TWI354556B - Use of a combination of an aromatase inhibitor,a p - Google Patents

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TWI354556B
TWI354556B TW093101969A TW93101969A TWI354556B TW I354556 B TWI354556 B TW I354556B TW 093101969 A TW093101969 A TW 093101969A TW 93101969 A TW93101969 A TW 93101969A TW I354556 B TWI354556 B TW I354556B
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1354556 玖、發明說明: 、 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種使用芳香酶抑制劑、黃體激素和雌激 素之合併物治療子宮内膜異位症之方法,本發明還關於包 含該結合物之醫藥調配物。 【先前技術】 子宮内膜異位症之特徵為在骨盤腹膜内和其他子宮外位 置出現子宮内膜腺體和開孔,並且與骨盤疼痛和不妊症相 關聯。估計有2-10%之育齡婦女受其影響。[關於子宮内膜翁). 異位症和目前治療策略之一般综述,使用者參考:Olive DL.
Pritts EA. (2001) New England Journal of Medicine. 345(4):266-75]。
雌激素係為最明確之致裂物質,其促進導致骨盤疼痛增 強之子宮外組織增生和炎症。目前之醫療方法是降低卵巢 分泌雌激素(例如,促性腺激素釋放激素[GnJRH]激動劑、避 孕藥、達那唾(danazol)、酷酸炔諾酮(norethindrone acetate)或醋 酸甲經孕嗣(medroxyprogesterone acetate) [MPA]),或结抗雌激 素在子宮内膜移植物上之效應(避孕藥、達那唑、醋酸炔諾 酮、醋酸曱羥孕酮[MPA])。通常,病人不能忍受現有醫療 方法和/或對其有反應。此外,復發率高。 例如,完成一個Lupron™- depot (含有促性腺激素釋放激素 [GnRH]激動劑亮丙瑞林(leuprolide))6個月療程之後1 8個月,只 有5 2 %病人的疼痛明顯減輕。其他病人之疼痛復發率大約 為每年5-20%(5年累積平均復發率高達53°/。)。重度子宮内膜 異位症之5年復發率高達7 5 % [見Rice VM (2002) Annals of the New
O:\90\907U.DOC 1354556 £>
York Academy of Sciences 955 : 343-352]。在因骨盤疼痛而接受 >’去 療之婦女中,停止治療後通常症狀復發相當快。然而,在 藥物治療一段時間後,症狀強度明顯減輕。以GnRH激動劑 治療後之復發率與達那哇治療相似,並且二者都與經熟練 的腹腔鏡專家手術切除後所得之復發率相似。由於達那。坐 (達那林(danocrine))具有雄激素性副作用,故比較少用。6個
月之GnRH治療療程係為目前最普及之攝生法。咸信以GnRH 治療子宮内膜異位症最嚴重之副作用是因雌激素量不足 (hyP〇-oestr0genism)所導致之骨質流失,通常以口服方式„再添 加”投用醋酸炔諾酮、雌激素-黃體激素製劑或雙膦酸酯類 可將骨質流失降至最低[見Surrey (1999) Fertility & SteriUty 71, 420-424] 〇 如上文所綜述,我們與治癒子宮内膜異位症相距還甚 遂,亚且目前之治療不能滿足有效地控制疼痛。以手術方 式m療難以以藥物療法控制之骨盤疼痛之選擇包括:移植 物切除'«物轉、子宮料神經切除、m骨前神經切 牙、術矛不*用之全子宮切除術。是以需要提供給罹患子宮 内膜異位症之婦女-個合理生活機會,而不用忍受長達數 十年之慢性骨盤疼痛之新穎治療策略。 最近的工作已證明除卵巢外, 果外其他雌激素來源也促成與 呂内膜異位症有關之組織辦士知、皮广 埤瑨生和疼痛。特定言之,子宮 織内局含量之局部芳香酶活性和雌激素之產生對子 二二異位症本身的維持和病理生理明顯相當重要。因 議將芳香酶抑制^於治療子宮内膜異位症[脑η等
O:\90\907ll.DOC 1354556 (2000)Human Reproduction Update 6(5),413-418 ,· Bulirn 等(20〇〇)Trends ίη Endocrinology and Medicine 11 (1) ’ 22-27]。 與使用GnRH類似物以減少雌激素含量不同的是,咸預期 芳香酶抑制劑將不會降低停經期前缔女之血清雌激素含量 至此程度。此等係是因為腦下丘-腦垂體轴會監控體内雌激 素含$,並且腦垂體會對低含量之雌激素作出反應而產生 顯著增加之促性腺激素含量,其轉而刺激卵巢產生雌激 素。此等促性腺激素含量波動之—種不良後果是具有症狀 性印巢囊腫形成之印巢過度刺激…種可能解決此等問題 之方案係將芳香酶抑制劑與可減低腦垂體促性腺激素含吾 波動之黃體激素相合併使用。併舆投用黃體激素之另一= 益處係為因其顯著的促黃體素效應,預計此將直接造成正 位性子宮内膜變薄。 雖然雌激素在子宮内膜異位症中具有致病作用,但其在 一些組織(如骨路)中也有保護效應。因此,應用降低雌激素 療法治療子宮内膜異位症可能有副作用,因為除抑制雌激
素之致病效應以外,還抑制了其保護作用。例如,以GnRK 類似物治療子宮内膜異位症導致雌激素含量降低之副作用 包括短暫陰道出金、潮熱、陰道乾燥、性欲降低、乳房塵 痛、失眠、抑鬱、易怒及疲勞、頭痛、骨質疏鬆症和皮膚 彈性降低》 w 因此,需要策略來抑制具有最小副作用之雌激素所驅動 子二膜異位症之症狀。吾人預期將芳 激素合併使用在有關骨質流失方面是有某些益處。然而體
O:\90\907U.DOC 雌激素比黃體激素更能有效地防止骨質流失,因此,預期 添加黃體激素僅能部分減輕雌激素阻斷療法之副作用。此 外,由於雌激素的存在而不是僅有黃體激素,因此不規則 出血機切少。吾人預㈣與停經前婦女制芳香酶抑制 劑之部分雌激素減少療法,而追加投與子宮内膜異位症之 病人雌激素會使病情惡化或減少芳香酶抑制劑治療之功 效。確實,Fang等在野生型與芳香酶去除型小鼠之研究中發 ^ t ϋ # #J ^ ^ (letrozole) ^ # ^ ^ ^ ^ ^ # 料追加雌激素會導致子宮内膜病變面積增加,並因此使 子呂内膜異位症病情惡化[Fang等(2〇〇2)J〇聰^ 〇f⑶㈣ Endocrinology & Metab〇Hsm 87(7) , 346〇.3466] ^ ^ # ^ ^ 基線和治療後沒有顯著差異 <劑與黃體激素以及雌激素相合併之療法,並且驚舒地發 現,與預期相反的是,在嚴重子宮内膜異位症婦女令芳夫 酶抑制劑與黃體激素合併物中添加雌激素可有效地減輕: :。此外,此等合併療法具有良好耐受性,只有輕微潮敎 及不規則點狀出血,並且以臀部與脊柱骨之密度測吾值在 【發明内容】 因此,板據本發明之第一方面,提彳丘_ 促k 種治療子宮内 "位症之方法,其包括投用芳香酶抑 丨恥釗頁體激素和 激素之合併物。 根據本發明之另一方面,提供—種芳香酶抑制巧、土 教素和雌激素之結合物,其係用於製造供治療子^内膜 位症之醫藥品。
〇Λ9〇\9〇7 u.DOC 根據本發明之另—方面’提供—種治療 之醫藥組合物,其包括混斑藥 獏異位症 芳香酶抑制劑、黃體 '、 X性稀釋劑或載體之 貝组激素和雌激素之合併物。
本專利說明書令之"矣夭J —未+ 香酶抑制劑"定義為一種#由抑~ 方香酶而阻止雌激辛代 禋錯由抑d 代绪則驅物形成雌激 — 香酶抑制劑之實例包括: 化。物。方 ⑴睾丸酮(17a-氧雜_D_同雄 ,(ιτ ^雄^-匕仁二烯义:^-二酮),:^ 在 Journal of Qinicai Ρτ^ ., 八 Λ _ End〇Cnn〇1°^ and MetaboIism-49,672(1979) 中有說明。 / (ii)化合物雄留_4 6--樣1 , 7 x ,席·3,17_一剩、雄留·4,6-二烯-17β 醇 -3-酮乙酸酯、雄甾」 ,烯-3,17_二酮、4-雄留烯_19_ ,17_二酮、4_雄留烯-3,6,17_三嗣,1在 —y"1973年,92卷,第3期,⑺頁中有說明。 )块基化類固醇,其揭示於德國專利申請號DE 3124780中。 (iv) 1G-(1,2-丙二烯基)_類固醇,其揭示於在德國專利申請 號 DE 3124719 中。 (v) 19-硫代-雄留烧衍味物,盆槐^ 由杌何生物,其揭不於歐洲專利申請.、出版 號 EP 100566 中。 (W) 4-雄留烯·4_醇_3,17_二鲖及其醋類,其在 Idocrinob的977年’ 1〇〇卷,第6期’ 1684頁及美國專 利號4,235,893中有說明。 (vii) 1-曱基-15α-烧基-雄二烯_3,17•二酮,其揭示於 德國專利申請號DE 3539244中。
O:\90\907l J 1354556 (vm) 1〇β-炔基_4,9(11)-雌二烯衍生物,其揭示於德國專利申 請號DE 3644358中,及 (IX) 1,2β-亞曱基-6-亞曱基-4-雄甾烯-3,17-二酮,其揭示於 歐洲專利申請號ΕΡ 250 262中。 其他芳香酶抑制劑之實例包括:阿他美坦(atamestane)、福 美斯坦(formestane)、法屈唾(fadroz〇ie)、來曲峻、pentr〇zole、 阿納托唑(anastrozole)和伏羅唑(ν〇Γ〇ζ〇⑹。 一種更佳之芳香酶抑制劑係為阿納托唑。阿納托唑所投 用之劑量及/或曰程劑量表之劑量介於〇1_1〇毫克/天範圍. 之間,較佳介於0.5-5毫克/天,最佳者是投用丨毫克/天之阿 納托。坐。 本專利說明書中之”黃體激素"定義為一種天然或合成之_ 助子物貝,其可部分或全部模仿黃體酮之功能。黃體激素 之實例包括19-去曱睾酮之衍生物,諸如,雌烷和留烷以及 17α-乙醯氧孕酮[孕烷(pregnanes)]之衍生物。雌烷之實例包括 炔諾酮及其醋酸酯和炔諾醇二醋酸酯。留烷之實例包括甲 基炔諾酮(norgestrel)和左炔諾孕酮(丨ev〇n〇rgestreI)及其三個具有 較低雄激素性質之衍生物,諸如地索高諾酮(des〇gestrd/肟 炔諾酮(norgestimate)和孕二烯酮(gest〇dene)。其他黃體激素之 實例包括甲基块諾酮、左块諾孕酮、块謹嗣、块諾酮錯酉楚 酯、地索高諾酮、肟炔諾_和炔諾醇二醋酸酯。較佳之^ 體激素為左炔諾孕酮^左炔諾孕酮所投用之劑量及/或日浐 劑量表之劑量介於0.05-0.15毫克/天,較佳為〇1毫克/天/ 本專利說明書尹之|,雌激素"定義為對雖激素受體具有教 O:\90\907l I.IX)C -10- 動活性之化合物。部分激動劑和6 和几全激動劑都屬於本發明 範圍,但以完全激動劑較佳。—链 種部分激動劑之實例係為 它莫西芬(tamoxifen)。完全激動劑$杳 切d之實例包括雌激素、雌二 醇和乙炔基雌二醇。較佳之雌激素類包括乙快絲二醇和 炔雌醇甲趟(一。1)。t佳之雌激素係為乙快基雌二醇。 乙炔基雌一醇所投用之劑量及/岑θ 4 Α曰程劑量表之劑量介於 0.01-0.06毫克/天,較佳為〇 〇2毫克/天。 本發明合併物之黃體激素和雌激素成分比較方便的是以 包括-黃體激素和雌激素之避孕藥提供。&等避孕藥包括 錠劑,其包括: $ (i) 乙炔基雌二醇和炔諾酮; (ii) 乙块基雌二醇和两块諾酮; (iii) 乙块基雕二醇和地索高諾酮; (iv) 乙块基雖二醇和左快諾孕_ ; (v) 乙诀基雖二醇和孕二婦酮; (vi) 乙块基雌二醇和甲基炔諾酮;及 (vii) 炔雌醇曱醚和炔諾酮。 較佳之避孕藥合併物包括乙炔基雌二醇和左炔諾孕明。 在本發明之一方面令,投藥連續進行至少六個月。然而, 治療達1至2年亦屬於範圍内。治療2年以上也涵蓋於本發明 之中。 昱本發明治療停經前之婦女最佳,然而由於有關子宮内膜 異位症之考量’也意欲應m以雌激素替代療法治療 有禁忌的停經後婦女令。 O.A90V907||.〇〇c -11 - Ϊ354556 在另一方面t,本發明之合併物意欲應用於難以以手術 切除和/或一或多種先前激素療法醫治之病人。此等激素療 法之實例包括以GnRH類似物治療。 "手術切除''一詞係指手術切除子宮内膜植入物和/或溶解 因由子宮内膜異位症結疤所導致之黏著物。 本發明實施中之合併物可以單一調配物或多重調配物之 型態提供,其包括合併物之一或多種成分。合併物之要素 可以同%技用或母種成分在不同時間投用,以同時投用較 仏、合併物可為多種型態之調配物,諸如非經腸(例如水溶 液或油狀懸浮劑)或口服(例如錠劑、粉劑、膠囊、顆粒、水 洛液或油狀懸浮劑)。較佳地,合併物係為一種以口服方式 投藥之調配物,以利每天每日投藥 '然而,緩釋調配物或 長效製劑或經皮調配物也可用於投用此合併物。 因此,根據本發明之另一方面,係提供一種包括芳香酶 抑制劑、黃體激素和雌激素之醫藥調配物,一種較佳用於 治療子宮内臈異位症之醫藥調配物。 人爲了製備本發明之醫藥調配物,為固態或液態型態之組 合物之成分甲可添加惰性、藥用可接受之載體。固體型態 之製劑包括粉劑、錠劑、可分散之顆粒、膠囊和藥丸。 口 ^體載體可以為一或多種物質,其也可以為稀釋劑、調 :J α助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏結劑或錠劑崩解劑; 其也可以為一種可以進行膠囊化之物質。 、在粕劑中,載體係為一種精細分離之固體,其係與精細 刀離之居性成分混合在—起。在鍵劑巾,活性成分與具有
O:\90\907U.DOC -12- ⑶4556 必要黏結特性之.載體按適宜之比例混合,並壓製成所需要 之形狀及大小。 適宜之載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、 杲膠、糊精、澱粉'黃蓍膠、甲基纖維素、羰基曱基纖維 素納、低熔點蠟、椰油及其類似物。 調配物"一詞係指包括活性成分與可提供膠囊型態之載 體之膠囊化物質之混合物,其中活性成分(有或沒有其他載 體)被載體所包圍並因此與其相結合。相似地,"調配物"也 包括藥丸。錠劑、粉劑、藥丸和膠囊可以被用作適於經口 投藥之固體劑型。 液態組合物包括溶液、懸浮液和乳液。本發明說明活性 f分之無菌水或水-丙二醇溶液可以作為適合於非經腸投 藥之液體氣劑之貫例。液體組合物也可調配於聚乙二醇水 溶液中。藉由溶解活性成分於水中,並添加所需要之適宜 者色劑、調味劑、安㈣和增稠劑可製備經e投用之水溶 液。藉由將精細分離之活性成分分散於水和黏性物質中可 製備經口投两之水懸浮劑,此等黏性物f(諸如,天然合成 =膠H甲基纖維素1氧基甲基纖維素鋼和其他懸 浮劑)係藥物調配技藝中已熟知者。 醫藥調配物可以為單位劑 里土心 此等型態之調配勒 中’組合物被分成含有適量活八 m ί"生成刀之早位劑量。此算澤 位劑量型態可以是包裝製劑匕“ I褒f 3有離散量之贺逾丨, 例如包裝之錠劑、膠囊劑和 旦荆吁h 瓶或女瓿中之粉劑。單位劑 篁型態也可以為膠囊劑、扁 屏《劑或錠劑本身,或任何這些
O:\9O\907ll.DOC •13- 1354556 包裝形式之適當數目。 【實施方式】 將以下面非限制性實例說明本發明。 設計臨床試驗來評估芳㈣抑㈣、黃體激素和雌激素 之口併物在/σ療子宮内膜異位症令之功效。該試驗包括18 位患有嚴重性子宮内膜異位症相關之骨盤疼痛病人,此等 病人先别對手*切除和—或多種激素治療之合併治療形式 沒有反應。病人年齡範圍在23至46歲之間,並且所有的病 人具有正节的印巢功能。這些病人以口服方式投用1毫克/ 天之芳S酶抑制劑阿納托唑[Aimidex ΤΜ]併與1錠/天之含有 滩激素之避孕樂21τμ [Α1_ 2ιΤΜ含有左炔話孕毫 克)、黃體激素和块雌醇㈣2毫克)以及雌激素]進行治療。 評估病人疼痛的嚴重程度和副作用嚴重程度。咖病人中 之有9位病人完成了本研究。 疼痛 使用 〇 里自我評估視覺類比疼痛計分系統(VAS),每天 錄嚴重程度,變化範圍從〇(無疼痛)至1〇(最大疼痛)。所 病人都具有7至10之間的基線疼痛值和表2顯示了試; 中疼痛測量之結果。表1顯示9位完成研究病人之資料。表 顯不研究中所有病人之資料’每個所示時間點的病人; 目。結果顯示在每個時間點病人疼痛農著降低:直至在〕 後6月的時間點時疼痛減輕增加。
O:\90\9071I.DOC •14· 1354556 表1: 9位完成研究的病人之平均月疼痛計分 治療前 %ιη_ 6.1 u 統計顯著性 以ANOVA及後以Newman-Keuls多重比魴烚— j頁著__ 夕置比季乂檢疋評估統計 平祕痛1 ~~ 對第一月之 顯著性
t :試驗中所有病人的月j均疼痛計合 平均疼痛計 __ 治療前 病人數 15 第1月 第5月 5.8 5.2 ' 14 第6月 4.6 _ ---- 14 Q 〜 所有結果都表現出彼此間具有統計 y 顯著性差異。 副作用 ,於預約回料進行副作用紀錄並記錄於病人狀況表中。 受監控之潛在副作用包括缺少耐受性(亦即缺少雌激素低 下症狀,例如’與GnRH治療有關者,諸如短暫陰道出血、 潮熱、陰道乾燥、性欲下降、乳房壓痛、失眠、㈣、易 怒和疲勞、頭痛、tf疏鬆症、不規則㈣出血和皮膚彈 性降低)及安全問題(亦即,無促性腺激素之波動會刺激卵巢 和導致囊腫形成,及維持骨質密度數值)。 始終可觀察到之副作用為輕微潮熱和不規則性點狀出 血,儘管不規則性點狀出血僅在少數病人中發生,但幾乎 唯一地是因不經意中斷含雌激素之避孕藥所致。 以DEXA測量臀部和脊柱之骨密度,在基線和治療後之間
O:\90\907H.DOC •15· 1354556 不檢測到顯著變化。 現出:*L H、雌二醇和雌留嗣之月測量值與基線相比未士 出顯者變化’因此沒有觀察到促'輯激素之波動。衣 、二因此,芳香酶抑制劑、雖激素和黃體激素之合併可有交 。療子呂内膜異位症之症狀,並且具有相對良性之副作用。 O:\90\9071l -16-

Claims (1)

1354556 拾、申請專利範圍: 第093101969號專利申請案 中文申請專利範圍替換年叶0月g f0« ΊΒ 一種芳香酶抑制劑、黃體激素和雌激素之組合之用途-其係用以製備治療子宮内膜異位症之醫藥品, 其中該芳香酶抑制劑係選自阿他美坦(atamestane)、福 美斯坦(f〇rmestane)、法屈唑(fadr〇z〇le)、來曲唑 (ozole)泛特 σ坐(pentrozole)、阿納托 η坐(anastrozole) 和伏羅唑(vorozole); 該K體激素係選自甲基炔諾酿| (n〇rgestrel)、左快諾孕 網(levonorgestrel)、快諾酮(norethindrone)、醋酸快諾酮 (norethindrone acetate)、地索高諾酮(des〇gestrel)、炔諾 肟酯(norgestimate)和炔諾醇二醋酸酯(ethyn〇di〇1 diacetate);及 該雌激素係選自它莫西芬(tanioxifen)、雌激素、雌二醇、乙 炔基雌二醇(ethinyl oestradi〇i)及炔雌醇甲醚(mestran〇1)。 2·如申請專利範圍第1項之用途,其中該芳香酶抑制劑為阿 納托。坐。 3'如申請專利範圍第1或2項之用途,其中該黃體激素為左 炔諾孕酮。 4-如申請專利範圍第1或2項之用途,其中該雌激素係選自 雌激素、雌二醇、乙炔基雌二醇及炔雌醇曱醚。 5.如申請專利範圍之第1或2項之用途,其中該雌激素係選 自乙炔基雌二醇和炔雌醇甲驗。 6·如申凊專利範圍第1或2項之用途,其中該雌激素為乙炔 基雖二醇。 90711-1001007.doc
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