EA027588B1 - Таблетка для лечения болезни крона и ее применение для этой цели - Google Patents

Таблетка для лечения болезни крона и ее применение для этой цели Download PDF

Info

Publication number
EA027588B1
EA027588B1 EA201390310A EA201390310A EA027588B1 EA 027588 B1 EA027588 B1 EA 027588B1 EA 201390310 A EA201390310 A EA 201390310A EA 201390310 A EA201390310 A EA 201390310A EA 027588 B1 EA027588 B1 EA 027588B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
rifaximin
tablets
disease
gastroresistant
day
Prior art date
Application number
EA201390310A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390310A1 (ru
Inventor
Джузеппе Клаудио Вискоми
Паола Маффей
Джузеппе Боттони
Мария Гримальди
Original Assignee
Альфа Вассерманн С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43737853&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027588(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Альфа Вассерманн С.П.А. filed Critical Альфа Вассерманн С.П.А.
Publication of EA201390310A1 publication Critical patent/EA201390310A1/ru
Publication of EA027588B1 publication Critical patent/EA027588B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к таблеткам, содержащим гастрорезистентные микрогранулы, содержащие гидратную или сольватную форму рифаксимина в полиморфной форме β, в количестве, составляющем от 100 до 800 мг, для лечения болезни Крона. Изобретение также относится к применению указанных таблеток для лечения болезни Крона, где таблетку рифаксимина вводят в течение периода более 7 суток в суточной дозе в количестве, составляющем от 800 до 2400 мг.

Description

Объектом изобретения являются гастрорезистентные таблетки, содержащие рифаксимин, полученные при использовании гастрорезистентных микрогранул, отличающиеся тем, что они задерживают высвобождение рифаксимина при значениях рН от 1,5 до 4,0 и делают возможным его высвобождение при значениях рН от 5,0 до 7,5, способы их получения и их применение в лечении и предупреждении заболеваний, непосредственно или опосредовано обусловленных воспалительными заболеваниями кишечника.
Предшествующий уровень техники
Среди патологий пищеварительного аппарата часто встречающимися являются патологии, имеющие инфекционную этиологию и/или этиологию воспалительного заболевания кишечника. Они включают кишечные инфекции, синдромы раздраженного кишечника и воспалительные заболевания кишечника.
Термин кишечные инфекции включает, например, диарейные синдромы, диарею путешественников, диареи, вызванные измененным балансом микрофлоры кишечника, энтерит. Термин воспалительные заболевания кишечника также означает, например, болезнь Крона и язвенный ректоколит. Другие патологии кишечника включают синдромы раздраженного кишечника (ΙΒδ), также называемые заболеванием раздраженного кишечника, избыточный рост бактерий в тонком кишечнике, также называемый избыточным бактериальным ростом в тонком кишечнике (δΙΒΟ) и дивертикулярные синдромы.
Этиологию вышеизложенных патологий кишечника, вероятно, следует объяснять, по меньшей мере частично, бактериальными патогенными агентами или изменениями бактериальной флоры кишечника. Печеночную энцефалопатию также лечат рифаксимином, так как патология сама по себе и ее осложнения могут возникать в результате продуцирования аммиака кишечной микробиотой.
В случае воспалительных заболеваний кишечника, целью медицинской терапии является понижение воспалительного статуса путем использования лекарственных средств, таких как антибиотики, стероиды, 5-аминосалицилаты (5-ΑδΑ), иммуносупрессанты, определенные химиотерапевтические средства и так называемые биологические лекарственные средства, такие как, например, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, анакирна.
В этой области антибиотики широко используют с целью снижения бактериальной нагрузки в просвете кишечника и, следовательно, вовлеченного в это воспалительного статуса, с последующей ремиссией симптомологии, ассоциированной с этим патологическим статусом (диарея, боли в кишечнике, метеоризм, тенезмы, абсцессы, свищи и так далее).
Применяемые лекарственные средства часто ассоциированы с серьезными побочными эффектами и/или неблагоприятными реакциями, также являющимися причиной приостановки лечения. Следовательно, существует необходимость в новых доступных лекарственных средствах, которые являются эффективными в лечении таких патологий и которые имеют подходящий профиль безопасности, что также обеспечивает возможность их продолжительного применения.
Рифаксимин представляет собой антибиотик, активный против грамположительных и грамотрицательных бактерий, который, как сообщалось, не абсорбируется, как описано в ЭексотЬе 1. с1 а1. Ιηΐ. 1. Сйи. РЬагтасо1. Рек., 14 (2), 51-56, (1994), и действует только местно в желудочно-кишечном тракте. Благодаря своей антибиотической и местной активности рифаксимин играет важную роль в терапии инфекционных и воспалительных заболеваний кишечника в их как острой, так и хронической фазе.
Рифаксимин существует в кристаллической и аморфной формах, которые описаны, например, в патенте И8 7045620 и патентных заявках США с номерами публикаций υδ 20080262024 и υδ 20090130201, все из которых включены в данное описание изобретения посредством ссылки во всей их полноте. Разные формы рифаксимина ассоциированы с разными уровнями абсорбции в крови. См. патентную заявку υδ 200801332530, которая также включена в данное описание изобретения посредством ссылки во всей своей полноте.
Сегодня рифаксимин разрешен для лечения патологий, этиология которых частично или полностью может быть отнесена к острым и хроническим заболеваниям кишечника, вызванным грамположительными и грамотрицательными бактериями, таким как диарейные синдромы, диарея путешественников, диареи, вызванные измененным балансом микрофлоры кишечника, такие как летняя диарея, диарея путешественников, энтероколит.
Кроме того, его применяют в до- и постхирургической профилактике инфекционных осложнений при хирургических вмешательствах на желудочно-кишечном тракте, в качестве вспомогательного средства в терапии гипераммониемий и в снижении риска острых явлений печеночной энцефалопатии.
Рифаксимин также полезен при синдроме суставной усталости, интерстициальном колите, бактериальном перитоните и инфекциях вследствие длительного использования ингибиторов протонной помпы.
Для вышеуказанных применений недостаточная абсорбция рифаксимина, который сегодня имеется в продаже, является дополнительным преимуществом, так как это уменьшает влияние нежелательных эффектов, таких как, например, селекция устойчивых к антибиотику бактериальных штаммов и риск возможных фармакологических взаимодействий.
Сегодня рифаксимин имеется в продаже в форме таблеток или капсул с дозами от 100 мг и 550 мг, или в виде препаратов для педиатрического применения, или в виде мазей для лечения местных инфекций.
- 1 027588
Клинические исследования показали эффективность рифаксимина в лечении патологий с изменениями микробиоты и воспалительных заболеваний кишечника, таких как, например, синдром раздраженного кишечника (ΙΒδ), избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике (δΙΒΟ) и дивертикулярное заболевание, болезнь Крона и резервуарный илеит.
Рифаксимин, введенный согласно разным терапевтическим схемам с дозами вплоть до 1200 мг/сутки в течение максимальной продолжительности четыре недели, индуцировал значительные улучшения симптомов ΙΒδ и δΙΒΘ, как сообщается в Р1тейе1 М. Ехрей Ορΐη. Ιηνβδίί^. Игидз 2009; 18 (3), 349358 и в Ргайега С. е! а1. Айтей. Рйагтасо1. 23,1117-1125, 2006.
Среди воспалительных заболеваний кишечника особое значение придается болезни Крона, патологии, которая может вовлекать весь пищеварительный тракт, где наиболее вовлеченными областями являются дистальный отдел подвздошной кишки и толстая кишка. Воспалительный процесс является обычно периодическим. Заболевание характеризуется продолжительным и изменчивым течением, системными и перианальными осложнениями и тенденцией к рецидиву даже после хирургического и медицинского лечения.
Также в отношении этой патологии сообщается о применении рифаксимина, например, в δ1ι;·ιΙϊ;·ιη Ι. е! а1., Ат. 1. Саз1гоейего1., 2003, 98 (δυρρΐ), δ250 и Сиггей МеШса1 Резеагсй Ορίηίοη, 2005, 21(8), 1165-6, где сообщается, что при использовании имеющихся в продаже таблеток, содержащих 200 мг рифаксимина, в лечении пациентов, пораженных болезнью Крона, наблюдалась клиническая эффективность в индукции ремиссии заболевания. В Κίζ/еПо Р. е! а1., Си1. 2000, 47, δυρρ1.3, А12 сообщается о применении таблеток 200 мг рифаксимина в предупреждении рецидива.
В Йа1е11а е! а1., Ιηί. 1. Со1огес!а1 Όίδ., 2003, 18, 55-62 сообщается об эффективности применения имеющихся в продаже таблеток рифаксимина для улучшения симптомов у пациентов, пораженных неосложненным дивертикулярным заболеванием.
О терапевтической эффективности рифаксимина в лечении печеночной энцефалопатии сообщается в Βа88 е! а1., Хеи Εη§. 1. МеД, 2010, 362, 1071-1081.
Для улучшения терапевтической эффективности рифаксимина в лечении воспалительных заболеваний кишечника недавно были предложены фармацевтические композиции в форме микрогранул, имеющих размер менее 300 мкм и покрытых гастрорезистентной пленкой, как описано в ΙΤ 1362820.
Эти микрогранулы удовлетворяют требованию высвобождения антибиотика только в кишечнике и благодаря большой площади их поверхности и составу гастрорезистентного покрытия полимерами, которые являются биоадгезивными к слизистой оболочке, увеличивают контакт активного вещества со слизистой оболочкой кишечника.
Получение фармацевтических композиций, содержащих рифаксимин в гастрорезистентных микрогранулах, предпочтительно для применения в водных растворах для перорального введения описано в международной заявке νθ 2006/094737 и патентной заявке США, имеющей номер публикации υδ 20090011020, обе из которых включены в данное описание изобретения посредством ссылки во всей полноте. Также в νθ 2006/094737 сообщается, что этот препарат может быть полезным в лечении воспалительных заболеваний кишечника.
В Ргайега С. е! а1. АНтей. Рйагтасой Тйещ 2006, 23, 1117-1125 описаны результаты, полученные при лечении болезни Крона рифаксимином в гастрорезистентных микрогранулах, изготовленных согласно \νθ 2006/094737, для водных суспензий, где 12-недельное лечение дозой 800 мг два раза в сутки индуцировало клиническую ремиссию у 52% пациентов. Показатель клинической ремиссии достигал 63% в подгруппе пациентов с повышенными значениями исходного уровня С-реактивного белка.
Применение рифаксимина в микрогранулах для суспензий давало лучшие и неожиданные результаты по сравнению с теми, о которых сообщается в δ1ι;·ιΓπ·ιη Ι. е! а1., Ат. 1. СаДгоеШегоП 2003, 98 (δυρρ1), δ250 и Сиггей МеШса1 Резеагсй & Ορί^η 2005, 21(8), 1165-6, где сообщалось о ремиссии заболевания в 52% случаев после 12-недельного лечения с применением 200 мг таблеток рифаксимина три раза в сутки. Для получения более высокой эффективности средняя продолжительность лечения должна быть продлена по меньшей мере до 16 недель.
При сравнении результатов, полученных при лечении пациентов имеющимися в продаже таблетками, с лечением пациентов гастрорезистентными микрогранулами для водных суспензий, следует также отметить, что в клиническом исследовании, о котором сообщается в δИаΓ^аη, Ат. 1. СазРоейегок 2003, 98 (δυρρ1), δ250 и Сиггей МеШса1 Резеагсй аий Ορίηώη 2005, 21(8), 1165-6, 27,6% пациентов также применяли кортикостероиды в качестве сопутствующей терапии, в то время как кортикостероиды были исключены в исследовании, выполняемом в Ргайега, Айтей. РИагтасо1. Тйег, 2006,23, 1117-1125.
δΚιΓππι е! а1., Όί§. Όίδ. δοϊ., 2010, 55(4), 1079-84 также сообщают результаты применения рифаксимина в 200 мг таблетках три раза в сутки у 68 пациентов, пораженных болезнью Крона, которые не прекращали различные сопутствующие терапии, включая кортикостероиды, другие антибиотики кроме рифаксимина, так называемые биологические продукты, иммуномодуляторы и противодиарейные агенты, во время периода терапии, составлявшего от 0,4 до 134,9 недель (средняя длительность периода 16,6 недель). В этом исследовании сообщается, что клиническая ремиссия заболевания имела место у 65% пациентов.
- 2 027588
Хотя вышеуказанные курсы лечения, описанные 8йа£гаи, были довольно различными, можно сделать вывод, что результаты, о которых сообщается в Ртайета, ЛПтсШ. РЬаттаео1. ТНсг, 2006, 23, 11171125, указывают на терапевтическую эффективность, так как клиническую ремиссию получают в течение более короткого периода лечения с более низкой частотой суточных введений и без сопутствующей терапии кортикостероидами, другими антибиотиками и/или биологическими продуктами.
В ЖО 2006/094737 описано изготовление гастрорезистентных микрогранул рифаксимина и раскрыто получение композиций в суспензиях, таблетках и капсулах. Кроме того, там описано применение композиций в микрогранулах для водных суспензий с дозами вплоть до 1600 мг/сутки у пациентов, пораженных болезнью Крона, но без сообщения об эффективности и безопасности при более высоких дозах и о продолжительности ремиссии заболевания после окончания лечения.
Кроме того, в ЖО 2006/094737 описаны возможные фармацевтические формы с использованием микрогранул, такие как таблетки, капсулы, пакетики, и утверждается, что микрогранулы могут содержать α, β, γ, δ и ε-полиморфные формы рифаксимина.
Рифаксимин может также существовать в гидратной и/или сольватной формах. Сольваты рифаксимина, в которых форма рифаксимина стабилизируется сольватом, описаны в ЖО 2008/029208 (также опубликованной в виде патентной заявки И8 20100010028).
Целью данного изобретения является предложение более эффективных фармацевтических форм для лечения воспалительных заболеваний, поддающихся лечению рифаксимином.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте изобретения предложена таблетка, содержащая
1) гастрорезистентные микрогранулы, содержащие гидратную или сольватную форму рифаксимина в полиморфной форме β, в количестве, составляющем от 100 до 800 мг, и
2) фармацевтически приемлемые экстрагранулярные эксципиенты, при этом общее количество экстрагранулярных эксципиентов, содержащихся в таблетке, не превышает 30 мас.% таблетки для лечения пациента с болезнью Крона.
В одном воплощении болезнь Крона представляет собой болезнь Крона в степени от острой - легкой до умеренной.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение таблетки для лечения болезни Крона, где таблетку рифаксимина вводят в течение периода более 7 суток.
В одном воплощении рифаксимин вводят в суточной дозе в количестве, составляющем от 800 до 2400 мг.
В еще одном воплощении таблетка приготовлена таким образом, чтобы обеспечить концентрацию рифаксимина в плазме в состоянии плато между 3 и 5 сутками лечения при дозировке рифаксимина вплоть до 2400 мкг/сутки.
В одном воплощении введение составляет от десяти до двадцати недель. Более конкретно, введение осуществляют в течение периода времени от 27 дней до 12 недель.
Неожиданно было обнаружено, что выбирая применение таблеток среди возможных фармацевтических форм и выбирая среди всех полиморфных форм рифаксимина, применение гидратной или сольватной формы полиморфа β рифаксимина, получают более эффективную фармацевтическую форму для лечения воспалительных заболеваний, как показано в табл. 1.
Этот результат является неожиданным и непредсказуемым, так как таблетки, среди всех фармацевтических форм, являются формой, где активное вещество является менее быстродоступным по времени, и гидратная или сольватная форма полиморфа β рифаксимина является менее биодоступной и менее растворимой среди всех известных полиморфных форм рифаксимина. Комбинация этих двух факторов делает повышенную терапевтическую эффективность композиций по данному изобретению в лечении воспалительных заболеваний и, в частности болезни Крона, неожиданной и непредсказуемой.
Таблетки по изобретению предпочтительно изготавливают так, чтобы гидратная или сольватная форма рифаксимина β сохранялась во время всего процесса производства и во время его хранения. Кроме того, полученные таблетки должны сохранять защиту микрогранул от желудочного сока; и содержать варьирующиеся количества гидратной или сольватной формы рифаксимина β, одной или в смеси с другими полиморфными или аморфными формами рифаксимина, также в дозах, равных или более высоких, чем дозы, описанные в ЖО 2006/094737 А1, то есть 1600 мг/сутки; иметь приемлемый размер; иметь подходящую твердость, чтобы легко обрабатываться в процессе производства и упаковки без опасения ломки или дробления; иметь время дезагрегирования достаточно быстрое, чтобы сделать возможным высвобождение активного вещества в кишечнике; и иметь профиль растворения активного вещества, эквивалентный профилю, полученному на водных суспензиях гастрорезистентных гранул, описанных в ЖО 2006/094737 А1. Кроме того, таблетки по изобретению должны быть стабильными во времени для легкого введения и приемлемыми для пациентов для применения при инфекционных и воспалительных заболеваниях кишечника.
Кроме того, хотя рифаксимин существует в различных полиморфных, энантиомерных, гидратированных, сольватированных и аморфных формах, как описано, например, в ЖО 2005/044823, ЖО
- 3 027588
2006/094662, И8 2009082558, АО 2008/035108, АО 2008/155728, АО 2009/10873001, υδ 7045620, АО 2008/029208 (также опубликованной в виде патентной заявки США с номером публикации υδ 20100010028 и в СгМ. Епд. Сотт., 2008, 10, 1074-1081 (все приведенные выше документы включены в данное описание изобретения посредством ссылки во всей полноте) и разные формы могут характеризоваться разными физико-химическими свойствами и биодоступностью (см., например, публикацию патентной заявки США 20080132530, которая включена в данное описание изобретения посредством ссылки во всей полноте), фармацевтические препараты по данному изобретению для применения в таблетках, изготовленных с гастрорезистентными микрогранулами, сохраняют форму рифаксимина, содержащую, в частности, гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или в смеси с другими формами рифаксимина. В АО 2008/029208 (также опубликованной в виде патентной заявки υδ 20100010028 (включена в данное описание изобретения посредством ссылки)) описаны полиоловые сольваты рифаксимина, стабилизирующие полиморфную форму рифаксимина, в частности форму β, которая также является подходящей для применения согласно данному изобретению. Другие сольваты рифаксимина, кроме полиоловых сольватов, также подходят для применения согласно данному изобретению.
В предпочтительном воплощении гидратная или сольватная форма β-формы рифаксимина составляет, по меньшей мере, половину общего количества рифаксимина, присутствующего в составе таблетки. В других воплощениях гидратная или сольватная форма рифаксимина β составляет по меньшей мере 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100% от общего количества рифаксимина, присутствующего в составе таблетки.
Кроме того, фармацевтическая форма в таблетках, содержащих гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или в смеси с другими кристаллическими или аморфными формами рифаксимина, в гастрорезистентных микрогранулах, изготовленных, как описано в АО 2006/094737, содержит фармацевтически приемлемые экстрагранулярные эксципиенты, где общее количество всех экстрагранулярных эксципиентов предпочтительно не превышает 30 мас.% таблетки. В частности, эксципиенты содержат разрыхлители, такие как, например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, также называемая кармеллозой, сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза, также называемая кроскармеллозой, или натрия крахмалгликолят, и смазывающие вещества, такие как, например, стеарат магния или кальция, натрия стеарилфумарат, растительные гидрогенизированные масла, минеральные масла, полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат, глицериды, бензоат натрия.
Твердая композиция характеризуется тем, что она является биоадгезивной, содержащей микрогранулы, покрытые соединениями, обладающими биоадгезивными свойствами.
Таблетка также может содержать разбавители, такие как, например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, крахмал, каолин, гидратированный сульфат кальция, карбонат кальция, лактоза, сахароза, глюкоза, глюканы, ксилоглюканы, при условии, что суммарная масса эксципиентов всегда ниже примерно 30 мас.% таблеток, более конкретно составляет от 5,0 до 20,0%.
Возможно, таблетки, содержащие микрогранулы рифаксимина, могут быть также покрыты пленкообразующей оболочкой. Нет необходимости в покрытии гастрорезистентной пленкой, и даже деление таблеток сохраняет гастрорезистентность.
Желательная и полезная характеристика новой композиции гастрорезистентных таблеток по изобретению, содержащих гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или в смеси с другими аморфными, гидратированными или сольватированными кристаллическими формами, состоит в том, что в некоторых воплощениях нет необходимости включать в таблетки связывающие и/или скользящие эксципиенты, обычно используемые в уровне техники.
Таблетки, содержащие гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или в смеси с другими формами рифаксимина, стабильны в течение трех лет при 25°С и в течение шести месяцев при 40°С, имеют подходящую твердость, ломкость и свойства дезагрегирования и сохраняют свою гастрорезистентные свойства даже при разделении таблеток. В качестве альтернативы их возможному делению могут быть изготовлены таблетки с гастрорезистентными микрогранулами, содержащими гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или в смеси с другими формами рифаксимина, содержащие варьирующиеся количества рифаксимина, так как микрогранулы можно смешивать с одним или более эксципиентами, известными в данной области техники, до достижения желательной массы таблетки.
Таблетки, изготовленные с микрогранулами, содержащими гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или в смеси с другими формами рифаксимина, могут содержать варьирующиеся количества рифаксимина, составляющие от 100 и 800 мг включительно, и являются такими, что их можно успешно вводить при показаниях, требующих высоких доз, и, в частности, дозы выше 1600 мг в сутки, пациентам, пораженным инфекционными и воспалительными заболеваниями кишечника, например, такими как, но без ограничения ею, болезнь Крона, с продемонстрированной терапевтической эффективностью, безопасностью и переносимостью.
Таблетки, изготовленные согласно настоящему изобретению, содержащие гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или в смеси с другими формами рифаксимина, в гастрорезистентных микрогранулах, таких как микрогранулы, описанные в АО 2006/094737, показали более высокую терапевтическую эффективность в лечении воспалительных заболеваний кишечника, таких как, например,
- 4 027588 болезнь Крона, по сравнению с результатами, полученными при введении таких же микрогранул в водном растворе.
В качестве примера в табл. 1 приведены результаты, полученные в клиническом исследовании, описанном в примере 11, где процент пациентов, получающих полную клиническую ремиссию заболевания после введения таблеток, содержащих гидратную или сольватную форму рифаксимина β в гастрорезистентных микрогранулах, сравнивали с пациентами, которые получали суспензию таких же микрогранул, полученных как описано в примере 7 УО 2006/094737.
Таблица 1
Таблетки 400 мг рифаксимина, изготовленные как в Примере 2 (Пример 11 настоящего изобретения) Микрогранулы рифаксимина в водной суспензии (Пример 7 из №02006/094737)
Доза/сутки 1600 мг 1600 мг
Длительность лечения 12 недель 12 недель
Процент клинической ремиссии 62,2% 51,9%
Новая таблеточная композиция по изобретению, содержащая гидратную или сольватную форму рифаксимина β, и способ ее получения таковы, что обеспечивают неожиданные терапевтические преимущества по сравнению с рифаксимином, полученным в микрогранулах для водных суспензий.
В данном изобретении предлагается применение фармацевтической твердой композиции гидратной или сольватной формы рифаксимина β, одной или в смеси с другими кристаллическими, гидратными, сольватными или аморфными формами рифаксимина, присутствующими в гастрорезистентных микрогранулах, для введения пациентам, нуждающимся в этом, в суточной дозировке выше 2000 мг в течение периода лечения более чем 7 суток, которая не вызывает накопления рифаксимина в плазме. В исследовании по настоящему изобретению пациенты получали 1200 мг рифаксимина, полученного как в примере 2, в 1 сутки; 2400 мг во 2, 3, 4, 5, 6 сутки и 1200 мг на 7 сутки. Концентрация в плазме в состоянии плато достигалась на 3 сутки, так как концентрация в плазме до приема препарата на 3 и 5 сутки не увеличивалась по сравнению с концентрацией в плазме до приема препарата на 7 сутки. В одном воплощении изобретения фармацевтическая композиция рифаксимина обеспечивает максимальное значение концентрации рифаксимина в плазме (Смакс) менее 7 нг/мл после 5 или 7 суток лечения с дозировкой выше 2000 мг/сутки. В другом воплощении применение фармацевтической композиции по изобретению обеспечивает величину ЛИС0-24 менее 48 нг-ч/мл после пяти или семи суток лечения с дозировкой выше 2000 мг/сутки.
В другом воплощении изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по изобретению, где Смакс достигается в течение менее 4 ч после 5 или 7 суток лечения с дозировкой выше 2000 мг/сутки. В изобретении также предлагается применение фармацевтической твердой композиции, содержащей гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или в смеси с другими кристаллическими, гидратными, сольватными или аморфными формами, в гастрорезистентных микрогранулах, отличающихся тем, что они эффективны в суточной дозе от 800 до 2400 мг для лечения болезни Крона, без сопутствующей терапии.
Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или в смеси с другими кристаллическими, гидратными, сольватными или аморфными формами рифаксимина, присутствующую в гастрорезистентных микрогранулах, для введения пациентам, нуждающимся в этом, суточной дозировки выше 2000 мг в течение периода лечения продолжительнее семи суток, которые не индуцируют накопление рифаксимина в плазме.
Подробное описание воплощений
Цель изобретения достигается посредством твердых композиций в форме гастрорезистентных таблеток, изготовленных из гастрорезистентных микрогранул, имеющих размер 300 мкм или менее, содержащих гидратную или сольватную форму рифаксимина β и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
Твердые композиции в форме таблеток могут содержать некоторое количество гидратной или сольватной формы рифаксимина β, одной или в смеси с другими формами рифаксимина, от 100 до 800 мг гидратной или сольватной формы рифаксимина β, способны предотвращать высвобождение рифаксимина при значениях рН от примерно 1,5 до примерно 4,0 и обеспечивают высвобождение рифаксимина при значениях рН, составляющих от примерно 5,0 до примерно 7,5.
Твердые композиции согласно изобретению, полученные с гастрорезистентными микрогранулами, содержащими гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или в смеси с другими формами рифаксимина, обладают неожиданными характеристиками терапевтической эффективности и подходящими твердостью, дезагрегированием, однородностью и стабильностью во времени, что также делает возможным изготовление делимых таблеток с сохранением их гастрорезистентности.
- 5 027588
Композиции в форме таблеток, содержащие гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или в смеси в другими формами рифаксимина, в гастрорезистентных микрогранулах, обладающих биоадгезивными свойствами, возможно содержат фармацевтически приемлемые экстрагранулярные эксципиенты в таком количестве, что они не превышают 30%, предпочтительно 5-20 мас.% таблетки.
Эти экстрагранулярные эксципиенты включают разрыхлители, такие как, например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, также называемая кармеллозой, сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза, также называемая кроскармеллозой, или натрия крахмалгликолят, и смазывающие вещества, такие как, например, стеарат магния или кальция, стеарилфумарат натрия, растительные гидрогенизированные масла, минеральные масла, полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, глицериды, бензоат натрия.
Таблетки также могут содержать разбавители, такие как, например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, крахмал, каолин, дигидрат сульфата кальция, карбонат кальция, лактоза, сахароза, глюкоза, полисахариды, глюканы, ксилоглюканы. Таблетки также могут содержать красители, ароматизирующие агенты, антиоксиданты, подсластители.
Важным аспектом данного изобретения является то, что общая сумма всех экстрагранулярных эксципиентов, добавленных в гастрорезистентные микрогранулы, в любом возможном соотношении не превышают 30 мас.% таблетки и предпочтительно составляет от 5 до 20%.
В другом аспекте изобретения предлагаются таблетки, содержащие гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или в смеси в другими формами рифаксимина, в гастрорезистентных микрогранулах, которые имеют время дезагрегирования, достаточно продолжительное для того, чтобы препарат являлся подходящим для высвобождения активного вещества рифаксимина в кишечном тракте. Предпочтительно время дезагрегирования составляет по меньшей мере 8, 8,5 или 9 мин.
В другом аспекте изобретения предлагаются таблетки, содержащие гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или в смеси в другими формами рифаксимина, в гастрорезистентных микрогранулах, имеющие твердость от 180 и 215 Н, чтобы таблетку можно было легко обрабатывать в процессе производства и упаковки в блистеры или флаконы без особых дополнительных мер предосторожности.
Другим аспектом изобретения являются таблетки, содержащие гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или в смеси с другими формами рифаксимина, в гастрорезистентных микрогранулах, со значениями ломкости от 0,0 до 0,1%, чтобы таблетку можно было легко обрабатывать в процессе производства.
Композиции согласно изобретению делают возможным высвобождение в кишечном просвете всего количества дозы гидратной или сольватной формы рифаксимина β и других возможных форм рифаксимина, включенных в композицию.
В другом аспекте изобретения предлагаются фармацевтические композиции, полезные для лечения/улучшения состояния людей, пораженных заболеваниями кишечника, такими как, без ограничения ими, инфекционные патологии кишечника, вызванные неэнтероинвазивными бактериями (диарея путешественников, энтерит, дизентерия), воспаления кишечника, такие как, например, болезнь Крона, язвенный ректоколит, синдромы раздраженного кишечника (ΙΒδ), резервуарный илеит, избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике (δΙΒΘ), дивертикулярные синдромы; патологии, непосредственно или опосредовано обусловленные инфекциями кишечника, такими как, например, печеночная энцефалопатия, или используемые в до- и постхирургической профилактике инфекций кишечника.
Лечение, лечение или терапия заболевания или расстройства означает замедление, остановку или обратное развитие заболевания или расстройства, о котором свидетельствует уменьшение или исчезновение клинических или диагностических симптомов. Эти термины необязательно означают полное излечение. Любое облегчение любых нежелательных признаков или симптомов заболевания в любой степени или приостановку развития заболевания может считать лечением.
Кроме того, лечение может включать действия, которые могут ухудшать общее ощущение человеком самочувствия или внешнего вида. Лечение может также включать продление жизни пациента, даже если симптомы не облегчаются, болезненные состояния не улучшаются или общее ощущение самочувствия человека не улучшается.
Таблеточные композиции согласно изобретению могут содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или другие активные вещества, вводимые вместе с другими активными веществами без опасных взаимодействий.
Композиции твердых таблеток по изобретению можно включать в наборы, содержащие таблетки, полученные с использованием микрогранул, содержащих терапевтически эффективные количества гидратной или сольватной формы рифаксимина β, одной или вместе с другими формами рифаксимина, для лечения пациентов с заболеваниями кишечника, и инструкции для применения указанных таблеток.
Другим аспектом изобретения является способ лечения и/или предупреждения инфекционных и воспалительных заболеваний кишечника или профилактики заболеваний кишечника у человека, нуждающегося в этом, включающий введение фармацевтической композиции в форме таблеток, содержащих гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или вместе с другими формами рифаксимина, в
- 6 027588 гастрорезистентных микрогранулах, где одну или более таблеток вводят для достижения терапевтически эффективного количества, и где указанное терапевтически эффективное количество может включать дозы выше чем 1600 мг ежесуточно, с продемонстрированной эффективностью, безопасностью и переносимостью. В одном воплощении изобретения дозировка может составлять вплоть до и включительно 2400 мг в сутки. Другие дозы, подходящие для применения согласно изобретению, могут составлять 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200 и 2300 мг в сутки.
Другим конкретным аспектом изобретения является способ лечения пациента гастрорезистентной композицией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, включающей микрогранулы, содержащие некоторое количество гидратной или сольватной формы рифаксимина β, одной или вместе с другими формами рифаксимина, эффективной для ремиссии инфекций и/или воспаления кишечника в конце лечения указанной фармацевтической композицией. Такие инфекции и/или воспаления могут включать, без ограничения ими, выбранные из группы синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8), болезнь Крона, синдромы раздраженного кишечника с ассоциированными неконтролируемыми диареями (άΙΒδ), печеночную энцефалопатию, диареи, диарею путешественников, язвенный колит, энтерит, бактериальный рост в тонком кишечнике, хронический панкреатит, недостаточность поджелудочной железы, колит и дивертикулярные синдромы. Способ согласно изобретению также можно применять для обеспечения способа антибактериальной профилактики перед хирургическим вмешательством. Преимущество способа по изобретению состоит в том, что в конце введения в течение периода лечения, составляющего от 10 до 20 недель, наблюдается отсутствие токсических эффектов у пациента и имеет место хорошая переносимость.
Другой аспект изобретения включает применение твердой композиции по изобретению, содержащей микрогранулы, содержащие гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или вместе с другими формами рифаксимина, для сохранения ремиссии воспаления кишечника в течение периода продолжительнее трех месяцев после окончания фармакологического лечения рифаксимином в гастрорезистентной композиции.
Другой аспект изобретения представляет собой способ применения композиций по изобретению, содержащих гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или вместе с другими формами рифаксимина в гастрорезистентных микрогранулах, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, доз рифаксимина выше 1600 мг/сутки, включая 2400 мг/сутки, и доз в интервале между указанными выше дозами для достижения ремиссии заболевания у пациента, пораженного воспалительными заболеваниями кишечника и, в частности, болезнью Крона, имеющего значения С-реактивного белка, составляющие от 5 и 10 мг/л.
Композиция и способы по изобретению обеспечивают продемонстрированную эффективность фармацевтической композиции по изобретению, изготовленной в виде таблеток, содержащих гастрорезистентные микрогранулы гидратной или сольватной формы рифаксимина β, одной или вместе с другими формами рифаксимина, для лечения и ремиссии умеренно активной болезни Крона.
Гидратная или сольватная форма рифаксимина β, одна или вместе с другими формами рифаксимина, в дозировке от 100 до 800 мг в форме таблеток, содержащих рифаксимин в гастрорезистентных микрогранулах, может быть введена в дозировке, соответствующей одной дозе, один, два или три раза в сутки; двум дозам один, два или три раза в сутки; или трем дозам один или два раза в сутки; или четырем дозам один или два раза в сутки, без важного ограничения, или побочного эффекта, или взаимодействия с пищей или другими лекарственными средствами, которые необходимо принимать одновременно.
Преимуществом изобретения является то, что введение таблеток, содержащих гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или вместе с другими формами рифаксимина, в форме гастрорезистентных микрогранул, можно повторять в любой дозировке в течение нескольких циклов лечения. Такие циклы лечения могут обеспечивать введение рифаксимина вплоть до и включительно 10 или 20 недель лечения, или по мере необходимости для уменьшения или исчезновения симптомов, ассоциированных с заболеванием кишечника, подходящим для лечения рифаксимином, таким как заболевания, указанные выше, включая болезнь Крона.
Гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или вместе с другими формами рифаксимина, в композиции в гастрорезистентных микрогранулах, можно принимать одну или одновременно с другими лекарственными средствами, такими как, например, 5-Ά8Ά (5-аминосалициловая кислота), иммуносупрессанты, такие как, например, азатиоприн, метотрексат, 6-меркаптопурин, кортикостероиды, биологические продукты, такие как инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, анакирна, с незначительным взаимодействием или без него.
Гастрорезистентные микрогранулы, содержащие гидратную или сольватную форму рифаксимина β, одну или вместе с другими формами рифаксимина, можно изготавливать, как описано в примере 1. Оболочка микрогранул содержит полимерные вещества, которые предпочтительно являются нерастворимыми при значениях рН от примерно 1,5 до 4,0, и которые являются растворимыми при значениях рН от 5,0 до 7,5. В общем случае гастрорезистентную оболочку изготавливают из любого вещества, которое нерастворимо в диапазоне рН от 1,5 до 4,0 и которое растворимо при более высоких значениях рН, предпочти- 7 027588 тельно при значениях рН от 5,0 до 7,5. Примеры конкретных полимеров, которые являются подходящими для применения по данному изобретению, выбирают среди сополимеров акриловой кислоты, таких как сополимер метакриловая кислота-этилакрилат 1:1 и сополимер метакриловая кислотаметилметакрилат 1:2, поливинилацетатфталата, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, ацетатофталата целлюлозы, имеющихся в продаже, например, с торговыми марками КоШсоа!®, Еибгадй®, Лсцк-Испс®. Лс.|оа1®.
Количество гастрорезистентного вещества, используемого для изготовления микрогранул для применения по изобретению, предпочтительно составляет от 10 до 60%, более предпочтительно от 20 до 40% по сравнению с общей массой гастрорезистентной гранулы. Г астрорезистентная оболочка, которую наносят на активное вещество в микрогранулах, возможно может также содержать пластификаторы, разбавители, антиадгезивы, антиагломеранты, скользящие вещества, пеногасители, красители и антиоксиданты.
Компоненты, которые используют для покрытия микрогранул, солюбилизируют, используя органические растворители, или сохраняют в водной суспензии. Растворы или суспензии покрывающего вещества наносят путем распыления на порошки, или гранулы, или микрогранулы, которые поддерживают в движении в установке для нанесения покрытия или в воздушной суспензии в аппаратах с кипящим слоем в процессе нанесения покрытия.
Неограничивающими примерами органических растворителей, которые можно использовать для солюбилизации покрывающего вещества, являются метиленхлорид, метиловая кислота, изопропиловый спирт, триэтилацетат и этиловый спирт.
В качестве альтернативы гастрорезистентное полимерное вещество можно наносить при помощи водных суспензий, что является предпочтительным способом, так как он не нуждается в использовании растворителей, с сопутствующими токсикологическими проблемами и проблемами безопасности.
Гастрорезистентные микрогранулы можно также изготовить при помощи других процессов, известных специалисту в фармацевтической области техники. Такие технологии могут включать, например, гранулирование активного вещества рифаксимина вместе с разбавителями, скользящими веществами и связывающими веществами и передачу сухих и просеянных микрогранул в следующий процесс нанесения гастрорезистентного покрытия.
Другая система, которую можно использовать для изготовления микрогранул, включает нанесение рифаксимина при помощи связывающих соединений, выбранных из группы, состоящей из целлюлозы, производных целлюлозы, крахмалов, картофельного крахмала, кукурузного крахмала, камедей, синтетической камеди, поливинилпирролидона, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, желатина, полипропиленгликоля, альгиновой кислоты, альгинатных солей, сахаров и их комбинаций на гранулы из микрокристаллической целлюлозы, имеющие диаметр от примерно 100 до 200 мкм, и передачу полученных микрогранул в следующий процесс нанесения покрытия - гастрорезистентной пленки.
Описаны препараты гастрорезистентных таблеток согласно изобретению, где конкретные полиморфные формы рифаксимина могут быть включены в гастрорезистентные микрогранулы. Процессы изготовления гастрорезистентных микрогранул предпочтительно включают конкретные условия, как описано в примере 1, включающие гидратную или сольватную форму рифаксимина β.
Рифаксимин β может быть получен способами, известными в данной области техники, и как описано, например, в И8 7045620 и публикации патентной заявки И8 20080262220, обе из которых включены в данное описание изобретения посредством ссылки во всей их полноте. Если гидратную или сольватную форму рифаксимина β получают из рифаксимина α, одним источником полиморфа α рифаксимина является рифаксимин, который в настоящее время одобрен и поставлен на коммерческую основу для клинического применения в Европе и продается как Νοηηίχ®. Примеры сольватов рифаксимина β, которые также являются подходящими для применения в данном изобретении, описаны в \УО 2008/029208 (также опубликованной как патентная заявка США с номером публикации 20100010028 (включена в данное описание изобретения посредством ссылки), где описаны полиольные сольваты рифаксимина, которые стабилизируют полиморфную форму рифаксимина, в частности β. Другие сольваты рифаксимина, кроме полиолов, также являются подходящими для применения в данном изобретении.
Гастрорезистентные микрогранулы обладают биоадгезивными свойствами, что означает, что они могут прилипать к слизистой оболочке.
Примерами полимеров и олигомеров или их смесей, которые могут быть включены в микрогранулы, являются пектины, зеины, казеин, желатин, альбумин, коллаген, хитозан, олигосахариды и полисахариды, такие как, например, целлюлоза, декстран, полисахариды из семян тамаринда, ксантановая камедь, аравийская камедь, гиалуроновая кислота, альгиновая кислота, альгинат натрия.
Если биоадгезивное вещество представляет собой синтетический полимер, этот полимер выбирают из полиамидов, поликарбонатов, полиалкиленов, полиалкиленгликолей, полиалкиленоксидов, полиалкилентерефталатов, поливинилового спирта, поливиниловых эфиров, поливиниловых сложных эфиров,
- 8 027588 поливинилпирролидона, полисилоксанов, полиуретанов, полистиролов, полимеров акриловой кислоты и метакрилатных сложных эфиров, сополимера метакриловая кислота-этилакрилат, полиактидов, полибарбитуровых кислот, полиангидридов, полиортоэфиров и их смесей. Другими полезными полимерами являются метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксибутилметилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, триацетата целлюлозы, натриевой соли сульфата целлюлозы, полиметилметакрилата, полиизопропилметакрилата, полиизобутилакрилата, поли(октадецил-акрилат)а, полипропилена, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, полиэтилентерефталата, поливинилацетата, поливинилхлорида, полистирола, поливинилпирролидона, поливинилфенола и их смесей.
Другая группа полимеров, полезных для получения биоадгезивности, представляет собой полимеры, имеющие разветвленную группу, содержащую по меньшей мере одну связанную гидрофобную группу, где гидрофобные группы обычно являются неполярными группами. Неограничивающие примеры таких гидрофобных групп включают алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Предпочтительно выбирают гидрофобные группы для увеличения биоадгезивности полимеров. Другие полимеры характеризуются гидрофобным разветвлением, по меньшей мере, с гидрофильной группой, такой как карбоксикислоты, сульфоновые кислоты и фосфоновые кислоты, нейтральные и положительно заряженные амины, амиды и имины, где гидрофильные группы такие, что они увеличивают биоадгезивность полимера.
Согласно предпочтительному способу смесь, содержащую соединения, подходящие для образования оболочки, получают путем суспендирования различных компонентов в деминерализованной воде и путем гомогенизирования водной суспензии с помощью высокоскоростной системы перемешивания, предпочтительно гомогенизатора ИНта Тиггах, с целью получения гомогенной суспензии, содержащей от 15 до 30% твердых частиц. Нанесение гастрорезистентных оболочек на фармацевтические формы может быть затем выполнено при помощи установок для нанесения покрытий или посредством технологии нанесения покрытий в кипящем слое, например действующих при условиях, указанных в табл. 2 примера 1, используя эксципиенты, приведенные в табл. 3.
Для получения таблеток фармацевтически приемлемые экстрагранулярные эксципиенты можно добавлять к гастрорезистентным микрогранулам в количестве предпочтительно ниже 30 мас.% и более предпочтительно от 5 до 20% в сравнении с общей массы законченной таблетки.
Экстрагранулярные эксципиенты содержат разрыхлители, которые могут быть выбраны из натрийкарбоксиметилцеллюлозы, также называемой кармеллозой натрия, сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, также называемой кроскармеллозой, поливинилпирролидона, также называемого повидоном, сшитого поливинилполипирролидона, также называемого кросповидоном, крахмала, клейстеризованного крахмала, диоксида кремния и смазывающих веществ, выбранных из стеарата магния или кальция, стеарилфумарата натрия, растительных гидрогенизированных масел, минеральных масел, полиэтиленгликолей, лаурилсульфата натрия, глицеридов, бензоата натрия.
Таблетки по изобретению также могут содержать разбавители, выбранные, например, из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, крахмала, каолина, дигидрата сульфата кальция, карбоната кальция, лактозы, сахарозы, глюкозы, сорбита и маннита. Красители, ароматизирующие агенты, антиоксиданты и подсластители также возможно могут быть добавлены в таблеточные композиции.
В изготовлении таблеток возможно могут быть использованы один или более разрыхлителей, одно или более смазывающих веществ и, возможно, один или более разбавителей.
Смесь, содержащую микрогранулы гидратной или сольватной формы рифаксимина β, одной или в смеси в другими формами рифаксимина, разрыхлители, смазывающие вещества и возможно разбавители, красители, антиоксиданты и подсластители, помещают в машину для прессования, уже известную в данной области техники, снабженную подходящими пресс-формами для изготовления таблеток с желательными формой и размером.
Композиции в форме таблеток могут быть покрыты смесью, составляющей оболочку, где оболочка содержит, например, тальк, производные целлюлозы, антиоксиданты, соли, красители, ароматизирующие агенты.
Согласно предпочтительному воплощению изобретения количество разрыхлителей, содержащихся в таблетках, варьируется от примерно 3 до 8 мас.%; количество смазывающих веществ варьируется от примерно 2 до 3 мас.% и количество разбавителей варьируется от примерно 0 до 10 мас.% таблетки.
Как указано выше, таблетки можно изготавливать в виде препарата, содержащего варьирующиеся количества гидратной или сольватной формы рифаксимина β, одной или вместе с другими формами рифаксимина, согласно количеству включенных рифаксиминсодержащих микрогранул.
В примерах 2-9 описаны несколько полезных композиций для изготовления таблеток, содержащих гастрорезистентные микрогранулы, содержащие гидратную или сольватную форму рифаксимина β, отличающихся тем, что они содержат количество по массе экстрагранулярных эксципиентов менее 20% от массы таблетки.
В примере 2 описано изготовление таблеток, где дезагрегант, такой как, например, кроскармеллоза
- 9 027588 натрия, и смазывающее вещество, такое как, например, стеарат магния, и разбавитель, такой как, например, микрокристаллическая целлюлоза, добавляют к гастрорезистентным микрогранулам, содержащим рифаксимин, изготовленным как в примере 1, где сумма компонентов составляет менее 10 мас.% таблетки. Изготовление полученных таблеток не модифицирует полиморфную форму рифаксимина, содержащегося в гастрорезистентных микрогранулах, изготовленных как в примере 1.
В частности, в табл. 5 указан точный состав таблетки, содержащей 400 мг рифаксимина, изготовленной как описано в примере 2, отличающейся тем, что она содержит те же самые пропорции гастрорезистентных микрогранул и экстрагранулярных эксципиентов, указанные в табл. 4, и имеет оболочку, где общая масса составляет менее 710 мг.
В этом конкретном воплощении изобретения полученные гастрорезистентные таблетки отличаются тем, что они сохраняют форму рифаксимина, содержащегося в гастрорезистентных микрогранулах, имеют значение твердости 198 Н, время дезагрегирования 8,5 мин и не являются хрупкими.
В примере 3 описано изготовление таблеток, где дезагрегант, в этом примере натрия крахмалгликолят, и смазывающее вещество, в этом примере стеарат магния, добавляют к гастрорезистентным микрогранулам, содержащим рифаксимин, полученным как в примере 1, где сумма двух компонентов составляет менее 7 мас.% таблетки.
В примере 4 описано изготовление таблеток, где дезагрегант, в этом примере натрия крахмалгликолят, смазывающее вещество, в этом примере стеарат магния, и разбавитель, в этом примере микрокристаллическая целлюлоза, добавляют к гастрорезистентным микрогранулам, содержащим рифаксимин, полученным как в примере 1, где сумма компонентов составляет менее 6 мас.% таблетки.
В примере 5 описано изготовление таблеток, содержащих рифаксимин в микрогранулах, изготовленных как в примере 1, где дезагрегант, в этом примере натрия крахмалгликолят, и смазывающее вещество, в этом примере стеарат магния, добавляют к гастрорезистентным микрогранулам, содержащим большее количество рифаксимина, чем то, которое присутствует в примере 3, где сумма двух компонентов составляет менее 7 мас.% таблетки.
В примере 6 описано изготовление таблеток, где разрыхляющий агент, в этом примере натрия крахмалгликолят, смазывающее вещество, в этом примере стеарат магния, и разбавитель, в этом примере микрокристаллическая целлюлоза, добавляют к гастрорезистентным микрогранулам, содержащим рифаксимин, полученным как в примере 1, где сумма экстрагранулярных эксципиентов составляет менее 12 мас.% таблетки.
В примере 7 описано изготовление таблеток, где дезагреганты, в этом примере натрия крахмалгликолят, и смазывающее вещество, в этом примере стеарат магния, и смесь разбавителей на основе микрокристаллической целлюлозы, добавляют к гастрорезистентным микрогранулам, содержащим рифаксимин, полученный как в примере 1, где сумма компонентов экстрагранулярных эксципиентов составляет менее 16 мас.%, таблетки.
В примере 8 описано изготовление таблеток, где дезагрегант, в этом примере натрия крахмалгликолят, и смазывающее вещество, в этом примере стеарат магния, и смесь разбавителей на основе микрокристаллической целлюлозы, добавляют к гастрорезистентным микрогранулам, содержащим рифаксимин, полученный как в примере 1, где сумма компонентов экстрагранулярных эксципиентов составляет менее 17 мас.% таблетки.
В примере 9 описано изготовление таблеток, где дезагрегант, в этом примере кроскармеллоза натрия, смазывающее вещество, в этом примере стеарат магния, и разбавитель, в этом примере микрокристаллическая целлюлоза, добавляют к гастрорезистентным микрогранулам, содержащим рифаксимин, полученный как в примере 1, где сумма компонентов экстрагранулярных эксципиентов составляет менее 12 мас.% таблетки.
Таблетки могут быть получены в таких формах, чтобы их можно было разделить на более мелкие дозированные формы, такие как, например, две, три или четыре части, где деление обеспечивает дополнительную варьируемость дозировки без потери гастрорезистентности.
Таблетки по изобретению являются стабильными в течение периода времени более 12 месяцев при температурах от 25 до 30°С и в течение периода времени более 6 месяцев при 40°С.
Определение безопасности рифаксимина в композиции в форме таблеток, полученных как в примере 2, оценивали, как описано в примере 10, где 18 здоровых добровольцев получали дозировку выше 1000 мг рифаксимина ежесуточно путем введения таблеток рифаксимина до и после приемов пищи. Полученные результаты показывают, что не сообщалось о неблагоприятных явлениях, связанных с введением лекарственного средства, или других противопоказаниях к их применению.
Безопасность рифаксимина в композиции в форме таблеток, содержащих рифаксимин, полученный как в примере 2, в гастрорезистентных микрогранулах, оценивали также у пациентов, пораженных воспалительным заболеванием кишечника, например болезнью Крона. В частности, как описано в примере 10, 18 пациентам с активной болезнью Крона натощак вводили дозировку выше 1000 мг/сутки таблеток рифаксимина, полученных как в примере 2. Полученные результаты показывают, что не сообщалось о неблагоприятных явлениях, связанных с введением лекарственного средства, или других противопоказаниях к их применению.
- 10 027588
В примере 11 описано клиническое испытание, где 402 пациента, пораженных кишечным воспалением, со значением СЭА! (индекс активности болезни Крона) от 220 до 400 лечили композицией по изобретению в форме таблеток, содержащих рифаксимин, полученный как в примере 2, в сравнении с плацебо в течение периода времени 12 недель.
Пациентов в клиническом испытании разделяли на четыре группы:
группа А: пациентам вводили одну таблетку 400 мг рифаксимина, полученную как в примере 2, где рифаксимин содержался в гастрорезистентных микрогранулах, два раза в сутки с общей дозировкой 800 мг рифаксимина;
группа В: пациентам вводили две таблетки 400 мг рифаксимина, полученных как в примере, 2 где рифаксимин содержался в гастрорезистентных микрогранулах, 2 раза в сутки с общей дозировкой 1600 мг рифаксимина;
группа С: пациентам вводили три таблетки 400 мг рифаксимина, полученных как в примере 2, где рифаксимин содержался в гастрорезистентных микрогранулах, 2 раза в сутки с общей дозировкой 2400 мг рифаксимина;
группа Ό: 99 пациентам вводили три таблетки плацебо 2 раза в сутки.
Все пациенты сохраняли свою сопутствующую терапию, если они ее использовали перед началом клинического испытания.
В табл. 13 описаны результаты клинического испытания на пациентах с болезнью Крона, которым вводили новую композицию в форме таблеток, описанную в примере 2, с ежесуточной дозировкой от 800 до 2400 мг/сутки и плацебо.
Из представленных в табл. 13 результатов видно, что таблетки, содержащие гастрорезистентные микрогранулы рифаксимина, полученные как в примере 2, являются более эффективными, чем плацебо. Как можно видеть в табл. 13 по сравнению с плацебо, более высокий процент пациентов имел клиническую ремиссию в конце лечения; более высокий процент пациентов имел клинический ответ в конце лечения; у более высокого процента пациентов сохранялся клинический ответ через 12 недель после окончания лечения; количество суток до получения клинической ремиссии уменьшалось; и процент пациентов, которые не реагировали на клиническое лечение, также уменьшался.
Оценка побочных явлений и неблагоприятных реакций у пациентов, которых лечили таблетками, содержащими гастрорезистентные микрогранулы рифаксимина, полученные как в примере 2, в сравнении с пациентами, которые получали плацебо, описана в табл. 14. Оценка показывает, что отсутствует какое-либо различие в количестве и тяжести побочных явлений для нескольких дозировок рифаксимина по сравнению с плацебо. Эти результаты подтверждают, что таблетки, содержащие гастрорезистентные микрогранулы рифаксимина, при суточной дозировке от 800 до 2400 мг/сутки являются безопасными.
В примере 12 описана клиническая ремиссия болезни Крона у пациентов со значениями Среактивного белка выше 5 мг/л, которым вводили ежесуточно высокие дозировки таблеток, содержащих гастрорезистентные микрогранулы рифаксимина, полученные как в примере 2. В табл. 15 сообщается о более высоком проценте пациентов, которые получали клиническую ремиссию в конце лечения, среди пациентов, которым вводили дозировку выше 1600 мг/сутки, по сравнению с пациентами, которым вводили плацебо или дозировки менее 1600 мг/сутки.
В примере 13 описана оценка накопления рифаксимина в плазме после повторных введений гастрорезистентных таблеток, содержащих рифаксимин, полученный как в примере 2, 12 пациентам, пораженным болезнью Крона с активностью от легкой до умеренной.
Рифаксимин, полученный как в примере 2, в форме гастрорезистентных таблеток, вводили пациентам в количестве, соответствующем 1200 мг в 1 сутки; 1200 мг два раза в сутки, с общей дозировкой, равной 2400 мг/сутки, на 2, 3, 4, 5, 6 сутки; и 1200 мг на 7 сутки, с общей дозировкой 14400 мг рифаксимина за семь суток.
Значения концентрации рифаксимина в плазме до дозирования на третьи и четвертые сутки были сравнимы с концентрацией в плазме до дозирования на седьмые сутки, демонстрируя, что было достигнуто плато концентрации рифаксимина в плазме.
Концентрации рифаксимина в плазме анализировали до введения первой дозировки и вплоть до 24 ч после введения дозировки в течение первых суток лечения и вплоть до 48 ч после последней дозы в течение седьмых суток лечения. Концентрации в плазме также определяли до введения дозировки на третьи и четвертые сутки.
Определяли фармакокинетические параметры, такие как максимальная достигнутая концентрация в плазме (Смакс), площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (АиЦпосл.) и время до достижения максимальной концентрации (Тмакс).
В табл. 16 представлены значения С^, АиСпосл. и Тмакс после введения рифаксимина в первые и седьмые сутки. Результаты показывают, что рифаксимин плохо абсорбируется у пациентов, пораженных болезнью Крона с активностью от легкой до умеренной, и даже после повторного введения рифаксимина, полученного как в примере 2, в высоких дозировках он не накапливается в плазме.
В примере 14 описана эффективность рифаксимина в форме гастрорезистентных таблеток у пациентов, пораженных умеренно активной болезнью Крона, в отсутствие сопутствующего лечения, которых
- 11 027588 лечили дозировкой рифаксимина, полученного как в примере 2, равной 800, 1600 и 2400 мг/сутки.
Пациентов разделяли на четыре группы, где группа А: лечили одной 400 мг таблеткой рифаксимина, полученной как в примере 2, введенной 2 раза в сутки с общей дозировкой, равной 800 мг/сутки;
группа В: лечили двумя 400 мг гастрорезистентными таблетками рифаксимина, полученными как в примере 2, введенными два раза в сутки с общей дозировкой, равной 1600 мг/сутки;
группа С: лечили тремя 400 мг таблетками рифаксимина, полученными как в примере 2, введенными два раза в сутки с общей дозировкой, равной 2400 мг/сутки;
группа Ό: лечили гастрорезистентной таблеткой без рифаксимина (плацебо).
В табл. 17 показаны результаты, когда пациенты, которых лечили гастрорезистентными таблетками рифаксимина, получали клиническую ремиссию большую, чем пациенты, которых лечили посредством плацебо. В частности, группа пациентов, которых лечили дозировкой рифаксимина, полученной как в примере 2, равной 1600 мг/сутки, показывают статистически значимое различие в степени клинической ремиссии по сравнению с плацебо.
Язвенный колит и болезнь Крона ассоциированы с повышенным риском колоректального рака (СКС). Окислительный стресс вследствие хронического воспаления, ассоциированного с воспалительным заболеванием кишечника, может быть одной из причин СКС у пациентов с ΙΒΌ, как описано в Еайеп е! а1. η ОШ, 2001, 48, 526-35 и в Коеззпег. Ра1йо1. Кез. РгаеТ 2008, 204, 511-24.
Исследование содержимого фекалий является неинвазивным подходом к наблюдению за воздействием на слизистую оболочку толстой кишки мутагенных и генотоксичных веществ.
Гель-электрофорез единичной клетки (Комет-анализ) успешно использовали в исследованиях нутритивного вмешательства для наблюдения за повреждениями ДНК на клеточных линиях карциномы толстой кишки, как описано, например, в УеШип е! а1. Сагето§епез1з 1997, 18, 2353-9 и в КЕпйег. \н1г. Сапсег 2007, 57, 158-67. В примере 15 посредством Комет-анализа описан эффект лечения рифаксимином на генотоксичность фекальной воды и повреждение ДНК и демонстрируется, что у пациентов, которые принимали рифаксимин, изготовленный как в примере 2, было показано значительное снижение разрывов нитей, индуцированных фекальной водой.
В следующих ниже примерах описано изготовление гастрорезистентных таблеток, содержащих рифаксимин, полученный как в примере 2, и их применение в лечении воспалительного заболевания кишечника и их следует рассматривать как дополнительную иллюстрацию изобретения без какого-либо ограничения.
Пример 1. Получение рифаксимина в гастрорезистентных микрогранулах.
В аппарат с кипящим слоем, О1ай ОРС 30, с системой Вурстера размером 18 дюймов с распыляющей форсункой 1,8 мм, загружали 25000 г порошка рифаксимина и 125 г аэросила в качестве флюидизатора. Одновременно в смесителе при перемешивании получали суспензию, используя 48107 г деминерализованной воды, 9281 г сополимера метакриловая кислота-этилакрилат, продаваемого под торговой маркой КОЬЫСОЛТ® МАЕ 100 Р, 1392 г 1,2-пропандиола, 2475 г талька, 557 г диоксида титана Εϋ и 62 г оксида железа Е 172. Твердые компоненты суспензии смешивали до образования гомогенной системы в деминерализованной воде при помощи высокоскоростного гомогенизатора (И11га Тиггах). Полученную суспензию загружали в аппарат Вурстера с перистальтическим насосом и распыляли при давлении от 1,0 до 1,5 бар (105 Па - 1,5х105 Па) через сопло 1,8 мм на смесь порошка рифаксимина и Аэросила 200, поддерживая во взвеси в кипящем слое посредством потока теплого воздуха.
Используемые условия описаны в табл. 2.
Таблица 2
Параметры процесса Фаза предварительного нагрева Применение покрывающего раствора Сушка
Поток воздуха на входе (м3/час) 400±100 550±100 350±50
Температура воздуха на входе (°С) 60±2 60±10 70±2
Температура продукта (°С) 32 25-27 30±2
Давление струи (бар) (начальная фаза) 1-1,5±0,1
Скорость струи (г/мин) 150±200
Полученные микрогранулы передавали на гранулометрический анализ методом рассеянного света с использованием аппарата Ма1уегп \1аз1егз1/ег 2000, который показал, что более чем 91% микрогранул имели размер менее 300 мкм.
Состав микрогранул, содержащих рифаксимин, описан в табл. 3.
- 12 027588
Таблица 3
Состав Количество (граммы) Количество (%)
Рифаксимин 25000 64,3
Диоксид кремния (АегозН® 200) 125 0,3
Сополимер метакриловая кислота- метилметакрилат 1:1 (КоШсоа!® МАЕ 100Р) 9281 23,9
1,2-пропандиол 1392 3,6
Тальк 2475 6,4
Диоксид титана ΡΙΙ 557 1,4
Оксид железа Е172 62 0,2
Полученные микрогранулы анализировали при помощи дифракции рентгеновских лучей на порошке. Дифрактограммы показывают, что рифаксимин имеет пики, характерные для формы β, как определено в Ο'ίδΙ. Епд. Сотт. 10, 1074-1081 (2008).
Пример 2. Изготовление таблеток, содержащих рифаксимин в гастрорезистентных микрогранулах.
Композиция 1.
Микрогранулы, содержащие рифаксимин, полученные, как описано в примере 1, смешивали с кроскармеллозой (Ас-Όΐ-δοΙ®) и микрокристаллической целлюлозой (Ау1се1 РН 102®), предварительно просеянными через сито с ячейками 0,8 мм. Затем к полученной смеси добавляли стеарат магния. Полученная композиция приведена в табл. 4.
Таблица 4
Состав Количество (мг) Процентное содержание компонента (р/р)
Гастрорезистентные микрогранулы, полученные из Примера 1 10000 90,3
Натрия кроскармеллоза (Αο-ϋί-δοΙ®) 552 5,0
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ РН 102®) 384 3,5
Стеарат магния 138 1,2
Полученную гомогенную смесь помещали в таблеточную машину, такую как Кййап, с вогнутой пресс-формой 10 мм.
Затем таблетки покрывали оболочкой, используя пленочное покрытие из талька, гидроксипропилметилцеллюлозы, натриевой соли ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты), 1,2-пропандиола, оксида железа Е172. Таблетки нагревали при температуре в диапазоне от 41 до 43°С при помощи потока теплого воздуха и на таблетки распыляли пленочное покрытие.
Полная композиция таблеток, содержащих 400 мг рифаксимина, как описано в табл. 5, с конечной массой микрогранул 626 мг соответствует таблетке с общей массой 709 мг.
Фармацевтическая композиция, где рифаксимин находится в форме таблеток, может содержать разное количество рифаксимина от 100 до 800 мг, добавленного к микрогранулам, которые содержат соответствующее желательное количество рифаксимина, более низкое или более высокое количество разбавителей, разрыхлителей и смазывающих агентов.
- 13 027588
Таблица 5
Композиция Масса (мг) % (р/р)
Микрогранулы
Рифаксимин 400 56,4
Коллоидный безводный диоксид кремния (ΑβΓΟδίΙ® РМагта) 2,0 0,3
Сополимер метакриловая кислота-этилакрилат (КоШсоаК© МАЕ100Р) 148,5 20,9
1,2-пропандиол 22,3 3,1
Тальк 39,6 5,6
Диоксид титана 9,9 1,4
Таблетка
Кроскармеллоза натрия (Αοϋίδο®) 34,5 4,9
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ РН 101®) 24,0 3,4
Стеарат магния 8,6 1,2
Пленочное покрытие
Г идроксипропилметилцеллюлоза 14,1 2,0
Диоксид титана 4,1 0,6
1,2-пропандиол 0,1 0,01
ЭДТА 1,4 0,2
Оксид железа Е172 0,4 0,06
Анализ полученных таблеток посредством дифракции рентгеновских лучей на порошке показал, что форма рифаксимина остается неизменной.
Время распадаемости таблеток получали путем измерения распадаемости 8 таблеток в 800 мл деминерализованной воды при температуре 37±1°С в дезагрегаторе.
Среднее значение соответствует 8,5 мин.
Показатель ломкости таблеток получали, как описано в Еигореап РЕагшаеореа (Европейской Фармакопее), издание 6.6, с. 5100. Десять таблеток помещали в пластмассовый цилиндр, где их подвергали вращению и многократным ударам. Через 10 мин таблетки взвешивали. Величину потери массы выражали в виде процента. Потеря массы составляет 0,1%.
Твердость таблеток определяли, как описано в Еигореап Рйагшаеореа, издание 6.6, с. 279. Десять таблеток помещали в аппарат, такой как ЕИАЕКА ΤΒΗ-320Ό. Среднее значение полученной твердости составляло 198 Н.
Пример 3. Изготовление таблеток, содержащих рифаксимин в гастрорезистентных микрогранулах.
Композиция 2.
Смесь для изготовления гастрорезистентных таблеток получали путем смешивания 65,15 г гастрорезистентных микрогранул рифаксимина, полученных, как описано в примере 1, содержащих 40 г рифаксимина и 4,15 г натрия крахмалгликолята, предварительно просеянного через сито с ячейками 0,8 мм. К полученной смеси добавляли 0,7 г стеарата магния. Состав описан в табл. 6.
Таблица 6
Композиция Количество (г) Композиция% (р/р)
Г астрорезистентные микрогранулы рифаксимина, полученные как в Примере 1 65,15 93,1%
Натрия крахмал гл и колят (Ехр1о1аЬ®) 4,15 5,9%
Магния стеарат 0,7 1%
Полученную смесь помещают в таблеточную машину, такую как КйИап, как описано в примере 2.
Пример 4. Изготовление таблеток, содержащих рифаксимин в гастрорезистентных микрогранулах.
Композиция 3.
Смесь для изготовления гастрорезистентных таблеток получали путем смешивания 297,78 г гастрорезистентных микрогранул рифаксимина, полученных, как описано в примере 1, и содержащих 180,47 г рифаксимина, 11,28 г натрия крахмалгликолята, 4,51 г микрокристаллической целлюлозы (Ау1ее1 РН 120®), предварительно просеянных через сито с ячейками 0,8 мм. К полученной смеси добавляют стеарат магния (2,26 г). Состав описан в табл. 7.
- 14 027588
Таблица 7
Состав Количество (г) Композиция% (р/р)
Г астрорезистентные микрогранулы, полученные как в Примере 1 297,78 94,3%
Натрия крахмал гл и копят (Ехр1о(аЬ®) 11,28 3,6%
Целлюлоза микрокристаллическая(Ауюе1 РН 102®) 4,51 1,4%
Магния стеарат 2,26 0,7%
Полученную смесь помещали в таблеточный аппарат, такой как КПНап, как описано в примере 2.
Пример 5. Изготовление таблеток, содержащих рифаксимин в гастрорезистентных микрогранулах.
Композиция 4.
Смесь для изготовления гастрорезистентных таблеток получали путем смешивания 279,78 г гастрорезистентных микрогранул рифаксимина, полученных, как описано в примере 1, содержащих 180,47 г рифаксимина и 18,86 г натрия крахмалгликолята, предварительно просеянного через сито с ячейками 0,8 мм. К полученной смеси добавляли стеарат магния (1,35 г). Композиция представлена в табл. 8.
Таблица 8
Композиция Количество (г) Композиция% (р/р)
Г астрорезистентные микрогранулы, полученные как в Примере 1 279,79 94,3%
Натрия крахмал гл и колят (Ехр1о1аЬ®) 18,86 6,3%
Стеарат магния 1,35 0,45%
Полученную смесь помещают в таблеточный аппарат, такой как КПНап, как описано в примере 2.
Пример 6. Изготовление таблеток, содержащих рифаксимин в гастрорезистентных микрогранулах.
Композиция 5.
Смесь для изготовления гастрорезистентных таблеток получали путем смешивания 231,0 г гастрорезистентных микрогранул, полученных, как описано в примере 1, содержащих 139,3 г рифаксимина,
15,6 г натрия крахмалгликолята и 13 г микрокристаллической целлюлозы (Лу1ее1 РН 102®), предварительно просеянных через сито с ячейками 0,8 мм. К полученной смеси добавляют стеарат магния (1,0 г). Композиция представлена в табл. 9.
_ Таблица 9
Композиция Количество (г) Композиция% (р/р)
Г астрорезистентные микрогранулы рифаксимина, полученные в Примере 1 231,00 88,64%
Натрия крахмалгликолят (Ехр1о1аЬ®) 15,60 5,99%
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ РН 102®) 13,00 4,99%
Магния стеарат 1,00 0,38%
Полученную смесь таблетируют, используя таблеточный аппарат, такой КПНап„ как описано в примере 2.
Пример 7. Изготовление таблеток, содержащих рифаксимин в гастрорезистентных микрогранулах.
Композиция 6.
Смесь для изготовления гастрорезистентных таблеток получали путем смешивания 207,9 г гастрорезистентных микрогранул рифаксимина, полученных, как описано в примере 1, содержащих 117,3 г рифаксимина, 14,1 г натрия крахмалгликолята, смеси микрокристаллической целлюлозы, состоящей из
11,7 г Лу1ее1 РН 102® и 12,3 г Лу1ее1 РН 101®, предварительно просеянной через сито с ячейками 0,8 мм, и добавления к полученной смеси 1,0 г стеарата магния. Композиция представлена в табл. 10.
Таблица 10
Состав Количество (г) Композиция% (р/р)
Г астрорезистентные микрогранулы рифаксимина, полученные как в Примере 1 207,90 84,20%
Натрия крахмалгликолят (Ехр1о(аЬ®) 14,10 5,71%
Целлюлоза микрокристаллическая (ΑνίοβΙ РН 102®) 11,70 4,74%
Целлюлоза микрокристаллическая (ΑνίοβΙ РН 101®) 12,30 4,98%
Стеарат магния 0,90 0,36%
Полученную смесь таблетировали в таблеточном аппарате, таком как КПНап, как описано в примере 2. Пример 8. Изготовление таблеток, содержащих рифаксимин в гастрорезистентных микрогранулах. Композиция 7.
Смесь для изготовления гастрорезистентных таблеток получали путем смешивания 207,9 г гастрорезистентных микрогранул рифаксимина, полученных, как описано в примере 1, содержащих 117,3 г
- 15 027588 рифаксимина, 14,1 г натрия крахмалгликолята и смеси микрокристаллической целлюлозы, состоящей из
11,7 г Ау1се1 РН 102® и 12,3 г Ау1ее1 РН 101®, предварительно просеянной через сито с ячейками 0,8 мм. К полученной смеси добавляли 2,15 г стеарата магния. Композиция представлена в табл. 11.
Таблица 11
Состав Количество (г) Композиция% (Р/Р)
Г астрорезистентные микрогранулы рифаксимина, полученные как в Примере 1 207,90 83,78%
Натрия крахмал гл и копят (Ехр1о(аЬ®) 14,10 5,68%
Стеарат магния 2,15 0,87%
Целлюлоза микрокристаллическая (ΑνΐοβΙ РН 102®) 11,70 4,71%
Целлюлоза микрокристаллическая (ΑνίοβΙ РН 101®) 12,30 4,96%
Полученную смесь таблетируют, используя таблеточный аппарат, такой как КИНап, как описано в примере 2.
Пример 9. Изготовление таблеток, содержащих рифаксимин в гастрорезистентных микрогранулах.
Композиция 8.
Смесь для изготовления гастрорезистентных таблеток получали путем смешивания 200,9 г гастрорезистентных микрогранул рифаксимина, полученных, как описано в примере 1, и содержащих 113,3 г рифаксимина, 11,3 г кроскармеллозы натрия (Ае-Όΐ-δοΙ®) и 11,3 г микрокристаллической целлюлозы (Ау1се1 РН 101®), предварительно просеянных через сито 0,8 мм. В полученную смесь добавляют 2,30 г стеарата магния. Композиция представлена в табл. 12.
Таблица 12
Композиция Количество (г) Композиция% (Р/Р)
Г астрорезистентные микрогранулы рифаксимина, полученные как в Примере 1 200,0 88,93%
Кроскармеллоза натрия (Αοϋίδο®) 11,30 5,02%
Целлюлоза микрокристаллическая (ΑνϊοβΙ РН 101®) 11,30 5,02%
Стеарат магния 2,30 1,02%
Пример 10. Определение безопасности таблеток, включающих гастрорезистентные микрогранулы, содержащие рифаксимин, на здоровых добровольцах и на пациентах, пораженных болезнью Крона.
Безопасность композиции определяли, оценивая до и после введения лекарственного средства инцидентность неблагоприятных воздействий, жизненно важные параметры, такие как кровяное давление, частота пульса, температура тела, посредством инструментальных оценок, таких как электрокардиограмма, и лабораторных анализов, таких как анализ крови и мочи.
Три таблетки, содержащие 400 мг рифаксимина, полученные, как в примере 2, с общим количеством рифаксимина 1200 мг/сутки вводили натощак и после приема пищи 18 здоровым добровольцам (9 мужчин и 9 женщин) в перекрестном исследовании с интервалом 8 суток между введениями в состоянии натощак и после приема пищи.
Сообщалось о четырех неблагоприятных событиях в данном исследовании. Во всех случаях они представляли собой головную боль от умеренной до легкой степени, не связанную с введением лекарственного средства.
Не было показано никаких изменений в отношении жизненно важных параметров, таких как кровяное давление, частота пульса и биохимического анализа крови и мочи после введения лекарственного средства.
Безопасность фармацевтической композиции в таблетках, как описано в примере 2, оценивали на пациентах, пораженных воспалительным заболеванием кишечника, таким как, например, болезнь Крона.
пациентам, пораженным болезнью Крона умеренной активности, вводили три таблетка рифаксимина 400 мг, полученного, как в примере 2, в суммарном количестве 1200 мг/сутки.
Безопасность определяли до и после введения лекарственного средства путем измерения инцидентности неблагоприятных воздействий на жизненно важные параметры, такие как кровяное давление, частота пульса, температура тела, инструментальных оценок, таких как электрокардиограмма, и лабораторных анализов, таких как анализ крови и мочи.
Только одно неблагоприятное событие (анемия) было зарегистрировано во время исследования, которое было оценено исследователями как не связанное с лекарственным средством.
Не было показано никаких изменений в отношении биохимического анализа крови и мочи после введения лекарственного средства. Кроме того, не наблюдалось значимого изменения жизненно важных параметров.
По всем этим результатам лекарственное средство, изготовленное, как в примере 2, переносится
- 16 027588 хорошо.
Пример 11. Лечение пациентов с болезнью Крона таблетками, содержащими рифаксимин в гастрорезистентных микрогранулах.
Композицию в форме таблеток, содержащих гастрорезистентные микрогранулы рифаксимина, полученная, как в примере 2, вводили в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования в сравнении с плацебо пациентам, пораженным болезнью Крона. 410 пациентов, пораженных болезнью Крона с активностью от легкой до умеренной, имеющих значение С17А1 от 220 до 400, были зарегистрированы в клиническом испытании. Восемь пациентов не получали никакого лечения.
Первичной конечной точкой клинического испытания являлась эффективность рифаксимина в индуцировании клинической ремиссии, определенной как значение С17А1 ниже 150.
Конечными точками клинического испытания являлась также демонстрация эффективности рифаксимина в индуцировании клинического ответа, определенного как снижение значения С17А1 по меньшей мере на 100 пунктов относительно исходного значения; и демонстрация сохранения клинической ремиссии, индуцированной лечением рифаксимином, в течение периода времени 12 недель после приостановки лечения.
Неудачу лечения определяли как отсутствие снижения значения С17А1 по меньшей мере на 70 пунктов через один месяц лечения; или повышение значений С17А1 на 100 пунктов во время лечения; или необходимость хирургической операции или препаратов для неотложной терапии, или увеличения дозировки сопутствующей терапии. Пациентов разделяли на четыре группы:
группа А: 101 пациенту вводили одну таблетку 400 мг рифаксимина, полученную как в примере 2, с рифаксимином, содержащимся в гастрорезистентных микрогранулах, и две таблетки плацебо два раза в сутки с общей дозировкой 800 мг рифаксимина;
группа В: 104 пациентам вводили две таблетки 400 мг рифаксимина, полученных как в примере 2, с рифаксимином, содержащимся в гастрорезистентных микрогранулах, и одну таблетку плацебо два раза в сутки с общей дозировкой 1600 мг рифаксимина;
группа С: 98 пациентам вводили три таблетки 400 мг рифаксимина, полученных как в примере 2, с рифаксимином, содержащимся в гастрорезистентных микрогранулах, два раза в сутки с общей дозировкой 2400 мг рифаксимина;
группа Ό: 99 пациентам вводили три таблетки плацебо два раза в сутки.
Всех пациентов лечили в течение 12 недель. Во время клинического испытания пациенты могли продолжать получать сопутствующую терапию, такую как 5-АЗА и/или иммуносупрессант (азатиоприн, метотрексат, 6-меркаптопурин и так далее), только если ее вводили им в постоянной дозировке в течение трех месяцев до начала клинического испытания и в течение всего периода клинического испытания.
В конце лечения за пациентами, которые получали клиническую ремиссию посредством терапии, наблюдали в течение дополнительного периода длительностью 12 недель с целью определения продолжительности ремиссии после приостановки лечения.
Профиль безопасности вводимого лечения оценивали путем анализа неблагоприятных явлений; лабораторного анализа крови и мочи и жизненно важных признаков, таких как кровяное давление, температура и частота пульса. Результаты клинического испытания, представленные в табл. 13, показывают, что таблетки, изготовленные, как в примере 2 и содержащие гастрорезистентные микрогранулы рифаксимина, полученные как в примере 1, при ежесуточной дозировке от 800 до 2400 мг/сутки являются более эффективными, чем плацебо в показателях клинической ремиссии, клинического ответа и степени неудачи лечения и процента пациентов, у которых ремиссия сохранялась в течение 12 недель после окончания лечения. Кроме того, среднее время до ремиссии составляло 47 суток для пациентов, получающих плацебо, 35 суток для пациентов, которым вводили рифаксимин-Е1К 400 мг два раза ежесуточно, 27 суток для пациентов, получающих рифаксимин-Е1К 800 мг два раза ежесуточно и 38 суток с рифаксимин-Е1К 1200 мг два раза ежесуточно.
Таблица 13
Плацебо Рифаксимин (Таблетки Пример 2) 800 мг/сутки Рифаксимин (Т аблетки Пример 2) 1600 мг/сутки Рифаксимин (Таблетки Пример 2) 2400 мг/сутки Рифаксимин (Т аблетки Пример 2) Суммарные дозы
Клиническая 42,6% 53,8% 62,2%* 47,5% 54,5%
- 17 027588
ремиссия Конец лечения (ЕОТ) (43/101) (56/104) (61/98) (47/99) (164/301)
Клинический ответ (ЕОТ) 55,9% (52/93) 62,8% (59/94) 72,0%* (67/93) 57,5% (50/87) 64,2% (176/274)
Сохранение клинической ремиссии через 12 недель от конца лечения 28,6% (28/98) 38,2% (39/102) 44,9%* (40/89) 31,9% (30/94) 38,2% (109/285)
Время до получения клинической ремиссии 47 суток 35 суток 27 суток 38 суток 33 дня
Степень неудачи лечения 44,6% (45/101) 38,5% (40/104) 25,5%* (25/98) 38,4% (38/99) 34,2% (103/301)
(*) р <0,05
Суммарная инцидентность неблагоприятных явлений, отмеченных во время периода лечения и последующего врачебного наблюдения, обобщена в табл. 14. Инцидентность неблагоприятных явлений и неблагоприятных реакций, вызванных введением таблеток, содержащих рифаксимин в гастрорезистентных микрогранулах, с ежесуточной дозировкой от 800 до 2400 мг/сутки сравнима с плацебо. Между группами исследования не было существенных различий.
Таблица 14
Плацебо Рифаксимин (Таблетки Пример 2) 800 мг/сутки Рифаксимин (Таблетки Пример 2) 1600 мг/сутки Рифаксимин (Таблетки Пример 2) 2400 мг/сутки
% Пациентов с неблагоприятными явлениями 45 35 38 45
% Пациентов с неблагоприятными реакциями 13 9 8 18
Пример 12. Клиническая ремиссия у пациентов, пораженных болезнью Крона, характеризующейся значением С-реактивного белка от 5 до 10 мг/л, при высокой дозировке рифаксимина.
Оценивали процент пациентов, пораженных болезнью Крона с характеристиками, как в примере 11, и со значениями С-реактивного белка с исходным уровнем от 5 до 10 мг/л после введения таблеток, содержащих рифаксимин, полученных как в примере 2.
Клинические результаты, представленные в табл. 15, показывают, что дозировка рифаксимина 2400 мг/сутки является более эффективной в индуцировании клинической ремиссии.
Таблица 15
Плацебо Рифаксимин (Таблетки Пример 2) 800 мг/сутки Рифаксимин (Таблетки Пример 2) 1600 мг/сутки Рифаксимин (Т аблетки Пример 2) 2400 мг/сутки Рифаксимин (Т аблетки Пример 2) Суммарные ДОЗЫ
Клиническая ремиссия (ЕОТ) у пациентов с СРР от 5 до 10 мг/л 43,8% 54,5% 66,7%* 68,8% 64,3%*
Клиническая ремиссия (ЕОТ) у пациентов с СРР выше 5 мг/л 36,5% 47,1% 62,0% 46,8% 52,0%
Клиническая ремиссия (ЕОТ) у пациентов с недавним диагнозом СО (болезнь Крона) 51,0% 61,2% 75,6% 58,7% 65,0%
Клиническая ремиссия (ЕОТ) у пациентов с СО, локализованной В ПОДВЗДОШНОЙ кишке-толстой кишке и в толстой кишке 36,8% 52,2% 56,3% 42,4% 50,5%
Пример 13. Оценка накопления в плазме после введения в повторных дозах.
Чтобы оценить накопление рифаксимина в плазме, композицию в форме таблеток, содержащих гастрорезистентные микрогранулы рифаксимина, полученные как в примере 2, вводили повторными доза- 18 027588 ми 12 пациентам в возрасте от 18 до 75 лет, пораженных болезнью Крона с активностью от легкой до умеренной, локализованной в подвздошной кишке и/или толстой кишке.
Гастрорезистентные таблетки, содержащие рифаксимин, полученные как в примере 2, вводили пациентам в дозировке 1200 мг в 1 сутки; 1200 мг два раза в сутки (утром и вечером) с общей дозировкой, равной 2400 мг/сутки на 2, 3, 4, 5, 6 сутки; и 1200 мг на 7 сутки с общей дозировкой 14400 мг рифаксимина за семь суток.
Концентрации рифаксимина в плазме определяли в первые сутки до первого введения и 1, 2, 4, 8, 12 и 24 ч; на третьи и пятые сутки перед первым введением;
на седьмые сутки до первого введения и в 1, 2, 4, 8, 12, 24 и 48 ч после последнего введения.
Определяли следующие фармакокинетические параметры: максимальную концентрацию рифаксимина в плазме (Смакс), площадь под кривой зависимости концентрации рифаксимина в плазме от времени от 0 до 24 ч (АиС0-24ч) и время достижения максимальной концентрации в плазме (Тмакс).
Концентрации рифаксимина в плазме перед дозированием на 3 и на 5 сутки были сравнимы с концентрацией в плазме перед дозированием на 7 сутки, указывая на то, что плато концентраций рифаксимина в плазме достигалось на 3 сутки.
Определение рифаксимина выполняли посредством анализа ВЭЖХ в сочетании с массспектрометром.
Результаты представлены в табл. 16.
Таблица 16
Смаке (нг/мл) Аи Со-24 ч Тмакс
1 сутки, натощак; введение рифаксимина 12 пациентам, пораженным болезнью Крона с активностью от легкой до умеренной Доза: 1200 мг 7,8 34,6 1,5
1 сутки, натощак; введение рифаксимина 12 пациентам, пораженным болезнью Крона с активностью от легкой до умеренной Доза: доза (гереп!е бозе) 1200 мг два раза в сутки 6,1 41,8 3,1
Пациент 007/007 был досрочно выведен из исследования в 1 сутки из-за АЕ (неблагоприятного явления), не связанного с исследуемым лекарственным средством; Пациента 011/010 был исключен из анализа из-за важного отклонения от протокола (рифаксимин в пробах до введения).
Пример 14. Оценка эффективности рифаксимина в форме гастрорезистентных таблеток на пациентах, пораженных болезнью Крона в степени от острой - легкой до умеренной, без какого-либо сопутствующего лечения.
Эффективность рифаксимина в форме гастрорезистентных таблеток, полученных как в примере 2, вводимого в ежедневных дозах 800, 1600 и 2400 мг/сутки, определяли на пациентах, пораженных болезнью Крона с умеренной активностью, которые не получали никакого сопутствующего лечения, такого как иммуносупрессорное лечение и/или 5-аминосалицилаты, в течение трех месяцев до лечения и во время лечения рифаксимином.
Пациентов разделяли на четыре группы где группа А: лечили одной таблеткой 400 мг рифаксимина, полученной как в примере 2, вводимой два раза в сутки, с общей дозировкой, равной 800 мг/сутки;
группа В: лечили двумя гастрорезистентными таблетками 400 мг рифаксимина, полученными как в примере 2, вводимыми два раза в сутки с общей дозировкой равной 1600 мг/сутки;
группа С: лечили тремя гастрорезистентными таблетками 400 мг рифаксимина, полученными как в примере 2, вводимыми два раза в сутки, с дозировкой равной 2400 мг/сутки;
группа I): лечили только при помощи плацебо.
Результаты представлены в табл. 17.
Таблица 17
Плацебо Рифаксимин (таблетки Пример 2 800 мг/сутки) Рифаксимин (таблетки Пример 2 1600 мг/сутки) Рифаксимин (таблетки Пример 2 2400 мг/сутки)
N 8/27 13/27 17/28 18/34
% 29,6 48,1 60,7 52,0
Р - 0,1628 0,0206 0,0674
Пример 15. Оценка влияния лечения рифаксимином на генотоксичность фекальной воды и повреждение ДНК посредством Комет-анализа.
Влияние лечения рифаксимином на генотоксичность фекальной воды и повреждение ДНК оценивали посредством Комет-анализа, анализ однонитевых разрывов способом гель-электрофореза единичной
- 19 027588 клетки (Комет-анализ) является чувствительным способом обнаружения повреждений ДНК. Он включает инкапсулирование клеток в суспензии агарозы с низкой температурой плавления, лизис клеток в нейтральных или щелочных условиях и электрофорез суспендированных лизированных клеток. Этот способ сопровождается визуальным анализом с окрашиванием ДНК и вычислением флуоресценции для определения степени повреждения ДНК.
Одиннадцать пациентов с активной болезнью Крона со значением С1)Л1. составляющим от 150 до 400, лечили при помощи 800 мг рифаксимина в таблетках, полученных как в примере 2, три раза в сутки, что соответствует общему количеству рифаксимина 2400 мг/сутки в течение 7 суток.
Фекальные пробы собирали от пациентов до и после лечения рифаксимином и экстрагировали фекальную воду.
Иммортализованные фибробласты крыс подвергали воздействию проб фекальной воды с концентрацией 1 мас.%, собранной до и после семисуточного лечения рифаксимином. Кратко, клеточные суспензии (1,0х105 клеток/100 мкл) в МЕМ (минимальной питательной среде) инкубировали в пробирках Эппендорфа в течение 30 мин при 37°С в присутствии проб фекальной воды (1%). Затем клетки переносили на лед и оценивали их жизнеспособность до и после инкубации по вытеснению трипанового синего. Обработку 100 мМ Н2О2 или ΡΒδ использовали в качестве положительного и отрицательного контролей соответственно. Клетки центрифугировали при 4°С при 100 д в течение 5 мин, надосадочную жидкость отбрасывали и клетки ресуспендировали в легкоплавкой агарозе (1,0х104 клеток/100 мкл 0,5% легкоплавкой агарозы в ΡΒδ) и сразу пипетировали на покрытые агарозой стекла (1,5% в ΡΒδ, содержащем 5 мМ ЭДТА). Затем клетки покрывали слоем агарозы (0,5% в ΡΒδ) и оставляли ненадолго для отвердевания. Стекла погружали в ледяной лизирующий раствор (2,5М ИаС1, 100 мМ ЭДТА, 10 мМ Трис, 1% Саркозил, 10% диметилсульфоксид и 1% Тритон Х-100 (рН 10,0)) на 60 мин при 4°С. Затем их помещали в электрофоретический лоток со щелочным буфером (0,3н. ХаОН, 1 мМ ЭДТА) и оставляли уравновешиваться в течение 20 мин при комнатной температуре, затем проводили электрофорез при 300 мА в течение 20 мин в том же буфере. Затем стекла промывали, окрашивали в течение 5 мин при помощи 2 мг/мл бромистого этидия (ЕВ) и анализировали при помощи флуоресцентного микроскопа ЕеНрзе Е600 (№коп СогрогаЕоп, Токуо, Зарап). Изображения получали с помощью фотоаппарата, соединенного с компьютером, и анализировали, используя программное обеспечение 1таде-Рго Р1и§ 4.1. Это также можно использовать для определения отношения между миграцией ядерного генетического вещества, или головой кометы, и полученным хвостом. Повреждение ДНК представляют как хвостовой момент, который учитывает и количество ДНК, присутствующей в хвосте, и степень миграции генетического вещества (длину хвоста). Хвостовой момент определяли как ТМ = 1хЬ, где 1 представляет собой фракционное количество ДНК в кометном хвосте и Ь представляет собой полную протяженность кометного хвоста от центра головы кометы до конца хвоста. Значение хвостового момента для отрицательных контролей с ΡΒδ устанавливали равным 100. Все эксперименты выполняли в трех параллельных опытах и результаты выражали в виде % ± δΐ) (стандартное отклонение) по сравнению с отрицательным контролем. Значение положительного контроля (100 мМ перекись водорода) составляло 420±92, а отдельные данные представлены в табл. 1.
У семи пациентов (пациенты №№ 1, 2, 3, 4, 6, 10) после лечения рифаксимином наблюдалось значительное уменьшение разрывов нитей ДНК, индуцированных фекальной водой. Никаких различий не наблюдалось у пациентов 5 и 11, так как не наблюдалось генотоксичности до лечения (начальное значение аналогично отрицательному контролю), в то время как у других двух пациентов (8, 9) рифаксимин не индуцировал никакого уменьшения разрывов нитей ДНК, индуцированных фекальной водой: значения были высокими в 0 сутки и на 7 сутки, в конце лечения.
Таблица 18
Оценка разрывов нитей ДНК, индуцированных пробами фекальной воды, собранными до и после семи суток лечения рифаксимином
Отрицательный контроль 100.
Положительный контроль (100 мМ перекись водорода) 420±92
Пациент Сутки 0 Сутки 7
1 280 ± 52 120 ±30
2 360 ± 68 147 ±42
3 260 ± 66 126 ±24
4 240 ± 34 124 ±38
5 122 + 26 120 ±28
6 248 ± 52 154 ±56
8 268 ±47 300 ± 64
9 306 ±42 347 ±54
10 264 ± 46 146 ±44
11 130 + 56 132 ±26

Claims (7)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) гастрорезистентные микрогранулы, содержащие от 100 до 800 мг гидратной или сольватной формы рифаксимина в полиморфной форме β, и
1. Таблетка, содержащая:
2. Таблетка по п.1, где болезнь Крона представляет собой болезнь Крона в степени от острой-легкой до умеренной.
2) фармацевтически приемлемые экстрагранулярные эксципиенты, при этом общее количество экстрагранулярных эксципиентов, содержащихся в таблетке, не превышает 30 мас.% таблетки, для лечения пациента с болезнью Крона.
3. Применение таблетки по п.1 для лечения болезни Крона, где таблетку рифаксимина вводят в течение периода более 7 суток.
4. Применение по п.3, где рифаксимин вводят в суточной дозе в количестве, составляющем от 800 до 2400 мг.
5. Применение по п.3, где таблетка обеспечивает концентрацию рифаксимина в плазме в состоянии плато между 3 и 5 сутками лечения при дозировке рифаксимина вплоть до 2400 мкг/сутки.
6. Применение по п.5, где введение составляет от десяти до двадцати недель.
7. Применение по п.3, где введение осуществляют в течение периода времени от 27 дней до 12 недель.
EA201390310A 2010-09-22 2011-09-21 Таблетка для лечения болезни крона и ее применение для этой цели EA027588B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITBO20100567 2010-09-22
ITBO20100638 2010-10-22
ITBO2011A000012A IT1403847B1 (it) 2010-09-22 2011-01-19 Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso.
PCT/IB2011/054133 WO2012038898A1 (en) 2010-09-22 2011-09-21 Pharmaceutical formulations containing rifaximin, processes for their obtainment and method of treating intestinal disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390310A1 EA201390310A1 (ru) 2013-11-29
EA027588B1 true EA027588B1 (ru) 2017-08-31

Family

ID=43737853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390310A EA027588B1 (ru) 2010-09-22 2011-09-21 Таблетка для лечения болезни крона и ее применение для этой цели

Country Status (31)

Country Link
US (4) US20120245192A1 (ru)
EP (1) EP2618819B1 (ru)
JP (1) JP5918242B2 (ru)
KR (2) KR20180001586A (ru)
CN (1) CN103118666A (ru)
AU (1) AU2011306444B2 (ru)
BR (1) BR112013007457A8 (ru)
CA (1) CA2809509C (ru)
CL (1) CL2013000677A1 (ru)
CO (1) CO6680695A2 (ru)
CY (1) CY1119746T1 (ru)
DK (1) DK2618819T3 (ru)
EA (1) EA027588B1 (ru)
ES (1) ES2649063T3 (ru)
HR (1) HRP20171734T1 (ru)
HU (1) HUE034620T2 (ru)
IL (1) IL271927A (ru)
IT (1) IT1403847B1 (ru)
LT (1) LT2618819T (ru)
ME (1) ME03044B (ru)
MX (1) MX349719B (ru)
NO (1) NO2618819T3 (ru)
PL (1) PL2618819T3 (ru)
PT (1) PT2618819T (ru)
RS (1) RS56708B1 (ru)
SG (2) SG188271A1 (ru)
SI (1) SI2618819T1 (ru)
TN (1) TN2013000073A1 (ru)
UA (1) UA110212C2 (ru)
WO (1) WO2012038898A1 (ru)
ZA (1) ZA201301391B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1698630T1 (sl) 2005-03-03 2015-01-30 Alfa Wassermann S.P.A. Nove polimorfne oblike rifaksimina, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba v medicinskih pripravkih
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
WO2014091432A1 (en) * 2012-12-12 2014-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
PL2983647T3 (pl) * 2013-04-12 2021-01-25 Alfasigma S.P.A. Podawanie nlpz oraz związane z tym składniki, sposoby i układy
CN103340856A (zh) * 2013-07-09 2013-10-09 荣港生技医药科技（北京）有限公司 一种利福昔明药物组合物及其制备方法
US20160206564A1 (en) * 2013-09-27 2016-07-21 Ira Milton Trachtman Compositions and methods for treatment and prophylaxis of gastrointestinal diseases
WO2015173697A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Alfa Wassermann S.P.A. New solvated crystal form of rifaximin, production, compositions and uses thereof
JP6608193B2 (ja) * 2014-06-27 2019-11-20 花王株式会社 固形状組成物
WO2016063289A2 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Strides Arcolab Limited Pharmaceutical tablet compositions comprising rifaximin
EP3518924B1 (en) 2016-09-30 2022-08-10 Salix Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersion forms of rifaximin
EP3416627B9 (en) 2017-04-26 2020-04-22 Sandoz AG Oral dosage form comprising rifaximin in form beta
MX2021002686A (es) 2018-09-06 2021-08-11 Fachhochschule Nordwestschweiz Formulacion controlada de liberacion de farmacos.
CA3151010A1 (en) * 2019-09-24 2021-04-01 Arturo J. Angel Rifaximin liquid formulations

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050101598A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-12 Alfa Wassermann S.P.A. Polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in medicinal preparations
WO2006094737A2 (en) * 2005-03-07 2006-09-14 Alfa Wassermann S.P.A. Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin
WO2008029208A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Alfa Wassermann S.P.A. Use of polyols to obtain stable polymorphous forms of rifaximin
US20080262012A1 (en) * 2004-11-04 2008-10-23 Giuseppe Claudio Viscomi Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms alpha, beta, and gamma of rifaximin
WO2009008005A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080262024A1 (en) 2003-11-07 2008-10-23 Giuseppe Claudio Viscomi Rifaximin compositions and method of use
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
SI1698630T1 (sl) 2005-03-03 2015-01-30 Alfa Wassermann S.P.A. Nove polimorfne oblike rifaksimina, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba v medicinskih pripravkih
WO2008035108A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Ray Mason Engine assemblies
ITMI20071241A1 (it) 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
US7709634B2 (en) 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
SG10201607926VA (en) 2008-02-25 2016-11-29 Salix Pharmaceuticals Ltd Forms of rifaximin and uses thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050101598A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-12 Alfa Wassermann S.P.A. Polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in medicinal preparations
US20080262012A1 (en) * 2004-11-04 2008-10-23 Giuseppe Claudio Viscomi Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms alpha, beta, and gamma of rifaximin
WO2006094737A2 (en) * 2005-03-07 2006-09-14 Alfa Wassermann S.P.A. Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin
WO2008029208A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Alfa Wassermann S.P.A. Use of polyols to obtain stable polymorphous forms of rifaximin
WO2009008005A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin

Also Published As

Publication number Publication date
US20210244714A1 (en) 2021-08-12
MX349719B (es) 2017-08-09
EP2618819A1 (en) 2013-07-31
EA201390310A1 (ru) 2013-11-29
LT2618819T (lt) 2018-02-26
AU2011306444A1 (en) 2013-03-21
CA2809509A1 (en) 2012-03-29
CN103118666A (zh) 2013-05-22
US20120245192A1 (en) 2012-09-27
CO6680695A2 (es) 2013-05-31
US20150080421A1 (en) 2015-03-19
PT2618819T (pt) 2017-12-11
SG10201507869UA (en) 2015-10-29
KR102049253B1 (ko) 2019-11-28
NO2618819T3 (ru) 2018-03-31
EP2618819B1 (en) 2017-11-01
CY1119746T1 (el) 2018-06-27
SG188271A1 (en) 2013-04-30
BR112013007457A2 (pt) 2016-07-12
US20170071916A1 (en) 2017-03-16
ME03044B (me) 2018-10-20
ES2649063T3 (es) 2018-01-09
BR112013007457A8 (pt) 2017-12-26
CL2013000677A1 (es) 2013-07-19
MX2013003243A (es) 2013-05-22
HRP20171734T1 (hr) 2018-01-26
ZA201301391B (en) 2014-04-30
UA110212C2 (ru) 2015-12-10
RS56708B1 (sr) 2018-03-30
KR20130106400A (ko) 2013-09-27
IL271927A (en) 2020-02-27
TN2013000073A1 (en) 2014-06-25
DK2618819T3 (en) 2017-12-11
WO2012038898A1 (en) 2012-03-29
HUE034620T2 (en) 2018-02-28
CA2809509C (en) 2016-04-26
PL2618819T3 (pl) 2018-01-31
KR20180001586A (ko) 2018-01-04
JP2013537900A (ja) 2013-10-07
SI2618819T1 (en) 2018-01-31
ITBO20110012A1 (it) 2012-03-23
AU2011306444B2 (en) 2015-04-23
JP5918242B2 (ja) 2016-05-18
IT1403847B1 (it) 2013-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027588B1 (ru) Таблетка для лечения болезни крона и ее применение для этой цели
RU2681315C2 (ru) Лекарственные формы для пероральной доставки адсорбентов в кишечник
US8889187B2 (en) Once a day amoxicillin product comprising immediate and delayed release dosage forms
US6667057B2 (en) Levofloxacin antibiotic product, use and formulation thereof
US20100330129A1 (en) Gastroresistant Pharmaceutical Formulations Containing Rifaximin
US7025989B2 (en) Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof
US6663891B2 (en) Erythromyacin antibiotic product, use and formulation thereof
US6663890B2 (en) Metronidazole antibiotic product, use and formulation thereof
EP1318792B1 (en) Sustained release composition containing clarithromycin
US6667042B2 (en) Fluroquinilone antibiotic product, use and formulation thereof
WO2012075015A2 (en) Oral metronidazole pharmaceutical compositions
AU2004308419B2 (en) Enhanced absorption of modified release dosage forms
EP4072532B1 (en) Dosage form for use in treating or preventing of a disease

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM