HUT76981A - Aromatázgátló alkalmazása férfiak relatív androgénhiányának kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására - Google Patents
Aromatázgátló alkalmazása férfiak relatív androgénhiányának kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76981A HUT76981A HU9701697A HU9701697A HUT76981A HU T76981 A HUT76981 A HU T76981A HU 9701697 A HU9701697 A HU 9701697A HU 9701697 A HU9701697 A HU 9701697A HU T76981 A HUT76981 A HU T76981A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- men
- testosterone
- androgen
- estrogen
- aromatase inhibitors
- Prior art date
Links
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 title claims description 25
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 title description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 claims description 2
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 59
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 29
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 24
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 24
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 22
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 8
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 8
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 8
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 8
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 8
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 8
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 5
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 4
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 4
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 230000001517 counterregulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- -1 1,2-propadienyl Chemical group 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- PJMNEPMSGCRSRC-IEVKOWOJSA-N 4-androstene-3,6,17-trione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=O)C2=C1 PJMNEPMSGCRSRC-IEVKOWOJSA-N 0.000 description 1
- RLJHZHFTUDAXCF-UHFFFAOYSA-N 5-[cyclopentylidene(imidazol-1-yl)methyl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound S1C(C#N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)=C1CCCC1 RLJHZHFTUDAXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N androsta-1,4,6-triene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000037867 male androgen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A találmány tárgya aromatázgátló alkalmazása férfiak relatív androgén-hiányának kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
Az életkor növekedésével a férfiak szervezetében csökken a tesztikuláris androgénprodukció és az androgén-koncentráció. A női szervezettel ellentétben — ahol az ösztrogénprodukció viszonylag rövid idő alatt kasztrációs értékre esik vissza — a férfiaknál ez a folyamat évtizedekig is eltart, és a csökkenés csak fokozatosan következik be. Mégis egyértelműen bizonyítható, hogy a tesztoszteron összkoncentrációja a szérumban a magasabb korú férfiak csoportjában jelentősen alacsonyabb a fiatalabb korosztály értékeinél. Az öregedés folyamán növekszik a szteroid hormonokhoz kötött glubulinok (SHBG) mennyisége és ennek következtében csökken a szabad, nem kötött és így biológiailag haásos tesztoszteron mennyisége. Feltűnt, hogy az ösztrogén szérumtükör nem azonos mértékben csökken a kor függvényében, annak ellenére, hogy az androgének direkt átalakulásából származik. Ezáltal a hormon-környezet lényegesen eltolódik.
A férfiak szervezetében a szekszuálszteroidok hormonális miliőjét az androgének lényeges fölöslege jellemzi az ösztrogének mennyiségéhez képest. Az androgének keringésben résztvevő főkomponense a tesztoszteron nmól/1 egységekben mérhető, az ösztrogén csoportbeli ösztradiol pedig csak pmol/1 tartományban mérhető. Az androgének ezen jelentős fölöslege lényegében az egész pubertás utáni élet-
szakaszban kimutatható, a kor függvényében ezen androgén-dominancia mértéke lényeges eltéréseket mutat. Az életkor emelkedésével ez az androgén-dominancia kevésbé kifejezetten érvényesül, és ez különösen a 60. életév fölött válik hangsúlyossá. Az 1. táblázaton bemutatjuk egy méréssorozat publikált eredményét a szérum-tesztoszteron és a szérum-ösztradiol mennyiségének viszonyát fiatal és idősebb (> 60. életév) férfiak vérében meghatározva.
1. Táblázat: A T/Eg viszonyának változása fiatal és idősebb férfiak szérumában.
| Közlemény | Fiatal (< 60 év) | Idősebb (> 60 év) | % (csökkenés) |
| Deslypere et al.1) | 206:1 | 128 :1 | - 38 % |
| Pirke & Dörr^) | 324 : 1 | 174 :1 | - 46 % |
| Baker et al . ) | 372:1 | 225 :1 | - 31 % |
| Murano et al.^) | |||
| a. m. | 155 :1 | 98 :1 | - 37 % |
| p. m. | 160:1 | 84 : 1 | - 48 % |
Bár a kiválasztott munkákban a tesztoszteron mennyiségének viszonya az ösztradiolhoz lényeges mértékben eltér egymástól, — mely eltérés az eltérő mérőmódszerekre vezethető vissza, az idősebb férfiak esetében feltűnő, hogy a tesztoszteron fölösleg visszaesése 30-50 %-os a fiatal férfiakhoz képest.
Az ennek megfelelő relatív tesztoszteron hiánynak számos hátrányos következménye lehet. így például a tesztoszteron csökkenésével lényegében állandó értéken maradó ösztrogénkoncentráció mellett kialakuló androgén-ösztrogén egyensúly megbomlásának meghatározó szerepe van a jóindulatú prosztata-hiperplázia (BPH) kialakulásában. Az ösztrogének hatásától függetlenül a relatív tesztoszteron-hiány önmagában is felelőssé tehető számos korhoz kötött kellemetlenség kialakulásában. Nevezetesen az izmok tömegének csökkenése, ezzel összefüggésben a testi erő csökkenése, a csontok sűrűségének csökkenése, egyes esetekben a csontritkulás fellépése, a libidó és a potencia csökkenése és pszicho-vegetatív zavarok. Ezeket a jelenségeket együtt Klimakterium virile (férfi-klimax) néven foglaljuk össze.
Ezen többségében az androgén-hiánnyal összefüggő szindrómákat mindeddig exogén androgén-bevitellel kezelték. Beadásra kerültek orálisan hatásos androgének és intramuszkulárisan beadható hosszúláncú tesztoszteronészterek, melyeknek depohatásuk is van. Ezek a kezelések alkalmasak az androgén-hiánnyal összefüggő szimptómák javítására, de csak közelítik az el nem érhető fiziológiás állapotot.
Az orális kezelés anyaga vagy egy tesztoszteron származék, tehát nem természetes tesztoszteron (pl. Proviron R) , vagy a kezelés egy a fiziológiás állapothoz képest kisebb mértékű dihidrotesztoszteron (DHT) (pl. Andriol) túladagolással történik. A DHT a tesztoszteronnal ellentétben azon androgénszármazéknak tűnik, melynek a BPH és még az androgenetikus kopaszság kifejlődésében is nagy jelentősége van.
A depokészítményeknél a hatóanyag nem egyenletes felszabadulása a depóból egy eddig még megnyugtató módon meg nem oldott problémát vetett fel; először a természetes állapothoz képest jelentős tesztoszteron-szint-emelkedés lép fel, és a kezelési periódus végén lényeges mértékben csökken a tesztoszteron-szint.
Régóta ismert, hogy az endokrin visszacsatolási rendszerben, mely a férfiak androgén-tükrét konstans értéken tartja, az androgének mellett az ösztrogének is szerephez jutnak. Ösztrogén hatású anyag, pl. dietilsztilbösztrol farmakológiai mennyiségének adagolásával prosztatarákos betegeknél a hipofízis LH-felszabadulást erősen el lehetett nyomni, és a szérumban a tesztoszteron-tükröt kasztrálási értékre lehetett beállítani.
Azokból a tapasztalatokból, melyeket prosztatarákos betegeket tiszta antiandrogénekkel kezelve nyertek - akik ugyanabba a korcsoportba tartoztak, mint a férfiklimaxos betegek - meg lehetett ítélni az ellenszabályozó képesség mértékét. Ha egy antiandrogénnel, mint a Flutamid vagy a
Casodex az androgének gátló hatását lekötjük, úgy ebben a korosztályban egy ellenszabályozási emelkedés lép fel a szérum-tesztoszteron-koncentrációban kb. 50-60 %-os értékben a kiindulási értékhez képest. Ha tiszta antiandrogénnel kezelnek prosztata-rákos betegeket egy hónapon keresztül, akkor az ellenszabályozó aktivitás lecsökken, azaz a kezdetben jelentősen emelkedő androgéntükör ismét visszaesik (Lund és Rasmussen, 1988; Mahler és Denis, 1990; Delaere és Van Thillo, 1991).
Feltűnő, hogy az androgének csökkenését a korral az ellenszabályozó mechanizmus aktiválása nem akadályozza. Az ok itt az, hogy egyrészt a kor előrehaladtával a hereműködés általában csökken, de másrészt a visszacsatolási mechanizmus megnöveli a szexuálszteroidok iránti szenzitivitást (Deslypere J. P. et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 64, No. 1, 1987). Következésképp az idősebb férfiaknál a fiatalokhoz képest (1. lent)kevésbé kifejezett ellenszabályozás áll fenn, minek következtében hosszútávú kezelésnél a kiindulási értékhez képest nem kell számolni a szérum-androgén-koncentráció emelkedésével.
Ismert az is, hogy ha fiatal férfiakat naponta kezelnek antiösztrogénekkel (megnövekedett parciális ösztrogénhatással) a tesztoszteron-érték hosszútávú kezelésnél is tartósan növekedni fog (Treatment of Male Infertility, SpringerVerlag Berlin, Heidelberg, New York 1982; Fuse, H. et al., Archives of Andrology 31 (1993) 139-145).
Az antiösztrogének elméleti megfontolás alapján nem tűnnek alkalmasnak a férfiak relatív androgénhiányának kezelésére. így az antiösztrogén kezelés semmilyen hatással nincs az ösztrogéntükörre, minthogy ez az ösztrogének hatását a receptorokon blokkolja. Ha az antiösztrogéneket receptorblokkolóként alkalmazzuk, a nem kielégítő compliance azonnal nem kedvező hatáshoz vezet, mert a fellépő ellenszabályozás miatt a magasabb ösztrogén koncentráció csak a szabaddá váló receptorokon tud hatni. Az antiösztrogén-kezelés egy további hátránya az, hogy nem biztos, hogy az ösztrogén-receptorok blokádja azonos erősségű az összes ösztrogén-függő szövetben és szervben, és hogy milyen hatása van a férfiak saját ösztrogenitásának a kezelés során, például a legismertebb antiösztrogén, a tamoxifen esetében.
A találmány célja olyan anyagot előállítani, mely a férfiak relatív androgénhiányát javítja, egyidejűleg közelíti az androgén-ösztrogén viszonyt a fiziológiás állapothoz, és nem produkálja a fenti hátrányokat.
A célt a találmány szerint úgy érjük el, hogy legalább egy aromatágzgátlót alkalmazunk a férfiak relatív androgénhiányának kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására .
Megállapítottuk, hogy aromatázgátló adagolása az idősebb férfiak relatív androgén-hiányának kezelésére meglepő módon az androgéntükör tartós javulását váltja ki.
Az ösztrogén-koncentráció fokozatos csökkenése az androgén-szintézis ellenszabályozó éléknkítését indukálja. Az aromatázgátlók a férfiakban a tesztoszteron/ösztrogén-arány endogén egyensúlyának visszaállításához vezetnek; ezáltal ismét kiegyenlítődik a relatív androgén-hiány.
A találmány szerint aromatázgátló minden olyan vegyület, amely az ösztrogén keletkezését metabolitjaiból az aromatáz enzim gátlása útján lassítja. Aromatázgátlónak minden olyan vegyület alkalmas, melyek az aromatáz szubsztrátjai lehetnek, mint például a következők;
a Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 49, 672 (1979) által leírt Testolacton (17o!-oxa-D-homoandrost-1,4-dien-3,17-dion), az „Endocrinology 1973, Vol. 92, No. 3, 874. oldalon leírt vegyületek:
androszta-4,6-dien-17S-ol-3,17-dion, androszta-4,6-dien-17S-ol-3-on-acetát, androszta-1,4,6-trien-3,17-dion,
4-androszten-19-kloro-3,17-dion,
4-androszten-3,6,17-trion, a 31 24 780 számú német Offenlegungsschriftben leírt 19-alkinilezett szteroidok, a 31 24 719 számú német OS-ben leírt 10-(1,2-propadienil)-szteroidok, a 100 566 számú EP-A közzétételi iratban ismertetett 19-tio-andro s z t án-szárma z ékok, az „Endocrinology 1977, Vol. 100, No. 6, 1684. oldalon és a 4,235,893 számú US-szabadalmi leírásban ismertetett 4-androszten-4-ol-3,17-dion és észterei, a 35 39 244 számú német OS-ben leírt l-metil-15a-alkil-androszta-1,4-dien-3,17-dion, a 36 44 358 számú német OS-ben leírt ΙΟβ-alkinil-4,9 (11)-ösztradien-származékok és a 0 250 262 számú EP-A-ban leírt 1,2S-metilén-6-metilén-4-androszten-3,17-dion.
Férfiak relatív androgén-hiányának kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására a találmány szerint előnyösen lehet alkalmazni szelektív aromatáz-gátlókat. Szelektív aromatáz-gátlóknak nevezzük azokat a vegyületeket, melyek az aromatáz szubsztrátumaként viselkednek, és a megadott koncentrációban az aromatázon kívül semmilyen más enzim működését klinikailag releváns módon nem befolyásolják
A találmány szerinti tipikus aromatáz-gátlónak számítanak például a következő szteroidális vegyületek: 1-metil-androszta-l,4-dien-3,17-dion (DE-A 33 22 285; 4-hidroxi-4-androszten-3,17-dion (Formestan) valamint a következő nem szteroidális aromatázgátlók:
(RS)- 5 -(4-cianofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-(1,5a)-piridin-hidroklorid (Cancer Rés., 48, 834-838. old., 1988; Fadrazol), a [ciano-ff-(1,2,4-triazol-1-il)-benzil]-benzonitril (CGS
20267), az 5-[ciklopentilidén-(1-imidazolil)-metil]-tiofen-2-karbonitril (EP-A 0 411 735; Pentrozol), a 2,.2'-[5-(lH',2',4-triazol-1-il-metil)-1,3-fenilén]-bisz(2'-metilpropionitril) (Arimidex), valamint a (6-[1-(4-klorofenil)-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-1-metil-lH-benzotriazol, Dihidroklorid (Vorozol).
Az aromatáz-gátlók fenti felsorolása nem kizáró jellegű. Más vegyületek is szóbajöhetnek, melyeket a megnevezett nyomtatványokban és közleményekben leírtak, valamint minden más olyan vegyület, mely megfelel a követelményeknek.
Ellentétben azzal a feltevéssel, hogy ha idősebb férfiakat aromatázgátlóval kezelünk tóbb hónapon keresztül, ez ronthatja az ellenszabályozási impulzust, hosszú vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy ha BPH-s betegeket pl. Atamestannal kezelnek 24-28 héten keresztül, ez jelentősen megemeli a tesztoszteron-koncentrációt.
Egy 24 hetes, négykarú tanulmány placébóhoz viszonyított megfelelő adatait látjuk a 2. Táblázaton (100 mg/d; 300 mg/d; 600 mg/d).
2. Táblázat: Tesztoszteron-szérum-koncentráció (ng/ml) Atamestan hatására
| Napi | adag | Kiindulási érték | 24 hét után | % (Átlag ± SD) |
| Placébo | 4,13 | 4,18 | 6,00 ± 27,64 | |
| 100 | mg | 4,41 | 5,57 | 29,57 + 34,70 |
| 300 | mg | 4,50 | 6,15 | 40,88 ± 156,12 |
| 600 | mg | 3,78 | 5,40 | 41,19 ± 37,62 |
A 3. és 4. táblázat mutatja az eseményeket 48 hetes kezelés után.
| 3. Táblázat | : Tesztoszteron-szérum-koncentráció | (ng/ml) | |
| Atamestan | hatására | ||
| Napi adag | Kiindulási | érték 48 hét után | % (X ± SD) |
| Placébo | 4,6 | 4,1 | -0,1 ± 43,1 |
| 10 0 mg | 4,2 | 5,4 | 42,9 ± 53,5 |
4. Táblázat: Tesztoszteron-szérum-koncentráció (ng/ml) Atamestan hatására
| Napi adag | Kiindulási érték | 48 hét után | % (X ± SD) |
| Placébo | 4,6 | 4,6 | 2,8 ± 26,9 |
| 100 mg | 5,1 | 5,9 | 19,0 ± 36,8 |
| 3 00 mg | 4,7 | 6,6 | 41,7 ± 46,4 |
Az ösztrogénkoncentráció fokozatos csökkenése hatására az androgén szintézis ellenszabályozási megélénkülése következik be. Bizonyos mértékű tesztoszteron szubsztitúció következik be, és ennek következtében az androgén-/ösztrogén-egyensúly ismét a nfiatalkori értékhez közelit. Ez megalapozza az eredményeket, melyeket idősebb férfiak (átlagos életkor 60 év) hosszútávú szelektív aromatázgátlós (Atamestan) kezelésével értek el.
Több klinikai tanulmány során kezeltek BPH ellen ilyenkorú férfiakat Atamestannal különböző adagolással, különböző ideig, de maximum 48 hétig. Az eredmények azt mutatják, hogy az atamestan-kezelés a betegcsoport tesztoszteron-/ösztradiol arányát eltolja a tesztoszteron javára. Az 5. táblázat mutatja egy betegcsoport tesztoszteron-/ösztrogén arányának alakulását atamestan-adagolás előtt és után 4 vizsgálatban és 7 kezelési csoportban.
| 5. Táblázat: | A T/E2 arány | változása | Atamestan | hatására |
| Kezelési csoport | Kiindulási érték | Kezelés | (időpont) | o, O |
| 10 0 mg | 248:1 | 418 : 1 | (48. hét) | + 41 % |
| 3 00 mg | 236:1 | 440 :1 | (48. hét) | + 46 % |
| 400 mg | 207:1 | 454 :1 | (48. hét) | + 54 % |
| 200 mg t.i.d. | 116:1 | 214 : 1 | (8. hét) | + 46 % |
| 100 mg | 196:1 | 376 :1 | (24. hét) | + 48 % |
| 3 00 mg | 199:1 | 473 : 1 | (24. hét) | + 58 % |
| 60 0 mg | 170 :1 | 439 :1 | (24. hét) | + 61 % |
Az atamestan-adagolás hatására teljesen megváltozik a tesztoszteron/ösztradiol arány az androgén komponens javára. Ez a hatás követhető volt az egész maximum 48 hetes megfigyelési idő alatt. Bár a perifériás ösztrogén-csökkenés a 100 mg - 600 mg-os napi adagolás mellett egyaránt kifejezett volt, mégis mutatkozott egy irányzat, mely szerint nagy adagok hatására az androgén arány erősebben növekedett.
Ha elfogadjuk, hogy a 60 évnél idősebb korcsoportban a fiatalabb évjáratokhoz képest 30-50 %-kal csökken a tesztoszteron-diminancia (relatív androgén-hiány), és ez okozza a ii férfi-klimax panaszegyüttest, akkor az a cél, hogy visszaállítsuk az ,ierőviszonyokat az androgének és ösztrogének között egy előnyösen szelektív aromatáz-gátló adagolásával, így stimuláljuk az endogén tesztoszteron-szubsztitúciót anélkül, hogy szükség lenne exogén hormon-bevitelre. Annak tudatában, hogy a kor előrehaladtával a csökkenés 30-50 %-os a fiatalkori értékhez képest, azaz a kiindulási érték 50-70 %-a még megvan, minden egyes betegnek ki lehet következtetni a neki megfelelő „fiatalkori kiindulási értéket. Egy 70 éves beteget 230:1 tesztoszteron-/ösztradiol aránnyal 229:1 - 460:1 közé eső új egyensúlyi állapotba kell hozni, hogy a 30-50 %-os csökkenést kiegyensúlyozzuk. A 6. táblázat egy ilyen kalkulációt mutat a 4. táblázat atamestan-vizsgálatában résztvevő betegcsoportra adaptálva.
6. Táblázat: Egyezés a kalkulált hfiatalkori T/E2 érték és a mért értékek között különböző atamestan-napi adagok mellett
| Napi adag | Kiindulási érték | Kalkulált célérték 30-50 %-os csökkenés alapján | Elért érték atamestan hatására | |||
| 100 | mg | 248 : 1 | 354 :1 | 496:1 | 418 :1 | |
| 300 | mg | 236 : 1 | 337 : 1 | 472 :1 | 440 : 1 | |
| 400 | mg | 207:1 | 296 : 1 | 414 : 1 | 454 : 1 | |
| 100 | mg | 196:1 | 280 : 1 | 392 : 1 | 376 :1 | |
| 300 | mg | 199 : 1 | 284 :1 | 398 :1 | 473 : 1 | |
| 600 | mg | 170 :1 | 243 :1 | 340 :1 | 439 :1 |
100 mg-os napi adag mellett a célérték általában jól elérhető. Nagyobb napi adagoknál az eredmény valamivel magasabb, mint a célérték.
A tesztoszteron és az ösztradiol szérumkoncentrációjának mérésével idejekorán ellenőrizni lehet, hogy elérhető-e a megcélzott hormonegyensúly, és adott esetben módosítani lehet az adagokat.
Általában napi 25-1000 mg, előnyösen 50-600 mg atamesztánt vagy biológiailag egyenlő hatású mennyiségben egy másik aromatázgátlót alkalmazunk férfiak relatív androgénhiányának kezelésére.
Az aromatázgátlót például orális vagy parenterális úton adhatjuk be.
Az előnyös orális alkalmazáshoz különösen tablettákat, drazsékét, kapszulákat, pirulákat, szuszpenziókat vagy oldatokat állítunk elő. Ezeket a szokásos és a szakember által ismert módon alkalmazandó aromatázgátlók formulálásához a galenikumban használt adalékokkal és vivőanyagokkal állíthatjuk elő.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatóanyagként dózisegységenként az aromatázgátló atamesztánból 50-500 mg-ot tartalmaz a szokásos segéd-, vivő- és/vagy hígítószer mellett. A készítmények hatóanyaga lehet valamely más aromatázgátló is, biológiailag egyenértékű adagolásban.
A következő példában leírjuk az aromatázgátló atamesztán tabletta előállításához szükséges tipikus összetételt.
| Példa | |
| 100,0 | mg |
| 140,0 | mg |
| 70,0 | mg |
| 2,5 | mg |
| 0,5 | mg |
315,0 mg
1-metil-androszta-1,4-dién-3,17-dión laktóz kukoricakeményítő aerozil magnézium-sztearát az össztömege annak a tablettának, melyet szokásos módon tabklettázógépen állítunk
A férfiklimax kezelésére alkalmazott aromatázgátló hatására az ösztrogén-koncentráció hatásosan csökken. A terápia könnyű kivitelezhetősége és értékelhetősége miatt előnyösebb az aromatázgátló kezelés az endogén tesztoszterontermelés élénkítésére az antiösztrogének adagolásánál. Mint előbb ismertettük, antiösztrogének esetében a terápia prospektív értékelése a farmakodinamikai paraméterek korai mérésével nem lehetséges.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Legalább egy aromatázgátló alkalmazása férfiak relatív androgénhiányának kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 2. Szelektív aromatázgátló alkalmazása az 1. igénypont szerint.
- 3. Atamesztan, Formestan, Pentrozol, Arimidex, Fadrozol, CGS 20267, Vorozol alkalmazása a 2. igénypont szerint .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4435368A DE4435368A1 (de) | 1994-09-22 | 1994-09-22 | Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT76981A true HUT76981A (hu) | 1998-01-28 |
Family
ID=6529877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701697A HUT76981A (hu) | 1994-09-22 | 1995-09-22 | Aromatázgátló alkalmazása férfiak relatív androgénhiányának kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5861389A (hu) |
| EP (1) | EP0782450B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10505848A (hu) |
| KR (1) | KR100387345B1 (hu) |
| CN (1) | CN1104243C (hu) |
| AT (1) | ATE241989T1 (hu) |
| AU (1) | AU707997B2 (hu) |
| BR (1) | BR9509155A (hu) |
| CA (1) | CA2200195C (hu) |
| CZ (1) | CZ76097A3 (hu) |
| DE (2) | DE4435368A1 (hu) |
| DK (1) | DK0782450T3 (hu) |
| ES (1) | ES2199255T3 (hu) |
| FI (1) | FI971207A0 (hu) |
| HU (1) | HUT76981A (hu) |
| MX (1) | MX9702170A (hu) |
| NO (1) | NO971349L (hu) |
| PL (1) | PL182909B1 (hu) |
| PT (1) | PT782450E (hu) |
| SK (1) | SK36397A3 (hu) |
| WO (1) | WO1996009057A1 (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19610645A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Schering Ag | Kombination von Dehydroepiandrosteron und Aromatasehemmern und Verwendung dieser Kombination zur Herstellung eines Arzeimittels zur Behandlung eines relativen und absoluten Androgenmangels beim Mann |
| US5972921A (en) * | 1997-12-12 | 1999-10-26 | Hormos Medical Oy Ltd. | Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men |
| JP2003534375A (ja) | 2000-05-26 | 2003-11-18 | フィッチ，ハリー | 選択性抗エストロゲン薬を用いた男性におけるアンドロゲン欠乏症の治療法 |
| US7067557B2 (en) * | 2000-05-26 | 2006-06-27 | Harry Fisch | Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens |
| US6607755B2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-08-19 | Michael Donald Farley | Anti-aromatase pharmaceutical composition for controlling testosterone/estrone ratios |
| US7173064B2 (en) * | 2001-07-09 | 2007-02-06 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene for treating wasting and lipodystrophy |
| RU2297218C2 (ru) * | 2001-07-09 | 2007-04-20 | Зонаджен, Инк. | Способы и материалы для лечения тестостероновой недостаточности у мужчин |
| US7737185B2 (en) * | 2001-07-09 | 2010-06-15 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene |
| EP2289503B1 (en) * | 2001-12-06 | 2016-06-29 | University of Tennessee Research Foundation | Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators |
| US6586417B1 (en) | 2002-04-22 | 2003-07-01 | Nutrisport Pharmacal, Inc. | Ester and ether derivatives of 4-hydroxy 4-androstene-3,17-dione and a method for the regulation of athletic function in humans |
| AU2003203010A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-08-13 | Michael Donald Farley | Improvements in or relating to anti-aromatase composition |
| EP1624863A1 (en) * | 2003-01-13 | 2006-02-15 | Michael Farley | Improvements in or relating to anti-aromatase composition |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| MX2007000050A (es) * | 2004-07-14 | 2007-07-10 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el tratamiento de hipertrofia de prostata benigna, cancer de prostata, hipogonadismo, trigliceridos elevados y colesterol elevado. |
| BRPI0606528A8 (pt) * | 2005-02-04 | 2018-03-13 | Repros Therapeutics Inc | composição para uso no fabrico de medicamentos de tratamento da infertilidade masculina e uso da mesma |
| JP5785680B2 (ja) * | 2005-03-22 | 2015-09-30 | リプロス セラピューティクス インコーポレイテッド | トランス−クロミフェン用の投与レジメン |
| KR101505884B1 (ko) * | 2006-05-22 | 2015-03-25 | 호르모스 메디칼 리미티드 | 만성 비세균성 전립선염 치료용 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 아로마타아제 저해제 |
| CA2702710C (en) | 2007-10-16 | 2013-05-07 | Repros Therapeutics, Inc. | Trans-clomiphene for metabolic syndrome |
| CN102335269B (zh) * | 2007-11-21 | 2013-06-19 | 客乐谐制药株式会社 | 芳香酶抑制剂 |
| US20090215733A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Michael Charles Scally | Therapy for the prophylaxis or treatment of adverse body composition changes and/or decreased muscle strength after androgen or gnrh analogue intake |
| US20110034429A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Kneller Bruce W | 5a-ANDROSTANE-3,6,17-TRIONE (KNELLER'S TRIONE) AND METHODS OF USE THEREFOR |
| US20090306031A1 (en) * | 2009-08-07 | 2009-12-10 | Kneller Bruce W | 5alpha-ANDROSTANE-3,6,17-TRIONE (KNELLER'S TRIONE) AND METHODS OF USE THEREFOR |
| UA113291C2 (xx) | 2011-08-04 | 2017-01-10 | Метаболіти транскломіфену і їх застосування | |
| CA2881604C (en) * | 2011-08-09 | 2021-09-14 | Kenneth W. Adams | Use of aromatase inhibitor or estrogen blocker for increasing spermatogenesis or testosterone levels in males |
| ES2613667T3 (es) * | 2011-09-08 | 2017-05-25 | Mereo Biopharma 2 Limited | Composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de aromatasa |
| CN102641502A (zh) * | 2012-04-25 | 2012-08-22 | 中国农业大学 | 芳香酶抑制剂的新用途 |
| CN104994877A (zh) | 2012-11-02 | 2015-10-21 | 利普生物药剂公司 | 用于癌症治疗的反式-克罗米芬 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4289762A (en) * | 1980-06-27 | 1981-09-15 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors |
| US4322416A (en) * | 1980-06-27 | 1982-03-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-Alkynyl steroids |
| EP0100566B1 (en) * | 1982-07-14 | 1986-02-19 | Akzo N.V. | Novel 19-thio-androstane derivatives |
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3539244A1 (de) * | 1985-11-01 | 1987-05-07 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8531745D0 (en) * | 1985-12-24 | 1986-02-05 | Erba Farmitalia | 10beta-alkynyl-4-9(11)-estradiene derivatives |
| GB8615092D0 (en) * | 1986-06-20 | 1986-07-23 | Erba Farmitalia | Androst-4-ene-317-diones |
| DE3705990A1 (de) * | 1987-02-20 | 1988-09-01 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-(1-oxyalkyl)-androsta-1,4-dien- 3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3926365A1 (de) * | 1989-08-04 | 1991-02-07 | Schering Ag | Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| GB9226620D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | A new compound fr 901537,production thereof and use thereof |
-
1994
- 1994-09-22 DE DE4435368A patent/DE4435368A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-09-22 US US08/809,582 patent/US5861389A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 PL PL95319299A patent/PL182909B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 DE DE59510714T patent/DE59510714D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 BR BR9509155A patent/BR9509155A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-09-22 AT AT95934094T patent/ATE241989T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 EP EP95934094A patent/EP0782450B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 WO PCT/EP1995/003733 patent/WO1996009057A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-09-22 PT PT95934094T patent/PT782450E/pt unknown
- 1995-09-22 ES ES95934094T patent/ES2199255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 JP JP8510608A patent/JPH10505848A/ja active Pending
- 1995-09-22 CZ CZ97760A patent/CZ76097A3/cs unknown
- 1995-09-22 AU AU36518/95A patent/AU707997B2/en not_active Ceased
- 1995-09-22 SK SK363-97A patent/SK36397A3/sk unknown
- 1995-09-22 CN CN95195216A patent/CN1104243C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 KR KR1019970701850A patent/KR100387345B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 HU HU9701697A patent/HUT76981A/hu unknown
- 1995-09-22 DK DK95934094T patent/DK0782450T3/da active
- 1995-09-22 CA CA002200195A patent/CA2200195C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 MX MX9702170A patent/MX9702170A/es not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-21 FI FI971207A patent/FI971207A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 NO NO971349A patent/NO971349L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5861389A (en) | 1999-01-19 |
| EP0782450A1 (de) | 1997-07-09 |
| NO971349L (no) | 1997-05-16 |
| MX9702170A (es) | 1998-04-30 |
| AU3651895A (en) | 1996-04-09 |
| CN1158570A (zh) | 1997-09-03 |
| PL182909B1 (pl) | 2002-04-30 |
| WO1996009057A1 (de) | 1996-03-28 |
| NO971349D0 (no) | 1997-03-21 |
| KR100387345B1 (ko) | 2003-08-30 |
| EP0782450B1 (de) | 2003-06-04 |
| AU707997B2 (en) | 1999-07-29 |
| CZ76097A3 (en) | 1997-07-16 |
| JPH10505848A (ja) | 1998-06-09 |
| DE4435368A1 (de) | 1996-03-28 |
| PL319299A1 (en) | 1997-08-04 |
| DK0782450T3 (da) | 2003-08-18 |
| ATE241989T1 (de) | 2003-06-15 |
| ES2199255T3 (es) | 2004-02-16 |
| CN1104243C (zh) | 2003-04-02 |
| CA2200195A1 (en) | 1996-03-28 |
| DE59510714D1 (de) | 2003-07-10 |
| FI971207A (fi) | 1997-03-21 |
| BR9509155A (pt) | 1997-10-14 |
| PT782450E (pt) | 2003-09-30 |
| CA2200195C (en) | 2008-04-22 |
| SK36397A3 (en) | 1997-08-06 |
| FI971207A0 (fi) | 1997-03-21 |
| KR970706002A (ko) | 1997-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT76981A (hu) | Aromatázgátló alkalmazása férfiak relatív androgénhiányának kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására | |
| US6432940B1 (en) | Uses for androst-5-ene-3β, 17β-diol | |
| HU214598B (hu) | Eljárás fogamzásgátló és hormonterápiához alkalmazható, ösztrogént és progesztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US20040235812A1 (en) | Pharmaceutical composition comprisng an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male | |
| US6696432B1 (en) | Combination of dehydroepiandrosterone and aromatase inhibitors and use of this combination to produce a medicament for treating relative and absolute androgen deficiency in men | |
| JP2011503130A (ja) | 治療上の使用のためのｃ−１９ステロイド | |
| KR101075929B1 (ko) | 아로마타제 억제제, 프로게스틴 및 에스트로겐의 조합물을포함하는 조성물 및 자궁내막증의 치료를 위한 이의 용도 | |
| MXPA98007214A (en) | Combination of dehydroepiandrosterone and aromatase inhibitors and use of this combination for the production of a pharmaceutical agent to treat a relative or absolute deficiency of androgen in the hom | |
| WO2003082299A1 (en) | Improved hormone replacement therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |