JPH10505848A - 男性の相対的アンドロゲン欠乏症を治療する医薬の製造のためのアロマターゼ阻害剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、男性の相対的アンドロゲン欠乏症を治療する医薬を製造のためのアロマターゼ阻害剤の使用について記述する。発明の医薬を製造するために、例えば、アタメスタン（Atamestan）、ホルメスタン（Formestan）、ペントロゾール（Pentrozol）、アリミデックス（Arimidex）、ファドロゾール（Fadrozol）、ＣＧＳ 20267及び／又はボロゾール（Vorozol）のような選択されたアロマターゼ阻害剤を使用することが好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】 男性の相対的アンドロゲン欠乏症を治療する医薬の製造のためのアロマターゼ阻 害剤の使用 この発明は、男性の相対的アンドロゲン欠乏症を治療する医薬の製造のための アロマターゼ阻害剤の新規な使用に関する。 男性の年令が増すと、精巣のアンドロゲン産出と生体内のアンドロゲン濃度が 減少してくる。女性の場合、エストロゲン産出が比較的短い期間で去勢値に下が る状況にあるのに比べて男性の場合は何十年もかけておこり、ごく除々に低下す る状況にある。それにもかかわらず、血清中にあるテストステロンの総濃度は、 若い男性の値に比べて比較的高年令層の男性では著しく低いことが明白に認めら れている。その上、老化プロセスが進むと同時に発生するステロイドホルモン結 合性グロブリン（ＳＨＢＧ）の増加によって遊離して非結合性のために生物的に 有効なテストステロンの関与が減ってくる。さらに顕著に見られるのは、アンド ロゲンが直接変化してエストロゲンに変わるにもかかわらず、エストロゲンの血 清中濃度は同じように年令とともに減らないことである。このためにホルモンの 環境状況が明らかに変わってくる。 男性の場合、性ステロイドのホルモン環境はエストロゲンに対してアンドロゲ ンが明らかに優位なことで特徴づけられる。循環するアンドロゲンの主成分であ るテストステロンが血清中でナノモル／リットル範囲の濃度単位で検出されるの に対して、その反対役のエストロゲンであるエストラジオールはわずかピコモル ／リットルの濃度範囲で測定されるに過ぎない。このアンドロゲンの明白な優位 性は基本的には思春期以降の全期間で認められるのであるが、それ でもアンドロゲンの優位性は年令によって明らかに異なる現れ方をする。年令が 増し、しかも６０才を超えると明らかになるが、強調的に現れていたアンドロゲ ンの優位性が減ってくる。血清テストステロンと血清エストラジオールの関係が 若年層と初老層（≧６０才）の男性について比較して求められ、発表された測定 シリーズを表１に示す。 ここにあげた研究ではテストステロンとエストラジオールの比が部分的に明ら かにかけ離れた範囲にあるが ─ これは使用した測定方法が異なることに帰せ られる ─ 初老層男性についてテストステロンの優位性を若年層男性に対して 求めたところ３０〜５０％ だけ相対的に減少しているという驚くべき一致を示している。 テストステロンの相対的欠乏が発生すると、多くの観点からしてよい効果は生 じない。ここで予想されることは、例えば、全体としてエストロゲン濃度が同じ に保たれるときにテストステロンが減少するとアンドロゲンとエストロゲン間の 不均衡が同時に進み良性の前立腺肥大症（ＢＰＨ）に対して決定的な意味をもつ ことである。いずれにしてもエストロゲンの効果とは無関係にテストステロンの 相対的欠乏自体が年令に関係する一連の障害にも責任を担うことになる。ここで 挙げられるのは、筋肉量の減少、これに伴う肉体能力の縮小、骨密度の減少、個 々のケースで至る骨粗鬆症、リビドーと性能力の減退及び精神自律神経障害があ る。以上の障害はすべて男性更年期の名のもとに括られることがしばしばである 。 アンドロゲンの欠乏から引き起こされると推定されている症候群に対して従来 から一般に行われている治療は、外からアンドロゲンを供給することである。経 口で効果のあるアンドロゲン、筋肉内投与で持続性効果のでる長鎖型テストステ ロンエステルが使用される。これらの治療形態はアンドロゲン欠乏から引き起こ される症候群には適しているもののただ生理的状態への対応が不十分である。 経口投与の物質としてテストステロン誘導体、従って非天然のテストステロン （例えば、Proviron（商標））が供給されるか、あるいは投与が行われるとこれ に並行して生理的状況から外れてジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）が過剰に多 くなる（例えば、Andriol（商標））。ＤＨＴは、テストステロンと対照的にア ンドロゲン成分のようにみえＢＰＨの進行及びアンドロゲン性脱毛症にも大きな 意味をもつ。 デポー製剤では、デポーからの持続性が均一にならないことが未だに満足のゆ く解決がされていない問題である。初期にはテストス テロンが明らかに標準域を超えて多くなるが用量期間の終わりではテストステロ ン量が明白に減少している。 以前から知られているが、男性のアンドロゲン含有量を一定水準に保つ内分泌 制御系においてアンドロゲンのほかにエストロゲンも関与している。例えば、ジ エチルスチルベステロールなどのエストロゲンとして働く物質を薬理的用量だけ 投与すると、前立腺がんの患者で脳下垂体のＬＨ分泌が著しく抑制されて血清中 のテストステロン含有量を去勢水準にまで低下させることができる。 男性更年期の患者と同じ年令層に属する前立腺がん患者に純粋な抗アンドロゲ ン剤を使用した経験から逆調節能力の程度を評価することができる。フルタミド 又はカソデックスのように純粋な抗アンドロゲン剤によってアンドロゲンの中枢 阻害作用が阻まれるときにこの年令層では血清テストステロン濃度が逆調節的に 上昇して初めの値から約５０〜６０％だけ多くなる。いずれにしても何箇月も続 けて治療すると純粋な抗アンドロゲン剤を投与した前立腺がん患者では逆調節活 性が弱まることが指摘され、すなわち初期に明らかに高められたアンドロゲン含 有量が再び低下してくる（Lund und Rasmussen，1988:Mahler und Denis，1990: Delaere und Van Thillo，1991）。 注目すべきことには老年でアンドロゲンが減少することは逆調節機構を活性化 しても抑制されない。その理由として考えられることは、第一に年令とともに一 般的に睾丸機能が低下すること、しかし、一方ではフィードバック機構が性ステ ロイドに対する感度を高めることもある（Deslypere，J.P．et al.，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，64，No.1，1987）。従って初老の男 性は若年と比較して（以下を参照）逆調節作用の現れ方が少ないので長期間治療 しても出発時に比べて高まる血清アンドロゲン濃度の 予想ができないことを前提としなくてはならない。 これに対して若年層男性では抗エストロゲン剤を毎日用いると（そのつどエス トロゲンの局部作用が高まる）テストステロン値が長期治療においても持続的に 高まることが知られている（Treatment of Male Infertility，Springer-Verlag Berlin，Heidelberg，New York 1982; Fuse H．et al.，Archives of Androlog y 31（1993）139-145）。 抗エストロゲン剤は理論的に考察してみるとアンドロゲンが相対的に欠乏する 男性の治療には適していないようにみえる。抗エストロゲン剤は、エストロゲン の受容体に対する作用を遮断するために抗エストロゲン剤による治療はエストロ ゲン含有量になんら影響を与えない。受容体ブロッカーとして抗エストロゲン剤 を使用するとコンプライアンスが不十分ですぐによくない効果がでるが、これは 逆調節作用が始まり比較的高いエストロゲン濃度が今や遊離した受容体に直接作 用することによる。 抗エストロゲン治療による他の欠点は、エストロゲン受容体の遮断がエストロ ゲン関連のあらゆる組織と器官に同じ強さで現れるか否かの不確かさであり、例 えば、非常によく知られる抗エストロゲン剤であるタモキシフェンのようなエス トロゲン的個性が男性に適用してどんな意味をもつかがはっきりしないことであ る。 この発明の課題は、適切な物質を提供して同時にアンドロゲン対エストロゲン 比を生理上のホルモン比に近づけて男性のアンドロゲン相対欠乏症を直し、上に 述べた欠点を回避することにある。 この課題は、発明により男性の相対的アンドロゲン欠乏症を治療する医薬製造 のために少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を使用することによって解決され る。 初老男性の相対的アンドロゲン欠乏症治療にアロマターゼ阻害剤 を使用すると驚くべきことに長期にわたりアンドロゲン含有量が高まることが確 認された。 エストロゲン濃度が除々に減少することによってアンドロゲン合成の逆調節的 剌激が誘発される。アロマターゼ阻害剤は男性のテストステロン／エストロゲン 比を内因的に再バランスさせて、これによって相対的アンドロゲン欠乏が再び補 正される。 この発明が意味するアロマターゼ阻害剤とは、酵素アロマターゼの阻害（生合 成抑制）により代謝的前段階からのエストロゲン生成を阻害するすべての化合物 をいう。従ってアロマターゼ阻害剤としてはアロマターゼの基質として考慮の対 象になるあらゆる化合物が適し、例えば、次ぎの化合物がある： Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，49，672（1979）に記載 されるテストラクトン（１７ａ−オキサ−Ｄ−ホモアンドロスト−１，４−ジエ ン−３，１７−ジオン）， “Endocrinology”1973，Vol．92，No.3，874頁に記載される次ぎの化合物 アンドロスタ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン、 アンドロスタ−４，６−ジエン−１７β−オール−３−オン−アセタート、 アンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，１７−ジオン、 ４−アンドロステン−１９−クロロ−３，１７−ジオン、 ４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン、 ドイツ公開公報 31 24 780 に記載される１９−アルキニル化ステロイド、 ドイツ公開公報 31 24 719 に記載される１０−（１，２−プロパジエニル）− ステロイド、 欧州特許出願、公開番号 Nr．100 566 に記載される１９−チオ− アンドロスタン誘導体、 “Endocrinology”1977，Vol．100，No.6，1684頁及び米国特許 US-4,235,893 に記載される４−アンドロステン−４−オール−３，１７−ジオン及びそのエス テル、 ドイツ公開公報 35 39 244 に記載される１−メチル−１５α−アルキル−アン ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、 ドイツ公開公報 36 44 358 に記載される１０β−アルキニル−４，９（１１） −エストラジエン誘導体及び 欧州特許出願 0 250 262に記載される１，２β−メチレン−６−メチレン−４− アンドロステン−３，１７−ジオン。 発明により男性の相対的アンドロゲン欠乏症を治療する医薬製造のために選択 したアロマターゼ阻害剤を使用することが優先される。選択したアロマターゼ阻 害剤のなかではアロマターゼに対する基質として機能し、使用する投与量内でア ロマターゼ以外の酵素が臨床的に大きな影響を与えないような化合物を考えれば よい。 この発明による典型的なアロマターゼ阻害剤の選択として、例えばステロイド 系化合物には １−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（ドイツ特許 D E-A 33 22 285; アタメスタン）、 ４−ヒドロキシ−アンドロステン−３，１７−ジオン（ホルメスタン） 並びに非ステロイド系アロマターゼ阻害剤には （ＲＳ）−５−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミ ダゾ−（１，５α）−ピリジン塩酸塩（Cancer Res.，48，834-838頁、1988; フ ァドロゾール),４−〔シアノ−α−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）− ベンジル〕−ベンゾニトリル（ＣＧＳ 20267）、 ５−〔シクロペンチリデン−（１−イミダゾリル）−メチル〕−チオフェン−２ −カルボニトリル（欧州特許 EP-A 0 411 735; ペントロゾール）、 ２，２’−〔５−（１Ｈ’，２’，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１ ，３−フェニレン〕−ビス（２’−メチルプロピオニトリル）（アリミデックス ） 及び （６−〔１−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル） −メチル〕−１Ｈ−ベンゾトリアゾールニ塩酸塩（ボロゾール）がある。 上に挙げたアロマターゼ阻害剤の選択はこれらに限定するものではなく、先に 挙げた印刷物及び出版物に記載される他の化合物並びに要求事項の課題を満たす 他の化合物すべてが考慮される。 初老の男性を数カ月アロマターゼ阻害剤で治療すると、逆調節的推進力が弱ま るもとの思われていたのに、例えば、ＢＰＨ患者に対してアタメスタンをやや長 く続けて試みたデータは２４〜４８週の長期治療の後でもテストステロン濃度が 著しく高まることを示している。 プラシーボと比較（１００mg/d，３００mg/d及び６００mg/d）して２４週間試 みた対応する４本腕の試験結果を表２に示す。 表３及び表４は４８週治療の結果を示す。 エストロゲン濃度が除々に減少することによってアンドロゲン合成の逆調節的 剌激が誘発される。ある程度は内因的にテストステロン置換が起こり、これによ ってアンドロゲン／エストロゲンのバランスが再び若年層の領域に戻される。こ のことは初老男性（平均年令が６０才を超える）の選択性アロマターゼ阻害剤で あるアタメスタンによるやや長期の治療結果を裏付けている。 いくつかの臨床試験で現存のＢＰＨを治療するために、この年令層の男性に対 してアタメスタンが種々の用量で４８週までの期間にわたり投与された。この結 果によると患者集団にアタメスタン治療を施すとテストステロン／エストロゲン 比がテストステロンが優位になるように移行していることが注目される。表５は 患者集団にアタメスタンを与えた前後のテストステロン／エストロゲン比を４試 験と７治療グループの結果について示す。 アタメスタンを投与すると例外なく新しいテストステロン／エストラジオール のバランスに達してアンドロゲン成分が優位になる。この作用は最大２８週の治 療に至るまでの観察期間全部を通じて認められた。毎日１００mg〜６００mgを投 与すると周囲にエストロゲンの減少が同じように強く現れたのに対し、アンドロ ゲン成分は投与量が多いほど強く強調される傾向にある。 ６０才を超える老年グループ患者のテストステロン優位性（相対的アンドロゲ ン欠乏）が若いほうの年令層に比べて３０〜５０％低いことが“男性更年期”の 故障像の原因であると仮定すれば、アンドロゲンとエストロゲンの“力関係”を 初めの値に戻す目標は、アロマターゼ阻害剤を、好ましくは選択したアロマター ゼ阻害剤を投与することにより体外からホルモンを供給する必要もなく、体内で のテストステロン置換が促進されて達成される。年令に支配される関係が、若い ときの値に対して３０〜５０％減少する結果を、すなわち常に始めの値の５０〜 ７０％を保つことを条件とするとそれぞれ個々の患者について相当する“若い” ときの値を計算することができる。これによるとテストステロン／エストラジオ ール比が230 :1である７０才の患者に対しては229:1から460:1までのバランスを新たに設定し なければならなく、これによってすでに起こっている３０〜５０％の減少値が相 殺されることになる。表４に記載したアタメスタン試験の患者集団について行っ た以上の計算結果を表６に示す。 １００mgを毎日投与すると一般的に良好な目標範囲が達成される。これより用 量が増えると目標範囲をやや上回る結果が得られる。 テストステロン及びエストラジオールの血清濃度を測定すると、目標として定 めたホルモンバランスが得られたどうか、そして必要な場合には用量を合わせる コントロールを前もって行うことができる。 一般的に毎日２５〜１０００mg、好ましくは５０〜６００mgのアタメスタン又 は生物学的に等価量の他のアロマターゼ阻害剤が男性の相対的アンドロゲン欠乏 症を治療するために使用される。 アロマターゼ阻害剤は、例えば経口又は腸管外で投与することが できる。 優先される経口投与として、特に錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁液又は 溶液が考慮の対象となり、これらは通常及び専門家に知られた方法によって経口 投与のアロマターゼ阻害剤を製剤するための薬剤に用いる添加剤及び担体物質を 含ませて製造することができる。 発明によって製造された医薬は活性物質として用量単位ごとに用量５０〜５０ ０mgのアロマターゼ阻害剤であるアタメスタン並びに通常の助剤、担体物質及び ／又は希釈剤又は生物学的に等価の効果を有する他のアロマターゼ阻害剤を含有 する。 アロマターゼ阻害剤であるアタメスタンを錠剤として製剤するときの典型的な 組成を次ぎの実施例に表示する。 実施例 100.0 mg １−メチルーアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン 140.0 mg ラクトース 70.0 mg トウモロコシデンプン 2.5 mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン２５ 2.0 mg エーロジル 0.5 mg ステアリン酸マグネシウム 315.0 mg 錠剤用の全重量物質を通常の方法で加圧して錠剤を製造する。 アロマターゼ阻害剤を男性更年期治療に使用するとエストロゲン濃度が効果的 に低下する。診療を制御し易いことの特徴は、抗エストロゲン剤を投入するのに 対して内因性のテストステロン産出を促進するアロマターゼ阻害剤による治療に ある。すでに述べたように 抗エストロゲン剤を用いて薬理動力学的因子を早期に測定して診療制御を予測す ることは不可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．男性の相対的アンドロゲン欠乏症を治療する医薬を製造のための少なくと も１つのアロマターゼ阻害剤の使用。 ２．請求項１記載の選択されたアロマターゼ阻害剤の使用。 ３．請求項２記載のアタメスタン（Atamestan）、ホルメスタン（Formestan） 、ペントロゾール（Pentrozol）、アリミデックス（Arimidex）、ファドロゾー ル（Fadrozol）、ＣＧＳ 20267、ボロゾール（Vorozol）の使用。