MX2009000964A - Forma farmaceutica con capa separadora de capas multiples. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una forma farmacéutica que presenta un núcleo que contiene ingrediente activo, el cual está cubierto con un recubrimiento de un copolímero de (met)acrilato resistente a los jugos gástricos, soluble en los jugos intestinales, siendo que entre el núcleo y la capa de recubrimiento existe una capa de separación que incluye un polímero soluble en agua, el cual forma una película, caracterizada porque la capa de separación consta de cuando menos tres capas, siendo que dos capas del polímero soluble en agua que forma una película incluyen una capa con una sustancia hidrofóbica.

Description

FORMA FARMACÉUTICA CON CAPA SEPARADORA DE CAPAS MÚLTIPLES Campo de la invención La invención trata de una forma farmacéutica que tiene una capa separadora de dos capas . Técnica anterior EP 0 088 951 Al describe un proceso para el revestimiento de formas farmacéuticas por medio de un agente de recubrimiento dispersado en agua. Para la reinspección de los copolímeros de metacrilato que contienen grupo carboxilo de polvos para dar dispersiones, la neutralización parcial de los grupos carboxilos se recomienda. La formación de sales de los grupos ácidos se lleva a cabo por la reacción con una base. Las bases adecuadas son álcalis, tales como, por ejemplo, solución de hidróxido de sodio, solución de hidróxido de potasio, sosa, potasa, bicarbonato de sodio, fosfato trisódico, citrato trisódico o amoniaco o aminas fisiológicamente tolerables, tales como trietanolamina o tris (hidroximetil) aminometano. Un grado de neutralización de 0.1 a 10% por peso de los grupos carboxilos contenidos en el copolímero es favorable con respecto a la dispersión. WO 2004/096185 describe una forma farmacéutica y un proceso para su producción. La forma farmacéutica es recubíerta con un copolímero de metacrilato aniónico que puede neutralizarse parcialmente si es necesario. A fin de preparar una solución del copolímero aniónico, una neutralización parcial o completa de los grupos de ácido normalmente es necesaria. El copolimero aniónico puede, por ejemplo, agitarse gradualmente en agua en una concentración final de 1 a 40% por peso y puede neutralizarse parcial o totalmente ene 1 curso por adición de una sustancia básica tal y como, por ejemplo, NaOH, KOH, hidróxido de amonio o bases orgánicas tales como, por ejemplo trietanolamina . También es posible crear un polvo del copolimero, al cual una base por ejemplo NaOH, ya ha sido agregada durante su preparación con el fin de la neutralización (parcial) , de manera que el polvo ya es un polímero neutralizado (parcialmente) . El pH de la solución por lo general es arriba de 4, por ejemplo, en el rango de 4 a más o menos 7. WO 2005/007139 describe formas farmacéuticas multiparticuladas , que comprenden compuestos activos de péptidos o proteína mucoadhesi amente formulados . La aplicación menciona una capa separadora puede aplicarse entre la capa de copolimero que contiene el compuesto activo y la capa de copolimero soluble en el intestino, que sirve para la separación del compuesto activo y el material de recubrimiento con el fin de prevenir las interacciones. Esta capa puede constar de agentes formadores de películas inertes (por ejemplo HPMC, HPC ó copolímeros de ácido acrílico) o, por ejemplo, talco u otra sustancia farmacéutica adecuada. De igual modo, las combinaciones de los agentes formadores de película y el talco o sustancias similares pueden utilizarse. También es posible aplicar una capa separadora de dispersiones de copolímero de metacrilato parcial o totalmente neutralizadas. La capa separadora puede constar del mismo polímero mucoadhesivo o de otro igual que en la capa de la matriz subyacente. Posibles interacciones o incompatibilidades del compuesto activo o del polímero mucoadhesivo con la capa de copolímero de metacrilato formadora de película pueden encontrarse de esta manera. Objeto y obtención Aunque hasta ahora se ha intentado de manera exitosa definitivamente en el caso de una forma farmacéutica recubierta soluble en jugos intestinales para lograr una alta reproductibilidad de la liberación del compuesto activo, en que al llegar a los pH específicos se desarrollaron recubiertos que se disuelven lo más rápidamente posible, la presente invención arranca de un concepto alternativo. Los inventores han descubierto que en el caso de las formas farmacéuticas que se proporcionan con recubiertos de copolímero de metacrilato solubles en jugos intestinales, las interacciones permanentes se llevan a cabo entre el compuesto activo que ya está liberándose las sustancias opcionalmente presentes afinadas al compuesto activo y la capa polimérica que adicionalmente se incluye en la disolución. Esta interacción en principio impide la reproducibilidad de la liberación del compuesto activo. Con la ayuda de escanear imágenes microscópicas de electrones de microesferas recubiertas que se retiran del jugo intestinal en el punto del tiempo en el cual la liberación del compuesto activo ya ha comenzado, puede observarse que la capa polimérica circundante normalmente todavía no se disuelve o sólo se ha disuelto parcialmente del núcleo de la forma farmacéutica. Este efecto influye en la liberación del compuesto activo, ya que una parte del compuesto activo escapa más o menos sin obstáculos localmente, mientras que otras partes primero tienen que penetrar a través los residuos de la cubierta circundante. Como los parámetros cambian aquí en una manera virtualmente descontrolada, esto se ha realiza contrario a una liberación óptimamente controlada del compuesto activo con gran reproductibilidad. De acuerdo con el concepto de la presente invención, por lo tanto, una forma farmacéutica recubierta soluble en jugos intestinales debe proporcionarse donde la cubierta del polímero circundante se disuelve o desprenda primero por lo menos de manera aproximadamente total, antes de que la liberación del compuesto activo comience tan inmediatamente como sea posible a partir de entonces . El se logra a través de una forma farmacéutica, que comprende un núcleo que contiene compuesto activo, que es recubierto con una capa de recubrimiento de un copolímero de metacrilato resistente a jugos gástricos, soluble en jugos intestinales, donde se sitúa entre el núcleo y la capa revestidora una capa separadora, que comprende un polímero soluble en agua formador de película, que se caracteriza en que la capa separadora está diseñada para ser una capa interior de por lo menos dos capas que contiene una sustancia repelente al agua y en la misma una capa que contiene el polímero soluble en agua formadora de películas que está presente. Obtención de la invención Núcleo que contiene el compuesto activo La forma farmacéutica tiene un núcleo que contiene el compuesto activo. El núcleo normalmente contiene 5 a 100, de preferencia 10 a 50% por peso del compuesto activo, y hasta 95, de preferencia 50 a 90% por peso de otros excipientes farmacéuticos . Los núcleos que contiene el compuesto activo pueden obtenerse mediante procesos de producción tradicionales tales como la compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados , extrusión y redondeo posterior, granulación en húmedo o en seco o por nodulización directa (por ejemplo en placas) o por aglomeración en polvos (separación por capas de polvos) a microesferas libres del compuesto activo (nonpareils) o partículas que contienen el compuesto activo, por ejemplo cristales del compuesto activo.

Otros excipientes farmacéuticos que los núcleos pueden contener además del compuesto activo, son por ejemplo: aglutinantes tales como la celulosa y sus derivados, la polivinilpirrolidona (PVP) , agentes humectantes, activadores de la desintegración, lubricantes, desintegradores, metacrilatos , el almidón y sus derivados, solubilizadores del azúcar u otros excipientes farmacéuticamente convencionales. Capa separadora de por lo menos dos capas Entre el núcleo y la capa de recubrimiento se sitúa una capa separadora, que está diseñada para ser una capa interior de por lo menos dos capas que contiene una sustancia repelente al agua y en la misma una capa que contiene el polímero soluble en agua formadora de película que está presente . La capa interior que contiene la sustancia repelente al agua en este caso es adyacente al núcleo que contiene el compuesto activo. La capa que contiene el polímero soluble en agua formador de película yace sobre el mismo y adyacente al recubrimiento polimérico exterior. De preferencia, entre el núcleo y la capa de recubrimiento se sitúa una capa separadora que está diseñada para contener tres capas, dos capas de un polímero soluble en agua formador de película que encierra una capa que contiene una sustancia repelente al agua. Normalmente y para la función, es adecuado diseñar la capa separadora para que sea de dos o tres capas . En principio, también es posible o puede concebirse la adición de otras capas por ejemplo otras capas del polímero soluble en agua formador de película y las capas encerradas en la misma que contiene la sustancia repelente de agua, sin afectar en forma adversa la función de la capa separadora como tal . Una capa separadora de tres capas en particular tiene la función de moderar el escape del compuesto activo hasta que la cubierta polimérica exterior se haya disuelto o desprendido. La capa que contiene una sustancia repelente al agua encerrada entre dos capas de un polímero soluble en agua formador de película se separa aquí, por lo menos durante un determinado tiempo, el compuesto activo del ambiente acuoso exterior, que debe contribuir al retardo deseado de la liberación del compuesto activo. La construcción de dos o tres u opcionalmente más de tres capas de la capa separadora tiene la ventaja de que el revestimiento polimérico se disuelve totalmente en más de 95% de las microesferas , antes de que comience la liberación del compuesto activo con un ligero retardo. La disolución completa del recubierto polimérico puede ser demostrado por medio del escaneo de imágenes microscópicas por electrones (SEM) de microesferas , en las cuales la liberación del compuesto activo acaba de comenzar en el experimento de liberación in vitro. Dos capas en cada caso de 3-15% por peso de HPMC con una capa intermedia de 3-15% por peso de ácido cáprico se prefieren, en cada caso con base en el peso del núcleo que contiene el compuesto activo. Polímero soluble en agua formador de película El polímero soluble en agua formador de película de preferencia es soluble en agua en particular lo más rápido y elevadamente posible, lo que favorece la disolución del desprendimiento de la capa de recubierto. La acción de la capa del polímero soluble en agua formador de película, por lo tanto se enseña con base en esta acción a corto plazo. El polímero soluble en agua formador de película puede comprender derivados de celulosa no iónicos, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y carboximetilcelulosa sódica, polisacáridos, tales como el almidón, amilosa, alginato, pectina, xantano y gelatinas, glicoles de polietileno y/o polivinilpirrolidon . El polímero soluble en agua de preferencia particularmente es una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de 1 a 20, de preferencia de 2 a 10, particularmente de preferencia 4 a 8, mPa.s, con base en una solución de 1% de concentración (peso /peso, conmensurable, por ejemplo, de acuerdo con la Farmacopea Europea 5.0, Método 2.2.10, viscómetro giratorio); Methocel® E5, por ejemplo, es adecuado .

Las capas del polímero soluble en agua formador de película en cada caso representan 1 a 50, de preferencia 2 a 12, de preferencia 3 a 8, % por peso con base en el peso del núcleo que contiene el compuesto activo. El polímero soluble en agua formador de películas pueden tener una solubilidad en agua desmineralizada en por lo menos 50 g/1 en 20°C (solubilidad en agua de acuerdo con métodos estándar, tales como, por ejemplo, Farmeuropa - Guía Técnica para la Elaboración de Monografías, 3a Edición (1999),, Capítulo IV, Apéndice IV, con agitación vigorosa durante 1 minuto, permitir que se repose durante 15 minutos en 20°C en agua purificada) . Sustancia repelente al agua La sustancia repelente al agua de preferencia se forma una capa que se desprende rápidamente del núcleo en forma micelar bajo condiciones fisiológicas de pH 5.5. El desprendimiento en forma micelar, no obstante, se lleva a cabo solamente después de la disolución de la capa situada arriba que contiene el polímero soluble en agua, formador de película, si se hace el contacto con el medio circundante. La capa que contiene la sustancia hidrófoba está diseñada por lo tanto para una acción a corto plazo, en donde la liberación del compuesto activo es lenta. Normalmente la sustancia hidrófoba no es un polímero. La sustancia hidrófoba puede en particular ser un alcohol graso con 8 a 24 átomos de carbono, un éster de alcoholes grasos con 8 a 24 átomos de carbono con ácidos orgánicos, un ácido graso de 8 a 24 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, ácido esteárico o ácido cáprico, un éste de ácidos grasos con 8 a 24 átomos de carbono con alcoholes o polialcoholes , tales como, por ejemplo, monoestearato de glicerol o distearato de glicerol. Las sustancias que tienen una temperatura de fusión de acuerdo con la Ger. Ph. (Farmacopea Alemana) en el rango de 30 a 40°C se prefieren particularmente. La capa que contiene la sustancia hidrófoba puede prepararse en 0.1 a 25, de preferencia 1 a 10, particularmente de preferencia 3 a 8, % por peso con base en el peso del núcleo que contiene el compuesto activo. La sustancia hidrófoba puede tener una solubilidad en acetona en por lo menos 50 g/1 en 20°C (solubilidad en acetona de acuerdo con métodos estándar, tales como por ejemplo, Farmeuropa -Guia Técnica para la Elaboración de Monografías, 3a Edición (1999) , Capítulo IV, Apéndice IV, con agitación vigorosa durante 1 minuto, permitir que descanse en 20 °C durante 15 minutos en acetona) . Forma armacéutica que contiene una sustancia asignada al compuesto activo, que promueve la administración del compuesto activo La capa separadora de por lo menos dos capas conduce a otro aspecto de la invención. La invención de ese modo también trata de una forma farmacéutica, que comprende un núcleo, y un recubrimiento polimérico soluble en jugos intestinales, resistentes a jugos gástricos que cubre el núcleo, el núcleo que contiene un compuesto activo y una sustancia asignada al compuesto activo que promueve la administración del compuesto activo, entre el núcleo y la capa de recubrimiento donde se sitúa una capa separadora, que comprende un polímero soluble en agua formador de película, que se caracteriza en que la capa separadora se diseña para hacer una capa interior de por lo menos dos capas que contiene una sustancia hidrófoba y en la misma capa que contiene un polímero soluble en agua formador de película presente. Una capa separadora de tres capas de preferencia está presente, que está compuesto de dos capas de un agente formador de película polimérica, soluble en agua que contiene una capa intermedia de una sustancia hidrófoba. "Asignada" debe entenderse que significa que la sustancia está propuesta para activar la administración de un compuesto activo realmente contenido y que por lo tanto es un constituyente indispensable de la forma farmacéutica para lograr el efecto terapéutico deseado. Normalmente, la sustancia está presente en los alrededores inmediatos del compuesto activo y pueden, por ejemplo, incorporarse juntos con esta en una matriz común, que opcionalmente puede contener además otras sustancias asignadas de otros excipientes farmacéuticos. La invención puede utilizarse de manera particular ventajosamente si el compuesto activo contenido es un péptido, un proteína, un ácido nucleico o un polisacárido, por ejemplo heparina, o un derivado de las clases sustancias mencionadas y se combina con una sustancia asignada que activa la administración del compuesto activo (véase WO 2005/007139, WO 2006/061069) . Precisamente en estos casos, una reproductibilidad extremadamente alta de la liberación del compuesto activo se requiere a menudo (véase WO 2005/007139, WO 2006/061069) . La sustancia asignada al compuesto activo de preferencia puede ser un activador de penetración y/o un polímero mucoadhesivo . La sustancia asignada al compuesto activo además puede ser una sustancia que inhibe la degradación enzimática del compuesto activo mediante enzimas presentes en el tracto digestivo. La sustancia asignada al compuesto activo además también puede ser un inhibidor de bomba de descarga (inhibidor Pgp) . Ejemplos de los promotores de penetración son copolímeros de aminoalquilmetacrilato tales como, por ejemplo Eudragit® E100 ó Eudragit® E PO (véase EP 1 302 201 Al) . Los promotores de penetración adecuados son en particular plastificantes tales como, por ejemplo citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, polímeros tales como carbómero, quitosan, cisteína de quitosan, carboximetilcelulosa de sodio, quitosan N-trimetilada, cisteínas policarboxílicas, ácidos grasos de cadena larga, sus ésteres (por ejemplo mono- y diglicéridos) y sus sales tales como ácido láurico, ácido laurilsulfónico, ácido palmítico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido oleico, acilcarnitinas , agentes quelantes tales como EDTA, salicilatos, ciclodextrinas , ácidos poliacrílicos , ácidos biliares tales como ácido cólico, colitaurina, colisarcosina, ácido quenodeoxicólico y sus sales tales como colato de Na, glicocolato de Na, taurocolato de Na, taurodihidrofusidato de Na, glicodihidrofusidato de Na, surfactantes y emulsionantes tales como en particular polietileno 660 12-hidroxiestearato (Solutól® HS15) (Solutol HS15), Polisorbato 80 (Tween 80), aceite de ricino polioxietilado (Cremophor EL) , polioxietilen-polioxipropilen glicol (Pluronic® F68) , la toxina Zonula occludens (ZOT) y vitaminas tales como la vitamina E (tocoferol) y sus derivados o la vitamina B12. Ejemplos de polímeros que tiene acción mucoadhesiva son en particular los quitosanos (quitosan y sus derivados, quitosanos) , copolímeros de metacrilato que constan de 20-45% por peso de metil metacrilato y 55 a 80% por peso de ácido metacrílico, celulosas que tienen acción mucoadhesiva, en particular metilcelulosas tales como carboximetilcelulosa de Na (por ejemplo Blanose®) . Ejemplos de inhibidores enzimáticos son el inhibidor de Bowman Birk (véase US 2004/0219216 Al) aditivos de ácidos (EP 0 929 270 Bl, US 6,086,918) ó copolímeros de aminoalquil metacrilato tales como, por ejemplo Eudragit® E100 ó Eudragit® E PO (véase EP 1 466 626 Al) . Los inhibidores de proteasas farmacéuticamente adecuados son, por ejemplo, antipaína, aprotenina, bacitracina, benzamidina, bestatina, captropil, quimostatina, ovoinhibidor, EDTA-Na2, conjugados de quitosan-EDTA, glicocolato de Na, leupeptina, pepstatina, inhibidores de tripsina de soya, tiorfano, Tos-lis-clorometil cetona, inhibidor de potato carboxipeptidasa. Ejemplos de inhibidores de bomba de descarga son, por ejemplo ketoconazol ó polietileno 660 12-hidroxiestearato (Solutol® HS15) . Sobre la base del escaneo de imágenes microscópicas por electrones (SEM) de microesferas en las cuales la liberación del compuesto activo en el experimento de liberación in vitro acaba de comenzar, se puede observar que la capa separadora de tres capas de acuerdo con la invención actúa de manera realmente fiable, ya que la capa de recubrimiento en este punto del tiempo ya casi se ha separado o disuelto totalmente siempre del núcleo. La capa separadora de por lo menos dos capas en particular ocasiona las formas farmacéuticas de acuerdo con la invención en la forma de microesferas inicialmente recubiertas, que en el punto del tiempo entre 10 y 30% de liberación del compuesto activo se remueven de un experimento de liberación de compuesto activo in vitro de acuerdo con USP, ya no muestran restos claramente discernibles de la cubierta polimérica en por lo menos 95%, de preferencia por lo menos 98%, en las imágenes microscópicas escaneadas por electrones en una muestra aleatoria de 100 microesferas. Por cuenta de los residuos remanentes del recubrimiento, esto evita una separación prematura no controlada del compuesto activo de la sustancia mucoadhesiva y/o inhibidora de enzimas promotora de penetración formulada con el compuesto activo y hecha a la medida para el compuesto activo presente. Esto puede incluso tomar lugar si uno de los componentes de preferencia se escapa a través de aberturas parciales localmente restringidas del recubrimiento polimérico, mientras que el otro componente sigue quedándose atrás. De acuerdo con la invención, de este modo se logra con mayor seguridad que el compuesto activo y la sustancia mucoadhesiva y/o inhibidora de enzimas promotora de penetración asociada simultáneamente llegue al sitio de acción propuesto. Esta acción ventajosa no se restringe a compuestos activos específicos si una sustancia asignada está presente que está propuesta para promover la administración del compuesto activo realmente contenido y de esta forma asegurar la eficacia terapéutica de la forma farmacéutica. La capa separadora de por lo menos dos ó tres capas también sirve para garantizar división o separación insignificante prematura e indeseada del compuesto activo y su sustancia asignada . En el caso de compuestos activos de mala solubilidad y en particular en el caso de compuestos activos que son un péptido, una proteina, un ácido nucleico o un polisacárido o un derivado de una de las clases de sustancias mencionadas, la formulación con sustancias promotoras de penetración y/o mucoadhesivas es, sin embargo, particularmente crítica, de manera que la invención de preferencia se puede utilizar para estos compuestos activos. En particular, este aspecto de la invención también se puede usar si las clases de compuestos activos mencionadas se combinan con una sustancia que inhibe la degradación enzimática del compuesto activo, ya que aquí el efecto terapéutico depende de manera particularmente crítica del hecho de que el compuesto activo es protegido contra la degradación enzimática hasta su colisión en el sitio de acción. Copolimeros de metacrilatos resistentes a jugos gástricos , solubles en jugos intestinales La forma farmacéutica de acuerdo con la invención tiene un recubrimiento de un copolímero de metacrilato resistente a jugo gástrico y soluble en jugos intestinales. Los copolimeros de metacrilatos aniónicos son adecuados. El copolímero de metacrilato aniónico puede estar compuesto de 25 a 95, de preferencia de 40 a 95, en particular 60 a 40% por peso de ásteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono polimerizados con radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y de 75 a 5, de preferencia 60 a 5, en particular 40 a 605 por peso de monómeros de metacrilatos que tienen un grupo aniónico . Normalmente, las proporciones mencionadas se adicionan a 100% por peso. Además, sin embargo, sin que esto conduzca a un menoscabo o cambio en las propiedades esenciales, pequeñas cantidades en el rango de 0 a 10, por ejemplo 1 a 5, % por peso de otros monómeros vinílicamente copolimerizables , tales como, por ejemplo metacrilatos de hidroxietilo o acrilato de hidroxietilo pueden contenerse. De preferencia, ningún otro monómero vinílicamente copolimerizable está contenido. Los ásteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico son en particular el metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.

Un monómero de metacrilato que tiene un grupo aniónico es, por ejemplo, el ácido acrílico; el ácido metacrílico se prefiere. Los copolímeros de metacrilatos aniónico de 40 a 60% por peso de ácido metacrílico y 60 a 40% por peso de metacrilato de metilo o 60 a 40% por peso de acrilato de etilo (tipos EUDRAGIT® L ó EUDRAGIT® L100-55) son adecuados. EUDRAGIT® L es un copolímero de 50% por peso de metacrilato de metilo y 50% por peso de ácido metacrílico. El pH del inicio de la liberación específica del compuesto activo en el jugo intestinal o el jugo intestinal artificial puede indicarse como pH 6.0. EUDRAGIT® L100-55 es un copolímero de 50% por peso de acrilato de etilo y 50% por peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® L 30 D-55 es una dispersión que comprende 30% por peso de EUDRAGIT® L 100-55. El pH del inicio de la liberación específica del compuesto activo en jugo intestinal o juego intestinal artificial puede indicarse como pH 5.5. Los copolímeros de metacrilato aniónico de 20 a 40% por peso de ácido metacrílico y 80 a 60% por peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT® S) son igualmente adecuados. El pH del inicio de la liberación específica del compuesto activo en jugo intestinal o jugo intestinal artificial puede indicarse como pH 7.0. Los copolímeros de metacrilatos que constan de 10 a % por peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% por peso de acrilato de metilo y 5 a 15% por peso de ácido metacrilico (tipo EUDRAGIT® FS) son adecuados. El pH del inicio de' la liberación especifica del compuesto activo en el jugo intestinal o el jugo intestinal artificial puede indicarse como pH 7.0. EUDRAGIT® FS es un copol mero de 25% por peso de metacrilato de metilo, 65% por peso de acrilato de metilo y 10% por peso de ácido metacrilico. EUDRAGIT® FS 30 D es una dispersión que comprende 30% por peso de EUDRAGIT® FS . Un copolimero que está compuesto de 20 a 34% por peso de ácido metacrilico y/o ácido acrilico, 20 a 69% por peso de metacrilato y 0 a 40% por peso de acrilato de etilo y/u opcionalmente 0 a 10% por peso de otros monómeros vinílicamente copolimerizables , además es adecuado, con la condición de que la temperatura de transición al estado vitreo del copolimero de acuerdo con ISO 11357-2, Sección 3.3.3 es a lo sumo 60°C. Debido a su buen aumento en las propiedades de descomposición, este copolimero de metacrilato es adecuado en particular para la compresión de microesferas y para proporcionar comprimidos. Los copolímeros compuestos de a 33% por peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico, 5 a 30% por peso de acrilato de metilo y 20 a 40% por peso de acrilato de etilo y mayor que 10 a 30% por peso de metacrilato de butilo y opcionalmente 0 a 10% por peso de otros monómeros vinílicamente copolimerizables donde las proporciones de los monómeros aumentan a 100% por peso, son además adecuados, con la condición de que la temperatura de transición al estado vitreo del copolímero de acuerdo con ISO 11357-2, Sección 3.3.3 (temperatura de punto medio Tmg) es 55 a 70°C. Debido a sus buenas propiedades mecánicas, los copolímeros de este tipo son adecuados, en particular, para la compresión de microesferas para proporcionar comprimidos. El copolímero antes mencionado en particular está compuesto de unidades polimerizadas de radicales libres de 20 a 33, de preferencia de 25 a 32, de particular preferencia de 28 a 31, % por peso de ácido metacrílico ó ácido acrílico; se prefiere el ácido metacrílico. 5 a 30, de preferencia 10 a 28, de particular preferencia 15 a 25% por peso de acrilato de metilo, 20 a 40, de preferencia 25 a 35, de particular preferencia 18 a 22% por peso de acrilato de etilo, y mayor que 10 a 30, de preferencia 15 a 25, de particular preferencia de 18 a 22% por peso de metacrilato de butilo, donde la composición monomérica es elegida de manera que la temperatura de transición al estado vitreo del copolímero es 55 a 70°C, de preferencia de 59 a 66, de particular preferencia de 60 a 65°C. La temperatura de transición al estado vitreo se entiende en el presente en particular que significa la temperatura de punto medio Tmg de acuerdo con ISO 11357-2, Sección 3.3.3. La medición se realiza sin la adición de plastificante , con contenido residual monomérico (REMO) de menos que 100 ppm, en una velocidad de calentamiento de 10°C/min y bajo una atmósfera de nitrógeno. El copolímero consta preferiblemente en esencia de exclusivamente de 90, 95 ó 99 a 100% por peso de los monómeros ácido metacrílico, metilacrilato, acrilato de etilo y metacrilato de butilo en los rangos de las cantidades antes mencionadas . Además, sin embargo, sin que esto conduzca a un menoscabo de las propiedades esenciales, cantidades pequeñas en el rango de 0 a 10, por ejemplo de 1 a 5% por peso de otros monómeros vinílicamente copolimerizables , tales, por ejemplo, metacrilato de metilo, acrilato de butilo, hidroxietil metacrilato, vinilpirrolidona, ácido vinilmalónico, estireno, alcohol vinílico, acetato de vinilo y/o sus derivados pueden estar contenidos. Preparación de los copolimeros metacrilatos aniónicos La preparación de los copolimeros de metacrilatos aniónicos pueden realizarse de manera conocida por si misma a través de polimerización de radicales libres de los monómeros (véase por ejemplo EP 0 704 207 A2 y EP 0 704 208 A2) . El copolímero de acuerdo con la invención puede ser preparada de manera conocida por si misma por polimerización en emulsión de radicales libres en fase acuosa en la presencia de emulsionantes preferiblemente aniónicos, por ejemplo de acuerdo con el proceso que se describe en DE-C 2 135 073. El copolímero puede ser preparado continuamente o lote por lote (proceso con lotes) en sustancia en solución, por polimerización en lecho o en emulsión de acuerdo con los procesos tradicionales de la polimerización de radicales libres en la presencia de iniciadores formadores de radicales libres y opcionalmente reguladores para el ajuste del peso molecular. El peso molecular promedio Mw (peso promedio, determinado, por ejemplo, midiendo la viscosidad de la solución) puede ser, por ejemplo, del rango de 80,000 a 1,000,000 (g/mol) . La polimerización en emulsión en fase acuosa en la presencia de iniciadores solubles en agua y emulsionantes (preferiblemente aniónicos) se prefiere. En el caso de polimerización de sustancia, el copolímero puede obtenerse en forma sólida a través de descomposición, extrusión, granulación o corte de cara de molde. Los copolímeros de metacrilatos se obtienen de manera conocida por si misma a través de la polimerización de sustancia de radicales libres, solución, lecho o emulsión. Antes del procesamiento éstos deben llevarse al rango de tamaño de partícula de acuerdo con la invención mediante procesos adecuados de trituración, deshidratación o nebulización. Esto se puede llevar a cabo mediante la descomposición sencilla de filamentos extruidos y enfriados de gránulos o corte de superficie de molde. En particular cuando se mezclan con otros polvos o líquidos, el uso de los polvos puede ser benéfico. Los implementos adecuados para la producción de los polvos son familiares para el experto en la técnica, por ejemplo las máquinas de chorro de aire, molinos de disco dentado, cajas de criba. Los pasos de cribado apropiados pueden opcionalmente incluirse. Un molino adecuado para cantidades industriales grandes es, por ejemplo un molino de chorros contador (Muíti No. 4200) , que se operan en más o menos 6 bar de sobrepresión. Neutralización parcial En una forma de realización preferida, el recubrimiento de copolímero de metacrilato de la forma farmacéutica de acuerdo con la invención se emplea de forma parcialmente neutralizada. La neutralización parcial acelera la disolución o el desprendimiento de la capa de recubrimiento de la forma farmacéutica. La interacción de la disolución y desprendimiento de la capa de recubrimiento en el pH específico en un primer paso y la liberación del compuesto activo inmediatamente después sólo entonces es de ese modo favorecido. El copolímero de metacrilato del recubrimiento puede neutralizarse totalmente o proporcionalmente de manera parcial en el total por medio de una base. Si una mezcla no está presente, el copolímero de metacrilato presente se neutraliza de manera uniformemente de manera parcial . En el caso de las mezclas, el copolímero de metacrilato no neutralizado puede estar presente en una mezcla con copolímero de metacrilato total y/o parcialmente neutralizado. De manera opcional, las mezclas de copolímeros de metacrilatos de diferentes grados de neutralización o neutralización parcial también pueden estar presentes. Los grupos aniónicos del copolímero de metacrilato totalmente presentes deben de preferencia en el presente neutralizarse en su totalidad, es decir opcionalmente en la media aritmética, para 0.1 a 25, particularmente de preferencia de 5 a 15%. Se sabe el empleo de copolímeros de metacrilatos aniónicos en forma parcialmente neutralizada. Una solubilidad mejorada del polímero en agua y una estabilización de las dispersiones poliméricas se logra de ese modo. Las bases especificadas para la neutralización parcial normalmente son sustancias tales como NaOH, KOH, hidróxido de amonio o bases orgánicas, tales como, por ejemplo trietanolamina (véase por ejemplo, EP 0 088 951 A2 ó WO 2004/096185) . Si las películas del copolímero de metacrilato aniónico parcialmente neutralizado y no parcialmente no neutralizado por medio de NaOH se comparan, por ejemplo, se observa que las películas parcialmente neutralizadas se disuelven más rápidamente en un sistema de solución amortiguadora en su pH de disolución específico que en las películas no neutralizadas . El siguiente efecto se desconocía previamente: Los inventores han observado que el comportamiento de las películas parcialmente neutralizadas descritas anteriormente y de las películas parcialmente neutralizadas de forma farmacéutica recubiertas sólo muestran hasta una extensión disminuida si las bases que se conocen a partir de EP 0 088 951 A2 ó WO 2004/096185 (por ejemplo NaOH) se emplean para la neutralización parcial si las películas o las formas farmacéuticas primero se dejan en pH 1.2 durante 2 horas antes de volver a colocar en solución amortiguadora a pH específico del inicio de la liberación del compuesto activo. Precisamente esas condiciones, sin embargo, están presentes in vivo, cuando la forma farmacéutica queda por primera vez al estómago y sólo entonces es transportado al tracto intestinal. La neutralización parcial de los copolímeros de metacrilatos aniónicos antes mencionados sólo es adecuada en una extensión limitada para producir un comportamiento de liberación acelerada del compuesto activo. Un aspecto de aceleración mejorado in vivo puede lograrse sin lisina (Mw 146) ó una base catiónica, orgánica que tiene un Mw > 150, de preferencia > 155, particularmente preferible > 160, por ejemplo de > 150 a 20,000, se emplea para la neutralización parcial: lisina o los aminoácidos catiónicos básicos histidina, arginina son adecuados en particular. Los aminoácidos glutamina y aspargina apenas son adecuados o no adecuados, ya que no tienen una función de amida ácida no protonada y por ello no se cuenta entre las bases catiónicas . Los oligómeros o polímeros naturales o sintético, por ejemplo de 3 a 100, de preferencia de 5 a 25, unidades, histidina, arginina o lisina, polihistidinas , poliargininas , polilisinas, fosfolípidos catiónicos o zuiteriónicos , tales como, por ejemplo, fosfatidilcolina, pueden además ser adecuados para la neutralización parcial. Los ribonucleósidos pueden además ser adecuados para la neutralización parcial: productos de condensación de la función de hidroxilo en el átomo de carbono 1 de ribosa con función de amino heterocíclico de las bases adenina, guanina, citosina, timina o uracilo, que corresponden a la ocurrencia en el ARN. Los deoxiribonucleosidos además pueden ser adecuados para la neutralización parcial: productos de condensación de la función hidroxilo en el átomo de carbono 1 de la desoxirribosa con función de amino heterocíclicos de las bases adenina, guanina, citosina, . timina o uracilo, que corresponden a la ocurrencia en el ADN. Las bases de excipientes activos de superficie catiónica o emulsionantes, tales como benzalconio (CAS RN: 8001-54-5), bencetonio (CAS 121-54-0) , cetalconio (CAS 122-18-9) , cetrimida (CAS 8044-71-1) , cetrimonio (CAS 57-09-0) , cetilpiridinio (CAS 123-03-5) , estearalconio (CAS 122-19-0) , dialildimetilamonio (CAS 230-993-8) pueden también ser adecuados para la neutralización parcial . Las bases que se mencionan en EP 0 088 951 A2 ó O 2004/096185 son adecuadas en una extensión limitada para los fines de la invención. En particular: la solución de hidróxido de sodio, solución de hidróxido de potasio ( OH) , las bases de hidróxido de amonio u orgánica tales como, por ejemplo, trietanolamina, sosa, potasa, bicarbonato de sodio, fosfato trisódico, citrato trisódico o amonio o amina, fisiológicamente tolerables, tales como trietanolamina o tris (hidroximetil) aminometano.

Estas bases tienen un Mw de máximo 150 (trietanolamina) . Aunque la trietanolamina es aproximada con su peso molecular a los aminoácidos histidina, arginina, lisina, el efecto acelerador de disolución de esta sustancia in vivo sólo se lleva a cabo en una pequeña extensión. El fosfato trisódico, citrato trisódico no tienen naturaleza catiónica, sino sales de los ácidos correspondientes. El hidróxido de amonio, la solución de hidróxido de sodio, la solución de hidróxido de potasio (KOH) , sosa, potasa, el bicarbonato de sodio solamente tienen pesos moleculares bajos o tienen que contarse entre las bases inorgánicas . De preferencia, el recubrimiento de polímero contiene lisina o arginina o arginina y lisina como agentes neutralizantes parciales. Particularmente de preferencia, el recubrimiento polimérico contiene lisina en una concentración de 10 a 30% por peso, con base en la sustancia seca del polímero. En particular, el recubrimiento polimérico puede contener lisina o arginina o arginina y lisina como agentes neutralizantes en combinación de 5 a 25, preferiblemente de 8 a 20, % por peso de un plastificante basado en el polímero. El peso molecular de las sustancias mencionadas se conoce o puede ser calculado con base en los átomos presentes en la molécula sobre la base de los pesos atómicos. Ajuste del grado de neutralización parcial por las mezclas Las ventajas de la tecnología del proceso en el ajuste del grado de neutralización parcial también pueden resultar por medio de las mezclas que ya se mencionaron anteriormente . Es posible, por ejemplo, mezclar un copolímero de metacrilato aniónico no parcialmente neutralizado, que consta de unidades polimerizadas con radicales libres de 25 a 95% por peso de ésteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 75% por peso de monómeros de metacrilatos que tienen un grupo aniónico con un copolímero de metacrilato parcialmente neutralizado de idéntica composición monomérica, de manera que de preferencia 0.1 a 25% de los grupos aniónicos contenidos en el promedio aritmético de la mezcla se neutralicen. La mezcla puede prepararse, por ejemplo, agitando un polvo que ha sido obtenido de una dispersión de un copolímero de metacrilato aniónico parcialmente neutralizado, por ejemplo por secado por aspersión o recongelación, a una dispersión de un copolímero de metacrilato aniónico no parcialmente neutralizado. Mezclas El copolímero de metacrilato opcionalmente neutralizado de manera parcial soluble en jugos intestinales, resistentes a jugos gástricos que cubre el núcleo normalmente se emplea sin incorporar otros polímeros. El copolímero de metacrílato también es adecuado, no obstante, para mezclar con otros copolímeros farmacéuticamente utilizados a fin de modificar las propiedades. Las mezclas aumentan la libertad del diseño del experto en la técnica en el ajuste de perfiles de liberación especialmente modificados. Las mezclas del copolímero de metacrilato opcionalmente neutralizado de manera parcial resistente a jugos gástricos soluble en jugo intestinal que cubre el núcleo por o lo tanto puede estar presente con: copolímeros de metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y opcionalmente menos qu3 5% por peso de ácido metacrílico, con copolímeros de metacrilatos de metilo, metacrilatos de butilo y metacrilato de dimetiletilo, con copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de trimetilamoniometilo, polivinilpirrolidona (PVP) , alcoholes polivinílicos , copolímeros de alcohol polivinílico polietilenglicol (Kollicoat®) , almidón y sus derivados, ftalato de polivinil acetato (PVAP, Coateric®) , acetato de polivinilo (PVAc, Kollicoat) , copolímero de acetato de vinilo-vinilpirrolidona (Kollidon® VA64), copolímero de acetato de vinilo: ácido crotónico 9:1 (VAC:CRA, Kollicoat® VAC) , glicoles de polietileno que tienen un peso molecular de más de 1000 (g/mol) , quitosano, un ácido poliacrílico articulado y/o no reticulado, un alginato de Na y/o una pectina.

De preferencia, la proporción de copolímero de metacrilato soluble en jugos intestinales, resistente a jugos gástricos, en la mezcla es por lo menos 50% por peso, particularmente de preferencia por lo menos 75% por peso, en particular por lo menos 90% por peso o de preferencia por lo menos 95% por peso, de manera que sus propiedades dominen. Dispersiones El copolímero de metacrilato que optativamente se neutraliza parcialmente puede estar presente, por ejemplo, en la forma de una dispersión acuosa que tiene de 10 a 50% contenido de sólido. El copolímero de metacrilato que optativamente se neutraliza parcialmente puede estar presente en la forma de un polvo redispersable, que ha sido obtenido de una dispersión, por ejemplo, por deshidratación por aspersión. Dispersiones / neutralización parcial El polímero de emulsión de preferencia se prepara y se usa en la forma de una dispersión acuosa de 10 a 50% por peso, en particular 20 a 40% por peso. Como una forma comercial, un contenido de sólido de 30% por peso se prefiere. Para el procesamiento, una neutralización parcial de las unidades del ácido metacrílico es indispensable; sin embargo, es posible por ejemplo en una medida de hasta 5 ó 10 mol %, si una estabilización o engrosamiento de dispersión del agente de recubrimiento debe ser conveniente . El tamaño de partícula látex de valor promedio de peso (radio) normalmente es 40 a 100 nm, de preferencia de 50 a 70 nm, lo que garantiza una viscosidad de menos que 1000 mPa.s, que es favorable en términos de tecnología de procesamiento. El tamaño de partícula se puede determinar por difracción con láser, por ejemplo utilizando el Mastersizer 2000 (Malvern) . En el caso de grados más altos de neutralización, por ejemplo 10 a 50 mol % ó neutralización completa, es posible convertir el copolímero a un estado disuelto. A fin de preparar una solución del copolímero aniónico, una neutralización normalmente parcial o completa de los grupos ácidos es necesaria. El copolímero aniónico puede agitarse en, por ejemplo, gradualmente una concentración final de 1 a 40% por peso en agua y en el curso de esto se puede neutralizar parcial o completamente mediante la adición de una sustancia básica tal como, por ejemplo, lisina o arginina. También es posible emplear un polvo del copolímero, al cual ya se ha agregado una base como, por ejemplo lisina, en su preparación con el fin de neutralización (parcial) , de manera que el polvo ya es un polímero neutralizado (parcialmente) . El pH de la solución normalmente es de más de 4, por ejemplo en el rango de 4 a más o menos 7. También es posible en el presente hacer, por ejemplo, mezclas de lotes de dispersiones total o parcialmente neutralizadas con dispersiones no neutralizadas y procesarlas adicionalmente en la forma descrita, es decir usar la mezcla para revestimientos o primero deshidratar por congelación o aspersión para dar un polvo. La dispersión puede, por ejemplo, también deshidratarse por aspersión o congelación de manera conocida por sí misma y prepararse en la forma de un polvo redispersable (véase, por ejemplo, EP-A 0 262 326) . Procesos alternativos son la deshidratación por congelación o la coagulación y la remoción de agua en un extrusor con granulación subsiguiente (véase, por ejemplo, EP-A 0 683 028) . Las dispersiones copoliméricas de polvos deshidratados por aspersión o congelación y redispersados pueden tener un aumento en la estabilidad de la cizalla. Esto es benéfico en particular en la aplicación de aspersión. Esta ventaja ocurre en particular en una mayor extensión si el copolímero contenido en la dispersión está presente en 2 a 10, de preferencia 5 a 7, mol % en forma parcialmente neutralizada (con base en los grupos ácidos contenidos en el copolímero) . La neutralización parcial por medio de la adición de lisina o arginina se prefiere para este propósito. De preferencia, un emulsionante aniónico está contenido en una cantidad de 0.1 a 2% por peso. El laurilsulfato de sodio se prefiere particularmente como emulsionante. Uso de copolímero de metacrilato parcialmente neutralizado Los copolímeros de metacrilatos aniónicos parcialmente neutralizados con una base orgánica catiónica que tiene un Mw > 150 ó con lisina pueden ser preferiblemente usados como agente de recubrimiento para la forma farmacéutica de acuerdo con la invención. En el presente, aproximadamente 90%, de preferencia a 95 ó 100% del compuesto activo contenido en la prueba de liberación de acuerdo con USP 28 durante 2 horas en pH 1.2 y después volviéndose a poner en solución amortiguadora para el pH del inicio de la liberación del compuesto activo es libre después de volver a poner en solución amortiguadora a lo sumo en 90%, de preferencia a lo sumo 75%, en particular a lo sumo 50% del tiempo de que transcurre para esto una forma farmacéutica comparable que tiene una capa polimérica idéntica, aunque sin neutralización o con neutralización parcial por medio de otras bases. Si una forma farmacéutica parcialmente neutralizada no neutralizada con lisina o con una base orgánica catiónica que tiene un Mw > 150 libera el compuesto activo en la prueba deliberación de acuerdo USP 28 durante 2 horas en pH 1.2 y después de volver a estar en solución amortiguadora con el pH del inicio de la liberación del compuesto activo, por ejemplo pH 5.5, en por ejemplo, 120 minutos después de volver a estar en solución amortiguadora a 90%, una forma farmacéutica comparable cuyo descubrimiento ha sido parcialmente neutralizado por medio de lisina o una base orgánica catiónica que tiene un Mw > 150 necesita como máximo 108 minutos (90% del tiempo) , a lo sumo 90 minutos (75%) ó a lo sumo 60 minutos (50%) . La prueba de liberación especificada de acuerdo con USP 28, en particular de acuerdo con USP 28 <711> método de paletas (= Aparato 2) , más adecuadamente conocido para el experto en la técnica. El procedimiento de prueba típico es el siguiente: l.Los recipientes del aparato de liberación se llenan con 360 mi cada uno de 0.1M HC1 (pH 1.2) y la temperatura del baño maría se ajusta a 37 + 0.5°C. 2. El agitador de paletas se enciende con una velocidad de rotación de 100 rpm. 3. lg de microesfera se agrega a cada recipiente del aparato. Se debe tener cuidado de que no haya burbujas en la superficie de las microesferas . 4. Después de 120 minutos, 140 mi de solución amortiguadora de fosfato (calentada a 37°C) se agregan, de manera que el pH deseado resulta en el volumen final de 500 mi: pH .5; 5.6; 5.7; 5.8 ó 7.0. 5. Determinación del tiempo de 100% de liberación del compuesto activo, dependiendo del compuesto activo, por ejemplo, en el caso de teofilina fotométricamente en 271 nm, en el procedimiento de recirculación.

Forma farmacéutica La invención trata de una forma farmacéutica que comprende un núcleo que contiene compuesto activo, que está cubierto con una capa de recubrimiento de un copolimero de metacrilato soluble en jugos intestinales, resistentes a jugos gástricos, donde entre el núcleo y la capa de recubrimiento se sitúa una capa separadora, que comprende un polímero soluble en agua formador de película, que se caracteriza en que la capa separadora está diseñada para ser una capa interior de por lo menos dos capas que contiene una sustancia hidrófoba y en la misma una capa que contiene el polímero soluble en agua formador de película presente. De preferencia, la capa separadora se diseña para tener tres capas, dos capas del polímero soluble en agua formador de película que encierra una capa que contiene la sustancia hidrófoba. La forma farmacéutica de preferencia puede contener un recubrimiento polimérico con lisina o arginina como el agente neutralizador parcial en combinación con 5 a 25% por peso de plastificante, con base en el polímero. La forma farmacéutica de acuerdo con la invención puede estar presente, en la forma de una forma farmacéutica multiparticulada, comprimidos que contienen microesferas , microcomprimidos , cápsulas, bolsitas, tabletas efervescentes o jugos condensados .

Proceso para la producción de una forma farmacéutica La invención además trata de un proceso para la producción de la forma farmacéutica de acuerdo con la invención de manera conocida por sí misma por medio de procesos farmacéuticamente tradicionales, tales como la compresión directa, la compresión de granulos secos, húmedos o sinterizados , extrusión y redondeo posterior, granulación en número o en seco o nodulización directa o por estratificación de polvo, por suspensiones o soluciones de aspersión en perlas libres de compuesto activo, o núcleos neutrales (nonpareils) o partículas que contienen el compuesto activo y por medio de la aplicación del recubrimiento polimérico en el proceso de nebulización o por granulación en lecho fluido. Producción de forma farmacéuticas multiparticuladas La invención es adecuada en particular para la producción de formas farmacéuticas multiparticuladas, ya que el copolímero de metacrilato recubridor resiste altas presiones en la compresión de las microesferas con el rellenador. La producción de las formas farmacéuticas multiparticulada por compresión de un aglutinante farmacéuticamente tradicional con las partículas que contienen el compuesto activo se describe en detalle, por ejemplo, por Beckert y colaboradores (1996) , "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets" (compresión de microesferas recubiertas entéricamente para desintegrar comprimidos) , International Journal of Pharmaceutis 143, pp. 13 - 23, y en WO 96/01624. Las microesferas que contienen el compuesto activo pueden producirse aplicando el compuesto activo por medio de un proceso de formación de capas. Para este fin, el compuesto se homogeniza junto con otros excipientes (agentes de liberación, opcionalmente plastificantes) y se disuelven o suspenden en un aglutinante. Por medio de un proceso de lecho fluido, el líquido puede aplicarse a las microesferas de placebo o a otros materiales portadores adecuados, el solvente o agentes de suspensión se evapora (Literatura: International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13 - 23) . Después del proceso de producción, puede seguir un paso de deshidratación. El compuesto activo se puede aplicar en varias capas . Algunos compuestos activos, por ejemplo ácido acetilsalicílico están comercialmente disponibles en la forma de los cristales del compuesto activo y pueden emplearse en esa forma en lugar de microesferas que contienen el compuesto activo . Los recubrimientos peliculares en microesferas que contienen el compuesto activo se aplican convencionalmente en aparatos de lecho fluido. Los ejemplos de la formulación se mencionan en esta aplicación. Los agentes formadores de película se mezclan tradicionalmente con los plastificantes y los agentes de liberación de acuerdo con un proceso adecuado. En el presente, los agentes formadores de película pueden estar presentes como una solución o una suspensión. Los excipientes para la formación de película pueden igualmente disolverse o suspenderse. Los solventes orgánicos o acuosos o los dispersantes pueden ser utilizados. Para la estabilización de la dispersión, se puede utilizar adicionalmente estabilizadores (Ejemplo: Tween 80 u otros emulsionantes o estabilizadores adecuados) . Ejemplos de los agentes de liberación son el monoestearato de glicerol u otros derivados de ácido graso adecuados, derivados del ácido silícico o el talco. Ejemplos de plastificantes son propilen glicol, ftalatos, polietilen glicoles, sebacatos o citratos y otras sustancias mencionadas en la literatura. Una capa separadora se puede aplicar entre la capa que contiene el compuesto activo y la capa copolimérica soluble en jugos intestinales, que sirve para la separación del compuesto y el material de recubrimiento con el fin de evitar las interacciones. Esta capa puede constar de agentes formadores de películas inertes (por ejemplo HPMC, HPC ó copolímero de ácido metacrílico) o, por ejemplo, talco u otras sustancias farmacéuticas adecuadas. Igualmente, las combinaciones de aceites formadores de película y talco o sustancias similares pueden utilizarse. También es posible aplicar una capa separadora de dispersiones de copolímero neutralizadas total o parcialmente. Las mezclas para la producción de comprimidos a partir de partículas recubiertas se preparan mezclando las microesferas con aglutinantes adecuados para formación de tabletas, si es necesario la adición de sustancias promotoras de desintegración y si es necesario la adición de lubricantes. La mezcla puede llevarse a cabo en máquinas adecuadas. Las mezcladoras que hacen daño a las partículas recubiertas no son adecuadas, por ejemplo mezcladores Ploughshare . Para lograr tiempos de desintegración cortos adecuados, puede ser necesaria una secuencia especial en la adición de los excipientes a las partículas recubiertas. Premezclando la partícula recubierta con el lubricante o con el agente de desprendimiento de molde en estearato de magnesio, su superficie puede hidrofobizarse y de ese modo se puede evitar la adherencia. Las mezclas adecuadas para formación de tabletas tradicionalmente contienen de 3 a 15% por peso de un desintegrador, por ejemplo Kollidon CL, y por ejemplo, 0.1 a 1% por peso de un lubricante y agente de extracción de molde tal como el estearato de magnesio. La proporción del aglutinante se determina de acuerdo con la proporción requerida de las partículas recubiertas. Los aglutinantes típicos son, por ejemplo, Cellactose®, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, Ludipréss®, lactosa u otros azúcares adecuados, sulfato de calcio o derivados del almidón. Las sustancias que tienen poca densidad aparente se prefieren. Los desintegradores típicos son almidón reticulado o derivado de celulosa, y polivinilpirrolidona reticulada. Los derivados de la celulosa igualmente son adecuados. Mediante la selección de un aglutinante adecuado, el uso de desintegradores puede usarse. Los lubricantes y agentes extractores de moldes típicos son los estearatos de magnesio u otras sales adecuadas de ácidos grasos o las sustancias mencionadas en la literatura para este fin (por ejemplo ácido láurico, estearato de calcio, talco, etc.). Cuando se usan máquinas adecuadas (por ejemplo prensas tableteadora con lubricación externa) o formulaciones adecuadas, el uso de un lubricante y agente de extracción de molde en la mezcla puede omitirse. Un excipiente para mejoría de flujo puede agregarse opcionalmente a la mezcla (por ejemplo derivados de ácido silícico altamente dispersos, talco etc.). La formación de tabletas se puede realizar en prensas tableteadoras tradicionales, prensas excéntricas o prensas tableteadoras giratorias, en fuerzas compresivas en el rango de 5 a 40 kN, de preferencia 10 - 20 kN. Las prensas tableteadoras se pueden equipar con sistemas para lubricación externa. Opcionalmente, los sistemas especiales para relleno de matriz se utilizan, lo que vista que el relleno de matriz se lleve a cabo por medio de paletas de agitador. Otros procesos de producción para la forma farmacéutica de acuerdo con la invención . El proceso de aplicación se lleva a cabo por medio de una aplicación de nebulización de la solución orgánica, o preferiblemente dispersiones acuosas por fusión o por aplicación de polvo directa. Para la implementación, es crucial en el presente que resulten recubrimientos uniformes libres de poros. Para los procesos de aplicación de acuerdo con la técnica anterior, véase, por ejemplo Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "überzogene Arzneiformen" [Coated Pharmaceutical Forms] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Chap. 7, pp 165-196. Para la aplicación, propiedades relevantes, pruebas requeridas y especificaciones se señalan en la farmacopea. Los detalles pueden tomarse de los libros de texto acostumbrados, por ejemplo: - Voigt, R. (1984) : Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Textbook of Pharmaceutical Technology] ; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/ Florida - Basle . - Sucker H . , Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology] , Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991) , in particular Chapters 15 and 16, pp. 626 - 642. - Génnaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, ack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567 - 1573. - List, P.H. (1982) : Arzneiformenlehre [Pharmaceutical Form Theory] , Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart . Excipientes Los excipientes y/o aditivos tradicionales pueden agregarse a las formulaciones de acuerdo con la presente invención durante la producción. En principio, todas las sustancias empleadas deben por supuesto ser toxicologicamente inofensivas y en particular deben poder utilizarse medicamentos sin riesgo para los pacientes . Las cantidades usadas y el uso de aditivos acostumbrados en los requerimientos farmacéuticos o recubrimientos son familiares para el experto en la técnica. Los aditivos acostumbrados pueden ser, por ejemplo, plastificantes , agentes de liberación, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, agentes formadores de poros, promotores de penetración, agentes de lustre, saborizantes , detergentes, lubricantes o agentes saborizantes. Estos sirven como auxiliares de procesamiento y deben garantizar un proceso de producción seguro y reproducible y buena estabilidad de almacenamiento a largo plazo o éstos logran propiedades benéficas adicionales en la forma farmacéutica. Se agregan a las preparaciones poliméricas antes del procesamiento y pueden influir en la permeabilidad de los recubrimientos, que opcionalmente se pueden utilizar como un parámetro de control adicional. • Agentes de liberación Los agentes de liberación normalmente tienen propiedades lipofílicas y normalmente se agregan a las suspensiones en aerosol. Estos evitan una aglomeración de los núcleos durante la formación de la película. De preferencia, el talco, estearato de Mg ó Ca, ácido silícico molido, caulina o emulsionantes no iónicos que tienen un HLB entre 3 y 8 se emplean. Las cantidades acostumbradas que se utilizan para los agentes de liberación en los agentes de recubrimiento y aglomerantes de acuerdo con la invención están entre 0.5 y 100% por peso con base en el copolímero.

• Pigmentos Los pigmentos incompatibles con los aceites de recubrimiento con en particular aquellos pigmentos que, si se agregan directamente a la dispersión del copolímero de metacrilato, por ejemplo por agitación en, cantidades de aplicación tradicionales de, por ejemplo, 20 a 400% por peso con el base en el peso seco del copolímero de metacrilato, pueden conducir a la desestabilización de la dispersión, coagulación, a fenómenos de desintegración de mezcla o efectos similarmente no deseados. Además, los pigmentos que van a ser usados por supuesto que son no tóxicos y son apropiados para fines farmacéuticos. Para esto véase también, por ejemplo: Deutsche Forschungsgemeinschaft , Farbstoffe für Lebensmittel [Germán Research Association, Colorants for Foodstuffs] , Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978) ; Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung, [Medicaments Colourant Directive] AmFarbV del 25/08/1980. Los pigmentos incompatibles con la composición del recubrimiento pueden ser, por ejemplo, pigmentos de óxido de aluminio. Los pigmentos incompatibles, por ejemplo, Amarillo Anaranjado, laca roja Coquineal, pigmentos de color con base en óxido de aluminio o tintes azo, tintes de ácido sulfónico, Amarillo Anaranjado S (E110, C.I. 15985, FD&C Yellow 6), índico Carmín (E132, C.I. 73015, FD&C Blue 2), Tartrazina (E102, C.I. 19140, FD&C Yellow 5), Ponceau 4R (E125, C.I. 16255, FD&C Cochineal Red A), Quinolina Amarilla (E 104, C.I. 47005, FD&C Yellow 10), Eritrosina (E127, C.I. 45430, FD&C Red 3), Azorubina (E122, C.I. 14720, FD&C Carmoisine) , Amaranto (E 123, C.I. 16185, FD&C Red 2), Verde Ácido Brillante (E 142, C.I. 44090, FD&c Green S) . Los números indicados con la E de los pigmentos hacen referencia a la numeración de la Unión Europea. Para esto, también véase "Deutsche Forschungsgemeinschaft , Farbstóffe für Levensmittel" , Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, pp. 156 (1978) ; Arzneimittelfarbstoff erordnung AmFarbV del 25/08/1980. La numeración de FD&C hace referencia a la licencia en la Administración de Alimentos, Medicinas y Cosméticos de la Administración de Alimentos y Medicinas de los Estados Unidos (FDA) descritos en: Administración de Alimentos y Medicinas de Estados Unidos, Centro para Seguridad de Alimentos y Nutrición Aplicada, Oficina de Cosméticos y Colores: Código de Reglamentos Federal -Título 21 Reglamento de Aditivos para Colores Parte 82, Listado de Colores y Especificaciones Certificados Provisionalmente Señalados (CFR 21 Parte 82) . • Plastificantes Otros aditivos pueden también ser plastificantes , las cantidades acostumbradas se encuentran entre 0 y 50, de preferencia 2 a 20, en particular 5 a 10% por peso. Dependiendo del tipo (lipofílico o hidrofílico) y la cantidad agregada, los plastificantes pueden influir en la funcionalidad de la capa polimérica. Por medio de interacción física con el polímero, los plastificantes logran una reducción de la temperatura de transición al estado vitreo y, dependiendo de la cantidad agregada, promueven la formación de la película. Las sustancias adecuadas normalmente tienen un peso molecular entre 100 y 20,000 y contienen uno o más grupos hidrófobos en la molécula, por ejemplo grupos hidroxilo, éster o amino. Ejemplos de plastificantes adecuados son los alquil ásteres de ácido cítrico, ásteres de glicerina, alquil ásteres de ácido itálico, alquil ásteres de ácido sebácico, ásteres de sacarosa, ásteres de sorbitan, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y glicoles de polietileno 200 a 12,000. Los plastificantes preferidos son nitrato de trietilo (TEC) y citrato de acetiltrietilo . Además se puede mencionar los ásteres que normalmente son líquidos a temperatura ambiente, tales como citratos, ftalatos, sebacatos o aceite de ricino. Los ásteres de ácido cítrico y los ásteres de ácido sebácico se usan de preferencia. La adición de los plastificantes de la formulación puede realizarse de manera conocida, directamente, en la solución acuosa o después del pretratamiento con calor de la mezcla. Las mezclas de plastificantes también se pueden emplear . Emulsionantes Los emulsionantes normalmente se utilizan a fin de aumentar la capacidad de nebulización y la flexibilidad de las capas resultantes o películas . El uso de emulsionantes se puede llevar a cabo, por ejemplo, en una concentración de 0.1 a 50% por peso con base en el peso total de la capa o de la película de interés. Para las capas de polímeros solubles en agua, tales como por ejemplo, las capas de la capa separadora que contiene el polímero soluble en agua formador de película, los emulsionantes que tienen un HLB de acuerdo con Griffin de mayor que 8 pueden emplearse. Los que se prefieren son, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, polisorbato (Tween® 20 a 80), polímeros en bloque de polioxietileno - polioxipropileno (Poloxamer®, Pluronic®) , ásteres de polietilenglicol- alcohol graso (Cremophor®, ésteres de alcohol graso de polioxietileno (Brij®) , ésteres de ácido graso de sacarosa (Crodesta®) , alcoholes de estearilo - polioxietileno (Emulgin®, Cetomacrogol®) . Para capas de sustancias hidrófobas, tales como, por ejemplo la capa de la capa separadora que contiene la sustancia hidrófoba, emulsionantes que tienen un HLB de acuerdo con Griffin 8 ó menos que 8 pueden emplearse. Por este medio, en particular la disolución micelar de la capa hidrófoba puede acelerarse de nuevo. La adición del emulsionante de ese modo puede usarse como otro elemento de control .

Ejemplos de emulsionantes que tienen HLBs de 8 ó menos que 8 son: alcoholes de cera de lana (Agnowax®, Hartolan®, Eucerit®; ásteres de glicerina de ácidos grasos, tales como, por ejemplo, monooleato de glicerilo, monococoato de glicerilo o monolaurato de glicerilo, ásteres de sorbitan, tales como, por ejemplo, trioleato de sorbitan (Span® 85) , monoestearato de sorbitan (Span® 60. Arlacel® 80), monopalmitato de sorbitan (Crill® 1, Arlacel® 20, Span® 20), ásteres de sacarosa, tales como, por ejemplo, triestearato de sacarosa, distearato de sacarosa, dipalmitato de sacarosa, monoestearato de PEG (200) ó aceite de ricino hidrogenado. El HLB es una medida de hidrofilicidad o lipofilicidad de surfactantes no iónicos introducidos por Griffin en 1950. Esto se puede determinar experimentalmente por el método de valoración de fenol de acuerdo con Marszall; cf. "Parfümerie, Kosmetik" [Perfumery, Cosmetics] , Volumen 60, 1979, página 444 - 448; otras referencias en Rómpp, Chemie-Lexikon [Chemical Encyclopaedia] , 8a edición 1983, página 770. Véase además, por ejemplo, US 4 795 643 (Seth) ) . Un HLB (balance hidrofílico/ lipofílico) puede sólo determinarse de manera exacta en caso de emulsionantes. En caso de emulsionantes aniónicos este valor puede determinarse aritméticamente , pero virtualmente siempre arriba o muy arriba de 14. Compuestos activos /sustancias farmacéuticas Las sustancias farmacéuticas tradicionales se pueden tomar de trabajos de referencia, tales como, por ejemplo, la Lista de Rote o el índice de Merck. Las sustancias farmacéuticas empleadas dentro del significado de la invención se propone ser usadas sobre o en el cuerpo de seres humanos o animales a fin de: 1. Curar, aliviar, prevenir o diagnosticar enfermedades, lesiones, defectos corporales o síntomas patológicos. 2. Poder diagnosticar el estado, la condición o las funciones de las condiciones corporales o mentales. 3. Sustituir los compuestos activos o líquidos corporales producidos por el cuerpo humano o animal. 4. Proteger contra, eliminar o inactivar patógenos, parásitos o sustancias exógenas, o 5. Influir en el estado, la condición o las funciones de las condiciones del cuerpo o mentales. Clases terapéuticas Estas sustancias farmacéuticamente activas pueden pertenecer a una o más clases de compuesto activo, tales como inhibidores de ACE, adrenérgicos , adrenocorticosteroides , terapéuticos contra el acné, inhibidores de aldosa reductasa, antagonistas de aldosterona, inhibidores de alfa-glucosidasa, antagonistas de alfa-l, agentes contra el abuso del alcohol, aminoácidos, amoebicidas, anabólicos, analépticos, aditivos anestésicos, anestésicos (no inhalables) , anestésicos (locales) analgésicos, andrógenos, terapéuticos contra angina, antagonistas, antialérgicos, antialérgicos tales como inhibidores de PDE, antialérgicos para el tratamiento del asma, otros anti-alérgicos (por ejemplo antagonistas de leucotrieno) , antianémicos, antiandrógenos , antianxiolíticos , antiartitricos , antiarritmicos , antiateroscleróticos , antibióticos, anticolinérgicos , anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos , antidiuréticos, antídotos, antieméticos, antiepilépticos, antifibrinolíticos , antelmínticos , antihistamínicos , antipotensores , antipertensivos , antihipertónicos, antihipotónicos , anticoagulantes, antimicóticos , antiestrógenos , antiestrófenos (no esteroidales) , agentes antiparkinson, antiinflamatorios, compuestos activos antiproliferativos , compuestos activos antiprotozoales , antireumáticos, antiesquistosomicidas, antiespasmolíticos , antitrombóticos, antitusivos, supresores del apetito, agentes arterioscleróticos , bacteriostáticos , bloqueadores de betarreceptores , broncodilatadores , inhibidores carboanhidrasa, quimioterapéuticos , coleréticos, colinérgicos , inhibidores de cilinesterasa, agentes para el tratamiento de colitis ulcerosa, inhibidores de ciclooxigenasa, diuréticos, ectoparasiticidas , eméticos, enzimas, inhibidores enzimáticos, fibrinolíticos, fungistáticos, agentes para la gota, terapéuticos del glaucoma, glucocorticoides , glucocorticosteroides , hemostáticos, glucósidos cardiacos, antagonistas de histamina H2, hormonas y sus inhibidores, inmunoterapéuticos , cadiotónicos, coccidiostáticos , laxantes, agentes reductores de lípidos, terapéuticos gastrointestinales, terapéuticos para malaria, agentes contra la migraña, microbicidas , agentes para el tratamiento la enfermedad de Crohn, inhibidores de metástasis, preparaciones minerales, compuestos activos incrementadores de motilidad, relajantes musculares, neurolépticos , compuestos activos para el tratamiento de osteoporosis , otológicos, agentes contra el párkinson, fitofarmacéuticos , inhibidores de la bomba de protones, prostaglandinas , compuestos activos para el tratamiento de hiperplasia de próstata benigno, compuestos activos para el tratamiento de prurito, compuestos activos para psoriasis, psicofarmacéuticos , depuradores de radicales libres, antagonistas de la renina, terapéuticos de la tiroides, compuestos activos para el tratamiento de seborrea, espasmóliticos , simpaticomiméticos alfa y beta, inhibidores de agregación de plaquetas, inhibidores de tirosina cinasa, tranquilizantes, terapéuticos para la úlcera, agentes para el tratamiento de urolitiasis, virustáticos , vitaminas, citoquinas, citostáticos . Compuestos activos Ejemplos de compuestos activos adecuados son acarbosa, ácido acetilsalicílico, abacavir, aceclofenac, aclarubicina, aciclovir, actinomicina, adalimumab, adefovir, adefovir dipivoxil, adenosilmetionina, adrenalina y derivados de adrenalina, agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alemtuzumab, alfuzosina, alopurinol, almotriptan, alosetrona, alfacept, alprazolam, alprostadil, amantadina, ambroxol, amisulprida, amlodipina, amoxicilina, ácido 5-aminosalicílico, amitriptilina, amprenavir, anagrelida, anaquinra, anastrozol, androgeno y derivados de andrógeno, apomorfina, aripiprazol, trióxido de arsénico, artemeter, atenolol, atorvastatina, atosiban, azatioprina, ácido azelaico, derivados de ácido barbitúrico, balsalazida, basiliximab, beclapermina, beclometasona, bemiparina, benazepril, benzodiacepinas , beraprost, betahistina, bexaroteno, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprost, citrato de bismuto, susalicilato de bismuto, bosentan, toxina botulínica, brimonidina, brinzolamida, bromacepam, bromocriptina, budesonida, budipina, bufexamac, bumetañida, buprenorfina, bupropion, butizina, calcitonina, antagonistas del calcio, carbonato de calcio, dodesilato de calcio, sales de calcio, camazepam, candesartan, capecitabina, captopril, carbamazepina, carifenacina, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, cefalosporina, cefditoreno, cefprozil, cefuroxima, celecoxib, cepecitabina, cerivastatina, cetirizina, cetrorelix, cetuximab, ácido quenodeoxicólico, clordiazepóxido, coriogonadotropina, ciclosporina, cidofovir, cilazapril, cimetidina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clobazam, clobutinol, clonazepam, clonidina, clopidogrel, codeína, cafeína, colestiramina, ácido cromoglícico, cotrimoxazol , cumarina y derivados de cumarina, cisteamina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, daclizumab, dalfopristina, danaparoid, dapiprazol, darbepoetina, defepriprona, desferroxamina, desipramina, desirudina, desloaratadina, desmopresina, desogestrel, desonida, dexibuprofeno, desketoprofeno, didanosina, disoproxil, diazepam y derivados de diazepam, didanosina, dihidralazina, diltiazem, dimenhidrinato, sulfóxido de dimetilo, dimeticona, dipivoxil, dipiridamol, dolasetroña, domperidona y derivados de domperidan, donepzil, dopamina, doxazosina, doxorubicina, doxilamina, diclofenaco, divalproex, dronabinol, drospirenona, drotrecogin alfa, duloxetina, dutasterida, ebastina, econazol, efavirenz, eletripan, emidastina, emtricitabina, enalapril, encepur, entacapon, enfurvitid, efedrina, epinefrina, eplerenona, epoetina y derivados de epoetina, eprosartan, eptifibatida, ertapenem, esomeprazol, estrógeno y derivados de estrógeno, etanercept, etenzamida, etinoestradiol , etofenamato, etofibrato, etofilina, etonorgestrel , etoposida, etoricoxib, exemestan, ezetimib, famciclovir, famotidina, faropenandaloxat , felodipina, fenofibrato, ácido fenofíbrico, fentanil, fenticonazol , fexofenadina, finasterida, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluorouracil, fluoxetina, flurazepam, flurbiprofeno, flupirtina, flutaraida, fluvastatina, folitropina, fomivirsen, fondaparinux, fomoterol, fosfomicina, fosinopril, frovatriptan, furosemida, ácido fusídico, gabapentina, gadobenato, galantamina, galoparail, ganciclovir, ganirelix, gatifloxacina, gefinitib, gemfibrozil, gemopatrilato, gentamicina, gepirona, gestágeno y derivados de gestángeno, ginkgo, glatiramer, glibenclamida, glimepridas, glipizidas, glucagon, glucitol y derivados de glucitol, glucosaraina y derivados de glucosamina, antibióticos de glicosida, glutationa, glicerol y derivados de glicerol, hormonas hipotalamus, goserelina, granisetrona, grepafloxacina, guanetidina, inhibidores girasa, hemina, halofantrina, haloperidol, derivados de urea como antidiabéticos orales, heparina y derivados de heparina, glicosidas cardiacos, ácido hialurónico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de hidroclorotiazida, hidroxiomeprazol , hidroxizina, ibritumomab, ibuprofeno, idarubicina, ifliximab, ifosfamida, iloprost, imatinib, imidapril, imiglucerasa, imipramina, imiquimod, imidapril, indometacina, indoramina, infliximab, insulina, glargina insulina, interferonas , irbesartan, irinotecan, isoconazol, isoprenalina, mononitrato de isorbida, dinitrato de isorbida, itraconazol, ivabradinas, yodo y derivados de yodo, Hierba de San Juan, sales de potasio, ketoconazol, ketoprofeno, ketotifeno, lacidipina, lamivudina, lamotrigina, lansoprazol, laronidasa, latanoprost, leflunomida, leminoprazol, lepirudina, lercanidipina, leteprinima, letrozol, levacetilmetadol, levetiracetam, levocetirizina, levodopa, levodropropizina, levofloxacina, levómetadona, licofelona, linezolida, lipinavir, ácido lipoico y derivados de ácido lipoico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lodoxamida, lomefloxacina, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicam, losartan, lovastatina, lumefantrina, lutropina, sales de magnesio, antibióticos de macrolida, mangafodipir, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozina, ácido mefenamic, mefloquina, meloxicam, memantina, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesoprostol, mesuximida, metamizol, metazalona, metformina, metadona, metotrexato, metil 5-amino-4-oxopentanoato, metilnaloxona, metilnaltrexona, metilfenidato, metilprednisolona, metixeno, metoclopramida, metoprolol, metronidazol , mianserina, miberfradil, miconazool, mifepristona, miglitol, miglustad, milnacipran, minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina, modafinil, moexipril, molsidomina, montelukast, moroctocog, morfinas, morfina y derivados de morfina, moxifloxacina, ergot alcaloides, nalbufina, naloxona, naproxeno, naratriptan, narcotina, natamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfinavir, neostigmina, neramexan, nevirapina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflúmico, nilutamida, nimodipina, nimorazol, nimustina, nesiritida, nisoldipina, nizatidina, norfloxacina, sulfona de novamina, noscapina, nistatina, ofloxacina, octotrida, olanzapina, olmesartan, olsalazina, oseltamivir, omapatrilato, omeprazol, omoconazol, ondansetrona, orlistato, oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxaliplatina, oxaprozina, oxcarbacepina, oxibutina, oxicodona, oxiconazol, oxibutimina, oxicodona, oximetazolina, palivizumab, palonosetrona, pantoprazol, paracetamol , parecoxib, paroxetina, pegaspargase, peg-interferon, pegfilgrastrim, penciclovir, penicilinas orales, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, antibióticos péptidos, perindopril, perfenazina, petidina, extractos de plantas, fenazona, feniramina, ácido fenilbutírico, fenitoina, fenotiazina, fenserina, fenilbutazona, fenitoina, pimecrolimus , pimozida, pindolol, pioglitazona, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, pirlindol, piroxicam, pitavastatina, posaconazol, pramipexol, praralintida, pravastatina, prazosina, procaina, promazina, propiverina, propranolol, derivados de ácido propiónico, propifenazona, prostaglandinas, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato, quinupristina, rabeprazol, ramipril, ranitidina, raloxifeno, ranolazina, rapamicina, rasburicasa, reboxetina, repaclinida, reproterol, reserpina, revofloxacina, ribavirin, rifampicina, riluzola, rimexolona, risedronato, risperidona, ritonavir, rituximab, rivastígmina, risatriptan, rofecoxib, ropinirol, ropivacaina, rosiglitazona, rotigotina, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rosuvastatina, rutosida y derivados de rutosida, sabadila, salbutamol, salicilatos, salmeterol , saperconazol , hormonas tiroidales, escopolamina, selegilina, sertaconazol , sertindol, sertralina, sevelamer, sibutramina, sildenafil, silicatos, sinvastatina, sirolimus, sitosterina, sotalol, ácido espaglúmico, esparfloxacina, espectinomicina, es iramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanil, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptan, cloruro de suxametonio, tacrina, tacrolimus, tadalafil, taliolol, talsaclidina, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, tegaserod, telitromicina, telmisartan, temoporfina, temozolomida, tenatoprazol , tenecteplasa, teniposida, tenofovir, tenoxicam, teriparatida, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, teriparatida, terlipresina, tertatolol, testosterona y derivados de testosterona, tetraciclinas, tetrizolina, tezosentan, teobromina, teofilina, derviados de teofilina, tiamazol, tiamfenicol, tiotepa, factores, tiagabina, tiaprida, tibolona, ticlopidina, tilidina, tiraolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tiotropio, tioxolona, tirazetam, tiropramida, trofiban, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, tolterodina, topiramato, topotecan, torosemida, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilciprimina, trapidil, tras/tuzumab, travoprost, trazodona, trepostinil, triamcinolona y derivados de tríameinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimetazidina, trimetoprim, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpin, trovafloxacina, troxerutin, tulobuterol, tripsinas, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido ursodeoxicólico, ácido de ursodeoxicólico de teofilina, valaciclovir, valdecoxib, valganciclovir, ácido valproico, valsartan, vancomicina, vardenafil, cloruro de vecuronio, venlafaxina, verapamil, verteporfina, vidarabina, vigabatrina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidil, vitamina D y derivados de vitamina D, viriconazol, warfarina, nicotinato de xantinol, ximelagatran, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zaleplona, zanamivir, zidovudina, ziprasidona, acido zoledrónico, zolmitriptan, zolpidem, zoplicon, zotepina y similares. Si se desea, los compuestos activos también se pueden usar en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables o derivados, y en el caso de los compuestos activos quiciales tanto los isómeros ópticamente activos como los racematos o las mezclas de diastereomeros pueden emplearse. Si se desea, las composiciones de acuerdo con la invención también pueden contener dos o más compuestos activos farmacéuticos. Compuestos activos de péptido o de proteina La forma farmacéutica de acuerdo con la invención de preferencia es adecuada para compuestos activos de péptidos o proteínas, que se formulan con una sustancia afinada al compuesto activo y que promueven la administración del compuesto activo. Las formulaciones adecuadas son conocidas, por ejemplo, de WO 2005/007139. Compuestos activos de péptidos que tienen un peso molecular Mw < 3000 Abarelix, angiotensina II, anidulafungina, antida, argipresina, azalina y anzalina B, antagonista bombesina, bradiquinina, buserelina, cetrorelix, ciclosporina A, desmopresina, detirelix, enquefaliñas (leu-, met-) ganirelix, gonadorelina, goserelina, la hormona del crecimiento secretagoga, micafungina, nafarelina, leuprolida, leuprorelina, octreotida, orntida, oxitocina, ramorelix, secretina, somatotropina, terlipresina, tetracosactida, teverelix, triptorelina, tiroliberin, tirotropina o vasopresina. Los compuestos activos de proteína o péptido que tienen un peso molecular promedio Mw de 3000 a 10,000 Calcitonina, corticotropina, endorfinas, factor del crecimiento epitelial, glucagon, insulina, novolin, hormona paratiroida, relaxina, pro-somatostatina o secretina de salmón. Compuestos activos de proteína o péptido que tiene un peso molecular promedio de Mw de más de 10,000 Interferon (alfa, beta, gamma) , interleuquinas (IL1, IL2) , somatotropina, eritropoyetina, factor de necrosis de tumor (TNF alfa, beta) , relaxina, endorfina, dornasa alfa, hormona estimuladora de folículos (FSH) , gonadotropina coriónica humana (HCG) , factor de liberación de hormonas de crecimiento humano (hGRF) , hormona luteinizante (LH) ó factor de crecimiento epidérmico. Compuestos activos de ácido nucleico La forma farmacéutica de acuerdo con la invención de preferencia es adecuada para compuestos activos de ácido nucleico que con formulados con una sustancia asignada al compuesto activo y que promueven la administración del compuesto activo. Las formulaciones adecuadas son conocidas, por ejemplo, a partir de WO 2006/061069. Los compuestos activos de ácido nucleico normalmente tienen el objeto de ocasionar una interacción en el sitio objetivo in vivo con ADN de células de mamífero, en particular células humanas, que conduce a una estructura modificada del ADN en la célula o muy comúnmente a propiedades modificadas de las células. La "Terapia Genética" puede mencionarse principalmente en el presente, cuyo objetivo en la reparación de las estructuras genéticas defectuosas en enfermedades genéticamente relacionadas. Esto puede ser, por ejemplo, una activación o una interrupción de actividades genéticas no deseadas, tales como, por ejemplo, la actividad de la telomerasa en células tumorosas . Esto también puede ser una restauración de actividades genéticas tradicionalmente presentes en células saludables, por ejemplo, la actividad del gen p53, un gen supresor de tumores intensamente investigado muy conocido. La invención en consecuencia trata de formas farmacéuticas oralmente administrables para compuestos activos de ácido nucleico, en particular para terapia genética. El compuesto activo de ácido nucleico puede ser una quimera de ADN (ácido desoxirribonucleico) en filamentos individuales o dobles o ARN (ácido ribonucleico) ó ADN-ARN, siendo posible la ocurrencia natural y/o no natural de nucleótidos sintéticamente modificados en el contenido. El compuesto activo de ácido nucleico puede estar presente en forma lineal o cíclica. Pueden ser unidades de oligonucleótidos, por ejemplo que tienen una longitud de 10 a 200 fases o pares de bases. También pueden ser unidades más largas de, por ejemplo, más de 200 a 100,000, 500 a 10,000 ó 1,000 a 5,000 bases o pares de bases. Además, el funcionamiento secuencial según el compuesto activo real, por ejemplo una secuencia de ácido nucleico que está presente en la célula objetivo o que va a ser sustituido, las secuencias de vectores pueden opcionalmente también estar contenidas en el compuesto activo de ácido nucleico, que normalmente no están presentes en la célula objetivo y no deben interactuar con ésta. Los sistemas de vectores basados, por ejemplo, en ADN de doble filamento son conocidos como aquellos basados en plásmidos o vectores basados en sistemas víricos. Los vectores víricos adenoasociados recombinantes (rAAV) , por ejemplo se conocen. Otros vectores de doble filamento pueden contener secuencias de promotores o de regulación de citomegalovirus (CMV) ó el virus SV40. Otros vectores pueden basarse en ADN de un solo filamento, que pueden ser protegidos contra degradación con la ayuda de elementos de ARN unidos . También conocidos son las "construcciones RDO I y RDO II" , en cuyas piezas cortas de ADN, por ejemplo 30 a 60 bases, se proporcionan al final de las piezas cortas de ARN de 1 a 4 bases. Para incremento adicional en la media vida en la resistencia de la nucleasa, los nucleótidos que no están presentes de manera natural pueden insertarse en el ARN ó ADN. En el presente, por ejemplo, átomos individuales de oxígeno pueden sustituirse por átomos de azufre, de manera que se obtienen puentes fósforos azufrosos (MSO) . La variedad de la formas del ácido nucleico adecuadas como vectores de reparación genética o de sustitución genética, que pueden ser empleadas como compuestos activos dentro del significado de la presente invención, se describen, por ejemplo, en Nature Reviews Vol. 4, 2003, pp. 679-689, Li Líu y colaboradores. Los fragmentos de ácido nucleico se prefieren los que esencialmente sólo contienen la secuencia de ácido nucleico que funciona como un compuesto activo y solamente pequeñas proporciones del ADN vectorial. El compuesto activo de ácido nucleico pueden estar presente en un complejo o conjugado, por ejemplo copolímeros catiónicos o proteínas tales como, por ejemplo, anticuerpos. La complejidad o la unión del conjugado pueden llevarse a cabo de manera reversible o irreversible por medios covalentes a través de la unión de puentes químicos o por medios valentes secundarios por las fuerzas de Van der Waals, uniones iónicas, unión hidrófoba. Las moléculas contenidas en el complejo o en conjugado además del compuesto activo de ácido nucleico, no obstante, no despliega acción terapéutica por sí mismos y de ese modo deben considerarse como auxiliares de la formulación y no como un compuesto activo o partes del compuesto activo. El compuesto activo del ácido nucleico puede formularse opcionalmente con la ayuda de proteínas o péptidos. Éstos, no obstante, no despliegan ninguna acción terapéutica por sí mismos y de ese modo deben considerarse como auxiliares de la formulación y no como un compuesto activo o partes del compuesto activo. Los ácidos nucleicos pueden estar presentes, por ejemplo, de acuerdo con WO 02/094983, en la forma de un complejo con un anticuerpo que específicamente se une al ácido nucleico, y de una sustancia catiónica. Fue posible mostrar que esta medida puede contribuir a un aumento en el índice de transfección tanto in vitro como in vivo. Este puede ser un caso en el presente de preferencia de anticuerpos monoclonales de IgG ó anticuerpos de IgM, que están completos o que alternativamente son fragmentos, fragmentos de anticuerpo de Fe, fragmentos de anticuerpos de Fab' , fragmentos de anticuerpo F(a,b)'2 ó fragmentos de medio anticuerpo, aunque estos deben en cada caso contener por lo menos un sitio de unión anti-ADN. La relación molecular del ácido nucleico del anticuerpo anti-ADN puede ser, por ejemplo, 1:20 a 1:5. El compuesto activo de ácido nucleico puede tener como su objetivo, por ejemplo, la terapia de la hemofilia y puede contener un gen de factor de coagulación de la sangre, por ejemplo el gen de ADNc del factor IX de coagulación de la sangre humana (véase, por ejemplo, WO 03/028657 ó Palmer y colaboradores, Blood, 1989, 73(2), p. 438-445 ó Yao y colaboradores, Proc Nati Acad Sci U S A, 1992, 89(8) : pp. 3357-3361) . Además de la porción genética terapéuticamente activa, el compuesto activo del ácido nucleico también puede contener un gen inductor de tolerancia inmunitaria, tal como, por ejemplo, el ligando Fas. El ligando Fas coexpresado o sección del gen puede iniciar la apoptosis en las células T, que pueden activarse específicamente después de la transferencia de los genes a las células objetivo. Los vectores en la conexión con inducción de apoptosis en células de leucemia, también deben ser inferidas a partir de de Walensky y colaboradores, 2004, "Activation of Apoptosis in Vivo by a Hydrocarbon Stapled BH3 Helix" (Activación de Apoptosis in vivo por una Hélice de BH3 engrapada con Hidrocarburo), Science, 305, pp. 1466-1470. El compuesto activo del ácido nucleico puede contener, por ejemplo, una sección de genes, en particular la región del promotor, del gen de telomerasa humano. El vector de terapia genética Pgt62 -codAupp descrito en WO 99/38964, por ejemplo, u otro vector derivable de WO 99/38964 son adecuados para un experto en la técnica. El compuesto activo del ácido nucleico puede contener una sección de gen supresor de tumores, por ejemplo, el gen supresor de tumores p53 ó fragmentos del mismo. US 6,451,593 Bl describe principios de la construcción para vectores de expresión para terapia genética, que son adecuados para la preparación de compuestos activos de ácido nucleico dentro del significado de la invención. EJEMPLOS Parte A) Efectos de la neutralización parcial con Usina Prueba de liberación de las microesferas de teofilina de acuerdo con USP 28 <711> método de paleta (= Aparato 2) Proceso : 1. Lós recipientes del aparato de liberación se llenan con 360 mi cada uno de 0.1M HC1 (pH 1.2) y la temperatura de baño maría se ajusta a 37 + 0.5°C. 2. El agitador de paletas se enciende con una velocidad de rotación de 100 rpm. 3.1 g de microesferas se agrega a cada recipiente del aparato. Se debe tener cuidado de que no haya burbujas de aire en la superficie de las microesferas. 4. Después de 120 minutos, 140 mi de la solución amortiguadora de fosfato (calentada a 37°C) se agregan, de manera que el pH deseado resulta en el volumen final de 500 mi: pH 5.5; 5.6; 5.7; 5.8 ó 7.0. 5. La determinación del tiempo de liberación del 100% del compuesto activo (fotométrica en 271 nm, en el procedimiento de recirculación) . Para resultados véase la Tabla 1. Tabla 1 I Microesferas de teofilina que tienen un recubrimiento de 30% de concentración de un copolimero de 50% por peso de acrilato de etilo y 50% por peso de ácido metacrílico (EUDRAGIT® L 30 D-55) 90% del compuesto activo liberado [min] , proceso de acuerdo con USP 28 paleta Ejemplo Al Ejemplo A2 Ejemplo A3 15% de 15% de Ninguna neutralización neutralización neutralización parcial parcial con lisina parcial con NaOH Previamente + + + 2h, pH 1.2 pH 5.5 45 40 90 45 120 120 pH 5.6 30 28 50 30 60 60 pH 5.7 20 19 30 20 50 50 pH 5.8 18 17 20 18 30 30 pH 7.0 Liberación inmediata del compuesto activo Ejemplo Al . Formulación con lisina Los recubrimientos con microesferas con EUDRAGIT L 30 D 55 (dispersión de concentración de 30%, que comprende un copolimero de 50% por peso de acrilato de etilo y 50% por peso de ácido metacrílico) parcialmente neutralizado con lisina. 30% de materia seca de una dispersión polimérica (copolimero de metacrilato de 50% por peso de ácido metacrílico y 50% por peso de acrilato de etileno) se recubre en 100 g de microesferas de teofilina, de Klinge Pharma, que tiene el tamaño de partícula de 0.7-1.0 mm utilizando las siguientes formulaciones. La aplicación de contenido seco total es 35.7% por peso, con base en la cantidad del lote para la investigación de la liberación de 90% por peso del compuesto activo véase la Tabla 1.

Materiales (g) EUDRAGIT® L 30 D-55 100.00 Lisina 3.69 Monoestearato de glicerilo 1.50 Polisorbato 80 0.60 Agua desmineralizada 132.81 Total 238.60 Parámetros de aspersión en el Hüttlin Mycrolab: Boquilla de aspersión 0.6 mm Velocidad de aspersión 26 g/min/kg Presión de aspersión 1.0 bar Microelima 0.6 bar Flujo de aire alimentado 20 m3 Temperatura aire alimentado 33-39°C Temperatura del producto 26-29°C Tiempo después de secado en el aparato 10 min a 40°C Tiempo de aspersión 1.5 - 2 horas Desintegración durante la noche Temperatura ambiente (RT) E emplo A2. Formulación con NaOH El recubrimiento de microesferas con EUDRAGIT® L 30 D 55 parcialmente neutralizado con NaOH. 30% de la materia seca de una dispersión polimérica (copolímero de metacrilato de 50% por peso de ácido metacrílico y 50% por peso de acrilato de etilo) se recubre en 100 g de microesferas de teofilina, de Klinge Pharma, que tiene el tamaño de partícula de 0.7 - 1.0 mm utilizando las formulaciones siguientes. La aplicación de contenido de seco total es 33.11% por peso con base en la cantidad del lote. Para la investigación de liberación de 90% por peso del compuesto activo véase la Tabla 1.

Parámetros de aspersión en Hüttlin Mycrolab: Boquilla de aspersión 0.6 mm Velocidad de aspersión 27 g/min/kg Presión de aspersión 1.0 bar Microclitna 0.6 bar Flujo de aire alimentado 20 m3 Temperatura aire alimentado 33-40°C Temperatura del producto 26-30°C Tiempo después de secado en el aparato min a 40°C Tiempo de aspersión - 1.5 horas Desintegración durante la noche temperatura ambiente Ejemplo A3. Formulación sin neutralización parcial El recubrimiento de microesferas con EUDRAGIT® L 30 D 55 sin neutralización parcial. 30% de la materia seca de una dispersión polimérica (copolímero de metacrilato de 50% por peso de ácido metacrílico y 50% por peso de acrilato de etilo) se recubre en 100 g de microesferas de teofilina, de Klinge Pharma, que tiene el tamaño de partícula de 0.7 - 1.0 mm utilizando las formulaciones siguientes. La aplicación de contenido de seco total es 32.111% por peso con base en la cantidad del lote. Para la investigación de liberación de 90% por peso del compuesto activo véase la Tabla 1. Materiales (g) EUDRAGIT® L 30 D-55 100.00 Monoestearato de glicerilo 1.50 Polisorbato 80 0.60 Agua desmineralizada 136.83 Total 238.93 Parámetros de aspersión en el MiniGlatt : Boquilla de aspersión 0.5 Velocidad de aspersión 1.2 Presión de aspersión 0.8 Microclima 0.7 bar Temperatura aire alimentado 35-37°C Temperatura del producto 32-33°C Tiempo después de secado en el 10 min a 40°C Tiempo de aspersión Más o menos de 2 a 3 horas Desintegración durante la noche Temperatura ambiente Parte B) Formas farmacéuticas que tienen una capa separadora de tres capas y recubrimientos poliméricos opcionalmente neutralizados en forma parcial con lisina Preparación de los recubrimientos Las microesferas de teofilina de 710-1250 µp? de Klinge Pharma tienen un contenido de teofilina de 94.13% y fueron empleadas como material de partida para todos los recubrimientos . Ejemplo Bl (comparación, no acorde con la invención) Formulación estándar de EUDRAGIT® L 30 D-55: 15.0% de concentración de la materia seca se dispersa en 100 g de microesferas de teofilina, 710-850 µ?? en Hüttlin Mycrolab utilizando una suspensión de aerosol acuosa. La composición de la suspensión: 66.7 g de EUDRAGIT® L 30 D-55, 2.0 g de citrato de trietilo, 1.5 g de monoestearato de glicerilo, 0.6 g de polisorbato 80. La liberación del compuesto activo de estas microesferas de acuerdo con USP No. 2 (paleta) y el contenido del compuesto activo residual después de 2 horas en 0.1N HC1 y posteriormente solución amortiguadora de fosfato pH 5.8 es: Ejemplo B2 (comparación, no acorde con la invención) Formulación que contiene EUDRAGIT® L 30 D-55 y lisina 15% concentración parcialmente neutralizada: 15.0% concentración de la materia seca se dispersan en 100 g de microesferas de teofilina, 710-850 µp? en Hüttlin Mycrolab utilizando una suspensión de aerosol acuosa. La composición de la suspensión: 66.7 g de EUDRAGIT® L 30 D-55, 2.5 g de lisina, 2.0 g de citrato de trietilo, 1.5 g de monoestearato de glicerilo, 0.6 g de polisorbato 80. La liberación del compuesto activo y el contenido residual del compuesto de estas microesferas de acuerdo con USP No. 2 (paleta) y el contenido del compuesto activo residual después de 2 horas en 0.1N HC1 y posteriormente solución amortiguadora de fosfato pH 5.8 es: Tiempo 120 minutos 140 minutos 145 minutos Espesor de la capa MW total 18-38 19-33 9-35 después de jugo gástrico [µp?] Compuesto activo residual en 93.7 71.0 56.4 formulación [%] Ejemplo B3 (comparación, no acorde con la invención) Formulación que contiene EUDRAGIT® L30 D-55 y HPMC como capa separadora de capa individual . A.) 10.0 g de HPMC (Methocel E5) se disuelven en 132.9 g de agua desmineralizada. Una aplicación en aerosol se realiza en 100 g en microesferas de teofilina, 710-850 µp?, en el Hüttlin Mycrolab. Posteriormente, la suspensión en aerosol del Ejemplo 1 se rocía en 100 g de las microesferas de A.) . La liberación del compuesto activo y el contenido residual del compuesto activo de estas microesferas de acuerdo con USP No. 2 (paleta) durante 2 horas en 0.1 N HC1 y osteriormente solución amortiguadora de fosfato pH 5.8 es : Ejemplo B4 (de acuerdo con la invención) Formulación que contiene EUDRAGIT® L30 D-55 y HPMC /ácido cáprico/ HPMC como una capa separadora de tres capas : B.) 5.0 g de HPMC (Methocel E5) se disuelven en 66.4 g de agua desmineralizada y se rocía en 100 g de microesferas de teofilina, 710-850 µp?, en el Hüttlin Mycrola . C. ) 5.0 g de ácido cáprico se disuelve de 61.7 g de etanol abs. y se rocían en 100.0 g de microesferas de B.), igualmente en Hüttlin Mycrolab. D. ) 5.0 g de HPMC (Methocel E5) de disuelven en 66.4 g de agua desmineralizada y de nuevo se rocían en 100 g de microesferas de C.) . Posteriormente, la suspensión de aerosol del Ejemplo 1 se aplica a 100 g de las microesferas D.) . La liberación del compuesto activo y el contenido residual del compuesto, activo de estas microesferas de acuerdo con USP No. 2 (paleta) 2 horas en 0.1 N HC1 y posteriormente la solución amortiguadora de fosfato de pH 5.8 es : Ejemplo B5 (no acorde con la invención) Formulación que contiene EUDRAGIT® L30 D-55 parcialmente neutralizado con 15% de lisina y HPMC como capa separadora de una sola capa: A.) 10.0 g de HPMC (Methocel E5) se disuelven en 132.9 g de agua desmineralizada y posteriormente se rocían en 100 g de microesferas de teofilina, 710-850 µt? , en el Hüttlin Mycrola . Posteriormente, la suspensión de aerosol del Ejemplo 2 se aplica a 100 g de microesferas A.) La liberación del compuesto activo y el contenido residual del compuesto activo de estas microesferas de acuerdo con USP No. 2 (paleta) 2 horas en 0.1 N HC1 y posteriormente solución amortiguadora de fosfato pH 5.8 es: Ejemplo B6 (de acuerdo con la invención) Formulación que contiene EUDRAGIT® L30 D-55 parcialmente neutralizada con 15% de lisina y HPMC /ácido cáprico/ HPMC como una capa separadora de tres capas : B.) 5.0 g de HPMC (Methocel E5 Premium) se disuelven en 66.4 g de agua desmineralizada y se rocía en 100 g de microesferas de teofilina, 710-1250 µ??, en el Hüttlin Mycrolab. C. ) 5.0 g de ácido cáprico se disuelve de 61.7 g de etanol abs . y se rocían en 100.0 g de microesferas de B.), igualmente en Hüttlin Mycrolab. D. ) 5.0 g de HPMC (Methocel E5 Premium) de disuelven en 66.4 g de agua desmineralizada y de nuevo se rocían en 100 g de microesferas de C.) . Posteriormente, la suspensión de aerosol del Ejemplo 2 se rocía en 100 g de las microesferas D.) . La liberación del compuesto activo y el contenido residual del compuesto activo de estas microesferas de acuerdo con USP No. 2 (paleta) por 2 horas en 0.1 N HCl y posteriormente la solución amortiguadora de fosfato de pH 5.8 Prueba de desprendimiento de película 250 mg cada una de las microesferas del Ejemplo Bl - B6 se agita en 700 mi de 0.1 N HCl durante 2 horas de acuerdo con USP No. 2 (paleta) y posteriormente se ajusta al pH 5.8 con solución de Na3P04. El muestreo de más o menos de 10 microesferas se realiza después de 120 minutos (antes de volver a colocar en solución amortiguadora, después de 140, 145 minutos y después de 150 minutos (solución amortiguadora de fosfato pH 5.8). Las microesferas humedecidas se colocan en un tejido absorbente y se secan en RT. Posteriormente, la superficie y los fragmentos de las microesferas se investigan bajo escaneo de microscopio por electrones (REM) y el espesor de la capa restante se determina.

Evaluación del contenido residual del compuesto activo frente a espesor de la capa E emplo Bl B2 B3 B4 B5 B6 Parcialmente neutralizado con lisina - - 1 capa - - - 3 capas - - - EUDRAGIT® L 30 D-55 espesor de capa después de volver a poner en solución amortiguadora durante 20 minutos Compuesto activo residual en formulación después de 140 minutos (20 minutos después de volver a colocar en solución amortiguadora) en {%] 90.5 71.0 B1.0 93.6 43.1 81 + = ninguna capa de EUDRAGIT® L30 D-55 (0 a menos que 5 µ??) ++ = capa delgada de EUDRAGIT® L30 D-55 (de 5 a más o menos 20 µp?) +++ = capa gruesa de EUDRAGIT® L30 D-55 (mayor que 20 - más o menos 45 m)

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES 1. Forma farmacéutica, que comprende un núcleo que contiene compuesto activo, que está cubierto con una capa de recubrimiento de un copolímero de metacrilato resistente a jugos gástricos, soluble en jugos intestinales, donde entre el núcleo y la capa de recubrimiento se sitúa una capa separadora, que comprende un polímero soluble en agua formador de película, que se caracteriza en que la capa separadora está diseñada para ser una capa interior de por lo menos dos capas que contiene una sustancia hidrófoba y en la misma una capa que contiene el polímero soluble en agua formador de película presente.
2. 2. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza en que la capa separadora está diseñada para tener tres capas, dos capas del polímero soluble en agua formador de película que encierra una capa que contiene la sustancia hidrófoba.
3. 3. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza en que el polímero soluble en agua formador de película comprende derivados de celulosa no iónicos, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa y carboximetilcelulosa de sodio, polisacáridos tales como amilosa, alginato, pectina, xantano y gelatinas, glicoles de polietilen y/o polivinilpirrolidona .
4. 4. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que se caracteriza en que el polímero soluble en agua formador de película es una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de 1 a 20 mPa.s, con base en una solución de concentración de 1% (peso/ peso) .
5. 5. La forma farmacéutica de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que se caracteriza en que las capas del polímero soluble en agua formador de película, en cada caso representa 1 a 50% por peso con base en el peso del núcleo que contiene el compuesto activo.
6. 6. Forma farmacéutica de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza en que la sustancia hidrófoba es una alcohol graso con 8 a 24 átomos de carbono, un éster de de alcoholes grasos de 8 a 24 átomos de carbono con ácidos orgánicos, un ácido graso con 8 a 24 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, ácido esteárico o ácido cáprico, un éster de ácidos grasos con 8 a 24 átomos de carbono con alcoholes o polialcoholes , tales como, por ejemplo, monoestearato de glicerol o distearato de glicerol.
7. 7. Forma farmacéutica de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza en que la capa de la sustancia hidrófoba representa 0.1 a 25% por peso con base en el peso del núcleo que contiene el compuesto activo.
8. 8. La forma farmacéutica de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, que se caracteriza en que el polímero soluble en agua formador de película tiene una solubilidad en agua desmineralizada de por lo menos 50g/l n 20°C.
9. 9. La forma farmacéutica de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, que se caracteriza en que la sustancia hidrófoba tiene una solubilidad en acetona en por lo menos 50 g/1 en 20°C.
10. 10. La forma farmacéutica de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, que se caracteriza en que el recubrimiento polimérico soluble en jugos intestinales y resistentes a jugos gástricos es un copolímero de metacrilato aniónico, que consta de unidades polimerizadas con radicales libres de 25 a 95% por peso de ásteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o de ácido acrílico ó ácido metacrílico y 5 a 75% por peso de monómeros de metacrilato que tienen un grupo aniónico.
11. 11. La forma farmacéutica de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 10, que se caracteriza en que el copolímero de metacrilato aniónico consta de unidades polimerizadas con radicales libres de 40 a 60% por peso de ácido metacrílico y 60 a 40% por peso de metacrilato de metilo ó 60 a 40% por peso de acrilato de etilo.
12. 12. La forma farmacéutica de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, que se caracteriza en que el copolímero de metacrilato aniónico del recubrimiento es totalmente o de manera proporcional parcialmente neutralizado en total por medio de una base .
13. 13. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que se caracteriza en que los grupos aniónicos del copolímero de metacrilato se neutralizan en total a 0.1 a 25%.
14. 14. La forma farmacéutica de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 12 ó 13, que se caracteriza en que la base contenida es una base orgánica catiónica que tiene un peso molecular de más de 150 ó lisina.
15. 15. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, que se caracteriza en que la base contenida es histidina, arginina, una polihistidina, una poliarginina, una polilisina, un fosfolípido, tal como fosfatidilcolina, un ribonucleósido o un deoxiribonucleósido, una base de excipientes activos de superficies catiónica o emulsionantes .
16. 16. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15, que se caracteriza en que la arginina o lisina y arginina están contenidas como agentes neutralizadores .
17. 17. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 a 16, que se caracteriza en que el recubrimiento polimérico contiene lisina y/o arginina en combinación con 5 a 25% por peso de un plastificante basado en el polímero.
18. 18. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 a 17, que se caracteriza en que el recubrimiento polimérico contiene lisina y/o arginina en una concentración de 10 a 30% por peso basado en el polímero.
19. 19. La forma farmacéutica de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18, que se caracteriza en que el núcleo contiene un compuesto activo y una sustancia asignada al compuesto activo, que promueve la administración del compuesto activo.
20. 20. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, que se caracteriza en que el compuesto activo es un péptido, una proteína, un ácido nucleico o un polisacárido o un derivado de las clases de sustancias mencionadas .
21. 21. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 ó 20, que se caracteriza en que la sustancia asignada al compuesto activo, que promueve la administración del compuesto activo, es un promotor de penetración y/o un polímero mucoadhesivo y/o una sustancia que inhibe el polímero mucoadhesivo y/o una sustancia que inhibe la degradación enzimática del compuesto activo mediante enzimas que se presentan en el tracto digestivo, o un inhibidor de bomba de descarga (inhibidor de Pgp) .
22. 22. La forma farmacéutica de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 21, que se caracteriza en que está presente la forma de una forma farmacéutica multiparticulada, de comprimidos que contienen microesferas , minicomprimidos , cápsulas, sacos, tabletas efervescentes o jugos condensados .
23. 23. Proceso para la producción de una forma farmacéutica de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 22, de manera conocida por si mismo por medio de procesos farmacéuticamente tradicionales, tales como compresión directa, compresión de gránulos en seco, húmedos o sinterizados , extrusión y redondeo posterior, granulación en húmedo o en seco o nodulización directa o por unión de polvos (estratificación de polvo) , por suspensiones en aerosol o soluciones en esferas libres de compuesto activo o núcleos neutrales (nonpareils) o partículas que contienen el compuesto activo y por medio de aplicación del recubrimiento polimérico en el proceso de nebulización o por granulación en lecho fluidos.
24. 24. Uso de una forma farmacéutica que tiene una capa separadora de tres capas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 22, para la formulación de formas farmacéuticas, para compuestos activos de proteína, péptido, ácido nucleico o polisacárido o derivados de los mismos.