SK36397A3 - Use of aromatase inhibitors in the preparation of a drug for treating a relative androgen deficiency in men - Google Patents

Use of aromatase inhibitors in the preparation of a drug for treating a relative androgen deficiency in men Download PDF

Info

Publication number
SK36397A3
SK36397A3 SK363-97A SK36397A SK36397A3 SK 36397 A3 SK36397 A3 SK 36397A3 SK 36397 A SK36397 A SK 36397A SK 36397 A3 SK36397 A3 SK 36397A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
men
testosterone
androgen
aromatase inhibitors
estrogen
Prior art date
Application number
SK363-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Radlmaier
Ursula-Friederike Habenicht
Friedmund Neumann
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6529877&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK36397(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of SK36397A3 publication Critical patent/SK36397A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

POUŽITIE INHIBÍTOROV AROMATÁZ NA VÝROBU LIEKOV NA OŠETRENIE RELATÍVNEHO NEDOSTATKU ANDROGÉNU U MUŽOV
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového použitia inhibítorov aromatáz na výrobu lieku na ošetrenie relatívneho nedostatku androgénu u mužov.
Doterajší stav techniky
S pribúdajúcim vekom dochádza u mužov k poklesu testikulárnej produkcie androgénu a k poklesu koncentrácie androgénu v organizme. Na rozdiel od situácie u žien, kedy produkcia estrogénu klesá na kastračné hodnoty v priebehu relatívne krátkej doby, jedná sa u mužov o jav trvajúci desaťročia a iba postupný pokles. Napriek tomu je možné jednoznačne dokázať, že celková koncentrácia testosterónu v sére vo vyššej vekovej skupine je oproti hodnotám u mladých mužov signifikantne znížená. Vzostupom hladiny globulínu, ktorý viaže steroidné hormóny (SHBG), ku ktorému dochádza zároveň s procesom starnutia, klesá naviac podiel voľného, neviazaného, a tým biologicky účinného testosterónu. Ďalej dochádza k tomu, že h>Hina estrogénu v sére, ktorý vzniká priamou premenou z androgénu, neklesá rovnako v závislosti od veku. Tým sa hormonálne prostredie zreteľne posúva.
U mužov je hormonálne prostredie sexuálnych steroidov charakterizované výraznou prevahou androgénu oproti estrogénu. Zatiaľ čo obiehajúca hlavná zložka androgénu, testosterón, sa v sére preukazuje v jednotkách v oblasti nmól/l, meria sa antipód estrogénu, estradiol, iba v oblasti pmól/l. Táto zreteľná prevaha androgénu je v zásade preukázateľná v celom postpubertáinom období života, vykazuje však výrazne rozdielny stupeň tejto dominancie androgénu v závislosti od veku života. S pribúdajúcim vekom, a obzvlášť výrazne pri veku nad 60 rokov, dochádza k menšiemu zdôrazneniu prevahy androgénu. Publikovaný rad meraní, v ktorých sa stanovuje relácia sérum testosterón k séru estradiol pri porovnaní mladých a starších (> 60 rok života) mužov ukazuje tabuľka 1.
Tabuľka 1 Porovnanie pomerov T/E2 v sére mladých a starších mužov
Referencie Mladí (<60 rokov) Starší (>60 rokov) % Pokles
Deslypere et al.1) 206:1 128:1 · - 38 %
Pirke a Dôrr2) 324:1 174:1 - 46 %
Baker et al.3) 372:1 225:1 - 31 %
Murano et al.4)
dopoludnia 155:1 98:1 - 37 %
odpoludnia 160:1 84:1 - 48 %
1) Deslypere, J. P. et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 64, No. 1, 1987 2) Pirke, K. M a Dôrr, P., Acta Endocrinologica, 74 (1973), 792 - 800
3) Baker, H. W. G. et al., Clinical Endocrinology, 5 (1976), 349 - 372 4) Murano, E. P. et al., Acta Endocrinologica, 99 (1982), 619 - 623
Hoci sa v zmienených prácach udáva pomer testosterónu k estradiolu čiastočne v značne rozdielnych rádových veľkostiach - čo je dôsledkom použitých meracích metód - ukazuje sa u starších mužov nápadná zhoda v zistenom relatívnom poklese prebytku testosterónu o 30 - 50 % oproti počiatočnej hodnote u mladých mužov.
Vznikajúci relatívny nedostatok testosterónu sa môže nepriaznivo prejavovať v mnohých ohľadoch. Tak napríklad vzniká domnienka, že poklesom množstva testosterónu, pričom koncentrácie estragónu zostávajú približne rovnaké, má vzniknutá nerovnováha medzi androgénom a estragónom rozhodujúci význam pre vznik benígnej prostatohyperplázie (BPH). Nezávisle od účinku estrogénu je ale možné vidieť relatívny deficit testosterónu per se ako príčinu radu porúch podmienených starnutím. Tu možno menovať ubúdanie svalovej hmoty, spojenej s obmedzením telesnej výkonnosti, pokles hustoty kostí, v jednotlivých prípadoch až do štádia osteoporézy, redukcie libida a potencie a psycho - vegetatívne poruchy. Všetky menované poruchy sa často zhŕňajú pod názvom klimaktérium virile.
Bežné ošetrovanie tohto syndrómu spôsobeného domnele nedostatkom androgénu spočíva doteraz v exogénnom prísune androgénu. Používajú sa orálne účinné androgény a estery testosterónu s dlhým reťazcom s depotným efektom, aplikované intramuskulárne. Tieto formy terapie - eú vhodné na zlepšenie symptómov podmienených nedostatkom androgénu, spôsobia ale len nedostatočné priblíženie fyziologickému stavu.
Ako orálne podávané substancie sa dodáva buď derivát testosterónu, teda nie prirodzený testosterón (napríklad ProvironR) alebo k podávaniu dochádza nadproporcionálnym vzostupom dihydrotestosterónu (DHT), ktorý sa odchyľuje od fyziologickej situácie (napríklad AndriolR). DHT sa na rozdiel od testosterónu zdá byť súčasťou androgénu, ktorá má veľký význam pre vývoj BPH a tiež androgenetickej alopézie.
U depotných prípravkov predstavuje nerovnomerné uvoľňovanie z depotu doteraz neuspokojivo riešený problém; spočiatku dochádza k nárastu množstva testosterónu, ktoré výrazne prevyšuje normálny rozsah, ku koncu intervalu dávkovania oproti tomu k zreteľne nižším hodnotám testosterónu.
Už dlho je známe, že sa na endokrinnom regulačnom okruhu, pomocou ktorého sa u muža udržiava hladina androgénu na konštantnej úrovni, podieľa okrem androgénu tiež estrogén. Podaním farmakologickej dávky estrogénne účinnej substancie, ako napríklad dietylstilbestrolu sa podarilo u pacientov s karcinómom prostaty výrazne potlačiť hypofýzne uvoľňovanie LH a znížiť hladinu testosterónu v sére na kastračnú úroveň.
Zo skúseností s použitím čistých antiandrogénov u pacientov s karcinómom prostaty, ktorí patria do rovnakej vekovej skupiny ako pacienti s klimaktériom virile, sa nechá ohodnotiť miera protiregulačného potenciálu. Ak sa potlačí centrálny tlmiaci účinok androgénov čistými antiandrogénmi ako fiutamid alebo casodex, potom dochádza u tejto vekovej skupiny k protiregulačnému vzostupu koncentrácie testosterónu v sére o asi 50 - 60 % oproti východiskovej hodnote. Pri ošetrovaní trvajúcom viac ako 1 mesiac sa však u pacientov s karcinómom prostaty, ktorým sa podávajú čisté androgény, objavujú príznaky zlyhania aktivity protiregulácie, to znamená počiatočná výrazne zvýšená hladina androgénu opäť klesá (Lund a Rasmussen, 1988, Mahler a Denis, 1990, Delaere a Van Thillo, 1991).
Nápadné je, že úbytku androgénu sa v starobe nezabráni aktiváciou protiregulačného mechanizmu. Príčinou je, že jednak všeobecne s vekom klesá funkcia semenníkov, jednak ale tiež mechanizmus spätnej väzby vykazuje zvýšenú senzitivitu na sexuálne steroidy (Deslypere, J. P. et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 64, č. 1, 1987). Následne z toho vyplýva, že u starších mužov v porovnaní s mladšími (pozri nižšie) dochádza k nižšej protiregulácii, takže pri dlhodobom použití nemožno počítať so zvýšenou koncentráciou androgénu v sére oproti východiskovej hodnote.
Oproti tomu je známe, že u mladších mužov pri dennom ošetrovaní antiestrogénmi (vždy so značným estrogénnym parciálnym účinkom) hodnoty testosterónu sa môžu trvalo zvýšiť tiež pri dlhotrvajúcom ošetrovaní (Treatment of Malé Infertility, Springer-Verlag Berlín, Heidelberg, New York 1982, Fuse, H. et al., Archives of Andrology 31 (1993), str. 139 - 145).
Antiestrogény sa zdajú byť na základe teoretických úvah menej vhodné na ošetrovanie relatívneho nedostatku androgénu u mužov. Tak nemá ošetrovanie antiestrogénmi žiaden vplyv na hladinu estrogénu, pretože ju blokuje účinok estrogénu na jeho receptory. Pri použití antiestrogénov ako blokátora receptora vedie nedostatočná komplianca okamžite k nepriaznivému efektu, kedy v dôsledku nastupujúcej protiregulácie môžz· pôsobiť vyššia koncentrácia estrogénu bezprostredne cez uvoľnené receptory.
Ďalšou nevýhodou ošetrovania antiestrogénom je neistota, či blokáda receptorov estrogénu je rovnako výrazná vo všetkých tkanivách a orgánoch závislých od estrogénu a aký význam má pri použití u mužov vlastná estrogenita, ako ju napríklad vykazuje najznámejší antiestrogén tamoxifén.
Podstata vynálezu
Predložený vynález si kladie za úlohu pripraviť vhodné substancie, ktoré odstránia relatívne nedostatok androgénu u mužov pri súčasnom priblížení fyziologickým hormonálnym pomerom androgénu k estrogénu a odstránia uvedené nevýhody.
Táto úloha sa podľa predloženého vynálezu rieši použitím najmenej jedného inhibítora aromatázy na výrobu lieku na ošetrovanie relatívneho nedostatku androgénu u mužov.
Zistilo sa, že použitie inhibítora aromatázy pri ošetrovaní relatívneho nedostatku androgénu u starších mužov prekvapujúco vedie k dlhodobému zvýšeniu hladiny androgénu.
Stupňovým poklesom koncentrácie estrogénu sa indukuje protiregulačná stimulácia syntézy androgénu. Inhibítory aromatázy vedú k endogénnej rebalancii pomeru testosterón/estrogén u mužov; tým sa opäť vyrovná relatívny nedostatok androgénu.
Inhibítory aromatáz v zmysle predloženého vynálezu sú všetky zlúčeniny, ktoré bránia tvorbe estrogénov z ich metabolických predstupňov inhibíciou enzýmu aromatázy (inhibícia biosyntézy). Ako inhibítory aromatáz sú preto vhodné všetky zlúčeniny, ktoré prichádzajú do úvahy ako substrát pre aromatázy, ako napríklad testolacton (17a-oxa-D-homoandrost-1,4-dién-3,17-dión), popísaný v Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 49, 672 (1979), zlúčeniny popísané v Endocrinology, 1973, vol. 92, č. 3, str. 874 androsta-4,6-dién-3,17-dión, androsta-4,6-dién-17B-ol-3-on-acetát, and rosta-1,4,6-trién-3, 17-d ión,
4-androstén-19-chlór-3,17-dión,
4-androstén-3,6,17-trién,
19-alkynylované steroidy, popísané v nemeckom vykladacom spise 31 24 780, 10-1,2-propadienyl-steroidy, popísané v nemeckom vykladacom spise 31 24 719,
19-tio-deriváty androsténu, popísané v európskej patentovej prihláške zverejnenej pod č. 100 566,
4-androstén-4-ol-3,17-dión a jeho estery, popísané v Endocrinology, 1977, vol. 100, č. 6, str. 1684 a v US patentovom spise 4 235 893, 1-metyl-15a-alkyl-androsta-1,4-dién-3,17 dióny, popísané v nemeckom vykladacom spise 35 39 244, deriváty 10B-alkynyl-4,9(11)-estradiénu, popísané v nemeckom vykladacom spise 36 44 358,
1,2B-metylén-6-metylén-4-androstén-3,17-dión, popísané v európskej patentovej prihláške 0 250 262.
S výhodou sa na výrobu lieku na ošetrovanie relatívneho nedostatku androgénu u mužov podľa predloženého vynálezu používajú selektívne inhibítory aromatáz. Ako selektívne inhibítory aromatáz sa chápu také zlúčeniny, ktoré majú pre aromatázy funkciu substrátu a v použitom dávkovaní neovplyvňujú okrem aromatáz žiadne iné enzýmy klinicky významným spôsobom.
Ako typické selektívne inhibítory aromatáz podľa predloženého vynálezu sú napríklad steroidálne zlúčeniny
1-metyl-androsta-1,4-dién-3,17-dión (DE-A 33 22 285, Atamestan), 4-hydroxy-4-androstén-3,17-dión (Formestan) ako i nesteroidálne inhibítory aromatáz (RS)-5-(4-kyánfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-(1,5a)pyridín hydrochlorid (Cancer Res., 48, str. 834 - 838, Fadrozol),
4- [kyán-a-(1,2,4-triazol-1-yl)-benzyl]-benzonitril (CGS 20267),
5- [cyklopentylidén-(1-imidazolyl)-metyl]-tiofén-2-karbonitril (EP-A 0 411 735, Pentrozol),
2,2-[5-(1 H, 2, 4-triazol-1-y l-metyl)-1,3-fenylén]-bis-(2metylpropionitril) (Arimidex) a (6-[ 1 -(4-chlórfenyl)-1,2,4-triazol-1 -yl)metyl]-1 -metyl-1 Hbenzotriazol dihydrochlorid (Vorozol).
Tento prehľad inhibítorov aromatáz nie je konečný; do úvahy prichádzajú tiež iné zlúčeniny popísané v uvedených prameňoch a publikáciách a všetky ostatné zlúčeniny, ktoré vyhovejú stanoveným požiadavkám.
Oproti predpokladu, že by pri ošetrovaní starších mužov inhibítorom aromatázy po niekoľko mesiacov mohol poľaviť protiregulačný impulz, vykazujú dáta z dlhodobých štúdií, napríklad s Atamestanom na pacientoch s BPH, že i po 24 až 48 týždňoch podávania naďalej trvá signifikančné zvýšenie koncentrácie testosterónu.
Zodpovedajúce výsledky 24-týždennej štúdie v porovnaní s placebom (100 mg/d, 300 mg/d a 600 mg/d) ukazuje tabuľka 2.
Tabuľka 2 Koncentrácia séra testosterónu (ng/ml) za účinku Atamestanu
Denná Počiatočná po 24 delta %
dávka hodnota týždňoch (Medián ± SD)
Placebo 4.13 4.18 6.00 ± 27.64
100 mg 4.41 5.57 29.57 ± 34.70
300 mg 4.50 6.15 40.88 ±156.12
600 mg 3.78 5.40 41.19 ±37.62
Tabuľky 3 a 4 ukazujú výsledky po 48 - týždennom ošetrovaní.
Tabuľka 3 Koncentrácia séra testosterónu (ng/ml) za účinku Atamestanu
Denná Počiatočná po 48 delta %
dávka hodnota týždňoch (X ± SD)
Placebo 4.6 4.1 -0.1 ±43.1
400 mg 4.2 5.4 42.9 ± 53.5
Tabuľka 4 Koncentrácia séra testosterónu (ng/ml) za účinku Atamestanu
Denná Počiatočná po 48 delta %
dávka hodnota týždňoch (X ± SD)
Placebo 4.6 4.6 2.8 ± 26.9
100 mg 5.1 5.9 19.0 ±36.8
300 mg 4.7 6.6 41.7 ±46.4
Odstupňovaným poklesom koncentrácie estrogénu sa indukuje protiregulačná stimulácia syntézy androgénu. Do určitej miery dochádza k endogénnej substitúcii testosterónu, čím sa rovnováha androgén/estrogén uvádza opäť do mladistvej oblasti. To dokladajú výsledky dlhodobého ošetrovania starších mužov (priemerný vek cez 60 rokov) selektívnym inhibítorom aromatázy Atamestanom.
Pri niekoľkých klinických štúdiách sa mužom tejto vekovej skupiny podával na ošetrenie súčasný BPH Atamestan v rozdielnych dávkach a po dobu až 48 týždňov. Výsledky ukazujú, že pri ošetrovaní skupiny pacientov Atamestanom dochádza k významnému posunu pomeru testosterón/estradiol v prospech testosterónu. Tabuľka 5 ukazuje pomer testosterón/estrogén pred a po podávaní Atamestanu skupine pacientov pri 4 štúdiách a 7 ošetrovaných skupinách.
Tabuľka 5 Zmeny pomeru T/E2 za účinku Atamestanu
Ošetrená skupina Počiatočná hodnota Ošetrenie (čas) Rozdiel %
100 mg 248:1 418:1 (48 týžd.) + 41 %
300 mg 236:1 440:1 (48 týžd.) + 46 %
400 mg 207:1 454:1 (48 týžd.) + 54 %
200 mg t.i.d. 116:1 214:1 (8 týžd.) + 46 %
100 mg 196:1 376:1 (24 týžd.) + 48 %
300 mg 199:1 473:1 (24 týžd.) + 58 %
600 mg 170:1 439:1 (24 týžd.) + 61 %
Podávanie Atamestanu vedie priamo k ustanoveniu novej rovnováhy testosterón/estrogén v prospech androgénnej zložky. Tento účinok je možné dokázať po celú dobu pozorovania až do maximálne 48 týždňov ošetrovania. Hoci periférny pokles estrogénu pri denných dávkach 100 až 600 mg je rovnako silný, ukazuje sa trend k väčšiemu zdôrazneniu podielu androgénu pri vysokých dávkach.
Za predpokladu, že u pacientov vo vekovej skupine cez 60 rokov oproti mladším ročníkom spôsobuje dominancia testosterónu znížená o 30 - 50 % (relatívny nedostatok androgénu) ťažkosti mužského klimaktéria, dosahuje sa tak cieľ znova ustanoviť pôvodný pomer síl medzi androgénom a estrogénom podávaním inhibítora aromatázy, s výhodou selektívneho inhibítora aromatázy stimuláciou endogénnej substitúcie testosterónu bez nutnosti exogénneho prísunu hormónov. Na základe údajov, kedy relácia prevažujúca v starobe je 30 - 50 % pokles oproti mladistvým hodnotám, je možné pre každého jednotlivého pacienta vypočítať zodpovedajúcu mladistvú hodnotu. 70-ročnému pacientovi s pomerom testosterón/estradiol 230 : 1 sa podľa toho musí nastaviť nová rovnováha v oblasti medzi 229 : 1 až 460 : 1, aby sa tak vyrovnal predchádzajúci pokles o 30, prípadne 50 %. Tabuľka 6 ukazuje výsledok takého výpočtu pre skupinu pacientov Atamestanovej štúdie uvedeneiy tabuľke 4.
Tabuľka 6 Porovnanie medzi kalkulovanou mladistvou oblasťouT/E2 a zistenými hodnotami za rozdielnych denných dávok Atamestanu
Denná dávka Počiatočná hodnota Kalkulovaná cieľová oblasť na vyrovnanie 30 - 50 % ného poklesu Dosiahnutá hodnota za účinku Atamestanu
100 mg 248:1 354:1-496:1 418:1
300 mg 236:1 337:1-472:1 440:1
400 mg 207:1 296:1-414:1 454:1
100 mg 196:1 280:1-392:1 376:1
300 mg 199:1 284:1-398:1 473:1
600 mg 170:1 243:1-340:1 439:1
Pri dennej dávke 100 mg sa dosahuje cieľová oblasť všeobecne dobre. Pri vyšších dávkach oproti tomu je výsledok o niečo nad cieľovom oblasťou.
Meraním koncentrácie testosterónu a estradiolu v sére sa tak môže včas kontrolovať, či sa dosiahne požadovaná hormonálna rovnováha a či sa má prípadne vykonať prispôsobenie dávkovania.
Všeobecne sa používa na ošetrovanie relatívneho nedostatku androgénu u mužov denná dávka 25 až 1 000 mg, s výhodou 50 až 600 m Atamestanu alebo biologicky ekvivalentne efektívne množstvo iného inhibítora aromatázy.
Inhibítory aromatázy sa môžu podávať napríklad orálne alebo parenterálne. Pri výhodnej orálnej aplikácii pripadajú do úvahy obzvlášť tabletky, dražé, kapsule, pilulky, suspenzie alebo roztoKy,' Ktoré sa môžu vyrábať spôsobom zvyčajným a odborníkom bežným spolu s prísadami a nosnými látkami zvyčajnými vo farmácii pre prípravky orálne aplikovaných inhibítorov aromatáz.
Liek vyrobený podľa vynálezu obsahuje ako účinnú látku v jednotke dávky inhibítor aromatázy Atamestan v množstve 50 až 500 mg okrem bežných pomocných, nosných a/alebo zrieďovacích prostriedkov a ďalších inhibítorov aromatázy v biologicky efektívnom dávkovaní.
Príklad vyhotovenia vynálezu
Typické zloženie prípravku inhibítora aromatázy Atamestanu vo forme tabletiek uvádza nasledujúci príklad:
Príklad
100,0 mg
140,0 mg
70,0 mg 2,5 mg 2,0 mg 0,5 mg
-metyl-androsta-1,4-dién-3,17-dión laktóza kukuričný škrob poly-N-vinylpyrolidón 25 aerosil stearát horečnatý
315,0 mg celková hmotnosť tabletky, ktorá sa vyrába zvyčajným spôsobom na tabletkovacom lise
Pri použití inhibítorov aromatáz na ošetrovanie klimaktérium virile sa koncentrácia estrogénu účinne znižuje. Ľahká kontrolovateľnosť terapie zvýhodňuje ošetrovanie inhibítormi aromatázy kvôli stimulácii endogénnej produkcie testosterónu oproti použitiu antiestrogénov. Ako už bolo uvedené, nie je prospektívne riadenie terapie antiestrogénmi včasným meraním farmakodynamických parametrov možné.

Claims (3)

1. Použitie najmenej jedného inhibítora aromatázy na výrobu lieku na ošetrovanie relatívneho nedostatku androgénu u mužov.
2. Použitie selektívneho inhibítora aromatázy podľa nároku 1.
3. Použitie Atamestanu, Formestanu, Pentrozolu, Arimidexu, Fadrozolu, CGS 20267, Vorozolu podľa nároku 2.
SK363-97A 1994-09-22 1995-09-22 Use of aromatase inhibitors in the preparation of a drug for treating a relative androgen deficiency in men SK36397A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4435368A DE4435368A1 (de) 1994-09-22 1994-09-22 Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann
PCT/EP1995/003733 WO1996009057A1 (de) 1994-09-22 1995-09-22 Verwendung von aromatasehemmern zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung eines relativen androgenmangels beim mann

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK36397A3 true SK36397A3 (en) 1997-08-06

Family

ID=6529877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK363-97A SK36397A3 (en) 1994-09-22 1995-09-22 Use of aromatase inhibitors in the preparation of a drug for treating a relative androgen deficiency in men

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5861389A (sk)
EP (1) EP0782450B1 (sk)
JP (1) JPH10505848A (sk)
KR (1) KR100387345B1 (sk)
CN (1) CN1104243C (sk)
AT (1) ATE241989T1 (sk)
AU (1) AU707997B2 (sk)
BR (1) BR9509155A (sk)
CA (1) CA2200195C (sk)
CZ (1) CZ76097A3 (sk)
DE (2) DE4435368A1 (sk)
DK (1) DK0782450T3 (sk)
ES (1) ES2199255T3 (sk)
FI (1) FI971207A (sk)
HU (1) HUT76981A (sk)
MX (1) MX9702170A (sk)
NO (1) NO971349L (sk)
PL (1) PL182909B1 (sk)
PT (1) PT782450E (sk)
SK (1) SK36397A3 (sk)
WO (1) WO1996009057A1 (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19610645A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Schering Ag Kombination von Dehydroepiandrosteron und Aromatasehemmern und Verwendung dieser Kombination zur Herstellung eines Arzeimittels zur Behandlung eines relativen und absoluten Androgenmangels beim Mann
US5972921A (en) 1997-12-12 1999-10-26 Hormos Medical Oy Ltd. Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men
US7067557B2 (en) * 2000-05-26 2006-06-27 Harry Fisch Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens
WO2001091744A1 (en) 2000-05-26 2001-12-06 Harry Fisch Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens
US6607755B2 (en) * 2001-06-21 2003-08-19 Michael Donald Farley Anti-aromatase pharmaceutical composition for controlling testosterone/estrone ratios
US7173064B2 (en) * 2001-07-09 2007-02-06 Repros Therapeutics Inc. Methods and compositions with trans-clomiphene for treating wasting and lipodystrophy
US7737185B2 (en) * 2001-07-09 2010-06-15 Repros Therapeutics Inc. Methods and compositions with trans-clomiphene
CN1289075C (zh) * 2001-07-09 2006-12-13 佐纳根有限公司 富含反式克罗米酚的克罗米酚组合物的用途
KR100767317B1 (ko) * 2001-12-06 2007-10-17 지티엑스, 인코포레이티드 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 근소모 치료방법
US6586417B1 (en) 2002-04-22 2003-07-01 Nutrisport Pharmacal, Inc. Ester and ether derivatives of 4-hydroxy 4-androstene-3,17-dione and a method for the regulation of athletic function in humans
EP1624863A1 (en) * 2003-01-13 2006-02-15 Michael Farley Improvements in or relating to anti-aromatase composition
WO2004064813A1 (en) * 2003-01-13 2004-08-05 Michael Donald Farley Improvements in or relating to anti-aromatase composition
US20040248989A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
EP1776098A1 (en) * 2004-07-14 2007-04-25 Repros Therapeutics Inc. Trans-clomiphene for the treatment of benign prostate hypertrophy, prostate cancer, hypogonadism, elevated triglycerides and high cholesterol
PL219509B1 (pl) * 2005-02-04 2015-05-29 Repros Therapeutics Inc Zastosowanie kompozycji zawierającej trans-klomifen
JP5785680B2 (ja) * 2005-03-22 2015-09-30 リプロス セラピューティクス インコーポレイテッド トランス−クロミフェン用の投与レジメン
RU2480207C2 (ru) * 2006-05-22 2013-04-27 Хормос Медикал Лтд. Способ лечения хронического абактериального простатита селективными модуляторами рецепторов эстрогена или ингибиторами ароматазы
JP5558358B2 (ja) 2007-10-16 2014-07-23 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド メタボリック症候群用のｔｒａｎｓ−クロミフェン
JPWO2009066712A1 (ja) * 2007-11-21 2011-04-07 クラシエ製薬株式会社 アロマターゼ阻害剤
US20090215738A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Michael Charles Scally Prevention and treatment of an increase in cardiovascular risk, adverse cardiovascular events, infertility, and adverse psychological effects after androgen or gnrh analogue intake
US20090306031A1 (en) * 2009-08-07 2009-12-10 Kneller Bruce W 5alpha-ANDROSTANE-3,6,17-TRIONE (KNELLER'S TRIONE) AND METHODS OF USE THEREFOR
CA2673461C (en) * 2009-08-07 2011-07-26 Bruce W. Kneller 5.alpha.-androstane-3,6,17-trione (kneller's trione) and methods of use therefor
UA113291C2 (xx) 2011-08-04 2017-01-10 Метаболіти транскломіфену і їх застосування
WO2013020215A1 (en) * 2011-08-09 2013-02-14 Adams Kenneth W Use of aromatase inhibitor or estrogen blocker for increasing spermatogenesis or testosterone levels in males
JP6280501B2 (ja) * 2011-09-08 2018-02-14 メレオ バイオファーマ ２ リミテッド 性腺機能低下症および関連疾患の処置ためのアロマターゼ阻害剤の使用
CN102641502A (zh) * 2012-04-25 2012-08-22 中国农业大学 芳香酶抑制剂的新用途
AU2013338311A1 (en) 2012-11-02 2015-05-14 Repros Therapeutics Inc. Trans-clomiphene for use in cancer therapy

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4289762A (en) * 1980-06-27 1981-09-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors
US4322416A (en) * 1980-06-27 1982-03-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-Alkynyl steroids
DE3362176D1 (en) * 1982-07-14 1986-03-27 Akzo Nv Novel 19-thio-androstane derivatives
DE3322285A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3539244A1 (de) * 1985-11-01 1987-05-07 Schering Ag 1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8531745D0 (en) * 1985-12-24 1986-02-05 Erba Farmitalia 10beta-alkynyl-4-9(11)-estradiene derivatives
GB8615092D0 (en) * 1986-06-20 1986-07-23 Erba Farmitalia Androst-4-ene-317-diones
DE3705990A1 (de) * 1987-02-20 1988-09-01 Schering Ag 1-methyl-15(alpha)-(1-oxyalkyl)-androsta-1,4-dien- 3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
GB9226620D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Fujisawa Pharmaceutical Co A new compound fr 901537,production thereof and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN1158570A (zh) 1997-09-03
NO971349L (no) 1997-05-16
EP0782450B1 (de) 2003-06-04
BR9509155A (pt) 1997-10-14
DE59510714D1 (de) 2003-07-10
KR970706002A (ko) 1997-11-03
US5861389A (en) 1999-01-19
NO971349D0 (no) 1997-03-21
PL182909B1 (pl) 2002-04-30
DK0782450T3 (da) 2003-08-18
CZ76097A3 (en) 1997-07-16
ES2199255T3 (es) 2004-02-16
WO1996009057A1 (de) 1996-03-28
MX9702170A (es) 1998-04-30
AU3651895A (en) 1996-04-09
ATE241989T1 (de) 2003-06-15
CA2200195A1 (en) 1996-03-28
AU707997B2 (en) 1999-07-29
CN1104243C (zh) 2003-04-02
KR100387345B1 (ko) 2003-08-30
FI971207A0 (fi) 1997-03-21
EP0782450A1 (de) 1997-07-09
PL319299A1 (en) 1997-08-04
FI971207A (fi) 1997-03-21
HUT76981A (hu) 1998-01-28
CA2200195C (en) 2008-04-22
DE4435368A1 (de) 1996-03-28
PT782450E (pt) 2003-09-30
JPH10505848A (ja) 1998-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK36397A3 (en) Use of aromatase inhibitors in the preparation of a drug for treating a relative androgen deficiency in men
JP3645489B2 (ja) 男性におけるテストステロン欠乏を平衡化し、同時に前立腺を保護する医薬組合せ物
US7067557B2 (en) Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens
HU214598B (hu) Eljárás fogamzásgátló és hormonterápiához alkalmazható, ösztrogént és progesztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US20040235812A1 (en) Pharmaceutical composition comprisng an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male
JP2011057706A (ja) アロマターゼ阻害剤とビスホスホネートの組み合わせ
AU730777B2 (en) Combination of dehydroepiandrosterone and aromatase inhibitors and use of this combination for the production of a pharmaceutical agent for treating a relative and absolute androgen deficiency in men
US20020156059A1 (en) Pharmaceutical combination preparations that contain aromatase inhibitors and substances with estrogenic action as well as their use
US20030232798A1 (en) Adrenal enzyme inhibitors
MXPA98007214A (en) Combination of dehydroepiandrosterone and aromatase inhibitors and use of this combination for the production of a pharmaceutical agent to treat a relative or absolute deficiency of androgen in the hom
ZA200307516B (en) Single dose aromatase inhibitor for treating infertility.
WO2003082299A1 (en) Improved hormone replacement therapy
CA2163878A1 (en) Agents containing a compound with an anti-androgen effect and a compound with a competitive, progesterone-antagonistic effect
SK284442B6 (sk) Použitie steroidných antagonistov estrogénových receptorov na antikoncepciu pre mužov
DE10134768A1 (de) Pharmazeutische Kombinationspräparate enthaltend Aromatasehemmer und Substanzen mit estrogener Wirkung sowie ihre Verwendung