PL182909B1 - Środek leczniczy do leczenia względnego niedoboru androgenów u mężczyzny - Google Patents
Środek leczniczy do leczenia względnego niedoboru androgenów u mężczyznyInfo
- Publication number
- PL182909B1 PL182909B1 PL95319299A PL31929995A PL182909B1 PL 182909 B1 PL182909 B1 PL 182909B1 PL 95319299 A PL95319299 A PL 95319299A PL 31929995 A PL31929995 A PL 31929995A PL 182909 B1 PL182909 B1 PL 182909B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- testosterone
- men
- treatment
- substance
- dione
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 claims abstract description 28
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 claims 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 67
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 33
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 22
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 19
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 19
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 8
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 8
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 8
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 8
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 8
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001517 counterregulatory effect Effects 0.000 description 6
- -1 Proviron®) Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 4
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 4
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 4
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000037867 male androgen deficiency Diseases 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940106582 estrogenic substances Drugs 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Abstract
1. Srodek leczniczy do leczenia wzglednego niedoboru androgenów u mezczyzny, skladajacy sie ze znanych substancji pomocniczych i substancji czynnej, znamienny tym, ze jako eliminujaca wzgledny niedobór androgenów u mezczyzny substancje czynna zawiera w jednostce dawkowania 50-600 mg selektywnej substancji hamujacej aromataze o nazwie 1-metyloandrostadieno-1,4-dion-3,17 lub zawiera biologicznie równoefektywna ilosc innej se- lektywnej substancji hamujacej aromataze. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy do leczenia względnego niedoboru androgenów u mężczyzny, składający się ze znanych substancji pomocniczych i substancji czynnej.
Wraz z rosnącym wiekiem dochodzi u mężczyzny do spadku wytworzenia jądrowych androgenów i stężenia androgenów w organizmie. W przeciwieństwie do sytuacji u kobiety, u której wytwarzanie estrogenów spada w ciągu porównawczo krótkiego okresu do wartości kastracyjnej, chodzi w przypadku mężczyzny o trwający przez dziesięciolecia rozwój wydarzeń i o tylko stopniowy spadek. Daje się jednak jednoznacznie stwierdzić, że całkowite stężenie testosteronu w surowicy w wyższej grupie wiekowej jest wyraźnie obniżone w porównaniu z wartościami u młodych mężczyzn. Wskutek równocześnie z procesem starzenia zachodzącego wzrostu globuliny wiążącej hormony steroidowe (SHBG) obniża się nadto udział wolnego, nie związanego i tym samym biologicznie czynnego testosteronu. Ponadto zwraca na siebie uwagę to, że poziom estrogenów w surowicy, chociaż powstają one wskutek bezpośredniego przekształcenia z androgenów, nie w taki sam sposób zmienia się w zależności od wieku. Tym samym środowisko hormonalne wyraźnie przesuwa się.
U mężczyzny hormonlane środowisko steroidów płciowych jest znamienne wyraźną przewagą androgenów w porównaniu z estrogenami. Podczas gdy krążącą główną składową androgenów, czyli testosteron, wykrywa się w surowicy w jednostkach z zakresu eιmol/l, to estrogenowy oponent, czyli estradiol, mierzy się w zakresie pmol/l. Ta wyraźna przewaga androgenów zasadniczo jest stwierdzalna w całym okresie życia po dojrzewaniu, jednakże ukazuje się wyraźnie różniący się przejaw tej dominacji androgenowej w zależności od wieku. Wraz z rosnącym wiekiem, a wyraźniej odbija się to w wieku ponad 60-letnim, natrafia się na mniej wyraźne zaznaczenie przewagi androgenowej. Opublikowane serie pomiarów, w których określano relację testosteronu w surowicy do estradiolu w surowicy w porównaniu młodych ze starszymi (> 60 rok życia) mężczyznami, ukazuje tabela 1.
182 909
Tabela 1
Porównanie stosunku-T/E^ w surowicy u młodych i starszych mężczyzn
| Odsyłacz | Młody (< 60 lat) | Stary (> 60 lat) | %Δ (spadek) |
| Deslypere et al. | 206:1 | 128:1 | -38% |
| Pirke & Dóit 2) | 324:1 | 174:1 | -46% |
| Baker et al. 3) | 372:1 | 225:1 | -31% |
| 4) Murano et al. przed południem | 155:1 | 98:1 | -38% |
| po południu | 160:1 | 84:1 | -48% |
Deslypere, J.P. i współpracownicy, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 64, No. 1, 1987 2) Pirke, K.M.& Doerr, P., Acta Endocrinologica, 74(1973), 792-800 3) Baker, H.W.G. i współpracownicy, Clinical Endocrinology, 5(1976), 349-372
4) Murano, E.P. i współpracownicy, Acta Endocrinologica, 99(1982), 619-623
Chociaż we wspomnianych pracach stosunek testosteronu do estradiolu częściowo podaje się w wyraźnie różnych rzędach wielkości - co należy sprowadzić do stosowanych różnych metod pomiarowych - to w przypadku starszych mężczyzn ukazuje się uderzająca zgodność w znalezionych względnych spadkach przewagi testosteronu o 30-50% w porównaniu z wartością odniesienia u młodych mężczyzn.
Powstający względny niedobór testosteronu może niekorzystnie oddziaływać pod wieloma względami. I tak np. przypuszcza się, że stan nierównowagi między androgenami i estrogenami, zachodzący wskutek spadku testosteronu przy łącznie prawie niezmiennym stężeniu estrogenów, ma decydujące znaczenie dla powstawania łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Niezależnie od działań estrogenów można jednak sam względny deficyt testosteronu uczynić odpowiedzialnym za szereg zaburzeń uwarunkowanych wiekiem. Należy tu wspomnieć spadek masy mięśniowej, idący w parze z ograniczeniem wydolności ustrojowej, spadek gęstości kości, w poszczególnych przypadkach aż do osteoporozy, zmniejszenie popędu płciowego i potencji, oraz zaburzenia psycho-wegetatywne. Te wszystkie omówione zaburzenia często zestawia się pod nazwą Klimakterium virile.
Powszechnie stosowane leczenie tego przepuszczalnie przez niedobór androgenów uwarunkowanego syndromu polega dotychczas na egzogennym doprowadzeniu androgenów. Stosuje się doustnie czynne androgeny i domięśniowo aplikowane długołańcuchowe estry testosteronu, wykazujące przedłużony efekt. Te postacie terapii są odpowiednie do polepszania objawów uwarunkowanych niedoborem androgenów, jednak stwarzają tylko niedostateczne przybliżenie do stanu fizjologicznego.
Jako doustnie aplikowaną substancję albo doprowadza się pochodną testosteronu (np. Proviron®), a więc nie żaden naturalny testosteron, albo podawanie idzie w parze z odbiegającym od sytuacji fizjologicznej, ponadproporcjonalnym wzrostem dihydrotestosteronu (DHT, np. Andriol'u®). W przeciwieństwie do testosteronu DHT wydaje się być składnikiem androgenowym, który ma wielkie znaczenie dla wywoływania BPH, a także androgentycznego wyłysienia.
W przypadku preparatów o przedłużonym działaniu nierównomierne uwalnianie z zapasu dotychczas stanowi problem rozwiązany jeszcze nie zadowalająco; początkowo dochodzi tu do wyraźnie ponad normalny zakres wykraczającego wzrostu testosteronu, pod koniec tego przedziału dawkowania natomiast dochodzi do wyraźnie obniżonych wartości testosteronu.
182 909
Od dawna wiadomo, że w wewnątrzwydzielnicznym kręgu regularnym, dzięki któremu u mężczyzny utrzymuje się ilość androgenów na stałym poziomie, obok androgenów uczestniczą też estrogeny. Dzięki substancjom estrogenoczynnym, takim jak dwuetylostylbestrol, udaje się u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego stłumić w daleko idącej mierze przysadkowe uwalnianie-LH i obniżyć poziom testosteronu w surowicy do poziomu kastracji.
Z doświadczeń nad zastosowaniem czystych antyandrogenów u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy należą do takiej samej grupy wiekowej, jak pacjenci z Klimakterium virile, daje się oszacować rozmiar potencjału przeciwregulacyjnego. Jeśli przez czyste antyandrogeny, takie jak Flutamid lub Casodex wstrzymuje się ośrodkowe działanie hamujące androgenów, to w tej grupie wiekowej dochodzi do przeciwregulacyjnego wzrostu stężenia testosteronu w surowicy o około 50-60% względem wartości wyjściowej. W przypadku ponad miesiąc trwającego leczenia pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, leczonych antyandrogenami, ukazały się jednak wskazówki o osłabnięciu aktywności przeciwregulacji, tj. początkowo wyraźnie podwyższony poziom androgenów znowu opadł (Lund i Rasmussen, 1998; Mahler i Denis, 1990; Delaere i Van Thillo, 1991).
Uderzające jest to, że spadkowi androgenów w starości nie zapobiega się przez zaktywowanie mechanizmu przeciwregulacyjnego. Jako przyczyna tego obowiązuje to, że po pierwsze wraz z wiekiem na ogół słabnie czynność jąder, po drugie jednak mechanizm sprzężenia zwrotnego też wykazuje wzmożoną wrażliwość na steroidy płciowe (Deslypere, J.P. i współpracownicy, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 64, No. 1, 1987). W następstwie należy wychodzić z tego, że u starszych mężczyzn w porównaniu z młodszymi (patrz niżej) występuje mniej wyraźna przeciwregulacja, dlatego w długotrwałym stosowaniu nie należy liczyć się z żadnym, względem wartości wyjściowej podwyższonym stężeniem androgenów w surowicy.
W przeciwieństwie do tego wiadomo, że u młodszych mężczyzn przez codzienne traktowanie antyestrogenami (o każdorazowo znacznym estrogenowym działaniu częściowym) wartości testosteronu długotrwale podwyższają się też w leczeniu długoterminowym (Treatment of Male Infertility, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, Nowy Jork 1982; Fuse, H. i współpracownicy, Archives of Andrology 31 (1993) 139-145).
Na podstawie teoretycznych rozważań antyestrogeny wydają się mało odpowiednie do leczenia względnego niedoboru androgenów u mężczyzny. I tak leczenie antyestrogenami nie ma żadnego wpływu na poziom estrogenów, ponieważ blokują one działanie estrogenów przy ich receptorze. W przypadku stosowania antyestrogenów jako substancji blokujących receptory prowadziła niewystarczająca podatność natychmiast do niekorzystnego skutku, ponieważ z powodu następującej przeciwregulacji wyższe stężenie estrogenów mogło działać bezpośrednio poprzez obecnie uwolnione receptory.
Dalszą niedogodnością leczenia antyestrogenami jest niepewność, czy blokada receptorów estragenowych jest jednakowo silnie wyrażona we wszystkich, od estrogenów zależnych tkankach i narządach, i jakie znaczenie dla stosowania u mężczyzny ma estrogeniczność własna, taka jaką np. wykazuje najbardziej znany antyestrogen, czyli Tamoxifen.
Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie odpowiedniego środka, który usuwałby relatywny niedobór androgenów u mężczyzny wobec równoczesnego przybliżenia do fizjologicznego stosunku hormonalnego androgenów do estrogenów i zapobiegałby omówionym niedogodnościom.
Cel ten osiąga się za pomocą środka leczniczego do leczenia względnego niedoboru androgenów u mężczyzn, składającego się ze znanych substancji pomocniczych i substancji czynnej i wyróżniającego się według wynalazku tym, że jako eliminującą względny niedobór androgenów u mężczyzny substancję czynną zawiera w jednostce dawkowania 50-600 mg selektywnej substancji hamującej aromatazę o nazwie 1-metyloandrostadieno-1,4-dion-3,17 lub zawiera biologicznie równoefektywną ilość innej selektywnej substancji hamującej aromatazę.
182 909
Korzystnie środek ten jako substancję czynną zawiera biologicznie równoefektywną ilość selektywnej substancji hamującej aromatazę, wybranej ze zbioru obejmującego 4-hydroksyandrosteno-4-dion-3,17, 5-[cyklo{p;ntylideno-(imidazolilo-1)-metylo]-tiofenokarbonitryl2, 2Ζ-[5-ΊΗ, 2, 4-'iiaz>lilo-1-metylo)-1,3-fenyleno]-bis-(2'-metylopropionitryl), chlorowodorek iRS>5<i4c)ganoffnylo))5,6,7,84etnahydroimidazo-(1, 5a)-pirydyny, 4-[cyjano-a-(1,2,4-triazolilo-1)-benzylo]-benzonitryl i dwuchlorowodorek (6-[1-i4-chlorofenylo)-1,2,4-triazolilo-1-metylo]-1 H-benzotriazolu.
Stwierdzono, że stosowanie substancji hamujących aromatazę w przypadku leczenia względnego niedoboru androgenów u starszych mężczyzn nieoczekiwanie prowadzi do długotrwałego podwyższenia poziomu androgenu.
Przez stopniowe obniżenie stężenia estrogenów indukuje się przeciwregulncyjnego stymulowanie syntezy androgenów. Substancje hamujące aromatazę prowadzą do endogennego rebnlnosownoia stosunku testosteron/estrogen u mężczyzny; dzięki temu ponownie zostaje wyrównany względny niedobór androgenów.
Substancjami hamującymi aromatazę w myśl niniejszego wynalazku są wszystkie te związki, które na drodze zahamowania enzymu aromatazy (zahamowanie biosyntezy) przeszkadzają w tworzeniu się estrogenów z ich metabolicznych prekursorów. Jako substancje hamujące aromatazę są przeto odpowiednie wszystkie te związki, które wchodzą w rachubę jako substrat dla aromatazy, takie przykładowo jak w Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 49, 672 (1979) opisany Testolacton (17a-oksa-D-homotuidrostadieno-l,4-dion-3.17, jak w „Endocrinolfgy” 1973, tom 92, nr 3, strona 874 opisane związki: androstadieno-4,6-dion-3,17, octan androstadien-4,6-ol-17e-onu-3, androstatrieno-1,4,6-dion-3,17,
19-chloroandrosteno-4-dion-3,17, androsteno-4-trion-3,6,17, jak w DOS nr 31 24 780 opisane 19-alkinylowane steroidy, jak w DOS nr 31 24 719 opisane 10-(propadien-1,2-yio)-steroidy, jak w europejskim zgłoszeniu, publikacja nr 100 566, opisane pochodne ^-tioandrostanu, jak w „Endocrmology” 1977, tom 100, nr 6, strona 1684 i w opisie patentowym Stanów
Zjednoczonych Ameryki nr 4,235,893 opisany androsten-4-olo-4-dion-3,17 i jego estry, jak w DOS nr 35 39 244 opisany 1-metylo-15a-alkiloa^^os'^i^i^^^:^^^1,4-dion-3,17, jak w DOS 36 44 358 opisane pochodne 10e-alkinyloestra-dienu-4,9(11) i, jak w europejskim zgłoszeniu patentowym 0 250 262 opisany ^e-metyleno6-metyienoandrosteoo-4-dioo-3,17.
Korzystnie do wytwarzania środka leczniczego do leczenia względem niedoboru androgenów u mężczyzn stosuje się według niniejszego wynalazku selektywne substancje hamujące aromatazę. Pod określeniem selektywnych substancji hamujących aromatazę należy rozumieć takie związki, które funkcjonująjako substrat dla aromatazy i w stosowanym dawkowaniu na żadne poza aromatazą, inne enzymy nie wywierają wpływu w klinicznie znaczący sposób.
Jako zgodne z wynalazkiem, typowe selektywne substancje hamujące aromatazę służą przykładowo związki steroidowe:
1-metyloandrostadieno-1,4-dion-3,17 (DE-A 33 22 285; Atamestan),
4-hydroksyaodrosteno-4-dion-3,17 (Formestan), oraz niesteroidowe substancje hamujące aromatazę:
chlorowodorek (RS)-5-(4-cyjaoofeoylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidćaro-(1, 5a)-pirydyny (Cancer Res., 48, strony 834-838, 1988; Fadrozol),
4- [cyjαoo-α-(1,2,4-triazolilo-1)-beozylo]-benzooitryl (CGS 20267),
5- [cyklopentylideno-(imidazolilo-1)-metylo]-tiffenokarbomtryl-2 (EP-A 0 411 735; Pentrozol),
2,2'-[5-(1H',2,4-triazolilo-1-metylo)-1,3-fenyleno]-bis-(Z-metylopropiomtyl) (Arimidex) oraz dwuchlorek (6-[1-(4-chlorofenylo)-1,2,4-triazolilo- 1 -metylo]-1 Hl-benzoiri^z)olu (Vorozol).
182 909
Poprzednie wyszczególnienie selektywnych substancji hamujących aromatazę nie jest kończące; w rachubę wchodzą także inne, w omówionych broszurach i publikacjach omówione związki oraz wszystkie inne związki, które spełniają postawione żądania.
Przeciwko przypuszczeniu, że w przypadku leczenia starszych mężczyzn substancją hamującą aromatazę w ciągu kilku miesięcy mógłby osłabnąć impuls przeciwregulacyjny, świadczą dane z długotrwałych badań, np. za pomocą Atamestan'u na pacjentach z BPH, iż nawet po 24-48 tygodniowym leczeniu nadal występuje znaczące podwyższenie stężenia testosteronu.
Odpowiednie wyniki 24-tygodniowego, poczwórnego badania w porównaniu z placebo (100 mg/dzień, 300 mg/dzień i 600 mg/dzień) ukazuje tabela 2.
Tabela 2
Stężenie testosteronu w surowicy (ng/ml) wobec Atamestan'u
| Dawka dzienna | Wartość wstępna | Po upływie 24 tygodni | Δ % (średnia ± SD) |
| placebo | 4,13 | 4,18 | 6,00 ± 27,64 |
| 100 mg | 4,41 | 5,57 | 25,57 ± 34,70 |
| 300 mg | 4,50 | 6,15 | 40,88 ± 156,12 |
| 600 mg | 3,78 | 5,40 | 41,19 ±37,62 |
Tabele 3 i 4 ukazują wyniki po upływie 48-tygodniowego leczenia.
Tabela 3
Stężenie testosteronu w surowicy *ng/ml) wobec Atamestan'u
| Dawka dzienna | Wartość wstępna | Po upływie 48 tygodni | A % (X± SD) |
| placebo | 4,6 | 4,1 | -0,1 ±43,1 |
| 400 mg | 4,2 | 5,4 | 42,9 ± 53,5 |
Tabela 4
Stężenie testosteronu w surowicy (ng/ml) wobec Atamestan'u
| Dawka dzienna | Wartość wstępna | po upływie 48 tygodni | A % (X±SD) |
| placebo | 4,6 | 4,6 | 2,8 ± 26,9 |
| 100 mg | 5,1 | 5,9 | 19,0 ±38,8 |
| 300 mg | 4,7 | 6,6 | 41,7 ±46,4 |
Przez stopniowe obniżenie stężenia estrogenów indukuje się przeciwregulacyjne stymulowanie syntezy androgenów. W pewnej mierze dochodzi do endogennego podstawienia testosteronu, wskutek czego równowaga androgen/estrogen ponownie zawraca do „młodzieńczego” zakresu. Udowadniają to wyniki długotrwałego leczenia starszych mężczyzn (średni wiek powyżej 60 lat) za pomocą selektywnej substancji hamującej aromatazę, tj. za pomocą Atamestan'u.
W wielu klinicznych badaniach mężczyznom tej grupy wiekowej w celu leczenia istniejącego BPH podawano Atamestan w różnym dawkowaniu i w ciągu okresu do 48 tygodni. Wyniki pokazują, że w warunkach leczenia Atamestan'em w zespole pacjentów występuje znaczące przesunięcie stosunku testosteron/estradiol na rzecz testosteronu. Tabela 5 odtwarza stosunek testosteron/estradiol przed i po podaniu Atamestan'u zespołowi pacjentów z 4 badań i 7 grup leczonych.
182 909
Tabela 5
Zmiany stosunku T/E2 wobec Atamestan'u
| Grupa leczona | Wartość wstępna | Leczenie (punkt czasowy) | % A |
| 100 mg | 248:1 | 418:1 (48 tydzień) | + 41% |
| 300 mg | 236:1 | 440:1 (48 tydzień) | + 46% |
| 400 mg | 207:1 | 454:1 (48 tydzień) | + 54% |
| 200 mg t.i.d. | 116:1 | 214:1 (8 tydzień) | + 46% |
| 100 mg | 196:1 | 376:1 (24 tydzień) | + 48% |
| 300 mg | 199:1 | 473:1 (24 tydzień) | + 58% |
| 600 mg | 170:1 | 439:1 (24 tydzień) | + 61% |
Podawanie Atamestan'u prowadzi na ogół do nowego nastawienia równowagi testosteron/estradiol na rzecz składnika androgenowego. Działanie to było stwierdzalne w ciągu całego okresu obserwacyjnego aż do co najwyżej 48 tygodnia leczenia. Chociaż obwodowe obniżenie estrogenów przy dziennych dawkowaniach 100 mg - 600 mg było równie silnie wyrażone, to pojawia się trend do silnego podkreślenia udziału androgenowego przy wysokich dawkowaniach.
Wobec przypuszczenia, że obniżona o 30-50% dominacja testosteronu (względnego niedoboru androgenów) w grupie wiekowej pacjentów powyżej 60 lat w porównaniu z młodszymi rocznikami powoduje obraz dolegliwości „męskiego klimakterium”, osiąga się zatem cel, tj. odtworzenie pierwotnego „stosunku sił” między androgenami a estrogenami, drogą podawania, korzystnie selektywnej, substancji hamującej aromatazę dzięki stymulacji endogennego podstawienia testosteronu bez konieczności egzogennego doprowadzania hormonów. Na podstawie tego, że panująca w starości relacja jest wynikiem 30-50% obniżenia w porównaniu z wartościami młodzieńczymi, tzn. wciąż jeszcze wynosi 50-70% wartości wstępnej, można dla każdego poszczególnego pacjenta obliczyć odpowiednią „młodzieńczą” wartość wstępną. 70-letni pacjent ze stosunkiem testosteron/estradiol równym 230:1 musi zatem zostać nastawiony na nową równowagę w zakresie od 229:1 do 460:1, aby wyrównany został poprzedni 30-50% spadek. Tabela 6 ukazuje wynik takiego obliczenia dla zespołu pacjentów z badań Atamestan'u, wyszczególnionych w tabeli 4.
Tabela 6
Porównanie miedzy obliczonym „młodzieńczym” zakresem T/E2 i zmierzonymi wartościami w warunkach różnych dziennych dawkowań Atamestan'u
| Dawka dzienna | Wartość wstępna | Obliczony zakres celowy dla wyrównania 30-50% obniżenia | Uzyskana wartość przy Atamestan'ie |
| 100 mg | 248:1 | 354:1 ->496:1 | 418:1 |
| 300 mg | 236:1 | 337:1 ->472:1 | 440:1 |
| 400 mg | 207:1 | 296:1 -> 414:1 | 454:1 |
| 100 mg | 196:1 | 280:1 — 392:1 | 376:1 |
| 300 mg | 199:1 | 284:1-> 398:1 | 473:1 |
| 600 mg | 170:1 | 243:1—> 340:1 | 439:1 |
182 909
Za pomocą dziennej dawki 100 mg na ogół dobrze trafia się na zakres celowy. W przypadku wyższych dawkowań natomiast plasuje się wynik nieco powyżej zakresu celowego.
Przez pomiar stężenia testosteronu i estradiolu w surowicy można tym samym wcześnie sprawdzić, czy osiągnięto zamierzoną równowagę hormonów i ewentualnie podjąć dopasowanie dawki.
Na ogół stosuje się dziennie 25-1000 mg, korzystnie 50-600 mg, Atmestan'u lub biologicznie równoefektywną ilość innej substancji hamującej aromatazę w celu leczenia względnego niedoboru androgenów u mężczyzny.
Substancję hamującą aromatazę można aplikować np. doustnie lub pozajelitowo. Do korzystnego podawania doustnego wchodzą w rachubę zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, zawiesiny lub roztwory, które można w zwykły i dla fachowca znany sposób wytwarzać za pomocą dodatków i substancji nośnikowych, rozpowszechnionych w farmacji galenowej do sporządzania preparatów doustnie aplikowanych substancji hamujących aromatazę.
Jako substancję czynną na jednostkę dawkowania środek leczniczy, wytworzony według wynalazku, zawiera Atamestan w ilości 50-500 mg obok zwykłych środków pomocniczych, nośników i/lub rozcieńczalników, albo zawiera inną substancję hamującą aromatazę w biologicznie równoefektywnej dawce.
W niżej podanym omówieniu skrótem Dl oznaczono publikację: Epilepsia 32 (suppl. 6), 1991, strony 34-37, a skrótem D2 oznaczono publikację: Ann. Med., 25 (3), 1993, strony 235-241.
Należy podkreślić, że wynalazek dotyczy środka zawierającego selektywną substancję hamującą aromatazę, tj. spełnia kryterium nowości rozwiązania. Rozwiązanie to wskazuje też na niezbędną nieoczywistość rozwiązania. Opisane w publikacji D2, wyniki uzyskane za pomocą związku DTH nie sugerują specjaliście przedmiotu wynalazku. Związek DHT jest metabolitem testosteronu i tak jak sam testosteron dysponuje silną czynnością androgenową (patrz D2, Abstract, wiersz 12 i strona 238, prawa szpalta, wiersze 35-37). Ten związek DHT nie stanowi zatem żadnej selektywnej substancji hamującej aromatazę w sensie zgodnym z wynalazkiem. Ten DTH nie funkcjonuje jako podłoże dla aromatazy i nie może zostać przeprowadzony w związek aromatyczny. W przypadku obserwowanego, po aplikacji związku DTH, działania na poziom testosteronu chodzi przede wszystkim o efekt egzogennego zastępowania, natomiast według wynalazku dochodzi do endogennego zastępowania testosteronu. Wskutek stopniowego obniżania stężenia estrogenu indukuje się przeciwregulacyjne stymulowanie syntezy androgenu. Cel według wynalazku, inaczej niż w przypadku traktowania związkiem DHT, osiąga się bez egzogennego doprowadzania hormonu.
Również opisane w publikacji Dl wyniki, uzyskane za pomocą Testolacton'u, nie mogą sugerować rozwiązania według wynalazku. W przypadku Testolacton'u również chodzi nie o związek o specjalnym działaniu hamującym aromatazę, lecz o związek o dalszych działaniach endokryno-farmakologicznych. Raz działa on androgenowo (patrz Eil & Edelson, 1984 i Cocconi, 1994). Dalej ma on działanie antyandrogenowe (patrz Cocconi, 1994 i Vigerski et al., 1982). Poza tym odnośnie znalezionego podwyższenia poziomu androgenów wobec Testolacton'u należy podkreślić, że otrzymane wyniki mogą całkowicie polegać na błędach pomiarowych, powodowanych krzyżową reakcją stosowanych oznaczeń (patrz opinie z publikacji Cummings'a et al., 1998). Omówione publikacje Dl i D2 w żaden sposób nie sugerują specjaliście rozwiązania według wynalazku, w którym środek zawiera selektywne substancje hamujące aromatazę. Przeciwstawione substancje czynne mają zupełnie inny mechanizm oddziaływania na organizm, stąd też nie stanowią. żadnego adekwatnego porównania dla selektywnych substancji hamujących aromatazę.
Typowy skład preparatu substancji hamującej aromatazę, tj. Atamestańu, o postaci tabletki odtworzono w niżej podanym przykładzie:
182 909
100,0 mg 140,0 mg 70,0 mg
Przykład
2,5 mg 2,0 mg 0,5 mg
- metyloandrostadieno-1 ^-dionu^ ,17 laktozy skrobi kukurydzianej pnli-N-winylopirolidonu 25 krzemionki koloidalnej (Aerosil) stearynianu magnezu
315,0 mg łączny ciężar tabletki, którą w znany sposób wytwarza się na tabletkarce.
W przypadku stosowania substancji hamujących aromatazę w celu leczenia Klimakterium virile skutecznie obniża się stężenie estrogenów. Leczenie za pomocą substancji hamującej aromatazę w celu stymulowania endogennego wytwarzania testosteronu odznacza się łatwą sterowałnością terapii w porównaniu ze stosowaniem antyestrogenów. Jak już wspomniano' za pomocą antyestrogenów nie jest możliwe prospektywne sterowanie terapią przez wczesny pomiar parametrów farmakodynamicznych.
182 909
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (2)
1. Środek leczniczy do leczenia względnego niedoboru androgenów u mężczyzny, składający się ze znanych substancji pomocniczych i substancji czynnej, znamienny tym, że jako eliminującą względny niedobór androgenów u mężczyzny substancję czynną zawiera w jednostce dawkowania 50-600 mg selektywnej substancji hamującej aromatazę o nazwie 1-metyloandrostadieno-1,4-dion-3,17 lub zawiera biologicznie równoefektywną ilość innej selektywnej substancji hamującej aromatazę.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera biologicznie równoefektywną ilość selektywnej substancji hamującej aromatazę, wybranej ze zbioru obejmującego 4-hydroksyandrosteno-4-dion-3,17, 5-[cykopentylideno-(imidazolilo-1)-metylo]-tiofenokarbonitryl-2, 2,2'-[5-(1H',2'-4-triaz!Olilo-l-met'ylo)il,3-eenyleno]-bis-(2'-metYlpprppionitryl), chlorowodorek (RŚ)-5-(4-cyjanofenylo)-5,6,7,8-tetr£ahydroimidazo-(1, 5a)-pirydyny, 4-[cyjanoα-(1,2,4-t:riazolilo-1)-benzylo]-benznnitryl i dwuchlorowodorek (6-[1-(4-chlorofenylo)-1 '2,4-triazolilo-1 -metylo]-1 H-berzrotriarolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4435368A DE4435368A1 (de) | 1994-09-22 | 1994-09-22 | Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann |
| PCT/EP1995/003733 WO1996009057A1 (de) | 1994-09-22 | 1995-09-22 | Verwendung von aromatasehemmern zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung eines relativen androgenmangels beim mann |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL319299A1 PL319299A1 (en) | 1997-08-04 |
| PL182909B1 true PL182909B1 (pl) | 2002-04-30 |
Family
ID=6529877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95319299A PL182909B1 (pl) | 1994-09-22 | 1995-09-22 | Środek leczniczy do leczenia względnego niedoboru androgenów u mężczyzny |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5861389A (pl) |
| EP (1) | EP0782450B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10505848A (pl) |
| KR (1) | KR100387345B1 (pl) |
| CN (1) | CN1104243C (pl) |
| AT (1) | ATE241989T1 (pl) |
| AU (1) | AU707997B2 (pl) |
| BR (1) | BR9509155A (pl) |
| CA (1) | CA2200195C (pl) |
| CZ (1) | CZ76097A3 (pl) |
| DE (2) | DE4435368A1 (pl) |
| DK (1) | DK0782450T3 (pl) |
| ES (1) | ES2199255T3 (pl) |
| FI (1) | FI971207A0 (pl) |
| HU (1) | HUT76981A (pl) |
| MX (1) | MX9702170A (pl) |
| NO (1) | NO971349L (pl) |
| PL (1) | PL182909B1 (pl) |
| PT (1) | PT782450E (pl) |
| SK (1) | SK36397A3 (pl) |
| WO (1) | WO1996009057A1 (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19610645A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Schering Ag | Kombination von Dehydroepiandrosteron und Aromatasehemmern und Verwendung dieser Kombination zur Herstellung eines Arzeimittels zur Behandlung eines relativen und absoluten Androgenmangels beim Mann |
| US5972921A (en) * | 1997-12-12 | 1999-10-26 | Hormos Medical Oy Ltd. | Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men |
| JP2003534375A (ja) | 2000-05-26 | 2003-11-18 | フィッチ，ハリー | 選択性抗エストロゲン薬を用いた男性におけるアンドロゲン欠乏症の治療法 |
| US7067557B2 (en) * | 2000-05-26 | 2006-06-27 | Harry Fisch | Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens |
| US6607755B2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-08-19 | Michael Donald Farley | Anti-aromatase pharmaceutical composition for controlling testosterone/estrone ratios |
| US7173064B2 (en) * | 2001-07-09 | 2007-02-06 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene for treating wasting and lipodystrophy |
| RU2297218C2 (ru) * | 2001-07-09 | 2007-04-20 | Зонаджен, Инк. | Способы и материалы для лечения тестостероновой недостаточности у мужчин |
| US7737185B2 (en) * | 2001-07-09 | 2010-06-15 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene |
| EP2289503B1 (en) * | 2001-12-06 | 2016-06-29 | University of Tennessee Research Foundation | Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators |
| US6586417B1 (en) | 2002-04-22 | 2003-07-01 | Nutrisport Pharmacal, Inc. | Ester and ether derivatives of 4-hydroxy 4-androstene-3,17-dione and a method for the regulation of athletic function in humans |
| AU2003203010A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-08-13 | Michael Donald Farley | Improvements in or relating to anti-aromatase composition |
| EP1624863A1 (en) * | 2003-01-13 | 2006-02-15 | Michael Farley | Improvements in or relating to anti-aromatase composition |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| MX2007000050A (es) * | 2004-07-14 | 2007-07-10 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el tratamiento de hipertrofia de prostata benigna, cancer de prostata, hipogonadismo, trigliceridos elevados y colesterol elevado. |
| BRPI0606528A8 (pt) * | 2005-02-04 | 2018-03-13 | Repros Therapeutics Inc | composição para uso no fabrico de medicamentos de tratamento da infertilidade masculina e uso da mesma |
| JP5785680B2 (ja) * | 2005-03-22 | 2015-09-30 | リプロス セラピューティクス インコーポレイテッド | トランス−クロミフェン用の投与レジメン |
| KR101505884B1 (ko) * | 2006-05-22 | 2015-03-25 | 호르모스 메디칼 리미티드 | 만성 비세균성 전립선염 치료용 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 아로마타아제 저해제 |
| CA2702710C (en) | 2007-10-16 | 2013-05-07 | Repros Therapeutics, Inc. | Trans-clomiphene for metabolic syndrome |
| CN102335269B (zh) * | 2007-11-21 | 2013-06-19 | 客乐谐制药株式会社 | 芳香酶抑制剂 |
| US20090215733A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Michael Charles Scally | Therapy for the prophylaxis or treatment of adverse body composition changes and/or decreased muscle strength after androgen or gnrh analogue intake |
| US20110034429A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Kneller Bruce W | 5a-ANDROSTANE-3,6,17-TRIONE (KNELLER'S TRIONE) AND METHODS OF USE THEREFOR |
| US20090306031A1 (en) * | 2009-08-07 | 2009-12-10 | Kneller Bruce W | 5alpha-ANDROSTANE-3,6,17-TRIONE (KNELLER'S TRIONE) AND METHODS OF USE THEREFOR |
| UA113291C2 (xx) | 2011-08-04 | 2017-01-10 | Метаболіти транскломіфену і їх застосування | |
| CA2881604C (en) * | 2011-08-09 | 2021-09-14 | Kenneth W. Adams | Use of aromatase inhibitor or estrogen blocker for increasing spermatogenesis or testosterone levels in males |
| ES2613667T3 (es) * | 2011-09-08 | 2017-05-25 | Mereo Biopharma 2 Limited | Composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de aromatasa |
| CN102641502A (zh) * | 2012-04-25 | 2012-08-22 | 中国农业大学 | 芳香酶抑制剂的新用途 |
| CN104994877A (zh) | 2012-11-02 | 2015-10-21 | 利普生物药剂公司 | 用于癌症治疗的反式-克罗米芬 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4289762A (en) * | 1980-06-27 | 1981-09-15 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors |
| US4322416A (en) * | 1980-06-27 | 1982-03-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-Alkynyl steroids |
| EP0100566B1 (en) * | 1982-07-14 | 1986-02-19 | Akzo N.V. | Novel 19-thio-androstane derivatives |
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3539244A1 (de) * | 1985-11-01 | 1987-05-07 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8531745D0 (en) * | 1985-12-24 | 1986-02-05 | Erba Farmitalia | 10beta-alkynyl-4-9(11)-estradiene derivatives |
| GB8615092D0 (en) * | 1986-06-20 | 1986-07-23 | Erba Farmitalia | Androst-4-ene-317-diones |
| DE3705990A1 (de) * | 1987-02-20 | 1988-09-01 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-(1-oxyalkyl)-androsta-1,4-dien- 3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3926365A1 (de) * | 1989-08-04 | 1991-02-07 | Schering Ag | Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| GB9226620D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | A new compound fr 901537,production thereof and use thereof |
-
1994
- 1994-09-22 DE DE4435368A patent/DE4435368A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-09-22 US US08/809,582 patent/US5861389A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 PL PL95319299A patent/PL182909B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 DE DE59510714T patent/DE59510714D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 BR BR9509155A patent/BR9509155A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-09-22 AT AT95934094T patent/ATE241989T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 EP EP95934094A patent/EP0782450B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 WO PCT/EP1995/003733 patent/WO1996009057A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-09-22 PT PT95934094T patent/PT782450E/pt unknown
- 1995-09-22 ES ES95934094T patent/ES2199255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 JP JP8510608A patent/JPH10505848A/ja active Pending
- 1995-09-22 CZ CZ97760A patent/CZ76097A3/cs unknown
- 1995-09-22 AU AU36518/95A patent/AU707997B2/en not_active Ceased
- 1995-09-22 SK SK363-97A patent/SK36397A3/sk unknown
- 1995-09-22 CN CN95195216A patent/CN1104243C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 KR KR1019970701850A patent/KR100387345B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 HU HU9701697A patent/HUT76981A/hu unknown
- 1995-09-22 DK DK95934094T patent/DK0782450T3/da active
- 1995-09-22 CA CA002200195A patent/CA2200195C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 MX MX9702170A patent/MX9702170A/es not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-21 FI FI971207A patent/FI971207A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 NO NO971349A patent/NO971349L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5861389A (en) | 1999-01-19 |
| EP0782450A1 (de) | 1997-07-09 |
| NO971349L (no) | 1997-05-16 |
| MX9702170A (es) | 1998-04-30 |
| AU3651895A (en) | 1996-04-09 |
| CN1158570A (zh) | 1997-09-03 |
| WO1996009057A1 (de) | 1996-03-28 |
| NO971349D0 (no) | 1997-03-21 |
| KR100387345B1 (ko) | 2003-08-30 |
| EP0782450B1 (de) | 2003-06-04 |
| AU707997B2 (en) | 1999-07-29 |
| CZ76097A3 (en) | 1997-07-16 |
| JPH10505848A (ja) | 1998-06-09 |
| DE4435368A1 (de) | 1996-03-28 |
| PL319299A1 (en) | 1997-08-04 |
| DK0782450T3 (da) | 2003-08-18 |
| ATE241989T1 (de) | 2003-06-15 |
| ES2199255T3 (es) | 2004-02-16 |
| HUT76981A (hu) | 1998-01-28 |
| CN1104243C (zh) | 2003-04-02 |
| CA2200195A1 (en) | 1996-03-28 |
| DE59510714D1 (de) | 2003-07-10 |
| FI971207A (fi) | 1997-03-21 |
| BR9509155A (pt) | 1997-10-14 |
| PT782450E (pt) | 2003-09-30 |
| CA2200195C (en) | 2008-04-22 |
| SK36397A3 (en) | 1997-08-06 |
| FI971207A0 (fi) | 1997-03-21 |
| KR970706002A (ko) | 1997-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL182909B1 (pl) | Środek leczniczy do leczenia względnego niedoboru androgenów u mężczyzny | |
| RU2327461C2 (ru) | Способы лечения и/или подавления прироста массы | |
| EP0984780B1 (en) | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes | |
| Sonino et al. | Medical therapy for Cushing's disease | |
| US20070197666A1 (en) | Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia or for the long-term prevention of acute urinary retention | |
| EP1289519B1 (en) | Methods of treating androgen deficiency in men using clomiphene | |
| KR19990077337A (ko) | 산화질소 신타제 기질 및(또는) 산화질소 공여체로의 요실금치료법 | |
| BG61798B1 (bg) | Метод и фармацевтичен състав за лечение на простатнахиперплазия на база 5 алфа-редуктазен инхибитор | |
| Galbraith et al. | Androgens and prostate cancer: biology, pathology and hormonal therapy | |
| US20050272717A1 (en) | Treatment of aromatase inhibitor therapy-related osteoporosis | |
| AU730777B2 (en) | Combination of dehydroepiandrosterone and aromatase inhibitors and use of this combination for the production of a pharmaceutical agent for treating a relative and absolute androgen deficiency in men | |
| CN1905882A (zh) | 血管内膜增厚抑制剂 | |
| MXPA98007214A (en) | Combination of dehydroepiandrosterone and aromatase inhibitors and use of this combination for the production of a pharmaceutical agent to treat a relative or absolute deficiency of androgen in the hom | |
| Schaison | Antiandrogens in polycystic ovary syndrome | |
| ZA200407057B (en) | Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia or for the long-term prevention of acute urinary retention |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090922 |