CZ76097A3 - Application of aromatase inhibitors for preparing medicaments used for treating relative insufficiency of androgen in men - Google Patents
Application of aromatase inhibitors for preparing medicaments used for treating relative insufficiency of androgen in men Download PDFInfo
- Publication number
- CZ76097A3 CZ76097A3 CZ97760A CZ76097A CZ76097A3 CZ 76097 A3 CZ76097 A3 CZ 76097A3 CZ 97760 A CZ97760 A CZ 97760A CZ 76097 A CZ76097 A CZ 76097A CZ 76097 A3 CZ76097 A3 CZ 76097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- androgen
- men
- aromatase inhibitors
- testosterone
- estrogen
- Prior art date
Links
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 title abstract description 20
- 239000003098 androgen Substances 0.000 title description 26
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 17
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims abstract description 7
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 claims abstract description 5
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims abstract description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 claims description 3
- -1 Pentrozole Chemical compound 0.000 claims description 2
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 56
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 28
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 23
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 8
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 4
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N androsta-1,4,6-triene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androsta-4,6-diene-3,17-dione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- HVZFAUANDOETNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[cyano-phenyl-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C#N)(N1N=CN=C1)C1=CC=CC=C1 HVZFAUANDOETNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMNEPMSGCRSRC-IEVKOWOJSA-N 4-androstene-3,6,17-trione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=O)C2=C1 PJMNEPMSGCRSRC-IEVKOWOJSA-N 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJHZHFTUDAXCF-UHFFFAOYSA-N 5-[cyclopentylidene(imidazol-1-yl)methyl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound S1C(C#N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)=C1CCCC1 RLJHZHFTUDAXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMDCOKNNLDEKJB-DYKIIFRCSA-N 6-dehydrotestosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 UMDCOKNNLDEKJB-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- NXQOQNROJJFYCJ-FZFXZXLVSA-N androst-16-ene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 NXQOQNROJJFYCJ-FZFXZXLVSA-N 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
(57) Anotace:
Předložený vynález popisuje použití inhibitorů aromatáz k výrobě léčiv k ošetřování relativního nedostatku androgenu u mužů. S výhodou se k výrobě léčiva podle vynálezu použijí selektivní inhibitory aromatázy jako příkladně Atamestan, Formestan, Pentrozol, Arimidex, Fadrozol, CGS 20267, a/nebo Vorozol.
CZ 760-97 A3
T3 . &
i» Oj
W s o rn ¥ > o = o
Ό x><
I ’ advokát i laaoopflAHAX Haa»«*a
-Ι—i mi
ΓΚ
Použití inhibitorů aromatáz k výrobě léčiv k ošetřování relativního nedostatku androgenu u mužů
Oblast techniky
Vynález se týká nového použití inhibitorů aromatáz k výrobě léčiva k ošetření relativního nedostatku androgenu u mužů.
Dosavadní stav techniky
S přibývajícím věkem dochází u mužů k poklesu testikulární produkce androgenu a k poklesu koncentrace androgenu v organismu. Na rozdíl od situace u žen, kdy produkce estrogenu poklesá na kastrační hodnoty v průběhu relativně krátké doby, jedná se u mužů o jev trvající desetiletí a pouze postupný pokles. Přesto je možné jednoznačně dokázat , že celková koncentrace testosteronu v seru ve vyšší věkové skupině je oproti hodnotám u mladých můžů signifikantně snížená. Vzestupem hladiny globulinu, který váže steroidní hormony (SHBG), ke kterému dochází zároveň s procesem stárnutí, poklesá navíc podíl volného, nevázaného a tím biologicky účinného testosteronu. Dále dochází k tomu, že hladina estrogenu v seru, který vzniká přímou přeměnou z androgenu, neklesá stejně v závislosti na věku. Tím se hormonální prostředí zřetelně posouvá.
U mužů je hormonální prostředí sexuálních steroidů charakterizováno výraznou převahou androgenu oproti estrogenu. Zatímco obíhající hlavní složka androgenu, těsto-2steron se v seru prokazuje v jednotkách v oblasti nmol/1, měří se antipod estrogenu, estradiol, pouze v oblasti pmol/1. Tato zřetelná převaha androgenu je v zásadě prokazatelná v celém postpubertálním období života, vykazuje však výrazné rozdílný stupeň této dominance androgenu v závislosti na věku života. S přibývajícím věkem, a zvláště výrazně při věku nad 60 let, dochází k menšímu zdůraznění převahy androgenu. Publikované řady měření, v nichž se stanovuje relace sérum testosteron k seru estradiol při srovnání mladých a starších (s: 60 rok života) mužů ukazuje tabulka 1.
Tabulka 1 Srovnání poměrů T/E2 v seru mladých a starších mužů
| Reference | Mladí (<60 let) | Starší (>60 let) | % Pokles |
| Deslypere et al.^^ | 206:1 | 128:1 | -38 % |
| Pirke & Dórr2^ | 324:1 | 174:1 | -46 % |
| Baker et al.3) | 372:1 | 225:1 | -31 % |
| Murano et al.^) | |||
| dopoledne | 155:1 | 98:1 | -37 % |
| odpoledne | 160:1 | 84:1 | -48 % |
| Deslypere, J.P. | et al., | Journal of Clinical Endocrinology |
| and Metabolism, | 64, No. | 1, 1987 |
| 2)pirke, K.M. & | Dórr,P. | , Acta Endocrinologica, 74 (1973) , |
| 792-800 | ||
| 3)Baker, H.V.G. | et al., | Clinical Endocrinology, 5 (1976), |
349-372
-3^Murano, E.P. et al., Acta Endokrinologica, 99 (1982),
619-623
Ačkoliv se ve zmíněných pracích udává poměr testosteronu k estradiolu částečně ve značně rozdílných řádových velikostech - což je důsledek použitých měřicích metod - ukazuje se u starších mužů nápadná shoda v nalezeném relativním poklesu přebytku testosteronu o 30 - 50 % oproti počáteční hodnotě u mladých mužů.
Vznikající relativní nedostatek testosteronu se může nepříznivě projevovat v mnoha ohledech. Tak na příklad vzniká domněnka, že poklesem množství testosteronu, přičemž koncentrace estrogenu zůstávají přibližně stejné, má vzniklá nerovnováha mezi androgenem a estrogenem rozhoduj ící význam pro vznik benigní prostatohyperplasie (BPH). Nezávisle na účinku estrogenu je ale možné spatřovat relativní deficit testosteronu per se jako příčinu řady poruch podmíněných stárnutím. Zde lze jmenovat ubývání svalové hmoty, spojené s omezením tělesné výkonnosti, pokles hustoty kosti, v jednotlivých případech až do stadie osteoporézy, redukce libida a potence a psycho-vegetativní poruchy. Všechny jmenované poruchy se často shrnují pod názvem klimakterium virile.
Běžné ošetřování tohoto syndromu způsobeného domněle nedostatkem androgenu spočívá dosud v exogenním přísunu androgenu. Používají se orálně účinné androgeny a estery testosteronu s dlouhým řetězcem s depotním efektem, aplikované intramuskulárně. Tyto formy terapie jsou vhodné ke zlepšení symptpmů podmíněných nedostatkem androgenu, způsobí ale jenom nedostatečné přiblížení fyziologickému stavu.
-4Jako orálně podávané substance se dodává buď derivát testosteronu, tedy ne přirozený testosteron (příkladně n
Proviron ) nebo k podávání dochází nadproporcionálním vzestupem dihydrotestosteronu (DHT), který se odchyluje od n fyziologické situace (příkladně Andriol ). DHT se na rozdíl od testosteronu zdá být součástí androgenu, která má velký význam pro vývoj BPH a také androgenetické alopezie.
U depotních přípravků představuje nerovnoměrné uvolňování z depotu dosud neuspokojivě řešený problém; zpočátku dochází k nárůstu množství testosteronu, které výrazně převyšuje normální rozsah, ke konci intervalu dávkování oproti tomu ke zřetelně nižším hodnotám testosteronu.
Již dlouho je známo, že se na endokrinním regulačním okruhu, pomocí kterého se u muže udržuje hladina androgenu na konstantní úrovni, podílí vedle androgenu také estrogen. Podáním farmakologické dávky estrogeně účinné substance, jako příkladně diethylstilbestrolu se podařilo u pacientů s karcinomem prostaty výrazně potlačit hypofysní uvolňování LH a snížit hladinu testosteronu v seru na kastrační úroveň.
Ze zkušeností s použitím čistých antiandrogenů u pacientů s karcinomem prostaty, kteří patří do stejné věkové skupiny jako pacienti, s klimakterium virile se nechá ohodnotit míra protiregulačního potenciálu. Potlačí-li se centrální tlumicí účinek androgenů čistými antiandrogeny jako flutamid nebo casodex, pak dochází u této věkové skupiny k protiregulačnímu vzestupu koncentrace testosteronu v seru o asi 50 - 60 % oproti výchozí hodnotě. Při ošetřování trvajícím více jak 1 měsíc se ovšem u pacientů s karci-5nomem prostaty, kterým se podávaj i čisté androgeny obj evuj í příznaky selhání aktivity protiregulace, to znamená počáteční výrazně zvýšená hladina androgenu opět poklesá (Lund a Rasmussen, 1988; Mahler a Denis, 1990; Delaere a Van Thillo, 1991).
Nápadné je, že úbytku androgenu ve stáří se nezabrání aktivací protiregulačního mechanismu. Příčinou je, že jednak obecně s věkem poklesá funkce varlat, jednak ale také mechanismus zpětné vazby vykazuje zvýšenou senzitivitu na sexuální steroidy (Deslypere, J.P.et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 64, č. 1, 1987). Následně z toho vyplývá, že u starších mužů ve srovnání s mladšími (viz níže) dochází k nižší protiregulaci, takže při dlouhodobém použití nelze počítat se zvýšenou koncentrací androgenu v seru oproti výchozí hodnotě.
Oproti tomu je známo, že u mladších mužů při denním ošetřování antiestrogeny (vždy se značným estrogenním parciálním účinkem) hodnoty testosteronu se mohou trvale zvýšit také při dlouhotrvajícím ošetřováni (Treatment of Male Infertility, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1982; Fuse, H.et al,. Archives of Andrology 31 (1993) str. 139- 145).
Antiestrogeny se zdají být na základě teoetických úvah méně vhodné k ošetřování relativního nedostatku androgenu u mužů. Tak nemá ošetřování antiestrogeny žádný vliv na hladinu estrogenu, protože jí blokuje účinek estrogenu na jeho receptory. Při použití antiestrogenů jako blokátoru receptorů vede nedostatečná kompliance okamžitě k nepříznivému efektu, kdy v důsledku nastoupivší protiregulace může působit vyšší koncentrace estrogenu bezprostředně přes
-6uvolněné receptory.
Další nevýhodou ošetřování antiestrogeny je nejistota, zda blokáda receptoru estrogenu je stejně výrazná ve všech tkáních a orgánech závislých na estrogenu a jaký význam má při použití u mužů vlastní estrogenita, jak jí příkladně vykazuje nej známější antiestrogen tamoxifen.
Podstata vynálezu
Předložený vynález si klade za úkol připravit vhodné substance, které odstraní relativní nedostatek androgenu u mužů při současném přiblížení fyziologickým hormonálním poměrům androgenu k estrogenu a odstraní uvedené nevýhody.
Tento úkol se podle předloženého vynálezu řeší použitím nejméně jednoho inhibitoru aromatázy k výrobě léčiva k ošetřováni relativního nedostatku androgenu u mužů.
Bylo zjištěno, že použití inhibitoru aromatázy při ošetřování relativního nedostatku androgenu u starších mužů překvapivě vede k dlouhodobému zvýšení hladiny androgenu.
Stupňovým poklesem koncentrace estrogenu se indukuje protiregulační stimulace syntézy androgenu. Inhibitory aromatázy vedou k endogenní rebalanci poměru testosteron/ estrogen u mužů; tím se opět vyrovná relativní nedostatek androgenu.
Inhibitory aromatáz ve smyslu předloženého vynálezu jsou všechny sloučeniny, které zabraňují tvorbě estrogenů z
-Ίjejich metabolických předstupňů inhibici enzymu aromatázy (inhibice biosyntézy). Jako inhibitory aromatáz jsou proto vhodné všechny sloučeniny, které přicházejí v úvahu jako substrát pro aromatázy, jako příkladně testolacton (17a-oxa-D-homoandrost-l,4-dien-3,17-dion), popsaný v Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 49, 672 (1979) sloučeniny popsané v Endocrinology 1973, Vol.92, č. 3, str. 874 androsta-4,6-dien-3,17-dion, androsta-4,6-dien-17p-ol-3-on-acetát, androsta-l,4,6-trien-3,17-dion,
4-androsten-19-chlor-3,17-dion,
4-androsten-3,6,17-trion,
19-alkynylované steroidy, popsané v německém vykládacím spise 31 24 780,
10-1,2-propadienyl)-steroidy, popsané v německém vykládacím spise 31 24 719,
19-thio-deriváty androstenu, popsané v evropské patentové přihlášce, zveřejněné pod č. 100 566,
4-androsten-4-ol-3,17-dion a jeho estery, popsané v Endocrinology 1977. Vol.100, č. 6, str. 1684 a v US patentovém spise 4 235 893,
1-methyl-15a-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17 diony, popsané v německém vykládacím spise 35 39 244, deriváty 10p-alkynyl-4,9(11)-estradienu, popsané v německém vykládacím spise 36 44 358,
1,2p-methylen-6-methylen-4-androsten-3,17-dion, popsaný v evropské patentové přihlášce 0 250 262.
S výhodou se k výrobě léčiva k ošetřování relativního nedostatku androgenu u mužů podle předloženého vynálezu
-8používají selektivní inhibitory aromatáz. Jako selektivní inhibitory aromatáz se rozumí takové sloučeniny, které mají pro aromatázy funkci substrátu a v použitém dávkováni neovlivňují kromě aromatáz žádné jiné enzymy klinicky významným způsobem.
Jako typické selektivní inhibitory aromatáz podle předloženého vynálezu jsou příkladně steroidální sloučeniny
1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (DE-A 33 22 285; Atamestan),
4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion (Formestan) jakož i nesteroidální inhibitory aromatáz (RS)-5-(4-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-(1,5a)-pyridin hydrochlorid (Cancer Res., 48, str. 834-838; Fadrozol) ,
4- [kyan-a-(1,2,4-triazol-l-yl)-benzy1]-benzonitril (CGS 20267),
5- [cyklopentyliden-(1-imidazolyl)-methyl]-thiophen-2-carbonitril (EP-A 0 411 735; Pentrozol),
2,2 -[5-(lH ,2 ,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-fenylen]-bis(2 -methylpropionitril) (Arimidex) a (6-[1-(4-chlorfenyl)-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]-1-methylΙΗ-benzotriazol dihydrochlorid (Vorozol).
Tento přehled inhibitorů aromatáz není konečný; v úvahu přicházejí také jiné sloučeniny popsané v uvedených pramenech a publikacích a všechny ostatní sloučeniny, které vyhoví stanoveným požadavkům.
Oproti předpokladu, že by při ošetřování starších mužů inhibitorem aromatázy po několik měsíců mohl polevit protiregulační impuls, vykazují data z dlouhodobých studií,
-9příkladně s Atamestanem na pacientech s BPH, že i po 24 až 48 týdnech podávání nadále trvá signifikantní zvýšení koncentrace testosteronu.
Odpovídající výsledky 24-týdenní studie ve srovnání s placebem (100 mg/d, 300 mg/d a 600 mg/d) ukazuje tabulka 2.
t
Tabulka 2 Koncentrace sera testosteronu (ng/ml) za účinku Atamestanu
| Denní dávka | Počáteční hodnota | po 24 týdnech | delta % (Medián ± SD) |
| Placebo | 4,13 | 4,18 | 6,00 ± 27,64 |
| 100 mg | 4,41 | 5,57 | 29,57 ± 34,70 |
| 300 mg | 4,50 | 6,15 | 40,88 ± 156,12 |
| 600 mg | 3,78 | 5,40 | 41,19 ± 37,62 |
Tabulky 3 a 4 ukazují výsledky po 48-týdenním ošetřování.
Tabulka 3: Koncentrace sera testosteronu (ng/ml) za účinku Atamestanu
| Denní dávka | Počáteční hodnota | po 48 týdnech | delta % (X ± SD) |
| Placebo | 4,6 | 4,1 | -0,1 ± 43,1 |
| 400 mg | 4,2 | 5,4 | 42,9 ± 53,5 |
-10Tabulka 4: Koncentrace sera testosteronu (ng/ml) za účinku
Atamestanu
| Denní dávka | Počáteční hodnota | po 48 týdnech | delta % (X ± SD) |
| Placebo | 4,6 | 4,6 | 2,8 ± 26,9 |
| 100 mg | 5,1 | 5,9 | 19,0 ± 36,8 |
| 300 mg | 4,7 | 6,6 | 41,7 ± 46,4 |
Odstupňovaným poklesem koncentrace estrogenu se indukuje protiregulační stimulace syntézy androgenu. Do určité míry dochází k endogenní substituci testosteronu, čímž se rovnováha androgen/estrogen uvádí opět do mladistvé oblasti. To dokládají výsledky dlouhodobého ošetřování starších mužů (průměrný věk přes 60 let) selektivním inhibitorem aromatázy Atamestanem.
Při několika klinických studiích se mužům této věkové skupiny podával k ošetření stávající BPH Atamestan v rozdílných dávkách a po dobu až 48 týdnů. Výsledky ukazují, že při ošetřování skupiny pacientů Atamestanem dochází k významnému posunu poměru testosteron/estradiol ve prospěch testosteronu. Tabulka 5 ukazuje poměr testosteron/estrogen před a po podávání Atamestanu skupině pacientů při 4 studiích a 7 ošetřovaných skupinách.
-11Tabulka 5 Změny poměru T/E2 za účinku Atamestanu
| Ošetřená skupina | Počáteční hodnota | Ošetření (čas) | Rozdíl % |
| 100 mg | 248:1 | 418:1 (48.týd.) | + 41 % |
| 300 mg | 236:1 | 440:1 (48.týd.) | + 46 % |
| 400 mg | 207:1 | 454:1 (48.týd.) | + 54 % |
| 200 mg t.i.d. | 116:1 | 214:1 (8. týd.) | + 46 % |
| 100 mg | 196:1 | 376:1 (24.týd.) | + 48 % |
| 300 mg | 199:1 | 473:1 (24.týd.) | + 58 % |
| 600 mg | 170:1 L— · | 439:1 (24.týd.) | + 61 % |
Podávání Atamestanu vede přímo k ustaveni nové rovnováhy testosteron/estrogen ve prospěch androgenní složky. Tento účinek je možné dokázat po veškerou dobu pozorování až do maximálně 48 týdnů ošetřování. Ačkoliv periferní pokles estrogenu při denních dávkách 100 až 600 mg je stejně silný, ukazuje se trend k většímu zdůrazněni podílu androgenu při vysokých dávkách.
Za předpokladu, že u pacientů ve věkové skupině přes 60 let oproti mladším ročníkům způsobuje dominance testosteronu snížená o 30 - 50 % (relativní nedostatek androgenu) potíže mužského klimakteria, dosahuje se tak cíle znovu ustavit původní poměr sil mezi androgenem a estrogenem podáváním inhibitoru aromatázy, s výhodou selektivního inhibitoru aromatázy stimulací endogenní substituce testosteronu bez nutnosti exogenního přísunu hormonů. Na základě údajů, kdy relace převažující ve stáří je 30 - 50 % pokles oproti mladistvým hodnotám, je možné pro každého
-12jednotlivého pacienta vypočítat odpovídající mladistvou hodnotu. 70-tiletému pacientovi s poměrem testosteron/ estradiol 230 : 1 se podle toho musí nastavit nová rovnováha v oblasti mezi 229 : 1 až 460 : 1, aby se tak vyrovnal předchozí pokles o 30 případně 50 %. Tabulka 6 ukazuje výsledek takového výpočtu pro skupinu pacientů Atamestanové studie uvedené v tabulce 4.
Tabulka 6 Srovnání mezi kalkulovanou mladistvou oblastí T/E2 a zjištěnými hodnotami za rozdílných denních dávek Atamestamu
| Denní dávka | Počáteční hodnota | Kalkulovaná cílová oblast k vyrovnání 30 - 50 %ního poklesu | Dosažená hodnota za účinku Atamestanu |
| 100 mg | 248:1 | 354:1-496:1 | 418:1 |
| 300 mg | 236:1 | 337:1-472:1 | 440:1 |
| 400 mg | 207:1 | 296:1-414:1 | 454:1 |
| 100 mg | 196:1 | 280:1-392:1 | 376:1 |
| 300 mg | 199:1 | 284:1-398:1 | 473:1 |
| 600 mg | 170:1 | 243:1-340:1 | 439:1 |
Při denní dávce 100 mg se dosahuje cílové oblasti obecně dobře. Při vyšších dávkách oproti tomu leží výsledek o něco nad cílovou oblastí.
Měřením koncentrace testosteronu a estradiolu v seru se tak může včas kontrolovat, zda se dosáhne požadované
-13hormonální rovnováhy a zda se má případně provést přizpůsobení dávkování.
Obecně se používá k ošetřování relativního nedostatku androgenu u mužů denní dávka 25 až 1000 mg, s výhodou 50 až 600 mg Atamestanu nebo biologicky ekvivalentně efektivního množství jiného inhibitoru aromatázy.
Inhibitory aromatázy se mohou podávat příkladně orálně nebo parenterálně. Při výhodné orální aplikaci připadají v úvahu obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspenze nebo roztoky, které se mohou vyrábět způsobem obvyklým a odborníkům běžným spolu s přísadami a nosnými látkami obvyklými ve farmacii pro přípravky orálně aplikovaných inhibitorů aromatáz.
Léčivo vyrobené podle vynálezu obsahuje jako účinnou látku v jednotce dávky inhibitor aromatázy Atamestan v množství 50 až 500 mg vedle obvyklých pomocných, nosných a/nebo zřeďovacích prostředků a dalšách inhibitorů aromatázy v biologicky efektivním dávkování.
Příklad provedení vynálezu
Typické složení přípravku inhibitoru aromatázy Atamestanu ve formě tablet uvádí následujcí příklad :
Příklad
100,0 mg 140,0 mg
70,0 mg l-methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dlon laktosa kukuřičný škrob
| 2,5 mg 2,0 mg 0,5 mg | poly-N-vinylpyrrolidon 25 aerosil stearát hořečnatý |
| 315,0 mg | celková hmotnost tablety, která se vyrábí |
obvyklým způsobem na tabletovacím lisu
Při použití inhibitorů aromatáz k ošetřování klimakterium virile se koncentrace estrogenu účinně snižuje. Snadná kontrolovatelnost terapie zvýhodňuje ošetřování inhibitory aromatázy ke stimulaci endogenní produkce testosteronu oproti použiti antiestrogenů. Jak již bylo uvedeno, není prospektivní řízení terapie antiestrogeny včasným měřením farmakodynamických parametrů možné.
W t60-q
-15Ní· áW. 8ffloS adveXát
1SB) Qt) PPAHA ί. Ηβ&ΦΜ >
IO·
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití nejméně jednoho inhibitoru aromatázy k výrobě léčiva k ošetřování relativního nedostatku androgenu u mužů.
- 2. Použití selektivního inhibitoru aromatázy podle nároku 1.
- 3. Použití Atamestanu, Formestanu, Pentrozolu, Arimidexu, Fadrozolu, CGS 20267, Vorozolu podle nároku 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4435368A DE4435368A1 (de) | 1994-09-22 | 1994-09-22 | Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann |
| PCT/EP1995/003733 WO1996009057A1 (de) | 1994-09-22 | 1995-09-22 | Verwendung von aromatasehemmern zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung eines relativen androgenmangels beim mann |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ76097A3 true CZ76097A3 (en) | 1997-07-16 |
Family
ID=6529877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97760A CZ76097A3 (en) | 1994-09-22 | 1995-09-22 | Application of aromatase inhibitors for preparing medicaments used for treating relative insufficiency of androgen in men |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5861389A (cs) |
| EP (1) | EP0782450B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10505848A (cs) |
| KR (1) | KR100387345B1 (cs) |
| CN (1) | CN1104243C (cs) |
| AT (1) | ATE241989T1 (cs) |
| AU (1) | AU707997B2 (cs) |
| BR (1) | BR9509155A (cs) |
| CA (1) | CA2200195C (cs) |
| CZ (1) | CZ76097A3 (cs) |
| DE (2) | DE4435368A1 (cs) |
| DK (1) | DK0782450T3 (cs) |
| ES (1) | ES2199255T3 (cs) |
| FI (1) | FI971207A (cs) |
| HU (1) | HUT76981A (cs) |
| MX (1) | MX9702170A (cs) |
| NO (1) | NO971349L (cs) |
| PL (1) | PL182909B1 (cs) |
| PT (1) | PT782450E (cs) |
| SK (1) | SK36397A3 (cs) |
| WO (1) | WO1996009057A1 (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19610645A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Schering Ag | Kombination von Dehydroepiandrosteron und Aromatasehemmern und Verwendung dieser Kombination zur Herstellung eines Arzeimittels zur Behandlung eines relativen und absoluten Androgenmangels beim Mann |
| US5972921A (en) | 1997-12-12 | 1999-10-26 | Hormos Medical Oy Ltd. | Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men |
| US7067557B2 (en) * | 2000-05-26 | 2006-06-27 | Harry Fisch | Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens |
| US6391920B1 (en) | 2000-05-26 | 2002-05-21 | Harry Fisch | Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens |
| US6607755B2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-08-19 | Michael Donald Farley | Anti-aromatase pharmaceutical composition for controlling testosterone/estrone ratios |
| US7173064B2 (en) * | 2001-07-09 | 2007-02-06 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene for treating wasting and lipodystrophy |
| US7737185B2 (en) * | 2001-07-09 | 2010-06-15 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene |
| AU2002318225B2 (en) * | 2001-07-09 | 2007-12-13 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and materials for the treatment of testosterone deficiency in men |
| CN1617715B (zh) * | 2001-12-06 | 2010-05-12 | Gtx公司 | 用雄激素受体选择性调节剂治疗肌消耗 |
| US6586417B1 (en) | 2002-04-22 | 2003-07-01 | Nutrisport Pharmacal, Inc. | Ester and ether derivatives of 4-hydroxy 4-androstene-3,17-dione and a method for the regulation of athletic function in humans |
| AU2003203012A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-08-13 | Michael Donald Farley | Improvements in or relating to anti-aromatase composition |
| AU2003203010A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-08-13 | Michael Donald Farley | Improvements in or relating to anti-aromatase composition |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| MX2007000050A (es) * | 2004-07-14 | 2007-07-10 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el tratamiento de hipertrofia de prostata benigna, cancer de prostata, hipogonadismo, trigliceridos elevados y colesterol elevado. |
| US20090215906A1 (en) * | 2005-02-04 | 2009-08-27 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and materials with trans-clomiphene for the treatment of male infertility |
| NZ560551A (en) * | 2005-03-22 | 2010-02-26 | Repros Therapeutics Inc | Dosing regimes for trans-clomiphene |
| KR101505884B1 (ko) * | 2006-05-22 | 2015-03-25 | 호르모스 메디칼 리미티드 | 만성 비세균성 전립선염 치료용 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 아로마타아제 저해제 |
| NZ591955A (en) | 2007-10-16 | 2011-10-28 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomiphene for diabetes mellitus type 2 |
| WO2009066712A1 (ja) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Kracie Pharma, Ltd. | アロマターゼ阻害剤 |
| US20090215733A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Michael Charles Scally | Therapy for the prophylaxis or treatment of adverse body composition changes and/or decreased muscle strength after androgen or gnrh analogue intake |
| US20110034429A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Kneller Bruce W | 5a-ANDROSTANE-3,6,17-TRIONE (KNELLER'S TRIONE) AND METHODS OF USE THEREFOR |
| US20090306031A1 (en) * | 2009-08-07 | 2009-12-10 | Kneller Bruce W | 5alpha-ANDROSTANE-3,6,17-TRIONE (KNELLER'S TRIONE) AND METHODS OF USE THEREFOR |
| UA113291C2 (xx) | 2011-08-04 | 2017-01-10 | Метаболіти транскломіфену і їх застосування | |
| WO2013020215A1 (en) * | 2011-08-09 | 2013-02-14 | Adams Kenneth W | Use of aromatase inhibitor or estrogen blocker for increasing spermatogenesis or testosterone levels in males |
| WO2013036563A1 (en) * | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising an aromatase inhibitor |
| CN102641502A (zh) * | 2012-04-25 | 2012-08-22 | 中国农业大学 | 芳香酶抑制剂的新用途 |
| JP2015535283A (ja) | 2012-11-02 | 2015-12-10 | レプロス セラピューティクス インコーポレイティド | 癌療法における使用のためのトランス−クロミフェン |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4289762A (en) * | 1980-06-27 | 1981-09-15 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors |
| US4322416A (en) * | 1980-06-27 | 1982-03-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-Alkynyl steroids |
| EP0100566B1 (en) * | 1982-07-14 | 1986-02-19 | Akzo N.V. | Novel 19-thio-androstane derivatives |
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3539244A1 (de) * | 1985-11-01 | 1987-05-07 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8531745D0 (en) * | 1985-12-24 | 1986-02-05 | Erba Farmitalia | 10beta-alkynyl-4-9(11)-estradiene derivatives |
| GB8615092D0 (en) * | 1986-06-20 | 1986-07-23 | Erba Farmitalia | Androst-4-ene-317-diones |
| DE3705990A1 (de) * | 1987-02-20 | 1988-09-01 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-(1-oxyalkyl)-androsta-1,4-dien- 3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3926365A1 (de) * | 1989-08-04 | 1991-02-07 | Schering Ag | Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| GB9226620D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | A new compound fr 901537,production thereof and use thereof |
-
1994
- 1994-09-22 DE DE4435368A patent/DE4435368A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-09-22 DE DE59510714T patent/DE59510714D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 JP JP8510608A patent/JPH10505848A/ja active Pending
- 1995-09-22 CA CA002200195A patent/CA2200195C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 CZ CZ97760A patent/CZ76097A3/cs unknown
- 1995-09-22 MX MX9702170A patent/MX9702170A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 ES ES95934094T patent/ES2199255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 SK SK363-97A patent/SK36397A3/sk unknown
- 1995-09-22 WO PCT/EP1995/003733 patent/WO1996009057A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-09-22 HU HU9701697A patent/HUT76981A/hu unknown
- 1995-09-22 PT PT95934094T patent/PT782450E/pt unknown
- 1995-09-22 PL PL95319299A patent/PL182909B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 BR BR9509155A patent/BR9509155A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-09-22 EP EP95934094A patent/EP0782450B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 US US08/809,582 patent/US5861389A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 CN CN95195216A patent/CN1104243C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 DK DK95934094T patent/DK0782450T3/da active
- 1995-09-22 KR KR1019970701850A patent/KR100387345B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 AU AU36518/95A patent/AU707997B2/en not_active Ceased
- 1995-09-22 AT AT95934094T patent/ATE241989T1/de not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-21 FI FI971207A patent/FI971207A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 NO NO971349A patent/NO971349L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT782450E (pt) | 2003-09-30 |
| MX9702170A (es) | 1998-04-30 |
| EP0782450B1 (de) | 2003-06-04 |
| JPH10505848A (ja) | 1998-06-09 |
| DE4435368A1 (de) | 1996-03-28 |
| AU3651895A (en) | 1996-04-09 |
| CA2200195C (en) | 2008-04-22 |
| KR100387345B1 (ko) | 2003-08-30 |
| SK36397A3 (en) | 1997-08-06 |
| BR9509155A (pt) | 1997-10-14 |
| NO971349L (no) | 1997-05-16 |
| US5861389A (en) | 1999-01-19 |
| WO1996009057A1 (de) | 1996-03-28 |
| NO971349D0 (no) | 1997-03-21 |
| FI971207A0 (fi) | 1997-03-21 |
| DE59510714D1 (de) | 2003-07-10 |
| KR970706002A (ko) | 1997-11-03 |
| CN1158570A (zh) | 1997-09-03 |
| EP0782450A1 (de) | 1997-07-09 |
| DK0782450T3 (da) | 2003-08-18 |
| ATE241989T1 (de) | 2003-06-15 |
| PL182909B1 (pl) | 2002-04-30 |
| CN1104243C (zh) | 2003-04-02 |
| PL319299A1 (en) | 1997-08-04 |
| CA2200195A1 (en) | 1996-03-28 |
| ES2199255T3 (es) | 2004-02-16 |
| AU707997B2 (en) | 1999-07-29 |
| HUT76981A (hu) | 1998-01-28 |
| FI971207A (fi) | 1997-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ76097A3 (en) | Application of aromatase inhibitors for preparing medicaments used for treating relative insufficiency of androgen in men | |
| JP3645489B2 (ja) | 男性におけるテストステロン欠乏を平衡化し、同時に前立腺を保護する医薬組合せ物 | |
| US4598072A (en) | Combinations of an aromatase-inhibitor and an antiandrogen for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| US20040235812A1 (en) | Pharmaceutical composition comprisng an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male | |
| AU730777B2 (en) | Combination of dehydroepiandrosterone and aromatase inhibitors and use of this combination for the production of a pharmaceutical agent for treating a relative and absolute androgen deficiency in men | |
| US20020156059A1 (en) | Pharmaceutical combination preparations that contain aromatase inhibitors and substances with estrogenic action as well as their use | |
| PT1589976E (pt) | ''utilização de uma combinação de um inibidor de aromatase, uma progestina e um estrogénio para o tratamento de endometriose'' | |
| WO2003082299A1 (en) | Improved hormone replacement therapy | |
| MXPA98007214A (en) | Combination of dehydroepiandrosterone and aromatase inhibitors and use of this combination for the production of a pharmaceutical agent to treat a relative or absolute deficiency of androgen in the hom | |
| CA2163878A1 (en) | Agents containing a compound with an anti-androgen effect and a compound with a competitive, progesterone-antagonistic effect | |
| WO2003082336A1 (en) | Female birth control method | |
| US20010056086A1 (en) | Use of anti-oestrogens as male contraceptives | |
| WO1998056386A1 (en) | A medicament useful for the treatment of post-menopausal syndrome and osteoporosis, and for reducing fat mass and increasing lean body mass | |
| BANTING et al. | Oestrogen-Dependent Breast Cancer | |
| DE10134768A1 (de) | Pharmazeutische Kombinationspräparate enthaltend Aromatasehemmer und Substanzen mit estrogener Wirkung sowie ihre Verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |