KR100387345B1 - 남성의상대적안드로겐결핍증치료를위한약제제조용아로마타제억제제의용도 - Google Patents
남성의상대적안드로겐결핍증치료를위한약제제조용아로마타제억제제의용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 남성의 상대적 안드로겐 결핍증을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 아로마타제 억제제의 용도에 관한 것이다. 선택적 아로마타제 억제제는, 예를들어, 아타메스탄, 포르메스탄, 펜트로졸, 아리미덱스, 파드로졸, CGS 20267 및(또는) 보로졸이 있고, 바람직하게는 본 발명에 따른 약제의 제조를 위해 사용된다.
Description
본 발명은 남성의 상대적 안드로겐 결핍증 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 아로마타제 억제제의 신규 용도에 관한 것이다.
남성에서는 나이가 들면서 유기체내에서 고환의 안드로겐 생성 및 안드로겐농도가 감소된다. 이와 대조적으로, 여성에서는 비교적 단기간 내에 에스트로겐 생성이 거세시의 값으로 떨어지고, 남성에서는 이것이 수 십 년 동안 점차적으로 감소된다. 그럼에도 불구하고 고연령층에서 혈청 중 테스토스테론의 총 농도는 젊은 남성들과 비교하여 상당히 감소됨을 확인할 수 있다. 노화와 함께 일어나는 스테로이드 호르몬 결합 글로불린 (SHBG)의 증가, 더욱 구체적으로 이들의 유리, 비결합 비율의 증가로 인해 생물학적으로 활성인 테스토스테론이 감소된다. 또한, 비록 에스트로겐의 혈청 농도는 안드로겐으로부터 직접 전환에 의해 생성되지만, 연령과의 함수적으로 감소되지 않는 것이 분명하다. 결과적으로, 호르몬 환경은 상당히 변화된다.
남성에서는 성 스테로이드의 호르몬 환경은 에스트로겐에 비해 안드로겐이 상당히 우세한 것으로 특징지워진다. 순환하는 안드로겐, 테스토스테론의 주성분은 혈청 중 nmol/ℓ의 범위의 유닛으로 검출되는 반면, 에스트로겐 길항제, 에스트라디올은 pmol/ℓ의 범위에서만 측정될 수 있다. 안드로겐의 이러한 상당한 우세성은기본적으로 사춘기 말기에 검출될 수 있으나, 연령의 함수에 따른 안드로겐 우세성의 강도의 상이함은 명확하다. 나이가 들면서, 특히 60세 이상에서는 안드로겐 우세성이 감퇴된다. 표 1은 테스토스테론 혈청 대 에스트라디올 혈청의 비율을 저연령 남성과 고연령의 남성 (60세 이상)을 비교하여 측정한 것에 대한 일련의 시험 결과이다.
[표 1]
저연령 남성과 고연령의 남성의 혈청 중 T/E2비율의 비교
1)데즐리페르 (Deslypere, J.P.) 등의 문헌 [Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 64, No. 1, 1987]
2)피르케 앤드 되르 (Pirke, K.M ＆ Doerr, P.) 등의 문헌 [Acta Endocrinologica, 74 (1973), 792-800]
3)메이커 (Baker, H.W.G.) 등의 문헌 [Clinical Endocrinology, 5 (1976), 349-372]
4)뮤라노 (Murano, E.P.) 등의 문헌 [Acta Endocrinology, 99 (1982), 619-623]
비록 상기 실험에서 테스토스테론 대 에스트라디올의 비율은 일부는 상당히 상이한 크기순 (사용된 상이한 측정 방법에 기인한 것일 수 있음)으로 나타나지만,고연령 남성에서의 테스토스테론의 우세성이 저연령 남성에서의 초기치와 비교하여 30% 내지 50%만큼 상대적으로 감소됨이 분명하다.
상대적 테스토스테론 결핍증은 많은 점에서 불리한 효과를 초래할 수 있다.예를 들어, 테스토스테론의 저하를 수반하는 안드로겐과 에스트로겐의 불균형은 일반적으로, 예를 들어, 일정한 에스트로겐 농도는 양성 전립선 과형성 (BPH)에 결정적인 요소이다. 그러나, 에스트로겐의 영향에 관계없이, 또한 상대적 테스토스테론 결핍증 그 자체는 수많은 연령 관련 장애를 일으킬 수 있다. 생체 수행능의 제한이 수반되는 근육 중량의 감소, 골밀도의 감소 및 개인적인 질환에 있어서 골다공증, 성욕 및 성교능의 감소, 및 정신-영양적 장애를 언급할 수 있다. 상기한 모든 장애는 종종 일반적으로 "남성 갱년기"로 언급된다.
안드로겐 결핍에 인한 것으로 짐작되는 이 증후군의 표준 치료법은 안드로겐을 외인적으로 공급하는 것이었다. 경구적으로 활성 안드로겐 및 근육내로 투여되는 데포우 효과가 있는 장쇄 테스토스테론 에스테르가 사용된다. 이러한 형태의 치료법은 안드로겐 결핍증으로 인한 증상을 개선시킬수 있으나, 생리적 상태의 부적당한 접근 만을 초래한다.
경구적으로 투여될 물질로서, 테스토스테론 유도체 즉, 비천연 테스토스테론(예를 들어, 프로비론 [Proviron (등록상표)])을 투여하거나, 또는 생리적 상황으로부터 유도되는 비균형적인 디히드로테스토스테론 (DHT)의 큰 증가가 수반되는 투여 (예를 들어, 안드리올 [Andriol (등록상표)])가 있다. 테스토스테론과는 달리, DHT는 BPH 및 안드로겐 탈모증의 발병에 있어서 중요한 안드로겐 성분인 듯하다.
데포우 제제의 경우에, 데포우로부터의 불규칙한 방출은 아직도 만족스럽게 해결되지 않는 문제이다. 즉, 이는 초기에는 통상의 범위를 상당히 초과하나, 투여 간격의 종말점으로 갈수록 테스토스테론 값이 상당히 감소된다.
오랫동안 공지된 바에 따라, 안드로겐 외에, 에스트로겐도 남성에서 안드로겐 농도를 일정하게 유지시키는 내분비 조절 순환에 관계한다. 에스트로겐 활성물질, 예를 들어 디에틸스틸베스트롤의 약제학적 투여량을 투여함으로써, 전립선암에 걸린 환자에서 뇌하수체 LH 방출을 크게 억제하고, 혈청에서 테스토스테론 농도를 거세 농도까지 감소시킬 수 있다.
남성 갱년기 환자와 동일 연령군에 속한 전립선암 환자에서 순수 항안드로겐물질을 사용하는 실험으로부터, 길항 조절능의 정도가 평가될 수 있다. 안드로겐의 중추 억제 작용이 순수 항안드로겐 물질, 예를 들어, 플루타미드 또는 카소덱스에 의해 억제되는 경우, 이는 이 연령군에서 혈청 테스토스테론 농도 중 길항 조절이 초기치보다 50% 내지 60% 증가된다. 그러나, 수개월 동안 지속되는 치료법에 있어서, 순수 항안드로겐 물질로 치료받은 전립선암 환자의 사례에서 길항 조절의 활성의 감소가 있었고, 즉 초기에는 상당히 증가된 안드로겐 농도가 다시 떨어졌다(Lund and Rasmussen, 1988, Mahler and Denis, 1990: Delaere and VanThillo, 1991).
주목할만한 것은 노화에 따른 안드로겐의 감소는 길항 조절 메카니즘의 활성화에 의해 방지되지 않는다는 것이다. 그 이유는, 한편으로는 일반적으로 노화되면서 고환 기능이 감퇴되고, 다른 한편으로는 피이드백 메카니즘도 성 스테로이드에 더욱 민감하기 때문인 것으로 간주된다 (데즐리페르 (Deslypere, J.P.) 등의 문헌 [Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 64, No. 1, 1987]). 결과적으로, 감퇴된 길항 조절은 저연령의 남성과 비교하여 고연령의 남성에 존재하는 것으로 짐작되고 (하기됨), 따라서 장기간 사용을 위하여 초기치보다 높은 혈청 안드로겐 농도를 기대할 수 있다.
대조적으로, 저연령의 남성에서 장기간 치료에서의 테스토스테론 값도 항테스토스테론 물질로 (각 사례에서 상당한 부분 에스트로겐 작용과 함께) 매일 치료함으로써 효과적으로 증가하는 것이 공지되어 있다 (Treatment of Male Infertility, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1982; Fuse, H., Archives Of Andrology 31 (1993) 139-145).
이론적 생각을 바탕으로, 항안드로겐 물질은 남성의 상대적 안드로겐 결핍증의 치료에 적합하치 않은 듯하다. 따라서, 항안드로겐 물질을 이용한 치료는, 항안드로겐 물질이 그들의 수용기에 대한 에스트로겐의 작용을 봉쇄하기 때문에, 에스트로겐 농도에 영향을 미치지 못한다. 항안드로겐 물질이 수용기 봉쇄제로 사용되는 경우, 저지하는 길항 조절로 인해 더 높아진 에스트로겐 농도는 직접 유리 수용기에 작용할 수 있기 때문에 부적절한 응락은 즉시 역효과를 초래한다.
항안드로겐 치료의 또 다른 단점은 모든 에스트로겐 의존성 조직 및 기관에서 에스트로겐 수용기의 봉쇄가 동일한 강도인지, 예를 들어, 남성에서 사용되는 가장 잘 공지된 항안드로겐 물질 타목시펜이 갖는 선천적 발정성의 의미는 무엇인지에 대한 불확실성이다.
본 발명의 목적은 남성의 상대적 안드로겐 결핍증을 치료할 적절한 물질을 제공하면서 동시에 안드로겐 대 에스트로겐의 생리적 호르몬 비율에 가깝게 하여 상기 단점을 극복하는 것이다.
이 목적은 본 발명에 따라 남성의 상대적 항안드로겐 결핍증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 1종 이상의 아로마타제 억제제를 사용함으로써 얻을 수 있다.
고연령의 남성에서의 상대적 안드로겐 결핍증의 치료에 있어서 아로마타제 억제제의 사용은 놀랍게도 안드로겐 농도를 장기간 증가시키는 결과를 확인하였다.
점차적으로 에스트로겐의 농도를 낮춤으로써, 안드로겐 합성의 길항 조절 자극이 유도된다. 아로마타제 억제제는 남성에서 테스토스테론/에스트로겐 비율의 내인성 재균형을 이루게하고, 결과적으로 상대적 안드로겐 결핍증이 다시 보상된다.
본 발명의 목적을 위한 아로마타제 억제제는 효소 아로마타제를 억제함으로써 에스트로겐을 그들의 대사 전구체로부터 형성되는 것을 막는 모든 성분들이다(생합성의 억제). 그러므로, 아로마타제 억제제로서 적절한 모든 성분들은 아로마타제의 기질로 적절한 것, 예를 들어, 테스토락톤 (17a-옥사-D-호모안드로스트-1,4-디엔-3,17-디온, 문헌 [Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 49,672 (1979)]에 기재됨), 안드로스타-4,6-디엔-3,17-디온, 안드로스타-4,6-디엔-17β-올-3-온 아세테이트, 안드로스타-1,4,6-트리엔-3,17-디온, 4-안드로스텐-19-클로로-3,17-디온, 4-안드로스텐-3,6,17-트리온 (문헌 [Endocrinology, Vol 92, No. 3, page 874 (1973)]에 기재됨), 19-알키닐화 스테로이드 (독일 특허 공개 제 3124780호에 기재됨), 10-(1, 2-프로파디에닐)-스테로이드 (독일 공개 제3124719호에 기재됨), 19-티오-안드로스탄 유도체 (유럽 특허 공고 제100566호에 기재됨), 4-안드로스텐-4-올-3, 17-디온 및 그의 에스테르 (문헌 [Endocrinology,Vol 100, No. 6, page 1684 (1977)] 및 미국 특허 제4235893호에 기재됨), 1-메틸-15α-알킬-안드로스타-1, 4-디엔-3, 17-디온 (독일 특허 공개 제3539244호에 기재됨), 10β-알키닐-4, 9(11)-에스트라디엔 유도체 (독일 특허 공개 제3644358호에 기재됨) 및 1,2β-메틸렌-6-메틸렌-4-안드로스텐-3, 17-디온 (유럽 특허 출원 제0250262호에 기재됨) 등이 있다.
따라서, 본 발명에 따라, 선택적 아로마타제 억제제는 남성의 상대적 안드로겐 결핍증을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 것이 바람직하다. 선택적 아 로마타제 억제제는 아로마타제를 위한 기질로 작용하는 화합물로 정의되고, 사용되는 투여량은 임상적으로 적절한 방법으로 아로마타제를 제외한 다른 효소에는 영향을 미치지 않는다.
본 발명에 따른 통상의 선택적 아로마타제 억제제로서는 예를 들어, 스테로이드성 화합물, 1-메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 (독일 특허 공개 제3322285호, 아타메스탄), 4-히드록시기-안드로스텐-3,17-디온 (포르메스탄) 및 비스테로이드성 아로마타제 억제제, (RS)-5-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조-(1,5α)-피리딘 히드로클로라이드 (Cancer Res., 48, pp 834-838, 1988; 파드로졸), 4-[시아노-α-(1,2,4-트리아졸-1-일)-벤질] 벤조니트릴 (CGS 20267), 5-[시클로펜틸리덴-(1-이미다졸릴)-메틸]-티오펜-2-카르보니트릴 (유럽 특허 공개 제0411735호; 펜트로졸), 2,2'-[5-(1H',2',4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-페닐렌]-비스(2'-메틸프로피오니트릴) (아리미덱스) 및 (6-[1-(4-클로로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일)-메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸 디히드로클로라이드 (보로졸) 등이 있다.
상기 선택적 아로마타제 억제제의 목록은 망라되지 않았고, 상기된 문헌 및 공고에 기재된 다른 화합물 및 요구조건을 만족시키는 다른 모든 화합물도 고려된다.
아로마타제 억제제로 수개월 동안 치료받은 고연령의 남성의 경우에 길항 조절 작용이 감소될 것이라는 추측과는 대조적으로, 예를 들어, BPH 환자에서 아타메스탄으로 장기간 연구한 자료에 의하면, 24주 내지 48주 동안 치료한 후에도 여전히 테스토스테론 농도가 상당히 증가됨을 보인다.
표 2는 위약 (100 mg/d, 300 mg/d 및 600 mg/d)과 비교하여 4가지 방법으로 연구한 24주의 상응하는 결과를 나타낸다.
[표 2]
아타메스탄을 사용한 테스토스테론 혈청 농도 (ng/ml)
표 3 및 4는 48주간 치료한 후의 결과를 나타낸다.
[표 3]
아타메스탄을 사용한 테스토스테론 혈청 농도 (ng/ml)
[표 4]
아타메스탄을 사용한 테스토스테론 혈청 농도 (ng/ml)
에스트로겐 농도를 점차적으로 낮추는 것은 안드로겐 합성의 길항적 조절 자극을 유도한다. 어느 정도는 안드로겐/에스트로겐 균형이 다시 "저연령" 범위로 되돌려지도록 내인성 테스토스테론 치환이 일어난다. 이는 선택적 아로마타제 억제 제 아타메스탄으로 고연령 남성 (평균 연령 60세 이상)을 장기간 치료한 결과를 입증한다.
수개의 임상 연구에서, 아타메스탄을 다양한 투여량으로 48주까지의 기간 동안 이 연령군의 남성에게 투여하여 존재하는 BPH를 치료하였다. 환자 집단에 대한 아타메스탄 치료로 인하여, 테스토스테론/에스트라디올 비율이 테스토스테론쪽으로 상당히 변화되는 결과를 보였다. 표 5는 아타메스탄를 환자 집단에 투여하기 전과후의 테스토스테론/에스트로겐의 비율을 4개의 연구 및 7개의 치료 집단으로부터 제공한다.
[표 5]
아타메스탄으로 인한 T/E2비율의 변화
아타메스탄의 투여는 테스토스테론/에스트라디올의 균형이 안드로겐 성분쪽으로 재설정되는데 부합한다. 이 작용은 전체 관찰 기간 동안 치료한지 최대 48주의 치료까지 검출되었다. 비록 100 mg 내지 600 mg의 1일 투여량에서는 말단 에스트로겐 감소가 동일한 강도이었지만, 높은 투여량에서는 안드로겐 비율이 높아지는 쪽으로 향하는 경향이 있었다.
저연령과 비교하여 60세 이상의 환자 연령군 중 30% 내지 50%만큼 감소된 테스토스테론 우세성 (상대적 안드로겐 결핍증)이 "남성 갱년기" 증상을 일으킨 것으로 짐작되고, 따라서 본 발명의 목적은 외인성 호르몬을 공급할 필요없이 내인성 테스토스테론 치환을 증진시킴으로써 안드로겐과 에스트로겐의 본래의 "힘의 균형"을 복귀시키는 것이다. 연령층에 만연하는 비율이 저연령층에서의 값과 비교하여 30% 내지 50% 감소의 결과 즉, 언제나 초기치의 50% 내지 70% 감소라는 것을 이해하는 것을 바탕으로, 상응하는 "저연령층" 초기치는 각 개인 환자에서 계산될 수 있다. 따라서, 30% 또는 50%의 감소를 보상받기 위해서는 230:1의 테스토스테론/에스트라디올 비율을 갖는 70세의 환자는 229:1 내지 460:1의 범위에서 새로운 균형으로 조절되야만한다. 표 6은 표 4에 기재된 아타메스탄 연구의 환자 집단에 대해 계산한 결과이다.
[표 6]
다양한 1일 아타메스탄 투여량에서 "저연령층"의 계산된 T/E2범위와 측정된 값의 비교
100 mg의 1일 투여량에서, 표적 범위는 일반적으로 쉽게 얻어진다. 그러나,더 높은 투여량에서 결과는 다소 표적 범위를 초과한다.
따라서 테스토스테론 및 에스트라디올의 혈청 농도를 측정하면, 목적하는 호르몬 균형을 달성하였는지, 임의적으로(optionally) 투여량 조절을 수행할 수 있는지에 대하여 조기 진단이 가능하다.
일반적으로, 매일 25 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 50 mg 내지 600 mg의 아타메스탄 또는 다른 아로마타제 억제제의 생물학적으로 동일 효과량이 남성의 상대적 안드로겐 결핍증을 치료하기 위하여 사용된다.
아로마타제 억제제는 예를 들어, 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
바람직한 경구 투여를 위한 적절한 방법으로는, 당업계의 기술자에게 통상적으로 사용되고 익숙한 방법으로, 경구적으로 투여될 아로마타제 억제제의 제조를 위해서 통상적으로 생약으로 사용되는 첨가제 및 운반체(vehicle)와 함께 제조될 수 있는, 특히 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 알약, 현탁액 또는 용액이 있다.
본 발명에 따라 제조된 약제는 투여 단위 당 활성 성분으로서 아로마타제 억 제제 아타메스탄을 50 mg 내지 500 mg의 투여량으로 함유하는 것 외에, 통상적으로 사용되는 첨가제, 운반체(vehicle) 및(또는) 희석제 또는 다른 아로마타제 억제제를 생물학적으로 동일 효과 투여량으로 함유한다.
정제로서 아로마타제 억제제 아타메스탄의 제조를 위한 통상적인 조성물을 하기 실시예에 제시한다.
(정제 압축기 상에서 통상의 방법으로 제조됨)
아로마타제 억제제가 남성 갱년기를 치료하기 위해 사용되는 경우, 에스트로겐 농도를 효과적으로 감소시킨다. 치료의 용이한 억제성은, 내인성 테스토스테론 생성의 증진을 위해 아로마타제 억제제를 사용한 치료와 항에스트로겐 물질을 사용하는 것을 구별시킨다. 이미 설명한 대로 약동적 매개변수를 조기 측정함으로써 이루어지는 유망한 치료의 조절은 항에스트로겐 물질로는 가능하지 않다.
Claims (2)
- 남성의 상대적 안드로겐 결핍증을 치료하기 위한, 1종 이상의 선택적 아로마타제 억제제를 포함하는 약제.
- 제1항에 있어서, 상기 선택적 아로마타제 억제제가 아타메스탄, 포르메스탄, 펜트로졸, 아리미덱스, 파드로졸, CGS 20267 및 보로졸인 약제.
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