de modo más manifiestamente pronunciado en las personas con más de 60 años, se encuentra una acentuación menos pronunciada de la predominancia de los andrógenos. La Tabla 1 muestra series de mediciones publicadas, en las que se determinó la relación de la testosterona en suero al estradiol en suero en comparación de varones jóvenes con varones de más edad (\geq los 60 años).
TABLA 1 Comparación de la relaciones de T/E_{2} en el suero en los casos de varones jóvenes y más ancianos
Referencia Joven Más anciano % \Delta
(< 60 años) (> 60 años) (disminución)
Deslypere y 206:1 128:1 -38%
colaboradores^{1)}
Pirke \textamp Dörr^{2)} 324:1 174:1 -46%
Baker y 372:1 225:1 -31%
colaboradores^{3)}
Murano y
colaboradores^{4)}
a.m. 155:1 98:1 -37%
p.m. 160:1 84:1 -48%
^{1)} Deslypere, J.P. y colaboradores, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 64, Nº 1, 1987
^{2)} Pirke, K.M. \textamp Doerr. P., Acta Endocrinologica, 74 (1973), 792-800
^{3)} Baker, H.W.G. y colaboradores, Clinical Endocrinology, 5 (1976), 349-372
^{4)} Murano, E.P. y colaboradores, Acta Endocrinologica, 99 (1982), 619-623
Aún cuando, en los trabajos mencionados, la relación de testosterona a estradiol (T/E_{2}) se indica parcialmente en órdenes de magnitud manifiestamente diferentes - lo cual ha de ser atribuido a los diferentes métodos de medición que se utilizan - en el caso de los varones de más edad se muestra una coincidencia llamativa en las disminuciones relativas encontradas de la preponderancia de testosterona en un 30 - 50% con respecto al valor preliminar en el caso de los varones jóvenes.
\newpage
La resultante deficiencia relativa de testosterona puede repercutir desfavorablemente en múltiples aspectos. Así, p.ej., se supone que un desequilibrio entre andrógenos y estrógenos, que va acompañado por la disminución de testosterona, a unas concentraciones de estrógenos que en conjunto son aproximadamente constantes, es de importancia decisiva para la génesis de la hiperplasia benigna de próstata (BPH de Benigne Prostata Hyperplasie). Independientemente de los efectos de los estrógenos, no obstante también la deficiencia relativa de testosterona de por sí puede ser hecha responsable de una serie de trastornos debidos a la edad. Hay que mencionar en este contexto la disminución de la masa muscular, que va acompañada por una limitación de la capacidad corporal de producción, por una disminución de la densidad de los huesos, que en casos individuales llega hasta la osteoporosis, por una reducción de la libido y la potencia y por trastornos psico-vegetativos. Todos los trastornos mencionados se recopilan con frecuencia dentro de la denominación de climaterio viril.
El tratamiento corriente de este síndrome, que es debido aparentemente a una deficiencia de andrógenos, consiste hasta ahora en la aportación exógena de andrógenos. Pasan a emplearse andrógenos activos por vía oral y ésteres de testosterona de cadena larga con efecto de depósito (liberación retardada), que se han de aplicar por vía intramuscular. Estas formas de terapia son apropiadas para mejorar los síntomas debidos a una deficiencia de andrógenos, pero constituyen solamente una aproximación insuficiente al estado fisiológico.
Como una sustancia que se ha de administrar por vía oral, o bien se aporta un derivado de testosterona (p.ej. Proviron®), es decir ninguna testosterona natural, o la administración (p.ej. de Andriol®) va acompañada con un aumento superior al proporcional de dihidro-testosterona (DHT) que se aparta de la situación fisiológica. La DHT, al contrario que la testosterona, parece ser el constituyente andrógeno que presenta una gran importancia para el desarrollo de la BPH y también de la alopecia androgenética.
En el caso de las formulaciones de depósito, la liberación irregular a partir del depósito constituye un problema que todavía no se ha resuelto satisfactoriamente; inicialmente, se llega a un aumento de la testosterona que va manifiestamente por encima del margen normal, y hacia el final del intervalo de dosificación se llega, por el contrario, a unos valores manifiestamente disminuidos de testosterona.
Desde hace mucho tiempo es conocido que en el círculo de regulación endocrina, mediante el cual los niveles de andrógenos se mantienen en un nivel constante en un varón, junto a los andrógenos participan también estrógenos. Mediante toma de dosis farmacológicas de sustancias activas como estrógenos, tales como p.ej. dietil-estilbestrol, se consigue, en el caso de pacientes con carcinoma de próstata, reprimir ampliamente la liberación de LH (de Luteinizing Hormone = hormona luteinizante) en la hipófisis y disminuir el nivel de testosterona en el suero hasta el nivel de castración.
A partir de las experiencias adquiridas con el empleo de anti-andrógenos puros en pacientes con carcinoma de próstata, que pertenecen al mismo grupo de edades que los pacientes con climaterio viril, se puede estimar el grado del potencial regulador antagonista. Si mediante anti-andrógenos puros, tales como flutamida o casodex, se reprime el efecto inhibidor central de los andrógenos, en este grupo de edades se llega a un aumento regulador antagonista de la concentración de testosterona en el suero en alrededor de 50 - 60% con respecto al valor de partida. En el caso de un tratamiento que persiste durante meses se mostraron sin embargo, en los pacientes con carcinoma de próstata tratados con anti-andrógenos puros, indicaciones acerca de una disminución de la actividad de la regulación antagonista, es decir que disminuye de nuevo el nivel de andrógenos, inicialmente aumentado con claridad (Lund y Rasmussen, 1988; Mahler y Denis, 1990; Delaere y Van Thillo, 1991).
Es llamativo el hecho de que la disminución de los andrógenos con la edad no es evitada por una activación del mecanismo de regulación antagonista. Como causa de ello se considera que, por una parte, con la ancianidad disminuye generalmente la función de los testículos, pero por otra parte también el mecanismo de reacción (feedback) presenta una sensibilidad aumentada para esteroides sexuales (Deslypere, J.P. y colaboradores, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 64, Nº 1, 1987). Como consecuencia de ello, hay que partir del hecho de que en el caso de varones de más edad se presenta una regulación antagonista menos pronunciada en comparación con la de varones más jóvenes (véase más adelante), por lo que para la utilización a largo plazo no hay que contar con ninguna concentración de andrógenos en suero que haya aumentado en comparación con el valor de partida.
Por el contrario, es conocido que en el caso de varones más jóvenes, por tratamiento diario con anti-estrógenos (con un efecto estrógeno parcial en cada caso considerable), los valores de testosterona aumentan persistentemente también en un tratamiento a largo plazo (Treatment of Male Infertility [Tratamiento de infertilidad de varones], editorial Springer, Berlín, Heidelberg, Nueva York, 1982; Fuse, H. y colaboradores, Archives of Andrology 31 (1993) 139-145).
Los andrógenos parecen ser poco apropiados en virtud de consideraciones teóricas para el tratamiento de una deficiencia relativa de andrógenos en un varón. Así, un tratamiento con anti-estrógenos no tiene ninguna influencia sobre el nivel de estrógenos, puesto que éstos bloquean el efecto de los estrógenos en su receptor. En el caso de la utilización de anti-estrógenos como bloqueadores de receptores, una complianza (capacidad de distensión) insuficiente conducía inmediatamente al efecto más desfavorable, puesto que, a causa de la regulación antagonista que se inicia, la más elevada concentración de estrógenos puede actuar inmediatamente a través de los receptores que entonces se han puesto en libertad.
Una desventaja adicional de un tratamiento con anti-estrógenos es la incertidumbre acerca de si el bloqueo de los receptores de estrógenos está pronunciado con igual intensidad en todos los tejidos y órganos que dependen de los estrógenos y de la importancia que tiene la estrogenidad propia, tal como la presenta p.ej. el anti-estrógeno más conocido tamoxifeno, para la utilización en un varón.
El presente invento tiene la misión de poner a disposición apropiadas sustancias, que suprimen una deficiencia relativa de andrógenos en un varón con simultánea aproximación a la relación hormonal fisiológica de andrógenos a estrógenos, y evitan las desventajas mencionadas.
El problema planteado por esta misión se resuelve de acuerdo con el presente invento mediante la utilización de por lo menos un agente inhibidor de aromatasa para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una deficiencia relativa de andrógenos en un varón.
Se comprobó que el empleo de agentes inhibidores de aromatasa en el tratamiento de una deficiencia relativa de andrógenos conduce en varones más ancianos, sorprendentemente, a un aumento a largo plazo del nivel de andrógenos.
Por disminución gradual de la concentración de estrógenos se induce una estimulación reguladora antagonista de la síntesis de andrógenos. Los agentes inhibidores de aromatasa conducen a un equilibrio endógeno renovado de la relación entre testosterona y estrógenos en un varón; con ello se compensa de nuevo la deficiencia relativa de andrógenos.
Preferiblemente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una deficiencia relativa de andrógenos en un varón, se utilizan de acuerdo con el presente invento agentes inhibidores selectivos de aromatasa. Por el concepto de agentes inhibidores selectivos de aromatasa se deben entender los compuestos que actúan como un substrato para la aromatasa y que en la dosificación empleada no influyen de un modo clínicamente relevante, aparte de sobre la aromatasa, sobre ninguna de las otras enzimas.
Como agentes inhibidores selectivos de aromatasa típicos de acuerdo con el presente invento se consideran los compuestos esteroides
1-metil-androsta-1,4-dieno-3,17-diona (documento de solicitud de patente alemana DE-A 33 22 285; atamestano),
4-hidroxi-4-androsteno-3,17-diona (formestano)
así como los agentes inhibidores de aromatasa que no son esteroides
(RS)-5-(4-ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-(1,5\alpha)-piridina, hidrocloruro (Cancer Res. 48, páginas 834-838, 1988; fadrozol),
4-[ciano-\alpha-(1,2,4-triazol-1-il)-bencil]-benzonitrilo (CGS 20267),
5-[ciclopentiliden-(1-imidazolil)-metil]-tiofeno-2-carbonitrilo (documento de solicitud de patente europea EP-A-0.411.735; pentrozol),
2,2'-[5-(1H',2',4-Triazol-1-il-metil)-1,3-fenilen]-bis(2'-metil-propionitrilo) (arimidex)
así como
(6-[1-(4-cloro-fenil)-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-1-metil-1H-benzotriazol, dihidrocloruro (vorozol).
La enumeración precedente de agentes inhibidores selectivos de aromatasa no es concluyente; también entran en consideración otros compuestos que se describen en los documentos y las publicaciones que se mencionan, así como todos los otros compuestos que cumplen los requisitos establecidos.
En contra de la suposición de que en el caso de tratamiento de varones más ancianos con un agente inhibidor de aromatasa a lo largo de varios meses podría disminuir el impulso regulador antagonista, los datos procedentes de estudios que duraron largo tiempo, p.ej. con atamestano, en pacientes con BPH, muestran que también después de un tratamiento durante 24 a 48 semanas se sigue presentando un aumento significativo de la concentración de testosterona.
Los correspondientes resultados de un estudio de cuatro brazos durante 24 semanas, en comparación con un placebo (100 mg/d, 300 mg/d y 600 mg/d), se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2 Concentración de testosterona en suero (ng/ml) mediando tratamiento con atamestano
Dosis Valor Después de \Delta %
diaria preliminar 24 semanas (mediana \pm DT)
Placebo 4,13 4,18 6,00 \pm 27,64
100 mg 4,41 5,57 29,57 \pm 34,70
300 mg 4,50 6,15 40,88 \pm 156,12
600 mg 3,78 5,40 41,19 \pm 37,62
DT = desviación típica
Las Tablas 3 y 4 muestran los resultados después de un tratamiento durante 48 semanas.
TABLA 3 Concentración de testosterona en suero (ng/ml) mediando tratamiento con atamestano
Dosis Valor Después de \Delta %
diaria preliminar 48 semanas (X \pm DT)
Placebo 4,6 4,1 -0,1 \pm 43,1
400 mg 4,2 5,4 42,9 \pm 53,5
TABLA 4 Concentración de testosterona en suero (ng/ml) mediando tratamiento con atamestano
Dosis Valor Después de \Delta %
diaria preliminar 48 semanas (X \pm DT)
Placebo 4,6 4,6 2,8 \pm 26,9
100 mg 5,1 5,9 19,0 \pm 36,8
300 mg 4,7 6,6 41,7 \pm 46,4
Por disminución gradual de la concentración de estrógenos se induce una estimulación reguladora antagonista de la síntesis de andrógenos. En cierto modo se llega a una sustitución endógena de testosterona, con lo que el equilibrio entre andrógenos y estrógenos se devuelve de nuevo al margen ``juvenil''. Esto lo demuestran los resultados del tratamiento a más largo plazo de varones más ancianos (con una edad media por encima de los 60 años) con el agente inhibidor selectivo de aromatasa atamestano.
En varios estudios clínicos, a varones de este grupo de edades se les administró, para el tratamiento de una BPH existente, atamestano en diferentes dosificaciones y durante unos períodos de tiempo hasta de 48 semanas. Los resultados muestran que, mediando un tratamiento con atamestano para colectivos de pacientes, se inicia un desplazamiento significativo de la relación entre testosterona y estradiol en favor de la testosterona. La Tabla 5 indica la relación entre testosterona y un estrógeno antes y después de la toma de atamestano para colectivos de pacientes procedentes de 4 estudios y 7 grupos de tratamiento.
TABLA 5 Modificaciones de la relación de T/E_{2} mediando tratamiento con atamestano
Grupo de Valor Tratamiento % \Delta
tratamiento preliminar (momento)
100 mg 248:1 418:1 (semana 48ª) +41%
300 mg 236:1 440:1 (semana 48ª) +46%
400 mg 207:1 454:1 (semana 48ª) +54%
200 mg t.i.d. 116:1 214:1 (semana 8ª) +46%
100 mg 196:1 376:1 (semana 24ª) +48%
300 mg 199:1 473:1 (semana 24ª) +58%
600 mg 170:1 439:1 (semana 24ª) +61%
(t.i.d. = tres veces por día)
La toma de atamestano conduce generalmente a un ajuste nuevo del equilibrio entre testosterona y estradiol en favor del componente andrógeno. Este efecto era comprobable durante todo el período de tiempo de observación hasta un de tratamiento durante 48 semanas como máximo. Aún cuando la disminución periférica del estrógeno era pronunciada con igual intensidad en las dosificaciones diarias de 100 mg - 600 mg, se muestra una tendencia a la acentuación más intensa de la porción andrógena en el caso de altas dosificaciones.
Con la suposición de que la predominancia de la testosterona (deficiencia relativa de andrógeno) que ha disminuido en un 30 - 50% en el grupo de edades de los pacientes por encima de 60 años en comparación con las edades más jóvenes, da lugar al cuadro morboso del ``climaterio viril'', la meta es por consiguiente restablecer la original ``relación de fuerzas'' entre el andrógeno y el estrógeno, mediante la toma de un agente inhibidor de aromatasa, preferiblemente selectivo, por estimulación de la sustitución endógena de testosterona sin necesidad de una aportación exógena de la hormona. Con ayuda de la norma de que la relación predominante en la ancianidad es el resultado de una disminución de 30 - 50% en comparación con los valores juveniles, es decir que siempre es todavía de 50 - 70% del valor preliminar, se puede calcular para cada paciente individual el correspondiente valor preliminar ``juvenil''. Un paciente con 70 años que tiene una relación de testosterona a estradiol de 230:1 debe ser ajustado por consiguiente a un nuevo equilibrio en el intervalo comprendido entre 229:1 y 460:1, para que se compense una previa disminución de 30 y 50% respectivamente. La Tabla 6 muestra el resultado de un cálculo de este tipo para el colectivo de pacientes de los estudios con atamestano reseñados en la Tabla 4.
TABLA 6 Comparación entre el intervalo de T/E_{2} ``juvenil'' calculado y valores medidos mediando diferentes dosificaciones diarias de atamestano
Dosis Valor Intervalo diana Valor
diaria preliminar calculado para la alcanzado
compensación de una con
disminución de 30-50% atamestano
100 mg 248:1 354:1 \ding{213} 496:1 418:1
300 mg 236:1 337:1 \ding{213} 472:1 440:1
400 mg 207:1 296:1 \ding{213} 414:1 454:1
100 mg 196:1 280:1 \ding{213} 392:1 376:1
300 mg 199:1 284:1 \ding{213} 398:1 473:1
600 mg 170:1 243:1 \ding{213} 340:1 439:1
Con una dosis diaria de 100 mg se alcanza bien por lo general el intervalo diana. En el caso de dosificaciones más altas, por el contrario, el resultado está situado algo por encima del intervalo diana.
Por medición de la concentración en suero de testosterona y estradiol se puede controlar por consiguiente tempranamente si se había alcanzado el pretendido equilibrio hormonal, y eventualmente se lleva a cabo una adaptación de las dosis.
Por lo general se emplean diariamente de 25 a 1.000 mg, de modo preferido de 50 a 600 mg, de atamestano o una cantidad equi-eficaz biológicamente de otro agente inhibidor de aromatasa para el tratamiento de la deficiencia relativa de andrógenos en un varón.
Los agentes inhibidores de aromatasa se pueden aplicar p.ej. por vía oral o parenteral.
Para la aplicación preferida por vía oral entran en cuestión en particular tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, suspensiones o soluciones, que se pueden preparar de un modo usual y habitual para un experto en la especialidad con los aditivos y las sustancias de vehículo que son usuales en la ciencia galénica para la formulación de agentes inhibidores de aromatasa que se han de aplicar por vía oral.
El medicamento preparado conforme al invento contiene como sustancia activa por cada unidad de dosis el agente inhibidor de aromatasa atamestano en una dosificación de 50 a 500 mg junto con los usuales agentes auxiliares, de vehículo y/o diluyentes u otros agentes inhibidores de aromatasa en una dosificación equi-eficaz biológicamente.
Una composición típica para una formulación del agente inhibidor de aromatasa atamestano en forma de una tableta se reproduce en el siguiente Ejemplo.
Ejemplo
100,0 mg de 1-metil-androsta-1,4-dieno-3,17-diona
140,0 mg de lactosa
70,0 mg de almidón de maíz
2,5 mg de poli-(N-vinil-pirrolidona) 25
2,0 mg de Aerosil
0,5 mg de estearato de magnesio
315,0 mg de peso total de la tableta, que se
produce de un modo usual en una prensa
para compresión de tabletas
En el caso de la utilización de agentes inhibidores de aromatasa para el tratamiento del climaterio viril, se disminuye de manera muy eficaz la concentración de estrógenos. La fácil posibilidad de controlar la terapia distingue el tratamiento con un agente inhibidor de la aromatasa para la estimulación de la producción endógena de testosterona frente al empleo con anti-estrógenos. Tal como ya se ha señalado, con anti-estrógenos no es posible un control prospectivo de la terapia por medición precoz y temprana de parámetros farmacodinámicos.

Claims (2)

1. Utilización de por lo menos un agente inhibidor selectivo de aromatasa para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de una deficiencia relativa de andrógenos en un varón.
2. Utilización de atamestano, formestano, pentrozol, arimidex, fadrozol, CGS 20267 o vorozol de acuerdo con la reivindicación 1.
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