JP2002517432A

JP2002517432A - 医薬組成物およびアンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールの使用

Info

Publication number: JP2002517432A
Application number: JP2000553042A
Authority: JP
Inventors: ラブリフェルナンド
Original assignee: アンドルシュルシュインコーポレイテッド
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2002-06-18
Also published as: US20020187966A1; IL175723A0; MY131522A; EP1083904A2; HK1078004A1; CA2334702A1; US6884795B2; US20020187965A1; CN1311682A; TR200100063T2; KR20010052764A; MXPA00012304A; IL140225A0; US20020187973A1; HK1037329A1; KR100679735B1; NZ536787A; NO20006286D0; TWI263499B; US20020187964A1

Abstract

(57)【要約】アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールを、骨粗鬆症または更年期症状、またはエストロゲン活性の影響を受ける他の疾患を獲得する可能性を治療するまたは低下させため、およびＤＨＥＡ治療によく反応するが、より高いエストロゲン作用対アンドロゲン作用が望ましい状態のために使用する。併用療法ならびに特許請求された方法および組合せの有効成分を提供するためのキットおよび医薬組成物も含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）（発明の分野）本発明は、性ステロイド濃度の低下または不均衡、ならびにアンドロゲンおよ
び／またはエストロゲン活性の上昇に好ましく反応する状態を予防および治療す
るための医薬組成物、キットおよび方法に関する。本発明は、アンドロスト−５
−エン−３β，１７β−ジオール（本明細書以下では５−ジオールとする）また
は生体内で５−ジオールに変換される化合物を使用する。

【０００２】（関連技術の説明）５−ジオールは、還元的１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１
７β−ＨＳＤ）の作用を介してＤＨＥＡから生合成される化合物で、弱いエスト
ロゲンである。５−ジオールはラットの脳下垂体前葉サイトゾルでエストロゲン
受容体に対して１７β−エストラジオール（Ｅ₂）に比べ８５分の１の親和性を
有し（ＳｉｍａｒｄおよびＬａｂａｒｉｅ，Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅ
ｍ．，２６：５３９−５４６，１９８７）、ヒトの子宮筋層および乳がん組織で
同じパラメータについて得られたデータも確認された（Ｋｒｅｉｔｍａｎｎおよ
びＢａｙａｒｄ，Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ．，１１：１５８９−１
５９５，１９７９；Ａｄａｍｓら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，４１：４７２０−
４９２６，１９８１；ＰｏｕｌｉｎおよびＬａｂｒｉｅ，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ
．，４６：４９３３−４９３７，１９８６）。

【０００３】成人女性で認められる血漿濃度の範囲内に十分入る濃度で、５−ジオールは３
β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／Ｄ５−Ｄ４イソメラーゼ活性を持
たないヒト乳腺腫瘍ＺＲ−７５−１細胞の細胞増殖およびプロゲステロン受容体
濃度を上昇させ（ＰｏｕｌｉｎおよびＬａｂｒｉｅ，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，
４６：４９３３−４９３７，１９８６）、ＭＣＦ−７細胞における５２ｋＤａの
糖タンパク質のエストロゲン依存性合成を増加させる（Ａｄａｍｓら、Ｃａｎｃ
ｅｒＲｅｓ．，４１：４７２０−４９２６，１９８１）。

【０００４】一般に、ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−Ｓの血清濃度は年齢と共に低下し、それに
対応して、末梢の標的組織におけるアンドロゲンおよびエストロゲンの形成が劇
的に低下し、性ステロイドで誘導される生化学的機能および細胞機能が顕著に低
下することが知られている。その結果、ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−Ｓは、性ステ
ロイド濃度の低下および／または不均衡に関連する様々な状態の治療に使用され
てきている。最近、本発明者らは５−ジオールの血清濃度は年齢と共に顕著に低
下することを発見した。

【０００５】男女いずれも罹患する骨粗鬆症はアンドロゲンおよびエストロゲンの減少に関
連する。エストロゲンは骨分解速度を低下させることが示されており、一方、ア
ンドロゲンは骨質量を構築することが示されている。

【０００６】更年期症状もエストロゲンの減少に関連することが示されており、血管運動症
状、尿性器萎縮、被刺激性、睡眠障害、エネルギーの低下、骨粗鬆症および更年
期に関連する他の症状を緩和するために、エストロゲンの少量療法が閉経期前後
および閉経期の女性に一般的に使用されている。

【０００７】さらに、乳がん、心血管疾患、およびインスリン抵抗性はＤＨＥＡおよびＤＨ
ＥＡ−Ｓの血清濃度の低下と関連づけられており、ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−Ｓ
はいずれもこれらの状態を予防または治療することが示唆されている。ＤＨＥＡ
は、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、化学物質誘発性の乳がん、皮膚が
んおよび結腸がん、自己免疫疾患、アルツハイマー病、記憶喪失、加齢の治療お
よび／または予防に有益な作用を有し、エネルギー、筋肉量、寿命を支持するこ
とも示唆されている。ＤＨＥＡの使用ならびにアンドロゲンおよびエストロゲン
療法の利点は国際特許公開を９４／１６７０９に述べられている。

【０００８】ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−Ｓの作用はＤＨＥＡおよび／またはＤＨＥＡ−Ｓを
特定の性ステロイドに変換することができる組織を標的にしているため、ＤＨＥ
ＡおよびＤＨＥＡ−Ｓはこれらの状態の治療で、標準的なエストロゲンおよびア
ンドロゲン療法よりも優れていることが示唆されている。しかし、必要なエスト
ロゲンおよびアンドロゲン作用を得るためには大量のＤＨＥＡが必要となる。非
常に重要なことは、ＤＨＥＡのアンドロゲン作用は顕著であり、したがって、よ
り高い割合のエストロゲンが望ましい状態またはアンドロゲンによる副作用が問
題になる場合（特に女性で）に対し、本発明は、エストロゲン作用とアンドロゲ
ン作用のより良い割合を可能にする。

【０００９】（発明の概要）本発明の目的は、５−ジオールまたは生体内で５−ジオールに変換されるプロ
ドラッグを含む医薬組成物およびキットを提供することである。ある実施態様に
おいて、医薬組成物は、本質的に５−ジオールからなる。

【００１０】本発明の他の目的は、性ステロイドホルモン（アンドロゲンおよび／またはエ
ストロゲン）濃度の不均衡または低下を治療および予防し、このような治療また
は予防を必要とする患者で５−ジオール濃度を上昇させる方法を提供することで
ある。

【００１１】本発明の他の目的は、５−ジオールを投与することによって、膣萎縮、性機能
低下症、性欲低下、皮膚萎縮、尿失禁、脂質およびリポタンパク質の不均衡、ア
テローム性動脈硬化症、心血管疾患、更年期の症状（ほてり、睡眠障害、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、精神障害、うつ病、記憶喪失）を含む、エストロ
ゲン活性に好ましく反応する状態の発症のリスクを治療または低下させる方法を
提供することである。本発明の他の目的は、５−ジオールを投与することによっ
て、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、性欲低下、皮膚萎縮、皮膚乾燥、骨粗鬆
症および更年期の症状を含むアンドロゲン活性に良好に反応する状態を予防また
は治療する方法を提供する。性ステロイドの影響を受けるいくつかの疾患（例え
ば、骨粗鬆症）はアンドロゲンおよびエストロゲンのいずれにも好ましく反応す
る。

【００１２】所与の疾患の発症のリスクを治療または低下させる必要のある患者とは、この
ような疾患と診断された患者またはこのような疾患を獲得しやすい患者である。

【００１３】特記した場合または文脈から明らかな場合を除き、本明細書中の用量とは、薬
学的な賦形剤、希釈剤、担体または他の成分などの影響を受けない活性化合物の
重量を意味するが、本明細書の実施例に示すようにこのような追加成分を含むこ
とは望ましい。医薬品業界で一般的に使用されているすべての剤形（カプセル、
錠剤、注射等）が本発明に使用するのに適切であり、「賦形剤」、「希釈剤」ま
たは「担体」という用語は、当業界でこのような剤形に有効成分と共に一般的に
含まれるような不活性成分を含む。例えば、典型的なカプセル、丸剤、腸溶コー
ティング、固体または液体の希釈剤または賦形剤、香料、保存料等が含まれる。

【００１４】本発明はまた、本明細書でその薬剤に感受性であると特定した疾患を治療する
ための医薬品の製造における活性薬剤の使用、または特許請求された併用療法の
他方の成分も含む疾患治療用の医薬品の製造における組合せの１成分の使用も含
む。

【００１５】本発明の他の目的は、５−ジオールを投与することを含む新規な避妊法を提供
することである。

【００１６】５−ジオールはデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の代謝物である。
５−ジオールでは、そのアンドロゲン作用およびエストロゲン作用について（Ｄ
ＨＥＡと比べて）予想外の変化があることが発見された。特に、５−ジオールで
は、エストロゲン作用はＤＨＥＡより５倍強いが、アンドロゲン活性はＤＨＥＡ
の１から２倍にすぎず、したがって、ＤＨＥＡと比べ５−ジオールではエストロ
ゲン対アンドロゲン比は約３．０となる。一方、より高い用量では、５−ジオー
ルはＤＨＥＡと比べアンドロゲン活性の低い、最大作用を示す。したがって、５
−ジオール投与の相対的なエストロゲン対アンドロゲン作用は、対応する用量の
ＤＨＥＡと比べて、よりエストロゲン作用に向いている。したがって、５−ジオ
ールは、特にエストロゲン濃度が低下した（すなわち、アンドロゲン濃度より大
きく低下した）、性ステロイド濃度の低下を伴う状態の治療および予防に特に有
用である。実際に、本発明は、アンドロゲン作用より大きなエストロゲン作用が
望まれる場合には常に有用である。以下に説明するように、５−ジオールは単独
、または併用療法の一部として、抗エストロゲン薬、アンドロゲン、プロゲスチ
ン、エストロゲン、ＤＨＥＡ、ＤＨＥＡスルフェート、ＬＨＲＨ作用薬または拮
抗薬、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、アロマターゼ阻
害剤、生殖腺性ステロイド分泌阻害剤などの他の治療薬と組み合わせて使用する
ことができる。

【００１７】本発明では、５−ジオール脂肪酸を含めすべての５−ジオールのプロドラッグ
は、５−ジオールの血清濃度を上昇させるため、５−ジオールの代わりに使用す
ることができる。

【００１８】本発明の他の特徴および利点は添付図面を参照する以下の本発明の説明により
明らかになるであろう。

【００１９】（発明の詳細な説明）５−ジオールは、本発明に従って、ＤＨＥＡによる処置に良好に応答すること
が知られる任意の疾病の処置に使用され得、その良好なエストロゲン対アンドロ
ゲン活性の比およびＤＨＥＡに比べて低いその最大アンドロゲン活性に関連した
追加の利点を有すると信じられる。本発明に従って５−ジオールを直接投与する
ことにより、本明細書で議論したように、ＤＨＥＡの投与に優る多くの利点を有
する。

【００２０】出願人は、５−ジオールが、ＤＨＥＡとは有意に異なるアンドロゲンおよびエ
ステロゲン効果を産生することを発見した。特に、５−ジオールは、ＤＨＥＡよ
りも、ある一定のエストロゲン効果の産生について、より強度の低いアンドロゲ
ンまたは雄性化効果を産生することが示される。それ故、５−ジオールは、アン
ドロゲン活性が最小でエストロゲン活性を必要とする状態の処置に特に有用であ
る。事実、閉経後、女性はアンドロゲンおよびエストロゲンの両方が欠乏するが
、エストロゲン／アンドロゲンの比は閉経前より低い。従って、女性は、卵巣に
よるエストラジオール分泌減少を補うために、より良好なエストロゲン−アンド
ロゲン比を必要とする。ＤＨＥＡはこの卵巣エストロゲン欠乏を補うことができ
ず、副腎によるＤＨＥＡ−ＳおよびＤＨＥＡの分泌の低下を置き換えるのみであ
る。

【００２１】特に、ＤＨＥＡの投与による、活性アンドロゲンＤＨＴおよびその前駆体４−
ジオンの産生は、漸増投与量で、５−ジオール投与で得られた産生よりも３０−
１２５％高い範囲である。一方、５−ジオールの投与よりもＤＨＥＡでテストス
テロンの５３％高い産生が得られた。４−ジオンは、それ自体は弱いアンドロゲ
ンであるが、より強力なアンドロゲンのテストステロンおよびＤＨＴに特に効率
的に細胞内で転換される、ステロイドである。データにより、５−ジオール後に
到達した血清ＤＨＴの最大レベルは、ＤＨＥＡで到達される最大レベルの半分以
下であり、比較的低い投与量レベルで、５−ジオールのアンドロゲン効果が、Ｄ
ＨＥＡにより達成される効果よりもはるかに低い最大活性のプラトーに到達する
ことが示される。

【００２２】図１０および１１は、５−ジオールの活性に比べて、比較的高いレベルのＤＨ
ＥＡのアンドロゲン活性を確認する。データにより、投与量に応じて、ＤＨＥＡ
は、前立腺結合タンパク質−Ｃ１（ＰＢＰ−Ｃ１）および前立腺結合タンパク質
−Ｃ３（ＰＢＰ−Ｃ３）ｍＲＮＡレベルの刺激において、５−ジオールよりも２
−５倍強力であることが示される。ＰＢＰ−Ｃ１およびＰＢＰ−Ｃ３ｍＲＮＡ
のレベルは、特に感度の高いアンドロゲン作用のパラメータであり、これらのタ
ンパク質をコードしているｍＲＮＡの濃度はアンドロゲンにより調節される。Ｐ
ＢＰ−Ｃ１およびＰＢＰ−Ｃ３ｍＲＮＡレベルの測定は、アンドロゲン活性の指
標である。なぜなら、アンドロゲンは、転写レベルで、ＰＢＰのサブユニット成
分をコードしているｍＲＮＡの定常レベルを増加させるように作用するからであ
る。

【００２３】経皮投与したＤＨＥＡおよび５−ジオールの両方が、ある特定の投与量でエス
トロゲンパラメータに対してほぼ同じ効果を示すので、等価なエストロゲン効果
が得られる場合、ＤＨＥＡは５−ジオールよりも２〜３倍以上のアンドロゲン活
性を産生する。

【００２４】また、ＤＨＥＡと５−ジオールの間の主な差異は、５−ジオールをＤＨＥＡに
転換させる酸化１７β−ＨＳＤ（群）は、５−ジオールの全身投与後に極めて低
いレベルの活性を示すことが判明した（図３および４参照）。一方、ＤＨＥＡお
よび５−ジオールの投与後の類似した血清中レベルの５−ジオールは、還元１７
β−ＨＳＤは比較的高いレベルの活性を有することを示す。さらに、３β−ＨＳ
Ｄにより直接４−ジオンに転換される有意なＤＨＥＡはないようであるので、５
−ジオール投与後、アンドロステンジオンは、テストステロンの酸化から誘導し
なければならない。これは、高度に効率的なアンドロゲンの前駆体である、４−
ジオンの血清中レベルが、ＤＨＥＡ処置後よりも５−ジオール処置後にはるかに
低い事実と一致する。

【００２５】理論に拘束されることを意図するものでないが、ＤＨＥＡが、５−ジオール（
等投与量で）とは異なるアンドロゲン応答を産生する理由の１つは、ＤＨＥＡお
よび５−ジオールが異なって代謝されるためであると信じられる。５−ジオール
の代謝（ＤＨＥＡの代謝以上に）により、アンドロゲン活性を奏効し得る前に、
あるステロイド（例えばテストステロンおよびＤＨＴ）のより少ない形成および
／またはより不活性化がもたらされる。従って、５−ジオールは、等量のＤＨＥ
Ａよりも、これらの強力なアンドロゲンへの曝露を低くさせ、酸化ステロイドが
、活性アンドロゲンの形成の貯蔵所として圧倒的である。

【００２６】さらに、図１４および１５に示すように、両方の化合物を、最大バイオアベイ
ラビリティーの評価のために皮下経路により投与した場合、５−ジオールによる
アンドロゲン感受性パラメータの刺激は、ＤＨＥＡで達成されたものよりも低い
数値でプラトーに達した。従って、２つの化合物の経皮投与後に観察されたＤＨ
ＥＡおよび５−ジオールの最大アンドロゲン活性の差異は（図８、９、１０およ
び１１）、異なる皮膚吸収率に因るものではないことが明らかである。

【００２７】一般に、最大バイオアベイラビリティー条件下の５−ジオールのエストロゲン
活性は、同用量のＤＨＥＡのそれよりも高いことが示された。事実、皮下投与後
、５−ジオールは、子宮増殖を刺激するのにＤＨＥＡよりも約５倍強力である。
それ故、上記で議論したように、エストロゲン効果が同一である投与量では、５
−ジオールにより産生されるアンドロゲン効果は、ＤＨＥＡにより産生される効
果よりも有意に低い。さらに、５−ジオールのアンドロゲン効果は、ＤＨＥＡで
達成された最大刺激よりも有意に低い最大効果のプラトーに達する。

【００２８】下記で詳細に議論したように、５−ジオールは、性ステロイド、すなわちアン
ドロゲンおよび／またはエストロゲンのレベルが不十分であるか濃度が不均衡で
ある患者の状態を処置または予防するために投与できる。特に、５−ジオールは
、エストロゲン活性に良好に応答する状態の処置またはその危険性の減少に、お
よびＤＨＥＡにより得られるよりも低いアンドロゲン活性を望む場合に、有用で
あると信じられる。５−ジオールはＤＨＥＡと同じ性ステロイドに定性的に代謝
されるので、５−ジオールは、ＤＨＥＡに良好に応答する任意の目的に使用し得
、ＤＨＥＡの使用から得られる結果とは異なるアンドロゲン対エストロゲン効果
をもたらす利点をもつ。所望のエストロゲン／アンドロゲン比が、ＤＨＥＡ対５
−ジオールで達成されるものの間にある場合、ＤＨＥＡと５−ジオールの混合物
を使用して所望の比とし得る。

【００２９】５−ジオールでの処置から利点が得られる個体は、５−ジオール、エストロゲ
ンまたはアンドロゲンのレベルが異常に低い個体を含む、ＤＨＥＡで処置可能な
状態に罹患する全ての個体を含む。該状態の獲得の危険性を減少させることも可
能であり、推奨される５−ジオール投与量および標的血清レベルは、ここでの５
−ジオールの治療使用と同一である。本発明から利点を得ることのできる個体は
、Ｂｅｌａｎｇｅｒ等、末梢の正常および新生物組織でのステロイド形成、変性
および作用（Ｈ．Ｂｒａｄｌｏｗ、Ｌ．Ｃａｓｔａｇｎｅｔｔａ、Ｓ．ｄ′Ａｑ
ｕｉｎｏ、Ｌ．Ｇｏｇｌｉｏｔｔｉ編）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５
８６：９３−１００、１９９０により記載の、５−ジオール、ＤＨＥＡ、性ステ
ロイドおよびその代謝物（特に、アンドロゲンについてはアンドロステロングル
クロニドおよびアンドロスタン−３ａ，１７β−ジオールグルクロニドおよびエ
ストロゲンについてはエストロン−スルフェートおよびエストラジオール−スル
フェート）の血清レベルの測定により同定できる。血清ＩＧＦ−１レベルは、記
載の通りに測定できる（Ｆｕｒｌａｎｅｔｔｏ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ
．６０：６４８、１９７７）。

【００３０】本発明の１つの態様に従って、一旦欠乏または不均衡が決定されると、５−ジ
オールは好ましくは、若い成人の正常範囲の３倍の濃度まで、血清中５−ジオー
ルレベルを上昇または維持するに十分な投与量で投与する。女性では４．０ｎＭ
ないし１０ｎＭ、男性では１０〜２０ｎＭの５−ジオールの血清濃度が好ましく
、例えば、女性では７．０ｎＭ、男性では１５ｎＭである。自然には、主治医は
、有意に異なり得る患者の応答に基づき投与量を増加または減少させ得る。プロ
ゲスチン（例えば、メドロキシプロゲステロンアセテート、５〜１０ｍｇ／日経
口）の間欠または連続投与により、閉経前の女性での５−ジオール処置の子宮内
膜に対するあり得る望ましくない副作用を軽減し得る。

【００３１】いくつかの好ましい実施形態において、血清濃度は、女性および男性でそれぞ
れ、４．０ないし７．０、または７．０ないし１５ｎＭである。しかし、避妊目
的または卵巣または子宮癌の予防には、１５ｎＭまでの濃度（例えば１０ないし
１３）が女性には好ましくあり得る。避妊のために、エストロゲンを加え得（例
えば、エストラジオールは、５０ないし２００ｎｇ／ｌの血清中エストラジオー
ルレベルを与える）、加えたプロゲスチンは、特に適切であり得る。本明細書に
議論した好ましい投与量は、適宜、所望の血清濃度を達成するために、例えば、
主治医が個々の患者の応答の変動を監視しながら、増加させ得る。

【００３２】５−ジオールは、経皮または経粘膜技法により投与する場合、送達される用量
は、既知の方法で、すなわち、ローション、軟膏、クリーム、ゲルまたはパッチ
を適用する場所を変更することにより、適用する表面領域のサイズを変更するこ
とにより、活性成分の濃度を変更することにより、またはベヒクルまたは担体を
変更することにより、増加または減少させ得る。例えば、表面領域の増加は、活
性成分の濃度が一定に維持される場合には、送達される活性成分の用量は通常増
加する。同様に、送達される用量は、送達基剤中の活性成分の濃度の増加と共に
増加し、濃度の減少と共に減少する。血流に送達される用量も、経皮浸透系を皮
膚に適用する身体領域に関して既知の様式で変化する。ベヒクルまたは担体の変
更も、既知の様式で送達用量を変化させ得る。

【００３３】好ましくは、血清５−ジオール濃度は、処置開始前に測定し、用量は、女性で
は４．０ないし１０ｎＭ、男性では１０〜２０ｎＭの好ましい標的範囲まで血清
５−ジオール濃度が迅速に上昇するように選択する。続いて、患者を総体症状並
びに循環５−ジオールまたは性ステロイド代謝物濃度の両方により監視して、所
望の血清濃度および症候軽減が得られたかを確認する。次いで、５−ジオールを
循環中一定濃度に維持する。典型的な閉経後患者では、例えば、この用量は、５
０ｋｇの体重あたり１日２回、２００平方ｃｍ領域の腹部または大腿への、５０
％エタノール−５０％プロピレングリコール中１０％組成物の一部としての、４
００ｍｇの５−ジオールの適用に等価である。経口投与を選択する場合、５００
ｍｇを、５０ｋｇの体重あたり１日２回投与する。

【００３４】本発明に使用したように、５−ジオールは、追加の担体または希釈剤の存在下
または非存在下で、経口投与により投与され得るが、経皮または経粘膜経路によ
り投与する場合には追加の担体または希釈剤が必要である。経口投与用医薬組成
物では、５−ジオールは好ましくは、組成物の全重量に対して５ないし９９質量
％の濃度で存在し、より好ましくは５０ないし９９％、特に８０ないし９９％で
存在する。

【００３５】経皮投与用に調製する場合、５−ジオールは好ましくは、組成物の全重量に対
して２ないし２０質量％の濃度で、より好ましくは５ないし１５％、特に５ない
し１０％で存在する。

【００３６】５−ジオール活性成分は、ＳｔｅｒａｌｏｉｄｓＩｎｃ．（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ
３１０、Ｗｉｌｔｏｎ，Ｎ．Ｈ．、０３０８６、米国）から得られ得る。好ま
しい５−ジオールプロドラッグは、以下に示した２つの化合物であり、Ｓｔｅｒ
ａｌｏｉｄｓＩｎｃ．から市販で入手できる。

【００３７】

【化１】

【００３８】５−ジオールは単独で投与しても、または、抗エストロゲン、プロゲスチン、
アンドロゲン、エストロゲン、ＤＨＥＡまたはＤＨＥＡ−Ｓなどの他の活性化合
物、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤、アロマターゼ阻
害剤、ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、並びに性腺ステロイド分泌の
他の阻害剤と組合せて投与してもよい。ＤＨＥＡおよび５−ジオールの両方がア
ンドロゲンおよびエストロゲンに代謝されるが、異なる割合で代謝される。さら
に、５−ジオールは弱い内因性エストロゲン活性を有する。ＤＨＥＡまたは５−
ジオールがアンドロゲンまたはエストロゲン受容体に示す異なる固有の作用に関
連して、５−ジオール対ＤＨＥＡにより得られる、異なるアンドロゲン対エスト
ロゲン活性の比を付与すると信じられる。ＤＨＥＡのアンドロゲン／エストロゲ
ン比のみまたは５−ジオールのアンドロゲン／エストロゲン比のみを利用する必
要はない。ＤＨＥＡおよび５−ジオールは共に使用して、ＤＨＥＡの比と５−ジ
オールの比の間である、最適に効率的なアンドロゲン／エストロゲン応答比が得
られ得る。ＤＨＥＡ対５−ジオールの相対量は、所望のアンドロゲン／エストロ
ゲン応答比が、ＤＨＥＡのそれに近いかまたは５−ジオールのそれに近いかに応
じて変化し得る。

【００３９】乳癌、子宮体癌、卵巣癌、子宮内膜症、またはエストロゲン形成および／また
は作用の遮断を必要とする他のエストロゲン感受性疾病の処置のために、以下の
少なくとも１つ、すなわち、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、アンドロゲ
ン性化合物、プロゲスチン、ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、または
性腺性ステロイド分泌の別の阻害剤、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲ
ナーゼ活性の阻害剤を、５−ジオールと組合せて使用できる。単独またはＤＨＥ
Ａと共に５−ジオールは、アンドロゲン感受性機能、特に骨形成およびアンドロ
ゲン感受性癌増殖（例えば乳癌および子宮体癌）の阻害の刺激に必要なアンドロ
ゲン性化合物を提供する。次いで、５−ジオールは、単独で、または組成物で有
用な上記の化合物のいずれかと組合わせることができる。いくつかの場合では、
ＤＨＥＡは、５−ジオールの非存在下で、上記の化合物のいずれかかと組合わせ
ることができる。

【００４０】別の実施形態において、５−ジオールは、抗エストロゲンと組合せ、これは、
好ましくは、乳癌、子宮体癌、卵巣癌、心血管疾病、アテローム性動脈硬化症、
および他のエストロゲン感受性疾病の処置用の、ＥＭ−８００（（＋）−７−ピ
バロイルオキシ−３−（４′−ピバロイルオキシフェニル）−４−メチル−２−
（４′′′−２（２−ピペリニノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン）
、ＩＣＩ１８２，７８０（７ａ−［９−４（４，４，５，５，５−ペンタフル
オロ−ペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−３，１７β−ジオール）または任意の他の抗エストロゲンである。ＥＭ−８
００などの非ステロイド抗エストロゲンは、乳房組織でエストロゲン受容体アン
タゴニストとして作用する選択的エストロゲン受容体修飾因子である傾向がある
が、コレステロール、脂質、およびアテローム性動脈硬化症に対するエストロゲ
ン様の有利な効果を提供する。

【００４１】５−ジオールの用量は変化し得る。５−ジオールおよび他の性ステロイドおよ
びその代謝物の血液レベルは、吸収、代謝および応答の感度の個々の差異を考慮
に入れた適切な投与量の指標である。好ましくは、主治医は、特に処置に開始時
に、個々の患者の全体的な応答および５−ジオールの血清レベル（上記で議論し
た好ましい血清濃度に比べ）を監視し、患者の全体的な処置に対する応答を監視
し、ある特定の患者の代謝または処置への反応が非定型である場合には適宜用量
を調整する。組合せ療法のために、１つのアプローチは、５−ジオール単独で処
置を開始し、必要であれば他の化合物を加えるものである。乳癌、子宮体癌、卵
巣癌、および子宮内膜症の処置のために、抗エストロゲン＋５−ジオールまたは
抗エストロゲン＋５−ジオール＋ＤＨＥＡまたは抗エストロゲン＋ＤＨＥＡでの
処置を同時に開始する。ＤＨＥＡ、アンドロゲン、プロゲスチンまたはエストロ
ゲンを加え、活性成分およびアンドロゲン性またはエストロゲン性代謝物の両方
の全体の血清レベルの同じような監視が、処置の初期の段階中に好ましく、その
後の時間間隔で医者により有用と判断される。

【００４２】本発明による処置は、不定継続に適切である。５−ジオール処置は、通常、女
性および男性についてそれぞれ、４〜１０ｎＭおよび１０〜２０ｎＭの血清濃度
の範囲内でこの天然ステロイドを単純に維持すると期待される。持続的５−ジオ
ール処置による望ましくない副作用は、最小限であるか存在しないと期待される
。持続的なエストロゲンの使用による望ましくない副作用を回避することは、例
えば、１日の経口用量２〜１０ｍｇでプロゲスチン（例えばメドロキシプロゲス
テロンアセテート）を間欠（またはいくつかの実施形態では連続）投与によるな
どの、当分野ですでに既知の方法で達成され得る。任意のアンドロゲン性副作用
が、本発明の方法を受けたほとんどの患者で５−ジオールのアンドロゲン性効果
が比較的低く、ＤＨＥＡのレベルがすでに低いことにより、最小限である（図１
８）。

【００４３】本明細書で議論した任意の適応症について、本発明の組合せ治療法の態様を容
易にするために、本発明は、５−ジオールおよび第二または続く活性化合物（群
）の両方を同時投与用の単一組成物に含む、医薬組成物を考える。該組成物は、
経口投与、経皮投与または経粘膜投与を含むがこれに限定されない任意の伝統的
な様式での投与に適し得る。別の実施形態において、キットは５−ジオールおよ
び第二化合物を別々の容器に含む、キットが提供される。本明細書で議論した追
加の活性化合物も含まれ得る。他の投与形態に加えて、第二化合物並びに５−ジ
オールも、下記により詳細に議論したように本発明に従って経皮投与し得る。従
って、該キットは、経皮投与に適切な物質、例えば、軟膏、ローション、ゲル、
クリーム、持続放出パッチ等を含み得る。同じ戦略を、プロゲスチン、抗エスト
ロゲン、アンドロゲン、エストロゲン、ＤＨＥＡ、ＤＨＥＡ−Ｓ、１７β−ヒド
ロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤、アロマターゼ阻害剤または性腺性
ステロイド分泌阻害剤に適用し、これは経口（またはＬＨＲＨアゴニストまたは
アンタゴニストについては注射により）投与できる。

【００４４】いくつかの状況では、５−ジオールは注射投与し得ると予測されるが、この方
法は好ましくない。５−ジオールでの処置はしばしば、延長された不定持続であ
るので、注射による反復送達は不便である。

【００４５】５−ジオールの治療投与の好ましい経路は、経皮、経粘膜または経口であると
信じられる。なぜなら、注射による５−ジオール投与の不快または不便が回避さ
れるからである。

【００４６】多くの当分野で認識される経皮浸透系のいずれかを５−ジオールの送達に利用
し得る。例えば、５−ジオールは、患者の皮膚または粘膜にすり込むための、軟
膏、ローション、ゲルまたはクリームの一部として調製され得る。活性成分は好
ましくは、医薬組成物の全重量に対して約５％〜２０質量％で存在し、より好ま
しくは、約５ないし１２質量％である。別に、活性成分は、例えば、欧州特許第
０２７９９８２号に示した構造などの、当分野で既知の構造を有する経皮パッチ
に配置し得る。

【００４７】軟膏、ローション、ゲル、クリームまたはその他として製剤化する場合、活性
化合物は、ヒト皮膚または粘膜に適合性で、皮膚または粘膜を通る化合物の経皮
または経粘膜浸透を増強する適切な担体と混合する。適切な担体は当分野で既知
であり、グラクサルカナダリミテッドカンパニーから入手できるクルセルＨＣｌ
およびグラクサル基剤を含むがこれに限定されない。他の適切なベヒクルは、Ｋ
ｏｌｌｅｒおよびＢｕｒｉ、Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ３（２）、１１５−１２
４、１９８７に見られる。担体は、好ましくは、活性成分（群）が、周囲温度で
、使用する活性成分の濃度で可溶性のものである。担体は、組成物を適用する皮
膚または粘膜の局所領域に前駆体を、皮膚または粘膜の局所領域に前駆体が血流
に実質的に浸透しそこで測定可能で所望の血清５−ジオール濃度の増加を引き起
こすに十分な期間流れたり蒸発することなく維持するに十分な粘度を有する。担
体は典型的には、数個の成分、例えば、医薬的に許容される溶媒および増粘剤の
混合物である。有機および無機溶媒の混合物、例えば、水およびエタノールなど
のアルコールは、親水性および親油性溶解度を補助できる。

【００４８】好ましくは、担体は、５−ジオール１０質量％および担体９０質量％として製
剤し、腹部に５−ジオールとして１００ｍｇ量を１日２回塗布する場合、通常の
患者において、処置前に比べ体重５０Ｋｇ当たり少なくとも１．０ｎＭの血清中
濃度分５−ジオールの血清中濃度を向上させるものであり、したがって５−ジオ
ールの血清中濃度を比較的一定に維持するものである。

【００４９】担体は、軟膏、ローション、ゲル、およびクリーム中で通常用いられており、
そして化粧品および医薬品分野においてよく知られている各種の添加剤を含むこ
とができる。例えば、フレグランス、酸化防止剤、香水、ゲル化剤、カルボキシ
メチルセルロース等の濃化剤、界面活性剤、安定化剤、軟化剤、着色剤および他
の同様な試剤が挙げられる。全身病を処置するのに用いる場合、ステロイドが局
所的に過剰濃度になり、５−ジオールのアンドロゲン代謝物によって皮膚および
皮脂腺に刺激を加えすぎることになる可能性を防ぐために、皮膚に塗布する部位
を定期的に変えるのが好ましい。

【００５０】５−ジオールまたは誘導体は経口法により、または体重５０Ｋｇに対して１日
当たり０．０５０から２．５グラムの範囲の用量を容易に与える濃度での経口投
与により投与することもでき、例えばスプレー乾燥乳糖およびステアリン酸マグ
ネシウム等の従来の医薬賦形剤で、錠剤またはカプセル剤として製剤してもよい
。

【００５１】クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたはリン酸二カルシウム等の固体の微
粉担体成分、およびポリビニルピロリドン、ゼラチンまたはセルロース誘導体等
の結合剤と混合することにより、あるいはステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウム、「カーボワックス」またはポリエチレングリコール等の潤滑剤
も添加することにより、主成分を錠剤または糖衣錠コア中で作用させることがで
きる。勿論、経口投与形状の場合、味覚向上剤を添加することもできる。適切な
担体中に分散させた固体状態で主成分を投与することもできる。このような担体
は、分子量が１０００から２００００のポリエチレングリコールおよびポリビニ
ルピロリドン（アメリカンケミカル社、モントリオール、カナダから市販されて
いるポビドン）から成る群より選ばれる。

【００５２】更なる形状として、例えば硬質ゼラチンのプラグカプセル剤と同様、例えばグ
リセリン等の軟化剤または可塑剤を含む軟質ゼラチンのカプセル剤を用いること
ができる。主成分は、例えば乳糖、ショ糖、マンニトール、馬鈴薯デンプンまた
はアミロペクチン等のデンプン、セルロース誘導体または高分散性ケイ酸等の充
填剤との混合物で、粒状形でプラグカプセルに含まれることが好ましい。軟質ゼ
ラチンのカプセル剤において、主成分は植物油または液状ポリエチレングリコー
ル等の適切な液体中に溶解または分散させることが好ましい。

【００５３】軟膏、クリーム、ゲルまたはローション中の主成分濃度は、（ローション、ク
リーム、ゲルまたは軟膏の全重量に対して）通常約２から２０重量パーセント、
好ましくは５から１５重量パーセント、およびより好ましくは５から１０重量パ
ーセントである。好ましい範囲内での高濃度で、皮膚の狭表面積にローション、
軟膏、ゲルまたはクリームを塗布することが、低濃度で塗布するよりも適切な用
量であり、軟膏またはローションを塗布する身体部分をより選びやすくなる。例
えば、経皮的に浸透できる化合物は身体のある点で他よりもより効果的に浸透す
ることは当技術分野でよく知られている。例えば、浸透は前腕で非常に効率的で
あり、手のひらでは極めて非効率的である。

【００５４】ローション、軟膏、ゲルまたはクリームは過剰分が明らかに見えなくなるよう
皮膚にしっかり擦り込まなければならず、ほとんどが経皮的に浸透するまで、好
ましくは塗布後少なくとも１５分、およびより好ましくは少なくとも３０分、皮
膚の塗布部分を洗浄しない。

【００５５】知られている方法に従って５−ジオールをデリバーするために経皮パッチを使
用してもよい。通常例えば０．５から４日間の長期間貼り付けておくが、通常小
表面積に活性成分を接触させて、活性成分をゆっくりそして一定量でデリバリー
する。

【００５６】多くの経皮的薬剤デリバリーシステムが開発され、そして使用されており、本
発明の活性成分をデリバリーするために適切である。遊離速度は通常マトリック
ス拡散により、または制御膜を活性成分が通過することにより制御される。

【００５７】経皮的デバイスの機構的側面は当技術分野でよく知られており、例えば、米国
特許第４，１６２，０３７号、第５，１５４，９２２号、第５，１３５，４８０
号、第４，６６６，４４１号、第４，６２４，６６５号、第３，７４２，９５１
号、第３，７９７，４４４号、第４，５６８，３４３号、第４，０６４，６５４
号、第５，０７１，６４４号、第５，０７１，６４４号、第５，０７１，６５７
に説明されており、これらの記載は参照として本発明に組み込まれる。更なる背
景が欧州特許第０２７９９８２号および英国特許出願第２１８５１８７号に示さ
れている。

【００５８】デバイスとしては、粘着マトリックス型および貯蔵型の経皮的デリバリーデバ
イスを含む、当技術分野で知られている一般的な型の何れでもよい。デバイスと
しては、活性成分および／または担体を吸収する、繊維質を組み入れた薬剤含有
マトリックスを含む。貯蔵型デバイスにおいて、貯槽は担体におよび活性成分に
不透過性の高分子膜により定められる。

【００５９】経皮的デバイスにおいて、デバイス自身は所望する局所的皮膚表面に接触して
活性成分を維持する。このようなデバイスにおいて、活性成分にとっての担体粘
度は、クリームまたはゲルとの粘度よりも影響されない。経皮的デバイスのため
の溶媒システムは、例えば、オレイン酸、直鎖アルコール乳酸エステル、および
ジプロピレングリコール、または当技術分野において知られている他の溶媒シス
テムを含む。活性成分は担体に溶解または懸濁される。

【００６０】経皮パッチを皮膚に取り付ける場合、中心に開けられた穴を有する外科用接着
テープを組み込んでもよい。使用前に接着部分を保護するためのレリーズライナ
ーにより、接着剤を被覆しておくことが好ましい。取り外すために適切な材料と
しては、通常ポリエチレンおよびポリエチレン被覆紙を含み、好ましくは除去を
容易にするためにシリコーン被覆を含む。デバイスを貼り付けるために、レリー
ズライナーを単純に剥がし、接着剤を患者の皮膚に取り付けた。Ｂａｎｎｏｎら
の米国特許第４，１３５，４８０号には、皮膚にデバイスを固定するための非接
着剤装置を有する他のデバイスが開示されており、この記載は参照として本発明
に取り込まれる。

【００６１】（例えば避妊等の）上述した高用量の適応を除いて、５−ジオールが更年期処
置用の併用療法の一部として用いられるかどうか、または本発明に従って心血管
疾患、骨粗鬆症、皮膚腐朽、閉経、膣萎縮症、尿失禁、子宮癌、卵巣癌、骨粗鬆
症、子宮内膜症、性機能低下症または性欲低下の処置用として、（それ自身また
は、抗エストロゲン剤、アンドロゲン、プロゲスチン、１７β−ヒドロキシステ
ロイド脱水素酵素のエストロゲンおよび阻害剤、アロマターゼ阻害剤、生殖腺性
ステロイド形成阻害剤、ＬＨＲＨ作用薬または拮抗剤、ＤＨＥＡおよび／または
ＤＨＥＡ−Ｓと組み合わせて、）または特に５−ジオールおよびその代謝物であ
る性ステロイド濃度の減少または不均衡に関係する状態の処置用として用いられ
るかどうかは、５−ジオールの目標血清中濃度と比較的関係ない。

【００６２】５−ジオールのアンドロゲン効果は同等のエストロゲン効果においてＤＨＥＡ
により得られる効果よりも低く、および５−ジオールを用いて得られる最大限の
アンドロゲン効果はＤＨＥＡを用いて得られる効果よりも低いので、最小限のア
ンドロゲン効果が所望される状態を処置する場合に５−ジオールは特に有用であ
る。５−ジオールのアンドロゲン活性はＤＨＥＡの活性よりも低く、そしてそれ
ゆえに所望するエストロゲン活性を得ている間に可能なアンドロゲン効果または
雄性化効果が減少するので、５−ジオールはエストロゲン治療（または、ＤＨＥ
Ａ等のエストロゲン前駆体での治療）に応答する女性の状態を処置するために特
に好ましい。更に閉経後の女性において、通常ＤＨＥＡにより得られるよりも大
きなエストロゲン／アンドロゲン比が所望される。

【００６３】５−ジオールはエストロゲンおよびアンドロゲンの天然原料であり、この化合
物の分泌物は年齢を重ねる間著しく減少する（図１７）ので、その置換体は所望
しない副作用を最小限にしなければならない。その内因性エストロゲン活性は、
閉経後卵巣によるエストロゲン分泌物の損失を補わなければならなず、ＤＨＥＡ
によっては達成出来ない効果である。本発明はエストロゲン受容体の活性が薬効
を有する多くの疾病、特に骨粗鬆症、および膣萎縮症、不眠症、被刺激性、循環
器病、尿失禁または性欲低下を含む更年期障害に有用である。加えて、本発明は
アンドロゲン受容体の活性に応答する疾病、例えば骨損失、肥満症、乳癌、子宮
体癌、卵巣癌、尿失禁、性機能低下症、性欲低下、筋肉損失、エネルギー損失、
インシュリン耐性およびその他の老化作用を処置し予防するのに有用である。更
に、５−ジオールは循環性ステロイド、すなわちエストロゲンおよびアンドロゲ
ンの全バランスを高めるために応答する状態を処置し予防するために用いること
ができる。

【００６４】本発明で処置すべき状態は、従来の方法で診断される。例えば、乳癌は通常自
分自身による乳房検査、医者による臨床的乳房検査および／または乳房Ｘ線撮影
により発見される。他方、子宮体癌は通常子宮内膜の生体組織検査により診断さ
れる。両方の癌は同業者によく知られている標準の身体検査法、例えば、骨のス
キャン、胸部Ｘ線、骨格調査、肝臓の超音波検査および（必要であれば）肝臓の
スキャン、ＣＡＴスキャン、ＭＲＩおよび身体検査により診断され評価される。

【００６５】更年期障害の始まりは通常ほてりの発生により最初に認識される。更年期障害
の更なる特徴付けは、知られている技術に従って決定することができる。例えば
、″ＴｈｅＭｅｎｏｐａｕｓｅ″（ＨｅｒｂｅｒｔＪ．Ｂｕｃｈｓｂａｕｒ
ｍ編）、ＳｐｒｉｎｇＶｅｒｌａｇ社刊、ニューヨーク（１９８３年）、２２
２頁を参照のこと。膣萎縮症は性交疼痛症および腟感染症によりしばしば徴候が
見られる。膣萎縮症、性機能低下症、性欲低下、不眠症、被刺激性、鬱病、およ
び尿失禁は全てよく知られている方法により特徴付けられる。上記に示した疾病
に関しては、例えば、Ｋｏｒｅｎｍａｎ，ＳｔａｎｌｅｙＧ．の″Ｓｅｘｕａ
ｌＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ″、ＷｉｌｌｉａｍｓＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆ
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ中（ＪｅａｎＤ．ＷｉｌｓｏｎおよびＤａｎｉ
ｅｌＷ．Ｆｏｓｔｅｒ編）、ＷＢＳａｕｎｄｅｒｓ社刊、フィラデルフィア
、１０３３〜１０４８頁、１９９２年、を参照のこと。

【００６６】他方、骨密度は、例えばＱＤＲ（定量的デジタルＸ線撮影）、二重光子吸光光
度分析法およびコンピュータ断層撮影法等の同業者によく知られている標準法に
より測定することができる。血漿中および尿中カルシウムおよびリン酸濃度、血
漿中アルカリホスファターゼ、オステオカルシン、カルシトニンおよびパラトル
モン濃度と同様、尿中ヒドロキシプロリン、デオキシピロリジン、およびカルシ
ウム／クレアチニン比は骨形成および再吸収の有用なパラメータである。

【００６７】皮膚中のコラーゲンまたは結合組織の損失は、特に５０歳より高齢の人におい
て、しばしば老化を伴う。皮膚の皺および／または低弾力性がこの徴候である。
皮膚の状態は目視検査、触診法、そしてより正確には、パンチ生体組織検査およ
び標準組織検査により評価することができる。

【００６８】正常な体重範囲は当業者によく知られており、一方コレステロールおよびリポ
タンパクを標準的方法により日常的に測定される（参照としてＮｅｓｔｌｅｒら
のＪ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，６６巻、５７〜６１頁
、１９８８年）。

【００６９】加えて、５−ジオールは女性用避妊薬として有用である。従来技術において、
女性用避妊薬は通常、循環濃度を高めた時に視床下部からのＬＨＲＨ分泌物を減
少させ、次には下垂体からのＬＨＲＨ分泌物を減少させるエストロゲンを投与す
ることを含む。結果としてＬＨ分泌物が減少すると、卵巣機能、特に排卵が低下
した。プロゲスチンを添加すると子宮内膜の成長が制御され、受精能獲得および
受精能にとって不利な環境に膣および子宮頸管分泌物が置かれることとなった。

【００７０】本発明において、５−ジオールは避妊薬としてエストロゲンを与えるが、同時
にまた望ましいことに、ＬＨＲＨおよびＬＨ分泌を阻害するために避妊に役立つ
アンドロゲンの濃度の上昇を最小限におさえる。これらのアンドロゲンは、特に
閉経期前後の女性に（避妊がもはや必要でない閉経後の女性にも同様に）、骨形
成および骨損失への抵抗に極めて必要な刺激作用を与えることができる。それ自
身が弱いエストロゲンであるのに加え、投与された５−ジオールから生産された
エストロゲンは骨損失を減少させるのにも役立つ。ここに記載した他の使用と同
様、性ステロイド（ここではエストロゲン）の代わりに５−ジオールを用いると
、比較的高用量のエストロゲンを投与することを防ぎ、これによってその多くは
エストロゲンを必要としない全組織へ広範囲にエストロゲンが到達することを防
ぐ。５−ジオールに代えることにより、エストロゲンおよび／またはアンドロゲ
ンを必要とし、通常５−ジオールをエストロゲンおよび／またはアンドロゲンに
変換する同じ組織で、エストロゲンおよび／またはアンドロゲンは自然過程によ
り代わりに生産される。エストロゲンおよびアンドロゲンの相対比率はそれぞれ
の特異な組織中での自然なレベルに実質的に維持されている。

【００７１】卵巣機能はここに記載した避妊法により低下するので、卵巣のエストロゲンお
よびプロゲステロン生産能が減少する。それゆえに、５−ジオールが高用量必要
である子宮内膜肥大を防止するために、（例えば、メトキシプロゲステロン酢酸
塩、メゲストロール酢酸塩、ノルエチノドレル、Ｌ−ノルゲストレル等の）プロ
ゲスチンを避妊法の一部として投与してもよい。プロゲスチンは５−ジオールを
含むかまたは別個で製剤として投与することができるある実施形態において、生
理学的用量では子宮内膜には刺激性効果が充分ではない使用する５−ジオールの
用量に依存して、毎月１２〜１４日間、または数ヶ月に一度（２〜５ヶ月に一度
）１２〜１４日間断続的に、または連続的にプロゲスチンを投与してもよい。プ
ロゲスチン用量は当技術分野で用いられている範囲であるが、下記に示した理由
で低い方が好ましい。

【００７２】５−ジオールは多くの組織内でエストロゲンに変換されるので、卵巣でエスト
ロゲン生成が減少するのを補うために、エストロゲンを避妊治療に添加する必要
はない。しかしながら、必要であれば、最小限の用量を与えることができる。避
妊法に用いる場合の添加するエストロゲン用量は、１リットル当たり５０から３
００ナノグラムのエストラジオールをもたらすのに必要な量またはそれと同等量
が好ましい。好ましくは５−ジオールに対する添加したエストラジオールの重量
比は、１００：１から１０，０００：１、好ましくは２００：１から５，０００
：１、そして特に３００：１から３，０００：１の範囲である。添加したプロゲ
スチンと同様、添加したエストロゲンは５−ジオール（または使用する場合、５
−ジオールのプロドラッグ）を含む薬剤組成物の一部としてまたは別々に投与す
ることができる。

【００７３】いくつかの実施形態において、５−ジオール、プロゲスチンおよびエストロゲ
ン全てを併用療法の一部として、一緒にまたは別々に投与する。併用治療の結果
、いつでも処置法によりそれぞれの活性剤の血中濃度が同時に高められている。
これらの試剤の血中濃度が上昇した時に充分近い時、活性剤を投与する必要があ
る。

【００７４】エストロゲンおよびプロゲスチンを含む併用避妊を使用しても、乳癌の危険を
減少させることは示されていない（ＲｏｍｉｅｖらのＣａｎｃｅｒ、６６巻、２
２５３〜２２６３頁、１９９０年）。これらのデータは胸部細胞上皮性増殖に対
するエストロゲンおよびプロゲスチン両方の知られている分裂促進的効果と一致
しており、それゆえに黄体中期で細胞増殖がピークとなることを説明している（
ＭａｓｔｅｒｓらのＪ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．、５８巻、１２６
３〜１２６５頁、１９７７年；ＡｎｄｅｒｓｏｎらのＢｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃ
ｅｒ、４６巻、３７６〜３８２頁、１９８２年）。実際、避妊薬を使用している
閉経前の女性での全胸部細胞増殖速度は、処置していない月経中の女性の速度と
変化はない（ＰｏｔｔｅｒらのＢｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、５８巻、１６３〜
１７０頁、１９８８年；ＧｏｉｎｇらのＡｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ、１３０巻、
１９３〜２０４頁、１９８８年）。５−ジオールのアンドロゲン化合物は、エス
トロゲンおよびプロゲスチンのこの悪影響の可能性を減少させる。

【００７５】骨芽細胞（骨形成細胞）は５−ジオールをエストロゲンおよびプロゲスチンに
変換する酵素を含んでいる。それゆえ、５−ジオールをアンドロゲン、エストロ
ゲンまたはＤＨＥＡの代わりに（またはこれに加えて）骨粗鬆症の処置または予
防のために用いることができる。充分な量のアンドロゲンが（投与した５−ジオ
ールの変換により）骨中で生産され、骨形成を促して骨損失を減少させる。更に
、５−ジオールのエストロゲン活性が低いことおよび投与した５−ジオールから
エストロゲンが生産されることは、骨損失を減少させる原因となっている。

【００７６】骨質量密度は特にアンドロゲンの低用量で促されることが示されてきているの
で、ＤＨＥＡよりも低いアンドロゲン／エストロゲン比を有する５−ジオールは
、高アンドロゲン症の危険性が最小限となる用量で骨に最大限の薬効を有するこ
とができる。

【００７７】加えて、５−ジオールまたは必要であればそのプロドラッグは局部的な必要性
に従って通常このような変換を行う組織中で、もっぱら天然機構のみによりアン
ドロゲンおよびエストロゲンに変換されるので、与えられたアンドロゲンまたは
エストロゲンを生産もしないし必要ともしない多くの組織に到達する先行技術の
投与された活性性ステロイドと比べ、副作用は大きく減少または取り除かれてい
る。それゆえ、これら組織中の性ステロイドの生理学上の均衡は、先行技術の全
てのホルモン補充療法とは反対に、本発明によって乱されることはない。活性性
ステロイドを直接外因的に投与する場合に発生するように、ある種の性ステロイ
ドでは異常に高いアンドロゲン／エストロゲンの相対比となり、このためこのよ
うな治療が必要ではない組織をも含む全組織に曝される。その代わりに、５−ジ
オールから生産されるアンドロゲン／エストロゲンの相対比は、実質的に標準的
な比率でもある。

【００７８】更年期症状の好ましい処置において、本発明は通常の閉経前パラメータ内で５
−ジオール、アンドロゲンおよびエストロゲンの血中濃度を同時に維持している
。理論により縛られることを意図せずに、適切な前駆体濃度を維持すると、１７
β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素、３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素
、芳香化酵素および５α−還元酵素等の天然酵素が、アンドロゲンおよびエスト
ロゲンの生成を調整し、閉経前に一般的な絶対的および相対的濃度に極めてよく
似ている方法でこれらを維持することがより可能になる。それゆえ、本発明はエ
ストロゲンだけでなくアントロゲンもよりよい平衡で維持されることを意図して
いる。実際、標的組織は、局所的必要性に従ってアンドロゲンおよび／またはエ
ストロゲンを合成し不活化する酵素的機構の必要性を有している（Ｌａｂｒｉｅ
のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、７８巻、Ｃ１１３〜Ｃ１１８頁
、１９９１年）。

【００７９】上述のように、５−ジオールはエストロゲンと共に投与できる。しかしながら
、ＤＨＥＡに比べて、アンドロゲンよりもエストロゲンの比較的高い比率が生産
され、そして５−ジオール自身は弱いエストロゲンであるので、エストロゲンを
添加せずに、およびよりアンドロゲン化合物であるＤＨＥＡが高濃度であること
により伴われる所望しないアンドロゲンの副作用を生産せずに、所望するエスト
ロゲン濃度を得ることができる。同様に、５−ジオールは弱いエストロゲンであ
るので、プロゲスチン治療は必要とされない。

【００８０】しかしながら、更なるエストロゲンが必要であると決定された場合、エストロ
ゲンおよび５−ジオールを同時にまたは別個に投与することができる。更に、そ
れぞれの血清中濃度として所望する濃度が得られるのに充分な方法および用量で
、５−ジオールおよびエストロゲンの両方を投与することのみが必要である。本
発明の併用療法に従って、エストロゲン濃度を所望するパラメータ内に維持する
と同時に、５−ジオール濃度を所望するパラメータ内に維持する。エストラジオ
ールを用いる場合、血清中エストラジオール濃度は通常１リットル当たり５０か
ら２００ナノグラム、好ましくは１リットル当たり１００から１７５ナノグラム
、そしてより好ましくは１リットル当たり１２５から１７５ナノグラムを維持し
なければならない。他のエストロゲンを使用する場合、エストラジオールに相対
してエストロゲン活性の知られている差異を明らかにし、そして通常の閉経前エ
ストロゲン濃度にするために、血清中濃度を知られている方法で変化させること
ができる。例えば、より低い濃度が必要である場合メストラノールを使用する。
適切な血清中エストロゲン濃度は更年期症状が消失することにより見積もること
もできる。５−ジオールの血清中濃度は、通常女性では４から１０ｎＭおよび男
性では１０から２０ｎＭ、いくつかの実施形態では女性では４．０から７．０ｎ
Ｍおよび男性では７．０から１５ｎＭに維持される。

【００８１】エストロゲンを５−ジオールと併用する場合、好ましくはエストラジオールで
あるが、エストロンスルホン酸塩または直接にかまたは引き続く適切な変換によ
ってエストロゲン受容体アゴニストとして作用する他の化合物でもよい。別個に
投与する場合、市販されているエストロゲン補助剤、例えばＡｙｅｒｓｔ（セン
トローレント、ケベック州、カナダ）から市販されているＰＲＥＭＡＲＩＮ等を
使用することができる。通常の患者において、所望する血清中濃度を達成する適
切なエストロゲン用量は、経口投与の場合、体重５０Ｋｇに対して１日当たりＰ
ＲＥＭＡＲＩＮ０．３から２．５ミリグラムである。本発明のある実施形態にお
いて、エストロゲンは、ＥＳＴＲＡＤＥＲＭという名でＣＩＢＡより市販されて
いるパッチで経皮的に投与される１７β−エストラジオールであってもよく、こ
の１日の用量は体重５０Ｋｇに対して１日当たり０．０５から０．２ミリグラム
である。通常の患者において、前駆体の所望する血清中濃度を達成する適切な性
ステロイド前駆体５−ジオールの用量は、経口投与の場合、体重５０Ｋｇに対し
て１日当たり０．１０から２．５ミリグラムである。他のプロドラッグは、これ
らの５−ジオールへの生体内変換速度に依存する用量で投与する。５−ジオール
は、以上詳細に記載したように、目標の血清中濃度を達成するのに充分な量を経
皮的にまたは粘膜的に投与することもできる。

【００８２】他の実施形態において、上述のように、閉経は（例えばプロベラ等の）メドロ
キシプロゲステロン酢酸塩等のプロゲスチンの周期的な投与と組み合わせて５−
ジオールを用いて処置される。これらは例えば連続した１２日間１日当たり２〜
１０ｍｇの用量で、前記１２日間が２０日から５ヶ月の間隔で、間欠的に投与さ
れるのが好ましい。５−ジオール、エストロゲンおよびプロゲスチンを用いる併
用療法も、好ましくはそれぞれの成分について本明細書に記載した用量で用いる
ことができる。

【００８３】好ましい血清中５−ジオール濃度が約１５ｎＭである避妊、および卵巣癌およ
び子宮体癌の予防以外は、全ての適応症において５−ジオールと同じ用量を用い
る。

【００８４】アンドロゲンおよび／またはエストロゲンを必要とする場合に全ての他の適応
症において、上述した通常の用量が用いられる。同様に、他のエストロゲン感受
性疾病として乳癌、子宮内膜症の処置または予防のために抗エストロゲンと組み
合わせて用いる場合、同用量の５−ジオールが用いられる。芳香化酵素阻害剤、
１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素、アンドロゲン、プロゲスチン、生殖
腺ステロイド形成阻害剤、ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタアゴニストを用いる
ような場合、同用量の５−ジオールが推奨される。

【００８５】以下の実施例は５−ジオールのアンドロゲンおよびエストロゲン効果を実証し
、および５−ジオールとＤＨＥＡとの相対的な活性の比較を行っている。上述の
ように、ＤＨＥＡに比べて５−ジオールのエストロゲン効果がアンドロゲン効果
に相対して優先していることを示している。

【００８６】物質および方法動物それぞれ体重が２２５〜２５０ｇおよび１７５〜２００ｇである雄および雌の
ＳＤラット［Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）Ｂｒ］はＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＣａ
ｎａｄａ社（セントコンスタント、ケベック州）より得られ、１日１４時間の照
明法（７時１５分に点灯）のもと１ケージ当たり２匹を飼育した。動物にはピュ
ーリナラット飼料および任意に水を与えた。動物試験は「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ
ｆｏｒＣａｒｅａｎｄＵｓｅｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＡｎｉ
ｍａｌｓ」に記載されている。

【００８７】処置示した群（皮下投与および局所投与用にそれぞれ１群当たり８および１０ラッ
ト）に動物を無作為に分けた。適切な群の動物を、エーテル麻酔下に双方で卵巣
切除（ＯＶＸ）または精巣切除（ＯＲＣＨ）し、他のラットは無損傷のコントロ
ールとして用いた。ステラロイド（Ｗｉｌｔｏｎ、ニューハンプシャー州、米国
）から得られたＤＨＥＡおよび５−ジオールを５０％エタノール−５０％プロピ
レングリコールに溶解し、ＯＶＸまたはＯＲＣＨの日を初日として７日間、背部
の皮膚領域（２ｃｍ×２ｃｍ）に１日２回（０．５ｍｌ）塗布した。皮下投与に
関し、ＤＨＥＡおよび５−ジオールを１０％エタノール−１％ゼラチン−０．９
％ＮａＣｌの０．５ｍｌに溶解し、ＯＶＸまたはＯＲＣＨの日を同様に初日とし
て７日間、局所領域に１日２回注入した。

【００８８】処置開始７日後またはステロイドの最終投与約１２時間後、断頭術により動物
を殺した。血液サンプルを個々に集め、血清をアッセイまで−２０℃に凍結した
。子宮、卵巣、腹部前立腺、背部前立腺および精嚢を直ちに除去し、結合組織お
よび脂肪組織から取り除き、秤量し、液体窒素中で凍結し、そしてアッセイまで
−８０℃で保存した。支持された処置群から３匹のラットをｉｎｓｉｔｕハイ
ブリッド形成法用にパラホルムアルデヒドで灌流した。

【００８９】ステロイド分析ステロイド抽出。エタノール（５ｍｌ）を血清１ｍｌに添加し、２０００ｘｇ
で１５分間遠心分離を行った。得られたペレットを更にエタノール２ｍｌで抽出
し、２０００ｘｇで１５分間２回目の遠心分離を行った後、２つの上澄みを合わ
せた。懸濁液を上述のように再遠心分離し、上澄みをデカントして、前もって得
られたエタノール抽出物と合わせた。そして有機溶媒を窒素下に濃縮し、残留物
を水：メタノール（９５：５容量比）１ｍｌに溶解した。Ｃ−１８カラム（Ｂｏ
ｕｎｄ−Ｅｌｕｔ、Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｂｕｃｋｓ、英国）をメタノール１０ｍ
ｌ、水１０ｍｌおよびメタノール／水（５：９５容量比）１０ｍｌで順次通して
調整した。そして水：メタノール（９５：５容量比）に溶解させた抽出物をＣ−
１８カラムに溶着させた。カラムを水：メタノール（９５：５容量比）２ｍｌお
よびメタノール／水（５０：５０容量比）５ｍｌで洗浄後、メタノール／水（８
５：１５容量比）５ｍｌを添加して、非結合性ステロイドを溶出させた。

【００９０】ＬＨ−２０カラムでのクロマトグラフィおよび放射免疫アッセイＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｐｓａｌａ
、スウェーデン）上でのクロマトグラフィを以前に記載されているように行った
（Ｂｅｌａｎｇｅｒら、１９８８年）。簡単には、ステロイドをイソオクタン／
トルエン／メタノール（９０：５：５容量比）１ｍｌに溶解し、ＬＨ−２０カラ
ムで溶出させた。フラクションを採取し、有機溶媒を濃縮して、種々のステロイ
ド濃度を以前に記載されているように放射免疫アッセイによって決定した（Ｂｅ
ｌａｎｇｅｒら、１９８０年；Ｂｅｌａｎｇｅｒら、１９８８年；Ｂｅｌａ
ｎｇｅｒら、１９９０年）。

【００９１】ｃＤＮＡプローブの調製ＰＢＰ−ＣｌをコードするｍＲＮＡに相補するＤＮＡフラグメントを含むプラ
スミドは、親切にもＭａｌｃｏｌｍＧ．Ｐａｒｋｅｒ博士（Ｉｍｐｅｒｉａｌ
ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＦｕｎｄ、ロンドン、英国）から頂いた。
ＰＢＰ−ＣｌｃＤＮＡの４３４−塩基対Ｐｓｔ−Ｉ制限酵素断片を、５重量／
容量％ポリアクリルアミドゲルで電気泳動した後、電解溶離（Ｂｉｏ−Ｒａｄ電
解溶離機、モデル４２２、Ｂｉｏ−Ｒａｄ、リッチモンド、カリフォルニア州）
により精製した。精製したフラグメントをランダムプライマー法により高比放射
能（１０⁹ｄｐｍ／μｇ）になるよう［ａ−³⁵Ｓ］ｄＣＴＰａＳ（Ａｍｅｒｓｈ
ａｍ、Ｏａｋｖｉｌｌｅ、オンタリオ州、カナダ）で放射標識した（Ｆｅｉｎｂ
ｅｒｇおよびＶｏｇｅｌｓｔｅｉｎ、１９８３年）。

【００９２】ｉｎｓｉｔｕハイブリッド形成法によるＰＢＰ−ＣｌｍＲＮＡ濃度の測定ＰＢＰ−Ｃｌプローブを有する前立腺部分のｉｎｓｉｔｕハイブリッド形成
法を以前に記載されているように行った（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒら、１９８８年）
。簡単には、ラットを０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中４％パラホルムア
ルデヒドから成る固定化緩衝液で灌流した。脂肪組織および結合組織から遊離さ
れた腹部前立腺を、固定化緩衝液中２時間４℃で後置し、続いて１５重量／容量
％のショ糖を含む０．０５ＭのＰＢＳに浸した。その後、腹部前立腺を液体窒素
中で冷却したイソペンタン中で素早く凍結した。それぞれの腹部前立腺からの多
層（６から８層）１０μＭ組織をゼラチン被覆ガラススライドに取り付けた。プ
レハイブリダイゼーション緩衝液は、５０％ホルムアミド、５ｘＳＳＰＥ（１ｘ
ＳＳＰＥは０．１８ＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＮａＨ₂ＰＯ₄および１ｍＭのＥＤ
ＴＡであり、ｐＨ７．４）、０．１％ドデシル硫酸ナトリウム、０．１％ＢＳＡ
、０．１％フィコール、０．１％ポリビニルピロリドン、０．２ｍｇ／ｍｌ酵母
菌ｔＲＮＡ、０．２ｍｇ／ｍｌ変性サーモン精巣ＤＮＡ、および２μｇ／ｍｌポ
リ（Ａ）を含んでいた。更に４％デキストラン硫酸および飽和濃度（１．０〜１
．５×１０⁷ｃｐｍ／ｍｌ）のＰＢＰ−ＣｌｃＤＮＡプローブを含むプレハイ
ブリダイゼーション緩衝液中で、スライドを４８時間３７℃でハイブリッド形成
させた。そしてセクションを３０分間２ｘＳＳＣ（１ｘＳＳＣは０．１５ＭのＮ
ａＣｌおよび０．０１５Ｍのクエン酸ナトリウムであり、ｐＨ７．０）で２回洗
浄し、脱水し、そしてオートラジオグラフィーに曝した。非特異的バックグラウ
ンドのハイブリッド形成量を決定するために、ＰＢＰ−Ｃｌプローブを用いてラ
ットの脳、下垂体、腎臓および肝臓からセクションをプレハイブリッド形成する
前に、それぞれの処置群に関する前立腺部分をパンクレアチンリボヌクレアーゼ
−Ａで１時間室温で処置した。特異的ハイブリッド形成は観察できていない（デ
ータは示していない）。

【００９３】ＬＨ放射免疫アッセイ血清ＬＨをラットホルモン（ヨウ素化用としてＬＨ−Ｉ−６、標準としてＬＨ
−ＲＰ−２）、およびＮａｔｉｏｎａｌＰｉｔｕｉｔａｒｙＰｒｏｇｒａｍ
（バルチモア、米国）より市販されているラビット抗血清（抗ｒ−ＬＨ−Ｓ−８
）を用いる二重抗体放射免疫アッセイにより測定した。

【００９４】統計解析放射免疫アッセイデータをＲｏｄｂａｒｄおよびＬｅｗａｌｄ（Ｒｏｄｂａｒ
ｄ、１９７４年）のモデルＩＩに基づくプログラムを用いて解析した。血漿中ス
テロイド濃度は個々のサンプルを二重定量した平均値±ＳＥＭとして示されてい
る。ｉｎｓｉｔｕハイブリッド形成データは以下のように得られた。それぞれ
の前立腺組織部分に関して、０．２５ｍｍ²で測定した２０個の任意に選択した
領域（腺房の細胞内腔を除いて）を、イメージ調査解析システム（Ａｍｅｒｓｈ
ａｍ、アーリントンハイツ、イリノイ州）を用いて解析し、それぞれの部分の平
均光学密度値を計算した。腹部３前立腺からもたらされる６〜８の前立腺部分か
ら読み込んだ２０個の平均±ＳＥＭとしてデータを示す。統計的有意性はＤｕｎ
ｃａｎ−Ｋｒａｍｅｒの複数範囲試験に従って測定した（Ｋｒａｍｅｒ、１９５
６年）。

【００９５】図１に示すように、ＤＨＥＡおよび５−ジオールは、エストロゲン活性の指標
である子宮重量に同様な刺激性効果を与える。特に、ＤＨＥＡおよび５−ジオー
ルを１０ｍｇおよび３０ｍｇ用量投与すると、卵巣切除ラットにおいて子宮重量
に同様な刺激を与えるが、１および３ｍｇ用量では著しい効果は見られない。し
かしながら、使用された最も多い用量である１００ｍｇでは、ＤＨＥＡにより得
られる最大４２％の逆転に比べて、５−ジオールでは卵巣切除の阻害作用が最大
５２％逆転する、より大きな刺激性効果を与える。

【００９６】血清ＬＨに対する５−ジオールおよびＤＨＥＡの効果を図２に示している。雌
の動物と同様雄においても、血清ＬＨは性腺摘出後の性ステロイドの顕著な抑制
フィードバック作用の除去に対してすばやく増加させるという事実により、血清
ＬＨはアンドロゲン活性およびエストロゲン活性の両方の敏感な指標であること
が知られている（発明者：Ｆｅｒｌａｎｄら；編集者：Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．、
Ｍｅｉｔｅｓ，Ｊ．、およびＰｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｇ．、Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍ
ｕｓａｎｄＥｎｄｏｃｒｉｎｅＦｕｎｃｔｉｏｎｓ、１９１〜２０９頁、
ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９７６年）。１０ｍｇ用量で、相
当するＤＨＥＡ用量では６１％（ｐ＜０．０１）の抑制効果しか引き起こさない
のに対して、５−ジオールでは大きな効果を産み出し、卵巣切除の強い刺激効果
を０．８６±０．１７ｎｇ／ｍｌへと完全に逆転させた。しかしながら、高用量
においては、ＤＨＥＡおよび５−ジオールで同等の効果を有することが見出され
ており、それぞれ３０ｍｇおよび１００ｍｇの用量では、無傷のコントロール動
物で見られる値よりおよそ３５％および７０％低い血清中ＬＨ濃度に抑制された
。

【００９７】５−ジオールおよびＤＨＥＡの投与により生産される最初のステロイドおよび
前駆体の循環濃度の効果を、図３から７に示している。特に、図３に示すように
、ＤＨＥＡで処理すると、コントロールの卵巣切除された動物における検出でき
ない濃度から、それぞれ３，１０，３０および１００ｍｇ用量を投与後には１．
７４±０．３０ｎＭ（ｐ＜０．０１）、３．６７±０．５９ｎＭ（ｐ＜０．０１
）、１２．９±３．６９ｎＭ（ｐ＜０．０１）および３９．２±６．５ｎＭ（ｐ
＜０．０１）へと血清中ＤＨＥＡを増加させた。他方、５−ジオールの同用量で
は、生産される血清中ＤＨＥＡは比較的一定ではあるが、低濃度であった。

【００９８】図４は５−ジオールとＤＨＥＡとを投与した後に生産される血清中５−ジオー
ル濃度を示している。１および３ｍｇの低用量では、５−ジオールはより高い濃
度の５−ジオールを与えるが、高用量では、５−ジオールとＤＨＥＡにより生産
される５−ジオール濃度と何ら大きな差異はない。

【００９９】ＤＨＥＡおよび５−ジオールの投与後に生産される４−ジオン、テストステロ
ンおよびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の血清中濃度を図５から７に示す。
ＤＨＥＡにより生産される、アンドロゲンの指標である血清中４−ジオン濃度は
、用量に依存して、５−ジオールにより生産されるよりも３０％から１２５％高
い範囲であった。

【０１００】矛盾しない結果が、両方ともにアンドロゲン活性の指標である、血清中ＤＨＴ
およびテストステロンで得られた。特に、ＤＨＥＡは５−ジオールに比べて３０
％から１２５％高い血清中ＤＨＴ濃度を生産し、ＤＨＥＡは同用量の５−ジオー
ルよりもテストステロンに対して５３％より大きい刺激効果を与えた。更に、５
−ジオールにより生産された血清中ＤＨＴ濃度は実質的に一定であり、用量範囲
を越えて比較的低くなっている。

【０１０１】図８から１１は精巣切除されたラットにおいて、多くのよく知られているアン
ドロゲン感受性パラメータに対するＤＨＥＡおよび５−ジオールの効果を示して
いる。１０ｍｇ用量で、ＤＨＥＡは精巣切除の抑制効果を約７５％逆転すること
ができたのに対して、５−ジオールを１５０％より高用量で用いても性腺摘除の
効果を５０％しか逆転できなかったという、腹部前立腺重量への効果を図８は示
している。加えて、ＤＨＥＡは図９に示すように、精嚢重量の増加において１倍
効果であった。

【０１０２】さらに、図１０および１１に示すように、ＤＨＥＡは、前述のようにアンドロ
ゲン性作用の正確なインジケーターである前立腺結合タンパク質（ＰＢＰ）のＣ
１およびＣ３成分コードするｍＲＮＡ濃度において５−ジオールによる効果の２
から５倍であった。その上、５−ジオールの最大用量で得られるＣ１およびＣ３
ＰＢＰｍＲＮＡの最大濃度は、ＤＨＥＡにより得られる濃度のたった１７％
から３７％であった。

【０１０３】図１２から１６は上述した選択されたパラメータに対するＤＨＥＡおよび５−
ジオールの皮下投与の効果を示す。２種のステロイドを皮下に注射したので、こ
れらの結果は、最適な生物学的利用能の状態下にあるＤＨＥＡおよび５−ジオー
ルの相対的エストロゲンおよびアンドロゲン活性のより直接的測度を提供してい
る。特に、図１２に示したように、最小の用量、すなわち０．３ｍｇを使用した
時、（エストロゲン感受性パラメータである）子宮重量に対して卵巣切除１週間
の効果が９０％逆転したが、ＤＨＥＡでは同用量で大きな効果は見られなかった
。しかしながら、より高用量では、２種のステロイドにより得られる最大刺激効
果は、２．８から２．９倍の刺激と同様であった。更に、子宮重量の最大刺激の
半分を与える用量（ＤＨＥＡでは〜２．５ｍｇおよび５−ジオールでは０．５ｍ
ｇ）から計算すると、５−ジオールは引き続き皮下投与するＤＨＥＡよりも約５
倍子宮栄養性である。加えて、図１３に示すように、５−ジオールはＤＨＥＡよ
りも、性腺摘除により示される高い血清中ＬＨ濃度を抑制することにおいて、５
から７倍より効果があることが見出された。

【０１０４】図１４に示すように、５−ジオールにより得られる（アンドロゲン感受性パラ
メータである）前立腺および精嚢重量に対する最大刺激効果は、ＤＨＥＡにより
得られる値の約７０％であった。しかしながら、精巣切除の効果の最大逆転値の
半分（ＥＤ₅₀）を与える用量から計算すると、ＤＨＥＡおよび５−ジオールはほ
ぼ同等の有効性（すなわち、１ｍｇのＥＤ₅₀値）を有していた。他方、最大のＤ
ＨＥＡおよび５−ジオールのＥＤ₅₀値を、それぞれ２．５ｍｇおよび１．２ｍｇ
で計算し、５−ジオールがＤＨＥＡに比較して２倍高い有効性であると見積もっ
た。同様に、図１５に示すように、精嚢重量に関して、精巣切除効果の最大逆転
値の半分を用いるとそれぞれ２．５および１．２ｍｇと見積もられ、よって５−
ジオールの最大刺激効果はＤＨＥＡの効果のほぼ７０％であった。Ｃ１およびＣ
３ＰＢＰｍＲＮＡの前立腺濃度に対して、５−ジオールはＤＨＥＡの約２倍
の有効性であった。図１６は血清中ＬＨ濃度に対する効果を示しており、５−ジ
オールはＤＨＥＡよりも約１０倍の有効性である。

【０１０５】前述より、全ての濃度において、ＤＨＥＡにより得られるアンドロゲン効果に
対するエストロゲン効果の比は、５−ジオールにより得られる比よりもよりアン
ドロゲン効果に比重がかかっている。

【０１０６】本発明はここに示した特定の実施形態について記載しているが、多くの他の変
形および修飾そして他の使用は同業者には明らかである。

【図面の簡単な説明】

【図１】エストロゲンに感受性のあるパラメータである卵巣切除ラットの子宮重量に対
する、７日間にわたり１日２回経皮投与したＤＨＥＡまたは５−ジオールの用量
増加の作用を示すグラフである。化合物は５０％エタノール／５０％プロピレン
グリコールに溶解し、背部の皮膚領域（２ｃｍ×２ｃｍ）に０．１ｍｌを投与し
た。

【図２】アンドロゲンおよび／またはエストロゲン作用の測定値である卵巣切除ラット
における血清黄体ホルモン（ＬＨ）濃度に対する、７日間にわたり１日２回経皮
投与したＤＨＥＡまたは５−ジオールの用量増加の作用を示すグラフである。化
合物は５０％エタノール／５０％プロピレングリコールに溶解し、背部の皮膚領
域（２ｃｍ×２ｃｍ）に０．１ｍｌを投与した。

【図３】卵巣切除ラットの血清ＤＨＥＡ濃度に対する、７日間にわたり１日２回経皮投
与したＤＨＥＡまたは５−ジオールの用量増加の作用を示すグラフである。無損
傷動物を追加対照として使用した。化合物は５０％エタノール／５０％プロピレ
ングリコールに溶解し、背部の皮膚領域（２ｃｍ×２ｃｍ）に０．１ｍｌを投与
した。

【図４】卵巣切除ラットの血清５−ジオール濃度に対する、７日間にわたり１日２回経
皮投与したＤＨＥＡまたは５−ジオールの用量増加の作用を示すグラフである。
無損傷動物を追加対照として使用した。化合物は５０％エタノール／５０％プロ
ピレングリコールに溶解し、背部の皮膚領域（２ｃｍ×２ｃｍ）に０．１ｍｌを
投与した。

【図５】アンドロゲンおよび／またはエストロゲン作用の測定値である卵巣切除ラット
における血清アンドロステンジオン（４−ジオン）濃度に対する、７日間にわた
り１日２回経皮投与したＤＨＥＡまたは５−ジオールの用量増加の作用を示すグ
ラフである。無損傷動物を追加対照として使用した。化合物は５０％エタノール
／５０％プロピレングリコールに溶解し、背部の皮膚領域（２ｃｍ×２ｃｍ）に
０．１ｍｌを投与した。

【図６】卵巣切除ラットの血清テストステロン濃度に対する、７日間にわたり１日２回
経皮投与したＤＨＥＡまたは５−ジオールの用量増加の作用を示すグラフである
。無損傷動物を追加対照として使用した。化合物は５０％エタノール／５０％プ
ロピレングリコールに溶解し、背部の皮膚領域（２ｃｍ×２ｃｍ）に０．１ｍｌ
を投与した。

【図７】卵巣切除ラットの血清ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）濃度に対する、７日
間にわたり１日２回経皮投与したＤＨＥＡまたは５−ジオールの用量増加の作用
を示すグラフである。無損傷動物を追加対照として使用した。化合物は５０％エ
タノール／５０％プロピレングリコールに溶解し、背部の皮膚領域（２ｃｍ×２
ｃｍ）に０．１ｍｌを投与した。

【図８】アンドロゲン作用の測定値としての精巣切除ラットの腹面前立腺重量に対する
、７日間にわたり１日２回経皮投与したＤＨＥＡまたは５−ジオールの用量増加
の作用を示すグラフである。無損傷動物を追加対照として使用した。

【図９】アンドロゲン作用の測定値としての精巣切除ラットの精嚢重量に対する、７日
間にわたり１日２回経皮投与したＤＨＥＡまたは５−ジオールの用量増加の作用
を示すグラフである。無損傷動物を追加対照として使用した。

【図１０】アンドロゲン作用の測定値としての精巣切除ラットの腹側前立腺の前立腺結合
タンパク質のＣ１成分（ＰＢＰ−Ｃ１）をコードするｍＲＮＡの濃度に対する、
７日間にわたり１日２回経皮投与したＤＨＥＡまたは５−ジオールの用量増加の
作用を示すグラフである。無損傷動物を追加対照として使用した。

【図１１】アンドロゲン作用の測定値としての精巣切除ラットの腹側前立腺の前立腺結合
タンパク質のＣ３成分（ＰＢＰ−Ｃ３）をコードするｍＲＮＡの濃度に対する、
７日間にわたり１日２回経皮投与したＤＨＥＡまたは５−ジオールの用量増加の
作用を示すグラフである。無損傷動物を追加対照として使用した。

【図１２】エストロゲン作用の測定値としての卵巣切除ラットにおける子宮重量に対する
、７日間にわたり１日２回経皮投与したＤＨＥＡまたは５−ジオールの用量増加
の作用を示すグラフである。無損傷動物を追加対照として使用した。

【図１３】アンドロゲンおよび／またはエストロゲン作用の測定値としての卵巣切除ラッ
トの血清ＬＨ濃度に対する、７日間にわたり１日２回経皮投与したＤＨＥＡまた
は５−ジオールの用量増加の作用を示すグラフである。無損傷動物を追加対照と
して使用した。

【図１４】アンドロゲン作用の測定値としての精巣切除ラットの前立腺重量に対する、７
日間にわたり１日２回経皮投与したＤＨＥＡまたは５−ジオールの用量増加の作
用を示すグラフである。無損傷動物を追加対照として使用した。

【図１５】アンドロゲン作用の測定値としての精巣切除ラットの精嚢重量に対する、７日
間にわたり１日２回経皮投与したＤＨＥＡまたは５−ジオールの用量増加の作用
を示すグラフである。無損傷動物を追加対照として使用した。

【図１６】アンドロゲンおよび／またはエストロゲン作用の測定値としての精巣切除ラッ
トの血清ＬＨ濃度に対する、７日間にわたり１日２回経皮投与したＤＨＥＡまた
は５−ジオールの用量増加の作用を示すグラフである。無損傷動物を追加対照と
して使用した。

【図１７】雄性ラットにおける、アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールのプ
ロドラッグ（１５０μｍｏｌ／ラット）の単回経口吸収後の時間（Ｘ軸）の関数
としてのＤＨＥＡの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）（Ｙ軸）を示す。四角の中には、こ
れらの化合物で誘導したＤＨＥＡの２４時間ＡＵＣを報告する。ＥＭ−７６０デヒドロエピアンドロステロンＥＭ−９００アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールＥＭ−１３０４アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール３−ア
セテートＥＭ−１３０５−ＣＳアンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール
ジアセテートＥＭ−１３９７アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール１７ベ
ンゾエートＥＭ−１４００アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールジベン
ゾエートＥＭ−１４１０アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールジプロ
ピオネートＥＭ−１４７４−Ｄアンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールジ
ヘミサクシネート

【図１８】雄性ラットにおける、アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールのプ
ロドラッグ（１５０μｍｏｌ／ラット）の単回経口吸収後の時間（Ｘ軸）の関数
としてのアンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールの血漿濃度（ｎｇ／
ｍｌ）（Ｙ軸）を示す。四角の中には、これらの化合物で誘導したアンドロスト
−５−エン−３β，１７β−ジオールの２４時間ＡＵＣを報告する。ＥＭ−７６０デヒドロエピアンドロステロンＥＭ−９００アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールＥＭ−１３０４アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールアセテ
ートＥＭ−１３０５−ＣＳアンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール
ジアセテートＥＭ−１３９７アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール１７ベ
ンゾエートＥＭ−１４００アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールジベン
ゾエートＥＭ−１４１０アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールジプロ
ピオネートＥＭ−１４７４−Ｄアンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールジ
ヘミサクシネートアンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールのプロドラッグのバイオアベ
イラビリティーのインビボアッセイ１）原理アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールのプロドラッグのバイオア
ベイラビリティーのアッセイを、化合物を１回経口投与した後に、化合物の血漿
中濃度を測定することにより、雄ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットで実施し
た。２）動物および処置２７５−３５０ｇの重量の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット［Ｃｒｌ：
ＣＤ（ＳＢ）Ｂｒ］を、Ｃｈａｒｌｅｓ−ＲｉｖｅｒＣａｎａｄａＩｎｃ．
から得、順化期間中は１ケージあたり２匹で、試験期間中は個々に収容した。動
物を１２時間の光；１２時間の暗闇（０８：００に光を灯す）の措置下で維持し
た。動物は、認証げっ歯類食物（実験食餌５００２号、固形飼料）および生水を
自由に受けた。投与開始前の夕方にラットの断食（水のみ得られる）を開始した
。試験する各化合物を、１５０μｍｏｌ／ラットの投与量で経口胃管栄養法によ
り０．４％メチルセルロース懸濁液として３匹の動物に投与した。〜０．７ｍｌ
の１つの血液サンプルを、胃管栄養法の１、２、３、４および７時間後に、イソ
フルラン誘導麻酔下でラットの頚静脈から採血した。血液サンプルを直ちに、Ｅ
ＤＴＡを含む冷蔵した０．７５ｍｌミクロテイナー（Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ）
に移し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離するまで氷水浴中に保存した。血漿
分離を迅速（採血後５０分以内）に実施した。次いで、血漿０．２５ｍｌの１つ
のアリコートを、ボロシリケートチューブ（３×１００）に移し、迅速にドライ
アイス上で凍結させた。血漿サンプルを、ＧＣ−ＭＳにより性ステロイドまたは
性ステロイドの血漿中濃度を測定するまで〜８０℃で保存した。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年１月１５日（２００１．１．１５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００８】ＤＨＥＡおよび／またはＤＨＥＡ−Ｓの特定の性ステロイドに対する作用のた
め、ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−Ｓはこれらの状態の治療で、標準的なエストロゲ
ンおよびアンドロゲン療法よりも優れていることが示唆されている。しかし、必
要なエストロゲンおよびアンドロゲン作用を得るためには大量のＤＨＥＡが必要
となる。非常に重要なことは、ＤＨＥＡのアンドロゲン作用は顕著であり、した
がって、より高い割合のエストロゲンが望ましい状態またはアンドロゲンによる
副作用が問題になる場合（特に女性で）に対し、本発明は、エストロゲン作用と
アンドロゲン作用のより良い割合を可能にする。以下のリストには、近接する既知の先行技術を含む。ＷＯ９４１６７０９Ａ（ＥＮＤＯＲＥＣＨＥＲＣＨＥＩＮＣ）１９９４年
８月４日（１９９４−０８−０４）ＷＯ９８５６３８６Ａ（ＣＡＭＰＯＮＯＶＯＴＩＺＩＡＮＯ；ＳＵＮＮ
ＩＭＥＸＬＴＤ（ＧＢ））１９９８年１２月（１９９８−１２−１７）ＵＳ−Ａ−５３８７５８３（ＬＯＲＩＡＲＯＧＥＲＭ）１９９５年２
月７日（１９９５−０２−０７）ＵＳ−Ａ−５２０６００８（ＬＯＲＩＡＲＯＧＥＲ）１９９３年４月２
７日（１９９３−０４−２７）ＦＲ６７２Ｍ（ＶＩＳＭＡＲＡ）１９６１年７月１７日（１９６１−０７
−１７）ＵＳ−Ａ−５４６１０４２（ＬＯＲＩＡＲＯＧＥＲＭ）１９９５年１０
月２４日（１９９５−１０−２４）ＣＥＢＩＲＤら：“ Delta5-androstenediol: kinetics of metabolism a
nd binding to plasma proteins in normal post-menopausal women”、ＡＣＴ
ＡＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＩＣＡ、ＮＯ、ＳＣＡＮＤＩＮＡＶＩＡＮＵＮ
ＩＶＥＲＳＩＴＹＰＲＥＳＳ、ＯＳＬＯ、ｖｏｌ．９９，ｎｏ．２、３０９〜
３１３頁ＩＳＳＮ：０００１−５５９８ＤＡＵＶＯＩＳＳら：“ANDROSTENEDIONE AND ANDROST-5-ENE-3BETA,17BETA
-DIOL STIMULATE DMBA-INDUCED RAT MAMMARY TUMORS-ROLE OF AROMATASE”、Ｂ
ＲＥＡＳＴＣＡＮＣＥＲＲＥＳＥＡＲＣＨＡＮＤＴＲＥＡＴＭＥＮＴ、
ＵＳ、ＮＩＧＨＯＦＦ、ＢＯＳＴＯＮ、ｖｏｌ．１３，ｎｏ．１、６１〜６９頁
ＩＳＳＮ：０１６７−６８０６．ＴＯＵＲＮＩＡＩＲＥ：“les limites de l' androgenothrapie”、ＣＡＨ．
ＭＥＤ．，ｖｏｌ．１５、ｎｏ．９、１９７４，５８３〜５８８頁．ＡＲＡＮＥＯら：“Dehydroepiandrosterone reduces progressive dermal is
chmia caused by thermal injury”、Ｊ．ＳＵＲＧ．ＲＥＳ．，ｖｏｌ．５９、
ｎｏ．２、１９９５、２５０〜２６２頁．ＫＵＩＰＥＲら：“The Estrogen Receptor beta Subtype: A Novel Mediator
of Estrogen Action in Neuroendocrine Systems”、ＦＲＯＮＴＩＥＲＳＩ
ＮＮＥＵＲＯＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ、ｖｏｌ．１９、ｎｏ．４、１９９
８、２５３〜２８６頁．ＥＰ−Ａ−０４２４９５４（ＮＩＰＰＯＮＺＯＫＩＰＨＡＲＭＡＣＥ
ＵＴＩＣＡＬＣＯ）、１９９１年５月２日（１９９１−０５−０２）．ＤＯＲＧＡＮＪＦら：“Relationship of serum dehydroepiandrosterone
(DHEA), DHEA sulfate, and androstene-3 beta, 17 beta-diol to risk of br
east cancer in postmenopausal women”、ＣＡＮＣＥＲＥＰＩＤＥＭＩＯＬ
ＯＧＹ、ＢＩＯＭＡＲＫＥＲＳＡＮＤＰＲＥＶＥＮＴＩＯＮ、（１９９７年
３月）、６（３）、１７７〜８１．ＹＯＳＨＩＭＯＴＯＳら：“Clinical effects of metharmon F for postmeno
pausal women with climacteric symptoms: its relationship with serum leve
l of hormones”、ＨＯＲＵＭＯＮＴＯＲＩＮＳＨＯ．ＣＬＩＮＩＣＡＬ
ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ、（１９８３年８月）、３１（８）８１５〜２２
．

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１１】本発明の他の目的は、５−ジオールを投与することによって、膣萎縮、性機能
低下症、性欲低下、皮膚萎縮、尿失禁、脂質およびリポタンパク質の不均衡、ア
テローム性動脈硬化症、心血管疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神
障害、および更年期の症状（ほてり、睡眠障害、うつ病、記憶喪失）を含む、エ
ストロゲン活性に好ましく反応する状態の治療または発症のリスクを低下させる
方法を提供することである。本発明の他の目的は、５−ジオールを投与すること
によって、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、性欲低下、皮膚萎縮、皮膚乾燥、
骨粗鬆症および更年期の症状を含むアンドロゲン活性に好ましく反応する状態を
予防または治療する方法を提供する。性ステロイドの影響を受けるいくつかの疾
患（例えば、骨粗鬆症）はアンドロゲンおよびエストロゲンのいずれにも好まし
く反応する。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６０】経皮パッチを皮膚に取り付ける場合、中心に開けられた穴を有する外科用接着
テープを組み込んでもよい。使用前に接着部分を保護するためのレリーズライナ
ーにより、接着剤を被覆しておくことが好ましい。取り外すために適切な材料と
しては、通常ポリエチレンおよびポリエチレン被覆紙を含み、好ましくは除去を
容易にするためにシリコーン被覆を含む。デバイスを貼り付けるために、レリー
ズライナーを単純に剥がし、接着剤を患者の皮膚に取り付けた。Ｂａｎｎｏｎら
は、米国特許第４，１３５，４８０号において皮膚にデバイスを固定するための
非接着剤装置を有する他のデバイスを記載している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｐ 13/00 15/00 15/00 15/10 15/10 15/12 15/12 17/00 17/00 19/10 19/10 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA09 MA01 MA02 MA03 MA04 MA32 MA63 NA14 ZA05 ZA12 ZA15 ZA16 ZA36 ZA45 ZA70 ZA81 ZA89 ZA97 ZB26 ZC20 ZC35 ZC75 4C091 AA02 BB06 CC01 DD01 EE04 FF01 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA02 PA09 QQ01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】薬学的に許容される希釈剤または担体および治療上有効量の
アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールまたはそのプロドラッグを含
むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】治療上有効量のエストロゲンをさらに含むことを特徴とする
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】治療上有効量のプロゲスチンをさらに含むことを特徴とする
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】治療上有効量のプロゲスチンをさらに含むことを特徴とする
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】デヒドロエピアンドロステロンおよびデヒドロエピアンドロ
ステロンスルフェートからなる群から選択した化合物をさらに含むことを特徴と
する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】経皮または経粘膜投与のための薬学的に許容される希釈剤ま
たは担体をさらに含み、前記アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール
またはそのプロドラッグが医薬組成物の総重量に対して約２から３０質量％の濃
度で存在することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールまたはそ
のプロドラッグを有する第１の容器と、プロゲスチン、エストロゲン、デヒドロ
エピアンドロステロンおよびデヒドロエピアンドロステロンスルフェートからな
る群から選択した少なくとも１つの有効成分を有する少なくとも１つの追加の容
器を含むことを特徴とするキット。
【請求項８】治療上有効量のアンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジ
オールまたはそのプロドラッグをそれを必要とする患者に投与するステップを含
むことを特徴とする、性ステロイド濃度の低下または不均衡を獲得する可能性を
治療または減少させるための治療法。
【請求項９】併用療法の一部として、ＤＨＥＡおよびＤＥＨＡ−Ｓからな
る群から選択した少なくとも１つの追加薬剤を投与することをさらに含むことを
特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】治療上有効量のアンドロスト−５−エン−３β，１７β−
ジオールまたはそのプロドラッグをそれを必要とする患者に投与するステップを
含むことを特徴とする、更年期の症状を獲得する可能性を治療または減少させる
ための方法。
【請求項１１】治療上有効量のアンドロスト−５−エン−３β，１７β−
ジオールまたはそのプロドラッグをそれを必要とする患者に投与するステップを
含むことを特徴とする、膣萎縮を獲得する可能性を治療または減少させるための
方法。
【請求項１２】治療上有効量のアンドロスト−５−エン−３β，１７β−
ジオールまたはそのプロドラッグをそれを必要とする患者に投与するステップを
含むことを特徴とする、性機能低下症を獲得する可能性を治療または減少させる
ための方法。
【請求項１３】治療上有効量のアンドロスト−５−エン−３β，１７β−
ジオールまたはそのプロドラッグをそれを必要とする患者に投与するステップを
含むことを特徴とする、骨粗鬆症を獲得する可能性を治療または減少させるため
の方法。
【請求項１４】治療上有効量のアンドロスト−５−エン−３β，１７β−
ジオールまたはそのプロドラッグをそれを必要とする患者に投与するステップを
含むことを特徴とする、性欲低下を獲得する可能性を治療または減少させるため
の方法。
【請求項１５】治療上有効量のアンドロスト−５−エン−３β，１７β−
ジオールまたはそのプロドラッグをそれを必要とする患者に投与するステップを
含むことを特徴とする、皮膚萎縮を獲得する可能性を治療または減少させるため
の方法。
【請求項１６】治療上有効量のアンドロスト−５−エン−３β，１７β−
ジオールまたはそのプロドラッグをそれを必要とする患者に投与するステップを
含むことを特徴とする、尿失禁を獲得する可能性を治療または減少させるための
方法。
【請求項１７】治療上有効量のアンドロスト−５−エン−３β，１７β−
ジオールまたはそのプロドラッグをそれを必要とする患者に投与するステップを
含むことを特徴とする、卵巣がんを獲得する可能性を減少させるための方法。
【請求項１８】治療上有効量のアンドロスト−５−エン−３β，１７β−
ジオールまたはそのプロドラッグをそれを必要とする患者に投与するステップを
含むことを特徴とする、子宮がんを獲得する可能性を減少させるための方法。
【請求項１９】治療上有効量のアンドロスト−５−エン−３β，１７β−
ジオールまたはそのプロドラッグをそれを必要とする患者に投与するステップを
含むことを特徴とする、皮膚乾燥を獲得する可能性を治療または減少させるため
の方法。
【請求項２０】治療上有効量のアンドロスト−５−エン−３β，１７β−
ジオールまたはそのプロドラッグをそれを必要とする患者に投与するステップを
含むことを特徴とする避妊法。
【請求項２１】治療有効量のエストロゲンを投与することをさらに含むこ
とを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】治療有効量のプロゲスチンを投与することをさらに含むこ
とを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】少なくとも１つの次の化合物、抗エストロゲン薬、アンド
ロゲン、ＤＨＥＡ、アロマターゼ阻害剤、１７β−ヒドロキシステロイドデヒド
ロゲナーゼ阻害剤、ＬＨＲＨ作用薬または拮抗薬と共同して治療上有効量のアン
ドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールまたはそのプロドラッグをそれを
必要とする患者に投与するステップを含むことを特徴とする乳がん、子宮がん、
卵巣がんまたは子宮内膜症を治療するための方法。
【請求項２４】少なくとも１つの次の化合物、抗エストロゲン薬、アンド
ロゲン、アロマターゼ阻害剤、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
阻害剤、ＬＨＲＨ作用薬または拮抗薬と共同して治療上有効量のデヒドロエピア
ンドロステロン（ＤＨＥＡ）をそれを必要とする患者に投与するステップを含む
ことを特徴とする乳がん、子宮がん、卵巣がんまたは子宮内膜症を治療するため
の方法。
【請求項２５】治療上有効量の請求項１に記載の医薬組成物を投与するこ
とを含むことを特徴とする、肥満、心血管疾患、動脈硬化症、インスリン抵抗性
、筋肉量の減少、エネルギーの低下または疲労感、記憶喪失、アルツハイマー病
からなる群から選択した適応症の獲得の可能性を治療または低下させる方法。
【請求項２６】アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールまたは
そのプロドラッグを連続的に送達する経皮パッチであって、前記パッチは皮膚に
付着させる手段、前記化合物のリザーバおよび前記化合物を皮膚と接触させる手
段を有することを特徴とする経皮パッチ。
【請求項２７】経口投与用の薬学的に許容される希釈剤または担体をさら
に含み、前記アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールまたはアンドロ
スト−５−エン−３β，１７β−ジオールのプロドラッグが医薬組成物の総重量
に対して約５から９９質量％の濃度で存在することを特徴とする請求項１に記載
の医薬組成物。