PT1589976E - ''utilização de uma combinação de um inibidor de aromatase, uma progestina e um estrogénio para o tratamento de endometriose'' - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE UMA COMBINAÇÃO DE UM INIBIDOR DE AROMATASE, UMA PROGESTINA E UM ESTROGÉNIO PARA O TRATAMENTO DE ENDOMETRIOSE" A presente invenção refere-se ao tratamento de endometriose utilizando uma combinação de um inibidor de aromatase, uma progestina e um estrogénio como especificado na reivindicação 1. A endometriose é caracterizada pela presença de tecido do tipo endometrial fora da cavidade uterina e é frequentemente um estado observado nas mulheres em pré-menopausa. Estima-se que afecta entre 2-10% de mulheres em idade fértil. Este tecido do tipo endometrial responde do mesmo modo que o endométrio normal a alterações ao ambiente hormonal durante o ciclo menstrual, de modo que quando as concentrações de estrogénio e progesterona se alteram, o tecido cresce e transborda do mesmo modo que o próprio endométrio. Os sintomas de endometriose incluem dor pélvica, dismenorreia e dispareunia e são frequentemente encontrados em associação com infertilidade, embora a sua relação exacta com a infertilidade, excepto na endometriose grave, permaneça incerta. [para uma revisão geral de endometriose e actuais estratégias de tratamento, o utilizador deve referir: Olive DL. Pritts EA. (2001) New England Journal of Medicine. 345(4): 266-75]. Ambas as abordagens médica e cirúrgica e uma combinação das duas são utilizadas numa tentativa para erradicar a doença, todavia, em muito casos, o tratamento é não curativo e a doença e os seus sintomas associados regressam. 1 0 estrogénio é o mitogénio mas bem definido que aumenta o crescimento e a inflamação neste tecido extra-uterino dando origem a aumento de dor pélvica. Tratamentos que inibem a produção da principal fonte de estrogénio em mulheres pré-menopausa, nomeadamente os ovários, ou que criam uma denominada pseudomenopausa foram utilizados para tratar com sucesso a endometriose. Na classe anterior, os análogos agonistas da hormona de libertação da hormona gonadotrófica (análogos de GnRH) inibem a produção de LH e, a um nivel menor, a FSH da glândula pituitária conduzindo à inibição da produção de estradiol pelos ovários. Esta diminuição das concentrações de estradiol em circulação no intervalo pós-menopausa resulta num melhoramento da dor pélvica e dos sintomas de pressão e regressão de implantes do endométrio. São também utilizados Danazol e agentes progestogénicos para tratar a doença. 0 tratamento com os análogos de GnRH embora eficaz está limitado a 6 meses devido aos efeitos potenciais na densidade mineral do osso. 0 tratamento com danazol está também limitado devido aos seus efeitos colaterais androgénicos. Não é raro que os doentes possam não tolerar e/ou responder às abordagens médicas actualmente disponíveis. Adicionalmente, existe uma incidência elevada de recorrência.

Por exemplo, 18 meses após completar um curso de 6 meses de depósito de Lupron™ (que contém o agonista de GnRH leuprolide), apenas 52% dos doentes tinham um alívio significativo da dor. A taxa de recorrência da dor no resto dos doentes foi de aproximadamente 5-20% por ano (atingindo uma taxa média cumulativa em 5 anos tão elevada quanto 53%). A taxa de recorrência aos 5 anos foi tão elevada quanto 75% em formas graves de endometriose [ver Rice VM (2002) Annals of the New 2

York Academy of Sciences 955:343-352]. Em mulheres tratadas para a dor pélvica, os sintomas normalmente regressam bastante rapidamente após a finalização da terapia. Durante um periodo de tempo após o tratamento médico, todavia, a intensidade dos sintomas é menos grave. As taxas de recorrência após tratamento com agonistas de GnRG são semelhantes aquelas após danazol, e ambas são semelhantes às obtidas com excisão cirúrgica.

Trabalhos recentes demonstraram que outras fontes de estrogénio, adicionalmente aos ovários, contribuem para o desenvolvimento e presença continuada de endometriose. Em particular, niveis elevados de actividade de aromatase local e produção de estrogénio no tecido endometriótico per se parece ser central para a manutenção e patofisiologia da endometriose. Assim, foram sugeridos inibidores da aromatase para o tratamento da endometriose [Bulun et ai., (2000) Human Reproduction Update 6(5), 413-418; Bulun et al., (2000) Trends in Endocrinology and Medicine 11(1), 22-27].

Análogos de GnRH administrados continuamente, inibindo a produção de gonadotropinas da glândula pituitária, reduzem as concentrações de estradiol em circulação no intervalo de pós-menopausa. Não seria de esperar que os inibidores da aromatase diminuíssem as concentrações de estradiol no soro, todavia, em mulheres em pré-menopausa devido ao mecanismo de retroacção, o eixo hipotalâmico-pituitária, de modo a que quando as concentrações de estradiol em circulação caem, a glândula pituitária produz mais gonadotropinas que, por sua vez, estimulam a produção de estrogénio pelos ovários. Foi colocada a hipótese de as concentrações aumentadas da gonadotropina, a hormona de estimulação do folículo (FSH) poder resultar na formação de quistos no ovário. Seria expectável que a utilização 3 concomitante de um agente de progestina com o inibidor da aromatase diminuísse este aumento brusco nas gonadotropinas da pituitária. Outro benefício da administração concomitante de uma progestina é que seria expectável provocar directamente o adelgaçamento do endométrio eutópico, devido ao efeito progestogénico dominante.

Embora o estrogénio possua um papel patológico na endometriose, também possui um efeito protector em vários tecidos, tais como o ósseo. Assim, o tratamento da endometriose com terapias que baixam o estrogénio pode possuir um efeito colateral devido à inibição dos efeitos protectores de estrogénio adicionalmente à inibição dos efeitos patológicos do estrogénio. Por exemplo, tratamento da endometriose com análogos de GnRH conduz a níveis castrantes de estrogénio resultando em efeitos colaterais, incluindo hemorragia vaginal transiente, afrontamentos, secura vaginal, diminuição da libido, sensibilidade mamária, insónia, depressão, irritabilidade e fadiga, dor de cabeça, osteoporose, e diminuição da elasticidade da pele.

Assim, são necessárias estratégias que inibam os sintomas de endometriose derivados do estrogénio com efeitos colaterais mínimos. Seria expectável que a combinação de um inibidor de aromatase com uma progestina tivesse alguma vantagem na relação com a perda óssea. Todavia, a adição adicional de um estrogénio a esta combinação não apenas iria prevenir a perda óssea mais eficazmente do que a adição de uma progestina isoladamente, mas também seria expectável que parasse o progresso da hemorragia que se observa normalmente com progestinas. Todavia, seria expectável que a adição de um estrogénio a doentes com endometriose em combinação com a terapia parcial de redução de 4 estrogénio de um inibidor de aromatase em mulheres em pré-menopausa exacerbasse o estado ou reduzisse a eficácia do tratamento com o inibidor da aromatase. Na verdade, utilizando um modelo de endometriose em estudos com murganhos de tipo selvagem e murganhos com a aromatase desactivada, Fang et al., descobriram que a adição de estrogénio ao inibidor da aromatase letrozole resultou em aumentos nos tamanhos da lesão endometriótica e, desse modo, exacerba a endometriose [Fang et al., (2002) Journal of Clinicai Endocrinology & Metabolism 87(7), 3460-3466]. Estudou-se a combinação de um inibidor de aromatase, uma progestina e um estrogénio e verificou-se, surpreendentemente, que a adição de um estrogénio para a combinação de um inibidor de aromatase e uma progestina, ao contrário das expectativas, resulta numa paliação eficaz dos sintomas em mulheres com endometriose grave. Para além disso, esta terapia de combinação foi bem tolerada com apenas rubores moderados, observação do progresso e sem alterações significativas entre a linha de base e medições de densitometria óssea à anca e espinha após tratamento. O documento US-A-2002/156059 divulga uma combinação de um inibidor de aromatase com um estrogénio e um gestagénio, utilizados como uma terapia de substituição de estrogénio. O documento US-A-5550107 divulga uma combinação de um antiestrogénio com uma progestina e um inibidor de aromatase para o tratamento de cancro da mama e do endométrio.

Assim, de acordo com a invenção, é proporcionada a utilização de uma combinação de um inibidor de aromatase, uma progestina e um estrogénio como especificado na reivindicação 1, no fabrico de um medicamento para o tratamento de endometriose. 5

Os compostos podem ser proporcionados numa composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um inibidor de aromatase, uma progestina e um estrogénio em mistura com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitáveis.

Para evitar a dúvida numa tal composição farmacêutica, os componentes podem ser formulados como se segue: (i) o inibidor da aromatase, progestina e estrogénio misturados em conjunto numa única formulação; (ii) dois dos componentes misturados em conjunto numa única formulação e um componente formulado separadamente, para dosagem simultânea ou sequencial; ou (iii) cada componente formulado separadamente, para dosagem simultânea ou sequencial.

Nesta descrição, um inibidor de aromatase é definido como um composto que previne os estrogénios de serem formados a partir dos seus precursores metabólicos por inibição da enzima aromatase. Exemplos de inibidores da aromatase incluem: (i) a testolactona (17a-oxa-D-homoandrost-l,4-dieno-3,17-diona) que é descrita no "Journal of Clinicai Endocrinology and Metabolism" 49, 672 (1979); (ii) os compostos acetato de androsta-4,6-dieno-3,17- diona, androsta-4,6-dien-17.beta.-ol-3-ona, androsta-1,4,6-trieno-3,17-diona, 4-androsteno-19--cloro-3,17-diona, 4-androsteno-3,6,17-triona que 6 são descritos em "Endocrinology" 1973, Vol. 92, N° 3, pág 874, (iii) os esteróides 19-alquinilados que são descritos na

Patente Alemã número DE 3124780, (iv) os 10-(1,2,-propadienil)-esteróides que são descritos no Pedido de Patente Alemã número DE 3124719, (v) os derivados de 19-tio-androstano que são descritos no Pedido de Patente Europeia, publicação n° EP 100566, (vi) a 4-androsten-4-ol-3,17-diona e os seus ésteres que são descritos em "Endocrinology" 1977, Vol. 100, N° 6, pág 1684 e Pat U.S. N° 4235893, (vii) a l-metil-15.alfa.-alquil-androsta-1,4-dieno-3,17- -diona que é descrito no Pedido de Patente Alemã número DE 3539244, (viii) os derivados de 10.beta.-alquinil-4, 9(11)-estradieno que são descritos no Pedido de Patente Alemã número DE 3644358 e (ix) a 1, 2.beta.-metileno-6-metileno-4-androsteno-3,17- diona que é descrita no Pedido de Patente Europeia EP 250262. Os inibidores da aromatase úteis na presente invenção são seleccionados de: atamestano, formestano, fadrozole, letrozole, pentrozole, anastrozole e vorozole. 7

Um inibidor de aromatase mais preferido é o anastrozole. 0 anastrozole pode ser administrado a uma dose e/ou horário para distribuir entre 0,1 e 10 mg/dia, de um modo preferido, entre 0,5 e 5 mg/dia, de um modo muito preferido é administrado anastrozole a 1 mg/dia.

Nesta descrição, uma progestina é definida como uma substância progestacional natural ou sintética que mimetiza algumas ou todas as acções da progesterona. Exemplos de progestinas incluem derivados de 19-nortestosterona, tais como estranos e gonanos, e derivados de 17a-acetoxiprogesterona (pregnanos). Exemplos de estranos incluem: noretindrona e seus acetatos, e diacetato de etinodiol. Exemplos de gonanos incluem norgestrel e levonorgestrel e os derivados menos androgénicos derivados de levonorgestrel, tais como desogestrel, norgestimato, e gestodeno. As progestinas úteis na presente invenção são seleccionadas de norgestrel, levonorgestrel, noretindrona, acetato de noretindrona, desogestrel, norgestimato e diacetato de etinodiol. Uma progestina preferida é levonorgestrel. O Levonorgestrel pode ser administrado a uma dose e/ou horário para distribuir entre 0,05 e 0,15 mg/dia, de um modo preferido 0,1 mg/dia.

Nesta descrição, os estrogénios são definidos como compostos que possuem actividade agonista no receptor do estrogénio. Estão contemplados agonistas parciais e agonistas totais, mas os agonistas totais são preferidos. Os estrogénios úteis na presente invenção são seleccionados a partir do agonista parcial tamoxifeno e os agonistas totais de estrogénio, estradiol, mestranol e etinilestradiol. Agonistas totais preferidos incluem estrogénio, estradiol e etinilestradiol. Estrogénios preferidos incluem etinilestradiol e mestranol. Um 8 estrogénio mais preferido é etinilestradiol. 0 etinilestradiol pode ser administrado a uma dose e/ou horário para distribuir entre 0,01 e 0,06 mg/dia, de um modo preferido 0,02 mg/dia.

Convenientemente, os componentes de progestina e estrogénio da combinação da invenção podem ser proporcionados por uma pílula contraceptiva de combinação compreendendo um estrogénio e uma progestina. Exemplos dessas pílulas contraceptivas incluem comprimidos compreendendo: (i) etinilestradiol e noretindrona; (ii) etinilestradiol e norgestimato; (iii) etinilestradiol e desogestrel; (iv) etinilestradiol e levonogestrel; (v) etinilestradiol e gestodene; (vi) etinilestradiol e norgestrel; e (vii) mestranol e noretindrona.

Uma combinação preferida de pílula contraceptiva compreende etinilestradiol e levonogestrel.

Num aspecto da invenção, a administração é realizada continuamente, durante pelo menos 6 meses. Todavia, o tratamento durante 1 a 2 anos também está contemplado. O tratamento superior a 2 anos também está contemplado. 9 0 tratamento de mulheres em pré-menopausa é o mais preferido, todavia, o tratamento de mulheres em pós-menopausa também estaria contemplado nas mulheres para as quais a terapia de substituição de estrogénio seria considerada, contudo presentemente contra-indicada devido às preocupações em relação à endometriose.

Noutro aspecto, a combinação da invenção está contemplada para doentes que são refractários a uma combinação de ressecção cirúrgica e/ou um ou mais cursos de tratamento hormonal anterior ou subsequente. Exemplos dessa terapia hormonal incluem tratamento com análogos de GnRH. 0 termo 'ressecção cirúrgica' refere-se à remoção cirúrgica de implantes endometrióticos e/ou lise de adesões provocadas por cicatrização da endometriose. Essa remoção pode compreender a ablação através de, por exemplo, um laser.

De modo a realizar a invenção, a combinação pode ser proporcionada numa única formulação ou em formulações múltiplas, compreendendo um ou mais dos componentes da combinação. A administração dos elementos da combinação pode ser administrada simultaneamente ou cada componente pode ser administrado em diferentes tempos. A administração simultânea é preferida. A combinação pode ser proporcionada em várias formulações, tais como parentericamente (e. g., suspensões aquosas ou oleosas) ou oralmente (e. g., comprimidos, pós, cápsulas, grânulos, suspensões aquosas ou oleosas). De um modo preferido, a combinação é proporcionada numa formulação oralmente disponível para ser administrado diariamente. Todavia, a formulação de libertação lenta ou depósito ou formulações transdérmicas podem também ser utilizadas para administrar a combinação. 10

Para preparar formulações farmacêuticas úteis na invenção, podem ser adicionados veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis, aos componentes da composição que podem ser sólidos ou líquidos. Preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas e hóstias.

Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes de desintegração de comprimidos; também pode ser um material de encapsulação.

Em pós, o veículo é um sólido dividido finamente que está em mistura com o componente activo dividido finamente. Em comprimidos, o componente activo é misturado com o veículo possuindo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.

Veículos adequados incluem magnésio, carbonato, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau. 0 termo formulação pretende incluir a mistura do componente activo com material de encapsulação como um veículo proporcionando uma cápsula em que o componente activo (com ou sem outros veículos) é rodeado por um veículo que está, deste modo, em associação com este. De um modo semelhante, estão incluídas hóstias. Os comprimidos, pós, hóstias, e cápsulas podem ser utilizados como forma de dosagem sólida adequados para administração oral. 11

Composições em forma líquida incluem soluções, suspensões, e emulsões. Soluções em água estéril ou água-propilenoglicol dos compostos activos podem ser mencionadas como um exemplo de preparações líquidas adequadas para administração parentérica. As composições líquidas podem também ser formuladas em solução em solução aquosa de polietilenoglicol. As soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, agentes aromatizantes, estabilizadores, e agentes de espessamento adequados, como desejado. Suspensões aquosas para utilização oral podem ser preparadas por dispersão do componente activo dividido finamente em água, juntamente com um material viscoso, tal como gomas sintéticas naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. A formulação farmacêutica pode estar numa forma de dosagem unitária. Nessa forma, a composição é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, contendo a embalagem quantidades discretas das preparações, por exemplo, comprimidos em embalagens, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode também ser, ela própria, uma cápsula, hóstia, ou comprimido, ou pode estar num número apropriado de qualquer uma destas formas embaladas. A invenção será agora ilustrada com referência ao exemplo seguinte.

Foi concebido um ensaio clínico para avaliar a eficácia de uma combinação de um inibidor de aromatase, uma progestina e um estrogénio no tratamento da endometriose. Foram incluídas no 12 ensaio 18 doentes com dor pélvica relacionada com endometriose grave, que previamente não tinham respondido a uma combinação de ressecção cirúrgica e um ou mais cursos de tratamento hormonal. As doentes tinham uma gama de idades de 23 a 46, e todas as doentes tinham função de ovários normal. Estas doentes foram tratadas com o inibidor da aromatase oral, anastrozole [Arimidex™] a 1 mg/dia, em combinação com uma pílula contraceptiva contendo estrogénio, Alesse 21™ um comprimido por dia [Alesse 21™ contém levonorgestrel (0,1 mg), uma progestina e etinilestradiol (0,02 mg), um estrogénio]. As doentes foram avaliadas quanto à gravidade da dor e quanto à gravidade dos efeitos colaterais. Destas 18 doentes, 9 doentes completaram o estudo.

Dor

Foi utilizado um sistema de classificação da dor por autoavaliação por análogo visual (VAS), variando na gravidade desde 0 (ausência de dor) até 10 (dor máxima), que foi registado diariamente. Todas as doentes tinham valores de classificação de dor de linha basal entre 7 e 10. As Tabelas 1 e 2 apresentam os resultados das medições da dor no ensaio. A Tabela 1 apresenta os dados para as 9 doentes que completaram o estudo, a Tabela 2 apresenta os dados para todas as doentes no estudo, o número de doentes em cada momento está indicado. Os resultados apresentam uma diminuição significativa na dor em doentes em cada momento, com um aumento no alívio da dor até ao ponto final de tempo de 6 meses. 13

Tabela 1: Classificação da Dor Mensal para 9 doentes que completaram o estudo

Significância estatística foi avaliada por ANOVA seguido pelo teste de comparações múltiplas de Newman-Keuls Classificação de Dor Média Significância estatística vs pré-tratamento Significância estatística vs l2 mês Pré- tratamento 8,6 l2 mês 6,1 p<0,01 23 mês 5,3 p<0,001 p<0,05 62 mês 4,6 p<0,0005

Tabela 2: Média da Classificação Mensal da Dor para todas as doentes do ensaio

Classificação de dor média1 Número do doente Pré-tratamento 8,3 15 10 mês 5, 8 14 2o mês 5,2 14 6 o mês 4,6 9 Todos os resultados apresentaram significância estatística entre cada um deles. 14

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais foram capturados nas visitas programadas a consultórios e registados nas fichas das doentes. Os efeitos colaterais potenciais que foram monitorizados incluíram a ausência de tolerância (í. e., ausência de sintomas hipestrogenémicos, por exemplo, os associados com o tratamento GnRH tal como hemorragia vaginal transiente, afrontamentos, secura vaginal, libido diminuída, sensibilidade mamária, insónia, depressão, irritabilidade e fatiga, cefaleia, osteoporose, manchas de pigmentação e elasticidade da pele diminuída) e questões de segurança (í. e., ausência de flutuação de gonadotropinas que leva a estimulação do ovário e formação de quistos e medições conservadas de densitometria óssea).

Os efeitos colaterais mais consistentemente observados foram afrontamentos moderados e manchas, embora as manchas tivessem ocorrido em poucos doentes, quase exclusivamente como um resultado de interrupções inadvertidas da pílula anticoncepcional que contém o estrogénio. Não foram detectadas alterações significativas entre as medições da linha de base e pós-tratamento de densitometria óssea DEXA da anca e coluna.

As medições mensais de FSH, LH, estradiol e estrona não apresentaram alterações significativas a partir da linha de base. Deste modo não foram observadas flutuações nas gonadotropinas. 15

Assim, a combinação de um inibidor de aromatase, estrogénio e progestina resulta num tratamento eficaz tratamento dos sintomas de endometriose, com um perfil de efeito colateral relativamente benigno.

Lisboa, 9 de Novembro de 2007 16

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma combinação de um inibidor de aromatase, uma progestina e um estrogénio na preparação de um medicamento para o tratamento da endometriose, em que o inibidor da aromatase é seleccionado a partir de atamestano, formestano, fadrozole, letrozole, pentrozole, anastrozole e vorozole; a progestina é seleccionada a partir de norgestrel, levonorgestrel, noretindrona, acetato de noretindrona, desogestrel, norgestimato e diacetato de etinodiol; e o estrogénio é seleccionado a partir de tamoxifeno, estrogénio, estradiol, etinilestradiol e mestranol.
2. 2. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que o inibidor da aromatase é anastrozole.
3. 3. Utilização de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que a progestina é levonogestrel.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o estrogénio é seleccionado a partir de estrogénio, estradiol, etinilestradiol e mestranol.
5. 5. utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o estrogénio é seleccionado a partir de etinilestradiol e mestranol. 1
6. 6. Utilização anteriores, de acordo com qualquer uma das reivindicações em que o estrogénio é etinilestradiol. Lisboa, 9 de Novembro de 2007 2