UA80741C2 - Use of a combination of an aromatase inhibitor, a progestin and an oestrogen for the treatment of endometriosis - Google Patents
Use of a combination of an aromatase inhibitor, a progestin and an oestrogen for the treatment of endometriosis Download PDFInfo
- Publication number
- UA80741C2 UA80741C2 UAA200508473A UA2005008473A UA80741C2 UA 80741 C2 UA80741 C2 UA 80741C2 UA A200508473 A UAA200508473 A UA A200508473A UA 2005008473 A UA2005008473 A UA 2005008473A UA 80741 C2 UA80741 C2 UA 80741C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- estrogen
- progestin
- endometriosis
- treatment
- combination
- Prior art date
Links
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 41
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 13
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 13
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 11
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 7
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 5
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 5
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 4
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 3
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 claims description 3
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 claims description 3
- -1 pentrozole Chemical compound 0.000 claims description 3
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 claims description 2
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 8
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 6
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 5
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 5
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 4
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 4
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 3
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N androsta-1,4,6-triene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-11-methylidene-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N 0.000 description 1
- 150000000319 19-nortestosterones Chemical class 0.000 description 1
- PJMNEPMSGCRSRC-IEVKOWOJSA-N 4-androstene-3,6,17-trione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=O)C2=C1 PJMNEPMSGCRSRC-IEVKOWOJSA-N 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000016216 Choristoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 206010053240 Glycogen storage disease type VI Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000573451 Homo sapiens Msx2-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 102100026285 Msx2-interacting protein Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZUQAPLKKNAQJAU-UHFFFAOYSA-N acetylenediol Chemical compound OC#CO ZUQAPLKKNAQJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000037416 cystogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002162 estranes Chemical class 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 208000011735 pelvic symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу лікування ендометріозу із застосуванням комбінації інгібітора ароматази, 2 прогестину й естрогену. Винахід також стосується лікарських засобів, які містять вказану комбінацію.
Ендометріоз характеризується наявністю тканини, подібної до ендометрію, за межами порожнини матки й цей стан часто спостерігається в жінок у передклімактеричному періоді. За приблизними підрахунками, ендометріоз спостерігається в 2-1095 жінок дітородного віку Ця тканина, подібна до ендометрію, реагує на зміни рівнів гормонів протягом менструального циклу в такий же спосіб, як і нормальний ендометрій, тобто при зміні 70 концентрації естрогену й прогестерону ця тканина росте й відторгається, аналогічно до ендометрію. Симптомами ендометріозу є біль в ділянці тазу, дисменорея й диспареунія, і цей стан часто пов'язаний з безплідністю, хоча точний взаємозв'язок з безплідністю, за винятком важких випадків ендометріозу, залишається неясним.
Більш докладну інформацію про ендометріоз та принципи його лікування в цей час можна знайти в: Оїїме 01.
Ріій5 ЕА. (2001) Мем Епдіапа дошигпа! ої Меадісіпе. 345(4):266-75). Для лікування захворювання застосовуються як терапевтичні підходи, так і хірургічні підходи, а також їх сполучення, однак у багатьох випадках лікування є неефективним і спостерігається рецидив захворювання, а також симптомів, які з ним пов'язані.
Естроген є найбільш відомим мітогеном, який підсилює ріст і запалення в цій позаматковій тканині, що приводить до посилення болю в ділянці тазу. Для успішного лікування ендометріозу застосовуються такі лікарські засоби, які інгібують утворення естрогену головним джерелом його вироблення в жінок у передклімактеричному періоді, а саме яєчниками, і які створюють так званий несправжній клімактеричний стан.
Із групи таких лікарських засобів аналоги агоністів лізингу-гормону гонадотропного гормону (зпКН аналоги) інгібують утворення ГН і приводять до меншого вивільнення ЕЗН з гіпофіза, що викликає інгібуванння вироблення яєчниками естрадіолу. Таке зниження концентрації циркулюючого естрадіолу в постклімактеричному періоді приводить до зменшення болю в ділянці тазу й прояву симптомів, а також до регресії поширення с 29 ендометрію. Також для лікування цього захворювання застосовуються даназол і прогестогенні засоби. Го)
Незважаючи на це, лікування за допомогою аналогів зСпКН ефективне лише протягом 6 місяців, оскільки ці засоби мають сильну дію на мінеральну щільність кісток. Лікування за допомогою даназолу також є обмеженим у зв'язку з його побічними андрогенними діями.
Також часто спостерігається непереносимість пацієнтами доступних на цей час терапевтичних підходів -- та/або недостатня реакція-відповідь на них. Крім того, у багатьох випадках спостерігається повторний розвиток «Її захворювання.
Наприклад, через 18 місяців після завершення 6б-ти місячного курсу лікування за допомогою І иргоп тм-депо в (який містить агоніст СпКН лейпролід), тільки в 52905 пацієнтів спостерігалося значне зниження больових ав) симптомів. Частота рецидивів больових симптомів в інших пацієнтів становила приблизно 5-2095 на рік (при
Зо цьому кумулятивна середня частота через 5 років підвищувалася до 5395). Через 5 років частота рецидивів со підвищувалася до 7595 при важких формах ендометріозу |див. Кісе ММ (2002) Аппаї5 ої (їе Мем ХогкК Асадету ої
Зсіепсез 955:343-352|. У жінок, які піддавалися лікуванню для зняття болю в ділянці тазу, як правило, симптоми повертаються дуже швидко після припинення лікування. Однак протягом періоду часу після « терапевтичного лікування інтенсивність симптомів була менш важкою. Частота рецидивів після лікування З7З 70 агоністами СПЕН подібна до тієї, що спостерігається після лікування даназолом, а частота рецидивів при цих с двох видах лікування подібна до такої після хірургічного видалення. "з В останніх дослідженнях було показано, що інші джерела естрогену, додатково до яєчників, сприяють розвитку ендометріозу й підтримують прояв його симптомів. Зокрема, високі рівні локальної активності ароматази й утворення естрогену в тканині ендометрію самі по собі є дуже важливими для підтримання й 15 патофізіології ендометріозу. Таким чином, для лікування ендометріозу передбачали використовувати інгібітори со ароматази |Вшшп й ін. (2000) Нитап Кергодисіоп Орааїе 6(5), 413-418; Вип й ін. (2000) Тгепаз іп («в Епдосгіпоіїоду апа Меадісіпе 11(1), 22-27).
Дані аналоги СпКН при безперервному введенні шляхом інгібування утворення гонадотропінів у гіпофізі - зменшують концентрації циркулюючого естрадіолу в постклімактеричний період. Для інгібіторів ароматази не т» 50 припускали наявності дії на зниження рівня естрадіолу в сироватці крові, однак у жінок у передклімактеричний га період внаслідок механізму зворотного зв'язку між гіпоталамусом і гіпофізом при зниженні концентрації циркулюючого естрадіолу спостерігається підвищення вироблення гіпофізом гонадотропінів, що, у свою чергу, стимулює вироблення естрогену яєчниками. Була запропонована гіпотеза, відповідно до якої підвищені концентрації гонадотропіну, фолікулостимулювального гормону (ЕЗН) можуть приводити до утворення кист у 59 яєчнику. Вважають, що супутнє застосування прогестинового засобу з інгібітором ароматази ослаблює цей
ГФ) підйом вироблення гонадотропінів гіпофізом. Іншою перевагою супутнього введення прогестину, як вважають, є т те, що він безпосередньо викликає потоншання еутопічного ендометрію внаслідок домінантної прогестогенної дії.
Незважаючи на те, що естроген має патологічний вплив при ендометріозі, він також має захисну дію щодо багатьох тканин, таких як кістки. Таким чином, при лікуванні ендометріозу за допомогою засобів, які знижують 60 рівні естрогену, можуть спостерігатися побічні дії внаслідок інгібування захисних дій естрогену додатково до інгібування патологічних дій естрогену. Наприклад, лікування ендометріозу за допомогою аналогів зпКн приводить до рівнів естрогену при кастрації, що викликає розвиток побічних дій, таких як тимчасова піхвова кровотеча, "припливи", сухість піхви, зниження лібідо, болючість молочної залози, безсоння, депресія, дратівливість й втома, головний біль, остеопороз, і знижена пружність шкіри. бо Отже, існує потреба в підходах, які інгібують симптоми ендометріозу, викликані естрогеном, з мінімальними побічними діями. Комбінація інгібітора ароматази із прогестином, як припускають, буде мати певну перевагу щодо розрідження кістки. Однак подальше додавання естрогену до цієї комбінації буде не лише більш ефективно запобігати розрідженню кістки в порівнянні з додаванням одного прогестину, але також, як вважають, буде зупиняти сильну кровотечу, яка звичайно викликається прогестинами. Проте, припускають, що додавання естрогену для лікування хворих ендометріозом у комбінації з інгібітором ароматази, що викликає часткове зменшення рівня естрогену, у жінок у передклімактеричний період погіршує стан або зменшує ефективність лікування інгібітором ароматази. Дійсно, використовуючи модель ендометріозу, при дослідженнях на мишах дикого типу й мишах з "виключеною" ароматазою, Бапуд й ін. було виявлено, що додавання естрогену до 70 інгібітора ароматази летрозолу приводить до підвищення кількості ділянок, уражених ендометріозом, і, отже, погіршує перебіг ендометріозу |Рапа й ін. (2002) дошигпаї! ої Сіїіпіса! Епдосгіпоїоду 5 Меїйароїїзт 87(7), 3460-3466).
Ми досліджували комбінацію інгібітора ароматази, прогестину й естрогену й несподівано виявили, що додавання естрогену до комбінації інгібітора ароматази й прогестину, всупереч припущенням, приводить до ефективного тимчасового ослаблення симптомів у жінок з важкими формами ендометріозу. Крім того, таке комбіноване /5 Лікування характеризується хорошою переносимістю тільки з легкими припливами, сильним проявом плям і без істотних змін щільності кістки стегна й хребта при дослідженні до початку лікування й після його завершення.
Таким чином, відповідно до першого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування ендометріозу, який включає введення комбінації інгібітора ароматази, прогестину й естрогену.
Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування комбінації інгібітора 2о ароматази, прогестину й естрогену для приготування лікарського засобу для лікування ендометріозу.
Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить комбінацію інгібітора ароматази, прогестину й естрогену в суміші з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм для лікування ендометріозу.
Для уникнення будь-якої невизначеності, компоненти в такій фармацевтичній композиції можуть бути сч г приготовлені в такий спосіб: (ї) інгібітор ароматази, прогестин й естроген змішують разом у вигляді одиничної лікарської форми; і) (ї) два компоненти змішують разом у вигляді одиничної лікарської форми й один компонент готують окремо, для одночасного або послідовного введення; або (ії) кожен компонент готують окремо, для одночасного або послідовного введення. «- зо У даному винаході під інгібітором ароматази мають на увазі сполуку, яка запобігає утворення естрогенів з їх метаболічних попередників шляхом інгібування ферменту ароматази. Прикладами інгібіторів ароматази є: - () тестолактон (17а-окса-О-гомоандрост-1,4-дієн-3,17-діон), який (описаний в "Ооигпа! ої Сіїіїпісаї М
Епдосгіпоіїоду апа Мегйароїївт," 49, 672 (1979)|; (ії) сполуки андроста-4,6-дієн-3,17-діон, ацетат андроста-4,6-дієн-17.бета.-ол-3-ону, о андроста-1,4,6-триен-3,17-діон, 4-андростен-19-хлор-3,17-діон, 4-андростен-3,6,17-трион, які описані в со "Епдосгіпоїоду" 1973, том 92, Мо3, стор.874|, (ії) 19-алкініловані стероїди, які (описані в заявці на німецький патент ОЕ 31247801, (ім) 10-(1,2,-пропадієніл)-стероїди, які (описані в заявці на німецький патент ОЕ 3124719), (М) похідні 19-тіо-андростану, які (описані в заявці на європейський патент, опублікованій за номером ЕР « 1005661, в с (мі) 4-андростен-4-ол-3,17-діон і його складні ефіри, які (описані в "Епдосгіпоїсду" 1977, том 100, Моб, стор.1684 і патенті О5 4,235,8931), ;» (мії) 1-метил-15.альфа.-алкіл-андроста-1,4-дієн-3,17-діон, який (описаний у заявці на німецький патент ОЄЕ 3539244), (мії) похідні 10.бета.-алкініл-4,9(11)-естрадієну, які (описані в заявці на німецький патент ОЕ 36443581 й
Го! (їх) 1,2.бета.-метилен-б6-метилен-4-андростен-3,17-діон, який (описаний у заявці на європейський патент ЕР 250 262). о Подальшими прикладами інгібіторів ароматази є: атаместан, форместан, фадрозол, летрозол, пентрозол, -І анастрозол і ворозол.
Найбільш переважним інгібітором ароматази є анастрозол. Анастрозол може вводитися в дозі та/або в пи режимі в діапазоні 0,1-1Омг/добу, переважно, у діапазоні 0,5-5мг/добу, найбільш переважно анастрозол шк вводиться в дозі мг/добу.
У даному винаході під прогестином мають на увазі прогестагенну речовину, яка зустрічається в природі, або синтетичну речовину, яка імітує деякі або всі дії прогестерону. Прикладами прогестинів є похідні дво 19-нортестостерону, такі як естрани й гонани, і похідні 17А-ацетоксипрогестерону (прегнани). Прикладами естранів є: норетиндрон і його ацетати, і діацетат етинодіолу. Прикладами сгонанів є норгестрел і (Ф, левоноргестрел і менш андрогенні похідні левоноргестрелу, такі як дезогестрел, норгестимат і гестоден. ка Подальшими прикладами прогестинів є норгестрел, левоноргестрел, норетиндрон, ацетат норетиндрону, дезогестрел, норгестимат і діацетат етинодіолу. Переважним прогестином є левоноргестрел. Левоноргестрел бо Може вводитися в дозі та/або в режимі в діапазоні 0,05-0,15мг/добу, переважно 0,мг/добу.
У даному винаході під естрогенами мають на увазі сполуки, які мають агоністичну дію на рецептор естрогену. Можуть застосовуватися часткові або повні агоністи, однак переважними є повні агоністи. Прикладом часткового агоніста є тамоксифен. Прикладами повних агоністів є естроген, естрадіол, местранол й етинілестрадіол. Подальшими прикладами повних агоністів є естроген, естрадіол й етинілестрадіол. 65 Переважними естрогенами є етинілестрадіол і местранол. Найбільш переважним естрогеном є етинілестрадіол.
Етинілестрадіол може вводитися в дозі та/або в режимі в діапазоні 0,01-0,Обмг/добу, переважно 0,02мг/добу.
Підходяще, прогестинові й естрогенові компоненти комбінації за винаходом можуть забезпечуватися за допомогою пероральних протизаплідних засобів, які містять естроген і прогестин. Прикладами таких пероральних протизаплідних засобів є таблетки, які містять: (І) етинілестрадіол і норетиндрон; (і) етинілестрадіол і норгестимат; (ії) етинілестрадіол і дезогестрел; (ім) етинілестрадіол і левоногестрел; (М) етинілестрадіол і гестоден; 70 (мі) етинілестрадіол і норгестрел; і (мії) местранол і норетиндрон.
Переважна комбінація пероральних протизаплідних засобів містить етинілестрадіол і левоногестрел.
В одному варіанті здійснення винаходу, введення здійснюють постійно, принаймні, протягом 6 місяців.
Проте, також застосовують введення протягом 1 або 2 років. Також передбачається здійснення лікування 7/5 протягом періоду понад 2-х років.
Найбільш переважним є лікування жінок у передклімактеричному періоді, однак також можна лікувати тих жінок у постклімактеричному періоді, у яких у цьому періоді усе ще можна здійснити естроген-замісну терапію, з урахуванням протипоказань щодо перебігу ендометріозу.
В іншому варіанті здійснення комбінацію за винаходом вводять пацієнтам, які несприйнятливі до хірургічної 2о резекції в комбінації з одним та/або декількома курсами попереднього або наступного гормонального лікування.
Прикладами такого гормонального лікування є лікування за допомогою аналогів спКн.
Термін "хірургічна резекція" стосується хірургічного видалення ділянок поширення ендометрію та/або лізису спайок, викликаних рубцями внаслідок ендометріозу. Таке видалення включає висікання, наприклад, за допомогою лазера. с
Для здійснення винаходу комбінація може бути знаходитися в одиничній лікарській формі або в багатьох лікарських препаратах, які містять один або декілька компонентів комбінації. Введення складових комбінації (8) можна здійснювати шляхом одночасного введення або кожен компонент можна вводити в різні періоди часу.
Переважним є одночасне введення. Комбінація може знаходитися в різних лікарських формах, таких як форми для парентерального введення (наприклад, водні або масляні суспензії) або для перорального введення «-
Зо (наприклад, таблетки, порошки, капсули, гранули, водні або масляні суспензії). Переважно, комбінація представлена у вигляді лікарської форми, доступної для щоденного перорального введення. Однак для « введення комбінації також можна застосовувати лікарські форми з уповільненим вивільненням діючих речовин М або депо-форми або лікарські препарати для черезшкірного введення.
Таким чином, відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується лікарський засіб, який о містить інгібітор ароматази, прогестин й естроген, переважно лікарський засіб для лікування ендометріозу. со
Для приготування лікарських засобів за винаходом до компонентів композиції можна додавати інертні, фармацевтично прийнятні носії, які можуть бути твердими або рідкими. Тверді форми таких лікарських препаратів включають порошки, таблетки, дисперговані гранули, капсули й крохмальні облатки.
Твердий носій може являти собою одну або декілька речовин, які також можуть діяти як розріджувачі, « ароматизатори, солюбілізатори, замаслювачі, суспендуючі засоби, сполучні речовини або речовини, які з с викликають розпад таблеток; також він може являти собою інкапсулюючу речовину.
Й У порошках носій являє собою тонкоподрібнену тверду речовину, яка знаходиться в суміші з а тонкоподрібненим активним компонентом. У таблетках активний компонент змішаний з носієм, який має необхідні сполучні властивості в підходящих співвідношеннях і спресований до потрібної форми й розміру.
Підходящі носії включають карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, лактозу, цукор, пектин, декстрин, о крохмаль, трагакант, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, низькоплавкий віск, какаову олію й подібні.
Під терміном "препарат" мають на увазі суміш активного компонента з інкапсулюючою речовиною як носієм з о одержанням капсули, у якій активний компонент (з іншими носіями або без них) оточений носієм, який у такий -І спосіб зв'язаний з ним. Подібним чином, цей термін також охоплює крохмальні облатки. Таблетки, порошки, крохмальні облатки й капсули можуть застосовуватися як тверді лікарські форми, придатні для перорального о введення. як Рідкі композиції включають розчини, суспензії й емульсії. Стерильні водні розчини активних сполук або розчини у воді-пропіленгліколі можуть бути наведені як приклад рідких лікарських форм, придатних для парентерального введення. Рідкі композиції також можуть бути представлені у вигляді розчину у водному в Поліетиленгліколевому розчині. Водні розчини для перорального введення можуть бути приготовлені шляхом розчинення активного компонента у воді й додавання підходящих барвників, ароматизаторів, стабілізаторів і
Ф) загусників, за необхідності. Водні суспензії для перорального застосування можуть бути приготовлені шляхом ка диспергування тонкоподрібненого активного компонента у воді разом із в'язкою речовиною, такою як природні або синтетичні смоли, полімери, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза й інші суспендуючі засоби, бо Відомі в галузі приготування лікарських засобів.
Фармацевтичний препарат може знаходитися у вигляді стандартної лікарської форми. У такій формі композиція розділена на стандартні дози, які містять підходящі кількості активного компонента. Стандартна лікарська форма може бути представлена у вигляді упакованого препарату, тобто упаковки, яка містить окремі кількості лікарських засобів, наприклад, упаковані таблетки, капсули й порошки у флаконах або ампулах. 65 Стандартна лікарська форма також може бути представлена у вигляді самої капсули, крохмальної облатки або таблетки, або вона може знаходитися у вигляді підходящої кількості декількох вищеописаних упакованих лікарських форм.
Нижче винахід ілюструється з посиланням на приклад, який не обмежує винахід.
Клінічне дослідження здійснювали для визначення ефективності комбінації інгібітора ароматази, прогестину й естрогену для лікування ендометріозу. У дослідження включали 18 пацієнтів із сильним болем в ділянці тазу, викликаним ендометріозом, у яких попереднє хірургічне висікання в комбінації з одним або декількома курсами гормонального лікування не були ефективними. Вік пацієнтів становив від 23 до 46 років, й у всіх пацієнтів була нормальна функція яєчників. Цим пацієнтам перорально вводили інгібітор ароматази, анастрозол
ІАгітідехтм) у дозі мг/добу в комбінації с пероральним протизаплідним засобом, який містить естроген, АІеззе 7/0 21тм одна таблетка на добу |АІевзе 211м, який містить левоноргестрел (0,1мг) (прогестин) і етинілестрадіол (0,02мг) (естроген)). У пацієнтів оцінювали тяжкість больового синдрому й тяжкість побічних дій. Із цих 18 пацієнтів 9 завершили дослідження.
Біль
Використовували наочну аналогову систему балів больового синдрому, отриманих шляхом самовизначення 75 (МАБ), при якій силу больового синдрому оцінювали від 0 (відсутність больових відчуттів) до 10 (максимальний біль), які записували щодня. У всіх пацієнтів початковий рівень больових відчуттів знаходився в інтервалі між 7 й 10. У таблиці 1 та 2 наведені результати вимірювання болю в дослідженні. У таблиці 1 наведені дані для 9 пацієнтів, які завершили дослідження, у таблиці 2 наведені дані для всіх пацієнтів, яких використовували в дослідженні, при цьому для кожної досліджуваної точки вказували кількість пацієнтів. З результатів видно істотне зниження больових відчуттів у пацієнтів у кожній точці досліджень, при цьому ослаблення болю зростає на останньому 6-тому місяці дослідження.
Середні місячні дані больового синдрому в 9 пацієнтів, які завершили дослідження Га
Статистичну значимість визначали за допомогою АМОМА з наступним множинним порівняльним тестом згідно із Мемж/тап-Кеці Ге)
Ма іні Зоні синдрому до лікування місяця лікування ше 1 лікування ч- золю 54000106
З биймсяць 461 рю 111 їт- «в) зв со синдрому у всіх пацієнтів в дослідженні 01111 оцін больового синдрому! Кільксть паціентів. « ю З с биймеяць! 46 |в й во руни вні сптєтну онннсть нк сою, 1 Всі результати виявили статистичну значимість між собою. бо 395 Побічні дії
Побічні дії реєстрували при офіційних візитах відповідно до розкладу й записували в картку пацієнта. (ав) Можливі спостережувані побічні дії включали недостатню переносимість (тобто недостатність гіпоестрогенних - симптомів, наприклад, таких як ті, які пов'язані з лікуванням СпКкН, а саме тимчасова піхвова кровотеча, "припливи", сухість піхви, зниження лібідо, болючість молочної залози, безсоння, депресія, дратівливість й т» 50 втома, головний біль, остеопороз, сильний прояв плям і знижена пружність шкіри) і безпека результату ще лікування (тобто відсутність підйому гонадотропінів, які викликають стимуляцію яєчників й утворення кист і збереження виміряної щільності кісток).
Найбільш часто спостережувані побічні дії включали незначні припливи й сильний прояв плям, хоча сильний прояв плям зустрічався в декількох пацієнтів тільки в результаті випадкового припинення прийому пероральних протизаплідних засобів, які містять естроген.
ГФ) Не було виявлено істотних змін між виміряною щільністю кістки стегна й хребта до лікування й після
ГФ лікування ОЕХА.
При щомісячному вимірюванні рівнів ЕЗН, ІН, естрадіолу й естрону не було виявлено істотних змін у порівнянні з вихідними значеннями. Отже, не спостерігали підйому рівнів гонадотропінів. бо Таким чином, комбінація інгібітора ароматази, естрогену й прогестину характеризується ефективним лікуванням симптомів ендометріозу з відносно сприятливим профілем побічних дій.
Claims (8)
1. Застосування комбінації інгібітора ароматази, прогестину й естрогену для приготування лікарського засобу для лікування ендометріозу.
2. Застосування відповідно до пункту 71, де інгібітор ароматази вибраний з атаместану, форместану, фадрозолу, летрозолу, пентрозолу, анастрозолу й ворозолу.
3. Застосування відповідно до пункту 2, де інгібітор ароматази являє собою анастрозол.
4. Застосування відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, де прогестин вибраний з норгестрелу, левоноргестрелу, норетиндрону, ацетату норетиндрону, дезогестрелу, норгестимату й діацетату етинодіолу.
5. Застосування відповідно до пункту 4, де прогестин являє собою левогестрол. 70
6. Застосування відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, де естроген вибраний з етинілестрадіолу й местранолу.
7. Застосування відповідно до пункту 6, де естроген являє собою етинілестрадіол.
8. Спосіб лікування ендометріозу, який включає введення комбінації інгібітора ароматази, прогестину й естрогену.
0. й й й і. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «- « ча «в) г) -
с . и? (ее) («в) -І щ» - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0302572.3A GB0302572D0 (en) | 2003-02-05 | 2003-02-05 | Method of treatment |
| PCT/GB2004/000414 WO2004069260A1 (en) | 2003-02-05 | 2004-02-03 | Compositon comprising a combination of an aromatase inhibitor, a progestin and an oestrogen and its use for the treatment of endometriosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80741C2 true UA80741C2 (en) | 2007-10-25 |
Family
ID=9952433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200508473A UA80741C2 (en) | 2003-02-05 | 2004-03-02 | Use of a combination of an aromatase inhibitor, a progestin and an oestrogen for the treatment of endometriosis |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7910570B2 (uk) |
| EP (2) | EP1857111A3 (uk) |
| JP (2) | JP4658918B2 (uk) |
| KR (1) | KR101075929B1 (uk) |
| CN (1) | CN100393360C (uk) |
| AR (1) | AR043013A1 (uk) |
| AT (1) | ATE374612T1 (uk) |
| AU (1) | AU2004210184B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI0407039A (uk) |
| CA (1) | CA2513910C (uk) |
| CO (1) | CO5580789A2 (uk) |
| CY (1) | CY1107816T1 (uk) |
| DE (1) | DE602004009288T2 (uk) |
| DK (1) | DK1589976T3 (uk) |
| ES (1) | ES2293215T3 (uk) |
| GB (1) | GB0302572D0 (uk) |
| HK (1) | HK1082918A1 (uk) |
| IL (1) | IL169583A0 (uk) |
| IS (1) | IS2547B (uk) |
| MX (1) | MXPA05008347A (uk) |
| MY (1) | MY140723A (uk) |
| NO (1) | NO20053626L (uk) |
| NZ (1) | NZ541222A (uk) |
| PL (1) | PL214680B1 (uk) |
| PT (1) | PT1589976E (uk) |
| RU (2) | RU2360681C2 (uk) |
| TW (1) | TWI354556B (uk) |
| UA (1) | UA80741C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004069260A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200506221B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0302572D0 (en) * | 2003-02-05 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| JP2008515810A (ja) * | 2004-10-04 | 2008-05-15 | ウェイン ステイト ユニヴァーシティ | 子宮内膜腔および子宮に対する外科的処置の準備における子宮内膜菲薄化のためのアロマターゼ阻害剤の使用 |
| WO2009075838A2 (en) * | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Meditrina Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of menorrhagia with aromatase inhibitor |
| DE102010003494A1 (de) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose |
| EP2476409A1 (en) * | 2011-01-14 | 2012-07-18 | Université Catholique De Louvain | Implant comprising a core and a tube encasing the core |
| RU2541089C1 (ru) * | 2013-11-22 | 2015-02-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательски институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта" Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук | Способ комплексного лечения наружного генитального эндометриоза |
| GB201614179D0 (en) * | 2016-08-19 | 2016-10-05 | Mereo Biopharma 2 Ltd | Dosage regimen for the treatment of endometriosis |
| CN109248166A (zh) * | 2017-07-13 | 2019-01-22 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用 |
| KR20240076617A (ko) | 2022-11-22 | 2024-05-30 | 성균관대학교산학협력단 | 디프레닐로로볼을 유효성분으로 포함하는 자궁내막증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8813353D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Therapeutic product |
| DE69022722T2 (de) * | 1989-03-10 | 1996-05-02 | Endorecherche Inc., Ste-Foy, Quebec | Kombinationstherapie zur behandlung von estrogenempfindlichen erkrankungen. |
| JP2602456B2 (ja) | 1990-04-12 | 1997-04-23 | 雪印乳業株式会社 | 子宮内膜症治療剤 |
| DE4344462C2 (de) | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| US5681817A (en) | 1994-02-04 | 1997-10-28 | The Medical College Of Hampton Roads | Treatment of ovarian estrogen dependent conditions |
| EP1731157A3 (en) | 1998-06-11 | 2009-07-15 | Endorecherche, Inc. | Pharmaceutical compositions and uses for androst-5-ene-3 beta,17 beta-diol |
| US6265393B1 (en) * | 1998-08-07 | 2001-07-24 | Heinrichs William Leroy | Prevention of endometriosis signs or symptons |
| US20040192598A1 (en) | 2000-10-11 | 2004-09-30 | Laura Kragie | Composition and method of alleviating adverse side effects and/or enhancing efficacy of agents that inhibit aromatase |
| CA2434611A1 (en) | 2001-01-26 | 2002-09-19 | Pharmacia Italia Spa | Combined method for treating hormono-dependent disorders |
| AU2002240949A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-10-03 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combined preparations containing aromatase inhibitors and substances having an estrogen effect in addition to the use thereof for producing a medicament for estrogen-replacement-therapy |
| GB0120147D0 (en) | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
| WO2003017973A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating benign gynaecological disorders and a drug delivery vehicle for use in such a method |
| CA2466106A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-05-15 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Methods of treating endometreosis |
| CN1620298A (zh) | 2002-01-22 | 2005-05-25 | 阿克佐诺贝尔公司 | 替勃龙用于治疗与施用阻止内源性雌激素合成的药物有关的疾病 |
| WO2003082299A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Jencap Research Ltd. | Improved hormone replacement therapy |
| AU2003213958A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-13 | Jencap Research Ltd. | Female birth control method |
| EP1492515A1 (en) | 2002-04-03 | 2005-01-05 | Jencap Research Ltd. | Pharmaceutical composition comprising an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male |
| AU2003243785A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-19 | Centocor, Inc. | Cngh0004 polypeptides, antibodies, compositions, methods and uses |
| GB0302572D0 (en) * | 2003-02-05 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
-
2003
- 2003-02-05 GB GBGB0302572.3A patent/GB0302572D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-01-29 TW TW093101969A patent/TWI354556B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-03 BR BR0407039-9A patent/BRPI0407039A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-03 PT PT04707574T patent/PT1589976E/pt unknown
- 2004-02-03 EP EP07016253A patent/EP1857111A3/en not_active Withdrawn
- 2004-02-03 WO PCT/GB2004/000414 patent/WO2004069260A1/en active IP Right Grant
- 2004-02-03 CN CNB2004800035630A patent/CN100393360C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-03 EP EP04707574A patent/EP1589976B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-03 AU AU2004210184A patent/AU2004210184B2/en not_active Ceased
- 2004-02-03 PL PL377939A patent/PL214680B1/pl unknown
- 2004-02-03 NZ NZ541222A patent/NZ541222A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-03 AR ARP040100329A patent/AR043013A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-03 RU RU2005127667/15A patent/RU2360681C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-03 CA CA2513910A patent/CA2513910C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-03 ES ES04707574T patent/ES2293215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-03 KR KR1020057014375A patent/KR101075929B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-02-03 JP JP2006502229A patent/JP4658918B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-03 DE DE602004009288T patent/DE602004009288T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-03 MX MXPA05008347A patent/MXPA05008347A/es active IP Right Grant
- 2004-02-03 DK DK04707574T patent/DK1589976T3/da active
- 2004-02-03 AT AT04707574T patent/ATE374612T1/de active
- 2004-02-03 US US10/543,584 patent/US7910570B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-04 MY MYPI20040307A patent/MY140723A/en unknown
- 2004-03-02 UA UAA200508473A patent/UA80741C2/uk unknown
-
2005
- 2005-07-07 IL IL169583A patent/IL169583A0/en not_active IP Right Cessation
- 2005-07-26 NO NO20053626A patent/NO20053626L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-08-01 CO CO05075357A patent/CO5580789A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-03 ZA ZA200506221A patent/ZA200506221B/en unknown
- 2005-08-30 IS IS8008A patent/IS2547B/is unknown
-
2006
- 2006-03-06 HK HK06102877A patent/HK1082918A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-29 CY CY20071101527T patent/CY1107816T1/el unknown
-
2008
- 2008-09-25 RU RU2008138166/15A patent/RU2008138166A/ru not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-09-20 US US12/886,269 patent/US20110009373A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-07 JP JP2010227516A patent/JP2011001388A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8450299B2 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens | |
| AU2010201022B2 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration | |
| US20110009373A1 (en) | Composition comprising a combination of an aromatase inhibitor, a progestin and an oestrogen and its use for the treatment of endometriosis | |
| EP2392333A1 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens | |
| JP2006525358A (ja) | 長期周期避妊養生法を利用するホルモン治療の方法 | |
| Słopień et al. | Use of oral contraceptives for management of acne vulgaris and hirsutism in women of reproductive and late reproductive age | |
| Vorherr | Contraception after abortion and post partum: An evaluation of risks and benefits of oral contraceptives with emphasis on the relation of female sex hormones to thromboembolism and genital and breast cancer | |
| Marcus | Use of estrogen for prevention and treatment of osteoporosis | |
| AU713467B2 (en) | Use of antioestrogens for male birth control | |
| AU2011203526A1 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens |