背景技术
EP0088951A2描述了借助在水中分散的包衣剂用于包衣药物剂型的方法。为了将含羧基基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物由粉末再分散成分散体,建议将羧基基团部分中和。酸基通过与碱反应而成盐。作为碱考虑强碱,例如氢氧化钠溶液,氢氧化钾溶液,碳酸钠溶液,碳酸钾溶液,碳酸氢钠,磷酸三钠,柠檬酸三钠或氨或生理相容的胺,如三乙醇胺或三-(羟基甲基)-氨基甲烷。鉴于再分散,在共聚物中包含的羧基基团的0.1至10重量%的中和度是有利的。
WO2004/096185描述了一种药物剂型及其制备方法。所述药物剂型采用阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物进行包衣,其在需要时可以部分中和化。为了制备阴离子共聚物的溶液,通常酸基的部分或完全中和是必需的。阴离子共聚物可以例如逐渐以1至40重量%的终浓度搅入水中并在此通过添加碱性物质,例如NaOH,KOH,氢氧化铵或有机碱,例如三乙醇胺部分或完全中和化。也可能的是使用共聚物粉末,向其中已经在其制备的过程中为(部分)中和目的添加了碱,例如NaOH,使得所述粉末为已经(部分)中和化的聚合物。所述溶液的pH-值通常为超过4,例如在4至约7的范围内。
WO2005/007139描述了多颗粒药物剂型,包含粘膜粘附性(mucoadhaesiv)配制的肽活性成分或蛋白质活性成分。该申请提及,可以在含活性成分和肠溶性的共聚物层之间施涂分隔层,其为避免相互作用的目的用于活性成分与包衣材料的分隔。所述层可以由惰性成膜剂(例如HPMC,HPC或(甲基)丙烯酸-共聚物)或例如滑石粉或其它适合的药用物质构成。同样可以应用由成膜剂和滑石粉或类似物质的组合。也可能的是,施涂由部分或全部中和化的(甲基)丙烯酸酯共聚物-分散体构成的分隔层。所述分隔层也可以由与在位于下方的基质层中相同的或其它的粘膜粘附性聚合物构成。以此方式可以应对活性成分或粘膜粘附性聚合物与形成膜的(甲基)丙烯酸酯共聚物层可能的相互作用或不相容性。
任务和解决方法
相对于至今完全成功地尝试了通过开发在达到特定pH-值的情况下尽可能快地溶解的包衣在肠溶性包衣药物剂型中实现活性成分释放的高可再现性,本发明以可替代的思路为出发点。
发明人发现,在以肠溶性(甲基)丙烯酸酯-共聚物包衣构造的药物剂型中,在已经逸出的活性成分和任选地存在的附属于活性成分的物质和正在溶解的聚合物层之间发生持续发生相互作用。该相互作用原则上对活性成分释放的可再现性起反作用。
依据包衣丸粒的光栅电子显微图,所述包衣丸粒从人工肠液中于活性成分释放已经开始的时刻取出,可以观察到包裹的聚合物层通常还未溶解或只部分地自药物剂型的核溶解。该作用影响活性成分释放,因为一部分活性成分或多或少地不受阻碍地局部逸出,而其它部分必须首先透过包裹的壳的残余。由于参数在此以实际上不能控制的方式持续改变,这与具有高度可再现性的最佳控制的活性成分释放背道而驰。因此根据本发明的思路,应提供肠溶性包衣的药物剂型,其中包裹的聚合物壳在活性成分释放尽可能随即开始之前首先至少接近完全溶解或脱落。
所述任务通过一种药物剂型而解决,该药物剂型包含含活性成分的核,其用由抗胃液的、肠溶性的(甲基)丙烯酸酯-共聚物包衣层包裹,其中位于该核和包衣层之间存在包含形成膜的水溶性聚合物的分隔层,其特征在于,至少两层地构建所述分隔层,其中存在具有水排斥性物质的内层及其上的具有形成膜的水溶性聚合物的层。
本发明的实施
含活性成分的核
所述药物剂型具有含活性成分的核。所述核通常包含5至100,优选10至50重量%的活性成分以及最多95,优选50至90重量%的其它制药学助剂。
含活性成分的核可以通过常规的制备方法如直接压制,干燥颗粒,湿润颗粒或烧结颗粒的压制,挤出并随即圆整,湿法或干法制粒或通过直接丸粒化(例如在盘上)或通过粉末(粉末层合)粘结到不含活性成分的球体(Nonpareilles))或含活性成分的颗粒例如活性成分晶体上而获得。
除了活性成分以外所述核还可以例如包含其它制药学助剂:粘结剂如纤维素及其衍生物,聚乙烯基吡咯烷酮(PVP),保湿剂(Feuchthaltemittel),崩解促进剂(),润滑剂,崩解剂,(甲基)丙烯酸酯,淀粉及其衍生物,糖增溶剂或其它制药学的常规助剂。
至少两层的分隔层
位于核和包衣层之间存在分隔层,其至少两层地构建,其中存在具有水排斥性物质的内层及其上的具有形成膜的水溶性聚合物层。
具有水排斥性物质的内层在这种情况下毗邻含活性成分的核。具有形成膜的水溶性聚合物的层位于内层之上或其外并毗邻外部的聚合物包衣。
优选位于核和包衣层之间存在分隔层,其三层地构建,其中在形成膜的水溶性聚合物的两个层中包封(einschlieβen)具有水排斥性物质的层。
通常并对于功能来说,两层或三层地构建分隔层是足够的。原则上也可能或可考虑的是附加其它层,例如其它形成膜的水溶性聚合物层及其中包裹的具有水排斥性物质的层,而不损害该分隔层的功能。
三层的分隔层具有特别是将活性成分的逸出延缓直至外部的聚合物壳溶解或脱落的功能。在两个形成膜的水溶性聚合物之间包裹的具有水排斥性物质的层在此将活性成分,至少特定时期与外部含水环境中分隔,这应有助于所追求的活性成分释放的延迟。
分隔层的两层,三层或任选地多于三层的构造具有的优点为,在活性成分释放稍微延迟地开始之前,多于95%的丸粒的聚合物包衣完全溶解。聚合物包衣的完全溶解可以依据丸粒的光栅电子显微图(REM或SEM)证实,其中在体外释放实验中活性成分释放正好开始。优选的是各由3-15重量%HPMC构成的两个层与位于这二者之间的由3-15重量%的癸酸构成的层,各基于含活性成分的核的重量计。
形成膜的水溶性聚合物
形成膜的水溶性聚合物优选是特别好并快速水溶性的,这有助于包衣层的溶解或脱落。由形成膜的水溶性聚合物构成的层的作用因此是以该短期作用设计的。
所述形成膜的水溶性聚合物可以包括非离子纤维素衍生物,如羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素(HPMC),以及羧甲基纤维素钠,多糖,如淀粉,支链淀粉,藻酸盐,果胶,黄原胶以及明胶,聚乙二醇和/或聚乙烯基吡咯烷酮。
基于1%的溶液,水溶性聚合物可以特别优选具有1至20,优选2至10,特别优选4至8mPa.s的粘度的羟丙基甲基纤维素,(重量/重量,例如根据Pharm.Eur5.0,Methode2.2.10,旋转粘度计可测量),适合的是例如MethoceE5。
形成膜的水溶性聚合物层基于含活性成分的核的重量计可以各为1至50,优选2至12,优选3至8重量%。
形成膜的水溶性聚合物可以具有在去离子水中于20℃至少50g/l的溶解度(根据标准方法的水溶解度,例如Pharmeuropa-TechnicalGuidefortheElaborationofMonographs,第3版(1999),第IV章,附录IV,剧烈摇动1分钟,使其在20℃下于纯净水中静置15分钟)。
水排斥性物质
水排斥性物质优选形成在生理条件下自pH5.5开始快速以胶束形式从核上脱落的层。然而如果建立与周围介质的接触,以胶束形式的脱落只有在位于其上部的具有形成膜的水溶性聚合物的层溶解之后才进行。具有水排斥性物质的层因此为短期作用而设计,在该作用中活性成分的逸出被延缓。通常水排斥性物质不是聚合物。
所述水排斥性物质可以特别是C8-至C24-脂肪醇,C8-至C24-脂肪醇与有机酸的酯,C8-至C24-脂肪酸,例如硬脂酸或癸酸,C8-至C24-脂肪酸与醇或多元醇的酯,例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。特别优选具有根据DAB(德国药典)在30至40℃范围内的熔点的物质。
具有水排斥性物质的层基于含活性成分的核的重量计可以为0.1至25,优选1至10,特别优选3至8重量%。
水排斥性物质可以具有在丙酮中于20℃下至少50g/l的溶解度(根据标准方法在丙酮中的溶解度,例如Pharmeuropa-TechnicalGuidefortheElaborationofMonographs,第3版(1999),第IV章,附录IV,剧烈摇动1分钟,使其在20℃下于丙酮中静置15分钟)。
具有附属于活性成分的、促进活性成分给药的物质的药物剂型
至少两层的分隔层产生本发明的另一个方面。
本发明因此也涉及药物剂型,其包含核以及包裹核的、抗胃液的、肠溶性聚合物包衣,其中所述核包含活性成分和附属于活性成分的、促进活性成分给药的物质,其中位于核与包衣层之间存在包含形成膜的水溶性聚合物的分隔层,其特征在于,分隔层至少两层地构建,其中存在具有水排斥性物质的内层及其上的具有形成膜的水溶性聚合物层。
优选的是存在三层的分隔层,其由两个水溶性的、聚合的成膜剂层与位于这两者之间的疏水物质层组成。
“附属的”是指,所述物质是用于促进具体包含的活性成分的给药并因此用于达到所追求的治疗作用的药物剂型的不可缺少的成分。通常所述物质存在于活性成分的直接环境中并可以例如与该活性成分一起包埋入共同的基质中,其任选地还可包含其它附属的物质或者其它制药学助剂。
本发明可以特别有利地应用,如果所包含的活性成分为肽、蛋白质、核酸或多糖,例如肝素,或所提及的物质类的衍生物,并与附属的、促进活性成分给药的物质联用(参见WO2005/007139,WO2006/061069)。正是在这种情况下通常需要活性成分释放的极高可再现性(参见WO2005/007139,WO2006/061069)。
附属于活性成分的物质可以优选为渗透促进剂和/或或者粘膜粘附性聚合物。附属于活性成分的物质,此外还可以为抑制或阻碍活性成分被消化道中存在的酶酶促降解的物质。附属于活性成分的物质此外还可以为外排泵抑制剂(Pgp抑制剂)。
对于渗透促进剂的实例为氨基烷基(甲基)丙烯酸酯-共聚物例如EudragitE100或EudragitEPO(参见EP1302201A1)。适合的渗透促进剂为特别是增塑剂例如柠檬酸三乙酯,乙酰基三乙基柠檬酸酯(Acetyltrietylcitrat),癸二酸二乙酯,癸二酸二丁酯,聚合物如卡波姆,壳聚糖,壳聚糖-半胱氨酸,羧甲基纤维素钠,N-三甲基化壳聚糖,聚卡波菲-半胱氨酸,长链脂肪酸,其酯(例如单甘油酯和二甘油酯)及其盐如月桂酸,月桂基磺酸,棕榈酸,辛酸,癸酸,油酸,酰基肉碱,螯合剂如EDTA,水杨酸酯,环糊精,聚丙烯酸,胆汁酸如胆酸,胆磺酸,肌氨胆酸(Cholylsarcosin),鹅去氧胆酸及其盐如胆酸钠,甘氨胆酸钠,牛磺胆酸钠,牛磺二氢褐霉酸钠,甘氨二氢褐霉酸钠,表面活性剂和乳化剂如特别是聚乙烯-660-12-羟基-硬脂酸酯(SolutolHS15)(SolutolHS15),聚山梨醇酯80(Tween80),聚氧乙基化蓖麻油(CremophorEL),聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(PluronicF68),毒素封闭带毒素(ZonulaOccludensToxin)(ZOT)以及维生素如维生素E(生育酚)及其衍生物或维生素B12。
具有粘膜粘附性作用的聚合物的实例特别是壳聚糖(壳聚糖和衍生物,壳聚糖),由20-45重量%的甲基丙烯酸甲酯和55-80重量%的甲基丙烯酸构成的(甲基)丙烯酸酯共聚物,具有粘膜粘附性作用的纤维素,特别是甲基纤维素,如羧甲基纤维素钠(例如Blanose)。
对于酶抑制剂的实例为BowmanBirk抑制剂(参见US2004/0219216A1)酸类的添加剂(EP0929270B1,US6,086,918)或氨基烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物例如EudragitE100或EudragitEPO(参见EP1466626A1)。药物适合的蛋白酶抑制剂例如为抗蛋白酶,抑肽酶,杆菌肽,苄脒,苯丁抑制素,卡托普利,糜蛋白酶抑制剂,鸡卵抑制剂(ChickenOvoinhibitor),EDTA-Na2,壳聚糖-EDTA-共轭物,甘氨胆酸钠,亮肽素,胃酶抑素,大豆胰岛素抑制剂,塞奥芬(Thiorphan),甲磺酰基-赖氨酸-氯甲基酮,土豆羧基蛋白酶抑制剂。
对于外排泵抑制剂的实例为例如酮康唑或聚乙烯-660-12-羟基-硬脂酸酯(SolutolHS15)。
依据丸粒的光栅电子显微图(REM或SEM),其中在体外释放实验中活性成分释放正好开始时,可以发现,本发明的三层的分隔层确实可靠地导致,包衣层在该时间点已经几乎总是完全与核分离或溶解。
至少两层的分隔层特别是导致,本发明以起初的包衣丸粒形式的药物剂型,将其在10和30%之间的活性成分释放的时间点从根据USP的体外活性成分释放实验中取样,在光栅电子显微图中在100个丸粒的抽样试验中至少95%,优选至少98%不再具有显著可辨认的聚合物壳的残余。
这阻碍了,由于包衣的残留,发生活性成分从与活性成分一起配制且根据活性成分确定的促进渗透的、粘膜粘附性和/或酶抑制性物质中不受控制的提前分离。如果组分之一通过聚合物包衣的部分局部限制的孔优选地逸出,而其它组分仍遗留,同样会发生不受控制的提前分离。根据本发明以较高的可靠性实现,活性成分和附属的促进渗透的、粘膜粘附性和/或酶抑制性物质同时达到如所意图的作用位点。
所述有利作用不局限于特定的活性成分,只要存在附属的物质,其指定用于促进具体包含的活性成分的给药并以此方式确保药物剂型的治疗有效性。至少两层或三层的分隔层也用于确保活性成分与其附属的物质稍微提前的和不希望的离解或分离。
然而在难溶性活性成分和特别是在活性成分为肽、蛋白质、核酸或多糖或所提及的物质类的衍生物的情况下,与渗透促进剂和/或粘膜粘附性物质一起配制特别重要,使得本发明优选可以用于这些活性成分。如果所提及的活性成分类与抑制活性成分酶解的物质联用,特别是也可以应用本发明的该方面,因为在此治疗作用以特别重要的方式取决于,活性成分直至其碰到作用位点都被保护免于酶解。
抗胃液的、肠溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物
本发明的药物剂型具有由抗胃液的、肠溶性(甲基)丙烯酸酯-共聚物构成的包衣。适合的是阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。
阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以25至95,优选40至95,特别是60至40重量%由自由基聚合化的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯构成和75至5,优选60至5,特别是40至60重量%由具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯-单体构成。
通常所提及的份额合计为100重量%。然而此外可以的是,不发生导致基本特征的破坏或改变,包含少量在0至10,例如1至5重量%的其它乙烯基可共聚的单体,例如甲基丙烯酸羟基乙酯或丙烯酸羟基乙酯。优选的是不包含其它乙烯基可共聚的单体。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯特别是甲基丙烯酸甲酯,甲基丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸丁酯,丙烯酸甲酯,丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯-单体为例如丙烯酸,优选甲基丙烯酸。
适合的是由40至60重量%甲基丙烯酸和60至40重量%甲基丙烯酸甲酯或60至40重量%丙烯酸乙酯构成的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(类型EUDRAGITL或EUDRAGITL100-55)。
EUDRAGITL是由50重量%甲基丙烯酸甲酯和50重量%甲基丙烯酸构成的共聚物。在肠液或人工肠液中特定的活性成分释放的启始pH值可以为pH6.0。
EUDRAGITL100-55为由50重量%丙烯酸乙酯和50重量%甲基丙烯酸构成的共聚物。EUDRAGITL30D-55为包含30重量%EUDRAGITL100-55的分散体。在肠液或人工肠液中特定的活性成分释放的启始pH值可以为pH5.5。
同样适合的是由20至40重量%甲基丙烯酸和80至60重量%的甲基丙烯酸甲酯(类型EUDRAGITS)构成的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。在肠液或人工肠液中特定的活性成分释放的启始pH值可以为pH7.0。
适合的是由10至30重量%甲基丙烯酸甲酯,50至70重量%丙烯酸甲酯和5至15重量%甲基丙烯酸(类型EUDRAGITFS)构成的(甲基)丙烯酸酯共聚物。在肠液或人工肠液中特定的活性成分释放的启始pH值可以为pH7.0。
EUDRAGITFS为由25重量%甲基丙烯酸甲酯,65重量%丙烯酸甲酯和10重量%的甲基丙烯酸构成的共聚物。EUDRAGITFS30D为包含30重量%EUDRAGITFS的分散体。
此外适合的是如下的共聚物,其由
20至34重量%甲基丙烯酸和/或丙烯酸,
20至69重量%丙烯酸甲酯和
0至40重量%丙烯酸乙酯和/或任选地
0至10重量%的其它乙烯基可共聚的单体组成,条件是,所述共聚物的玻璃化温度根据ISO11357-2,3.3.3项,为最高60℃。该(甲基)丙烯酸酯共聚物由于其良好的断裂伸长特性特别适合于将丸粒压制为片剂。
此外适合的是如下共聚物,其由
20至33重量%甲基丙烯酸和/或丙烯酸,
5至30重量%丙烯酸甲酯和
20至40重量%丙烯酸乙酯和
多于10至30重量%甲基丙烯酸丁酯和
任选地
0至10重量%的其它乙烯基可共聚的单体组成,其中单体的份额合计为100重量%,条件是所述共聚物的玻璃化温度(玻璃化转变温度)根据ISO11357-2,3.3.3项(中点温度Tmg),为55至70℃。该类型的共聚物由于其良好的机械性能特别适合于将丸粒压制成片剂。
上述共聚物特别是由20至33,优选25至32,特别优选28至31重量%的甲基丙烯酸或丙烯酸,优选甲基丙烯酸,
5至30,优选10至28,特别优选15至25重量%丙烯酸甲酯,
20至40,优选25至35,特别优选18至22重量%丙烯酸乙酯,以及
多于10至30,优选15至25,特别优选18至22重量%甲基丙烯酸丁酯
的自由基聚合化的单元构成,其中单体组成这样地选择,即使得共聚物的玻璃化温度为55至70℃,优选59至66,特别优选60至65℃。
玻璃化温度在此特别是指根据ISO11357-2,3.3.3项的中点温度Tmg。无增塑剂添加、在残余单体含量(REMO)低于100ppm,在加热速率10℃/min和在氮气气氛下进行测量。
所述共聚物优选基本至完全,90、95或99至100重量%地由在以上指定的含量范围内的单体甲基丙烯酸,丙烯酸甲酯,丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯组成。
然而在不发生一定导致基本特征的破坏的情况下,还可以包含少量在0至10,例如1至5重量%范围内的其它乙烯基可共聚的单体,例如甲基丙烯酸甲酯,丙烯酸丁酯,甲基丙烯酸羟基乙酯,乙烯基吡咯烷酮,乙烯基丙二酸、苯乙烯,乙烯基醇,乙酸乙烯基酯和/或其衍生物。
阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的制备
阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的制备可以以本身已知的方式通过单体的自由基聚合作用进行(参见例如EP0704207A2和EP0704208A2)。本发明的共聚物以本身已知的方式通过自由基乳液聚合作用在含水相中在优选阴离子乳化剂的存在下可制备,例如根据在DE-C2135073中描述的方法。
共聚产物可以根据自由基聚合作用的通常方法连续或非连续(批次法)地在形成自由基的引发剂和任选地用于分子量的调节的调节剂的存在下以本体、以溶液通过珠状聚合作用或以乳液制备。平均分子量Mw(重均分子量,例如通过测量溶液粘度而测定)可以为例如在80,000至1,000,000(g/mol)的范围内。优选的是在含水相中在水溶性引发剂和(优选阴离子的)乳化剂的存在下的乳液聚合作用。
在本体聚合作用的情况下,共聚物可以固态形式通过折断、挤出、粒化或热切削(Heiβabschlag)而获得。
(甲基)丙烯酸酯共聚物以本身已知的方式通过自由基本体聚合作用、溶液聚合作用、珠状聚合作用或乳液聚合作用而获得。它们必须在加工前通过适合的研磨过程、干燥过程或喷洒过程取得本发明的粒度范围。这可以通过简单折断挤出和冷却的颗粒棒()或热切削来进行。
特别是在与其它粉末或液体混合的情况下,使用粉末可能是有利的。用于制备粉末的适合的装置是本领域技术人员常用的,例如射流式磨机、棒磨机、扇形磨机()。任选地可以包括相应的筛分步骤。对于工业规模适合的研磨机为例如射流研磨机(Gegenstrahlmühle)(MultiNr.4200),其在约6巴的超压下运行。
部分中和作用
在一个优选的实施方案中本发明药物剂型的(甲基)丙烯酸酯-共聚物-包衣以部分中和的形式使用。部分中和作用加速药物剂型的包衣层的溶解或脱落。由此有助于在第一步中在特定pH值下包衣层的溶解或脱落和之后紧接着才开始的活性成分释放的协同方式。
所述包衣的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以全部或部分地借助碱总体上部分中和化。如果无混合物存在,那么存在的(甲基)丙烯酸酯-共聚物被均匀地部分中和化。在混合物的情况下,未中和化的(甲基)丙烯酸酯-共聚物可以与完全和/或部分中和化的(甲基)丙烯酸酯在混合物中存在。任选地(甲基)丙烯酸酯的混合物也可以存在不同的中和度或部分中和度。
总共存在的(甲基)丙烯酸酯共聚物的阴离子基团在此应优选总体上,即任选地以算术平均值0.1至25,特别优选5至15%地被中和。
已知的是,阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物以部分中和化的形式使用。由此达到聚合物在水中改善的溶解度和聚合物分散体的稳定化。作为用于部分中和作用的碱通常指定物质如NaOH,KOH,氢氧化铵或有机碱例如三乙醇胺(参见例如EP0088951A2或WO2004/096185)。
将由阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物构成的借助NaOH部分中和化的膜和未部分中和化的膜比较,发现,部分中和化的膜相比未中和化的膜较快地在其特定溶解-pH-值下于缓冲体系中溶解。
至今未知的是以下作用:发明人发现,如果由EP0088951A2或WO2004/096185已知的碱(例如NaOH)用于部分中和作用,如果使膜或药物剂型缓冲到活性成分释放的特定启始pH值之前,首先在pH1.2下放置2小时,部分中和化的膜和用部分中和化的膜包衣的药物剂型的上述行为特征只减弱地产生。然而所述条件正好在体内存在,如果将药物剂型首先送达胃中并接着才输送至肠道中。上述阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的部分中和作用因此仅有条件地适合,以产生加速的活性成分释放行为。
如果使用赖氨酸(Mw146)或具有Mw>150,优选>155,特别优选>160,例如>150至20,000的阳离子有机碱用于部分中和作用(特别适合的是赖氨酸或阳离子的碱性的氨基酸组氨酸,精氨酸),可以实现在体内改善的加速作用。氨基酸谷酰胺和天冬酰胺几乎不适合或不适合,因为它们不具有质子化酸酰胺功能并因此不归入阳离子碱。
此外适合于部分中和作用的可以是天然或合成低聚物或聚合物,例如由3至100,优选5至25个组氨酸,精氨酸或赖氨酸单元构成,多组氨酸,多精氨酸,多赖氨酸,阳离子或两性离子磷脂,例如磷脂酰胆碱。
此外适合于部分中和作用的核糖核苷可以是:在核糖的碳原子1上的羟基官能团与相应地在RNA中出现的碱基脲嘌呤,鸟嘌呤,胞嘧啶,胸腺嘧啶或尿嘧啶的杂环氨基官能团的缩和产物。
此外适合于部分中和作用的脱氧核糖核苷可以是:脱氧核糖的碳原子1上的羟基官能团与相应地在DNA中出现的碱基腺嘌呤,鸟嘌呤,胞嘧啶,胸腺嘧啶或尿嘧啶的杂环氨基官能团的缩合产物。
适合于部分中和作用的此外可以是由阳离子表面活性助剂或乳化剂构成的碱,如苄烷铵(CAS登记号:8001-54-5),苯乙铵(CAS121-54-0),西他氯铵(CAS122-18-9),西曲溴铵(CAS8044-71-1),十六烷基三甲基溴化铵(CAS57-09-0),十六烷基吡啶鎓(CAS123-03-5),十八烷基二甲基苄基铵(CAS122-19-0),二烯丙基二甲基铵(CAS230-993-8)。
有条件地适合于本发明目的的是在EP0088951A2或WO2004/096185中提及的碱。特别是:氢氧化钠溶液,氢氧化钾(KOH)溶液,氢氧化铵或有机碱例如三乙醇胺,碳酸钠溶液,碳酸钾溶液,碳酸氢钠,磷酸三钠,柠檬酸三钠或氨或生理相容的胺,如三乙醇胺或三(羟基甲基)氨基甲烷。
所述碱具有最高150的Mw(三乙醇胺)。尽管三乙醇胺以其分子量接近于氨基酸组氨酸、精氨酸、赖氨酸,但是采用这些物质在体内只很小程度地出现溶解加速作用。磷酸三钠,柠檬酸三钠不是阳离子属性,而是相应的酸的盐。氢氧化铵,氢氧化钠溶液,氢氧化钾(KOH)溶液,碳酸钠溶液,碳酸钾溶液,碳酸氢钠只具有低分子量或归入无机碱。
聚合物包衣优选包含赖氨酸或精氨酸或者精氨酸和赖氨酸作为部分中和剂。
聚合物包衣特别优选基于聚合物的干物质计以10至30重量%的浓度包含赖氨酸。
特别是聚合物包衣可以包含赖氨酸或精氨酸或者精氨酸和赖氨酸作为中和剂与基于聚合物计为5至25,优选8至20重量%的增塑剂的组合。
所提及物质的分子量是已知的或可以根据在分子中存在的原子根据原子量计算。
由混合物调节部分中和度
在调节部分中和度的情况下,方法技术上的优点也可以通过已经上述提及的混合物获得。
例如可能的是,未部分中和化的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物,由25至95重量%的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯的自由基聚合化的单元和5至75重量%的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成,与相同单体组成的部分中和化的(甲基)丙烯酸酯共聚物混合,使得优选以算术平均计混合物包含的阴离子基团的0.1至25%被中和化。
所述混合物可以例如,通过向未部分中和化的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的分散体中搅入粉末来制备,该粉末由部分中和化的阴离子(甲基)丙烯酸酯-共聚物的分散体,例如通过喷雾干燥或冷冻干燥而获得。
混合物
将包裹核的、抗胃液的、肠溶性并任选地部分中和化的(甲基)丙烯酸酯共聚物通常无其它聚合物掺入地使用。然而该(甲基)丙烯酸酯共聚物也适合于与其它药用共聚物混合,以便改进特性。在调节特别改变的释放特征方面,混合物提高了本领域技术人员的设计自由空间。
因此包裹核的、抗胃液的、肠溶性并任选地部分中和化的(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物可以与以下物质一起存在:
由甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和任选地少于5重量%的甲基丙烯酸构成的共聚物,与由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙酯构成的共聚物,与由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酰氧基乙基三甲基铵盐构成的共聚物,聚乙烯基吡咯烷酮(PVP),聚乙烯基醇,聚乙烯基醇-聚乙二醇-接枝-共聚物(Kollicoat),淀粉及其衍生物,聚乙烯乙酸苯二甲酸酯(PVAP,Coateric),聚乙烯乙酸酯(PVAc,Kollicoat),乙烯乙酸酯-乙烯基吡咯烷酮-共聚物(KollidonVA64),乙烯乙酸酯:巴豆酸-共聚物9:1(VAC:CRA,KollicoatVAC),具有超过1000(g/mol)的分子量的聚乙二醇,壳聚糖,交联和/或未交联的聚丙烯酸,藻酸钠,和/或果胶。
抗胃液的肠溶性(甲基)丙烯酸酯-共聚物在混合物中的含量优选为至少50重量%,特别优选至少75重量%,特别是至少90或优选至少95重量%,以便控制其特性。
分散体
任选地部分中和化的(甲基)丙烯酸酯-共聚物可以例如以具有10至50%的固体含量的含水分散体的形式存在。
任选地部分中和化的(甲基)丙烯酸酯-共聚物可以以可再分散的粉末形式存在,其由分散体例如通过喷雾干燥而获得。
分散体/部分中和作用
乳液聚合产物优选以10至50重量%,特别是20至40重量%的含水分散体的形式制备并应用。作为商品形式优选30重量%的固体含量。对于加工,甲基丙烯酸单元的部分中和作用不是必需的;然而它们,例如在直至5或10mol%的范围内是可能的,如果意于希望包衣剂分散体的稳定化或增稠。乳液-粒度(半径)的重均值通常为40至100nm,优选50至70nm,这确保了加工技术上有利的低于1000mPa.s的粘度。粒度可以通过激光衍射例如用Mastersizer2000(Malvern公司)来测定。
在较高的中和度的情况下例如10至50mol%或完全中和的情况下可能的是,将共聚物转化为溶解状态。
为了制备阴离子共聚物的溶液通常将酸基团部分或全部中和是必要的。阴离子共聚物可以例如逐渐以1至40重量%的终浓度搅入水中并在此通过添加碱性物质例如赖氨酸或精氨酸部分或全部中和化。也可能的是使用共聚物粉末,已经在其制备中为了(部分)中和作用的目的向其中添加了碱,例如整氨酸,使得粉末为已经(部分)中和化的聚合物。溶液的pH-值通常超过4,例如在4至约7的范围内。在此也可以制备各批完全中和或部分中和的分散体与未中和化的分散体的混合物并以所述方式进一步加工,即将混合物用于包衣或首先冷冻干燥或喷雾干燥成粉末。
所述分散体也可以例如以本身已知的方式喷雾干燥或冷冻干燥并以可再分散的粉末的形式提供(参见例如EP-A0262326)。供选择的方法为冷冻干燥或絮凝作用和在挤出机中挤出水并随即制粒(参见例如EP-A0683028)。
由喷雾干燥或冷冻干燥和再分散化的粉末构成的共聚物分散体可以具有提高的剪切稳定性。这特别是在喷涂的情况下是有利的。如果在分散体中所包含的共聚物2至10,优选5至7mol%以部分中和化的形式存在(基于在共聚物中包含的酸基团),该优点特别是出现由此增强。为此目的优选的是借助添加赖氨酸或精氨酸的部分中和作用。优选的是以0.1至2重量%的量包含阴离子乳化剂。特别优选月桂基硫酸钠作为乳化剂。
部分中和化的(甲基)丙烯酸酯共聚物的应用
所述用具有Mw>150的阳离子有机碱或用赖氨酸部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物,优选可以作为包衣剂用于本发明的药物剂型。在此,在根据USP28的释放试验中于pH1.2下2小时并随后再缓冲到活性成分释放的启始pH值,所包含的活性成分的约90%、优选95或100%在再缓冲之后最多90%,优选最多75%,特别是最多50%的以下时间内变为游离,所述时间为在可比较的具有相同的聚合物包衣,然而无碱式借助其它碱的中和作用或部分中和作用的药物剂型的情况下,为此流逝的时间。
如果未用赖氨酸或未用具有Mw>150的阳离子有机碱部分中和化的药物剂型,在根据USP28的释放试验中于pH1.2下2小时并随后再缓冲至活性成分释放的启始pH-值,例如pH5.5,在再缓冲后例如120分钟内达90%游离,可比较的药物剂型,其包衣借助赖氨酸或具有Mw>150的阳离子有机碱部分中和,为此需要最多108分钟(时间的90%),最多90分钟(75%)或最多60分钟(50%)。
对于本领域的技术人员,根据USP28,特别是根据USP28<711>桨式-法(Paddle-Methode)(=Apparatus2)规定的释放试验是熟知的。
典型的试验过程如下:
1.将释放仪的容器各填充360mL0.1M-HCl(pH1.2)并将水浴温度调节至37±0.5℃。
2.桨叶搅拌器以100rpm的转速启动。
3.在仪器的各个容器中添加1g丸粒。需注意,在丸粒表面无气泡。
4.在120min后添加140mL磷酸盐缓冲溶液(温热至37℃),以便在500mL的最终体积中产生所希望的pH-值:pH5.5;5.6;5.7;5.8或7.0。
5.测定100%的活性成分释放的时间点,分别根据活性成分,例如在茶碱的情况下,分光光度计在271nm,以循环方法测定。
药物剂型
本发明涉及一种包含含活性成分的核的药物剂型,所述核是用由抗胃液的肠溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物构成的包衣层包裹的,其中在核和包衣层之间存在分隔层,其包含形成膜的水溶性聚合物,其特征在于,分隔层至少两层地构建,其中存在具有水排斥性物质的内层及其上的具有形成膜的水溶性聚合物层。
优选所述分隔层三层地构建,其中两个形成膜的水溶性聚合物层包封具有水排斥性物质的层。
所述药物剂型优选可以包含具有赖氨酸或精氨酸作为部分中和剂结合基于所述聚合物计为5至25重量%增塑剂的聚合物包衣。
本发明的药物剂型可以例如以含丸粒的片剂,小片剂、胶囊、小药囊(Sachet)、泡腾片或干混悬剂()的多颗粒药物剂型的形式存在。
药物剂型的制备方法
此外,本发明涉及制备本发明的药物剂型的方法,其以本身已知的方式借助制药学的常规方法,如直接压制,干燥颗粒、湿润颗粒或烧结颗粒的压制、挤出并随即圆整,湿法制粒或干法制粒或直接成丸,通过粉末的粘结(粉末层合),通过悬浮液或溶液喷涂到不含活性成分的球体或中性核(Nonpareilles)上或含活性成分的颗粒上并借助以喷洒方法施涂聚合物包衣或通过流化床制粒。
制备多颗粒的药物剂型
本发明特别适合于制备多颗粒的药物剂型,因为所包裹的(甲基)丙烯酸酯共聚物在将丸粒与填料压制的情况下经得住高压。
通过将制药学的常规粘结剂与含活性成分的颗粒的压制来制备多颗粒的药物剂型例如Beckert等人(1996),“Compressionofenteric-coatedpelletstodisintegratingtablets”,InternationalJournalofPharmaceutics143,S.13-23,并在WO96/01624中详细描述。
含活性成分的丸粒可以通过借助层合工艺(Layeringprozesses)施涂活性成分来制备。为此将活性成分与其它助剂(分离剂(Trennmittel),任选地增塑剂)一起均化并溶解或悬浮于粘结剂中。借助流化床法将液体施涂到空白丸粒或其它适合的载体材料上,其中将溶剂或悬浮剂挥发(文献:InternationalJournalofPharmaceutics143,13-23页)。在制备方法之后可以接着干燥步骤。活性成分可以以多层施涂。
某些活性成分,例如乙酰水杨酸,以活性成分晶体的形式是商业上通用的并可以以该形式代替含活性成分的丸粒使用。
在含活性成分的丸粒上的薄膜包衣通常在流化床设备中施涂。配方实施例在本申请中提及。将成膜剂通常与增塑剂和分离剂根据适合的方法混合。在此成膜剂可以作为溶液或悬浮液存在。将用于成膜的助剂同样可以溶解或悬浮。可以应用有机或含水的溶剂或分散剂。为了分散体的稳定化可以应用附加的稳定剂(例如:吐温80或其它适合的乳化剂或稳定剂)。
对于分离剂的实例为甘油单硬脂酸酯或其它适合的脂肪酸衍生物,硅酸衍生物或滑石粉。对于增塑剂的实例为丙二醇,邻苯二甲酸酯,聚乙二醇,癸二酸酯或柠檬酸酯,以及其它在文献中提及的物质。
在含活性成分的和肠溶性共聚物层之间可以施涂分隔层,其为了防止相互作用的目的用于活性成分与包衣材料的分隔。该层可以由惰性成膜剂(例如HPMC、HPC或(甲基)丙烯酸共聚物)或例如滑石粉或其它适合的制药学的物质构成。同样可以应用成膜剂与滑石粉或类似物质的组合。
也可能的是施涂由部分或完全中和化的共聚物-分散体构成的分隔层。
用于制备经包衣的颗粒的片剂的混合物将通过丸粒与适合于压片的粘结剂混合,必要时添加促进崩解的物质和必要时添加润滑剂来配制。所述混合可以在适合的机器中进行。不适合的是导致破坏经包衣的颗粒的混合器,例如犁铧混合器。为了实现适合的短崩解时间,在将助剂添加到经包衣的颗粒中的情况下特定顺序可能是必要的。通过用经包衣的颗粒与润滑剂或脱模剂硬脂酸镁预混合可以将包衣颗粒表面疏水化并因此避免粘结。
对于压片适合的混合物通常包含3至15重量%的崩解助剂,例如胶体CL和例如0.1至1重量%的润滑剂和脱模剂如硬脂酸镁。粘结剂的含量根据经包衣的颗粒所要求的份额来确定。
典型的粘结剂为例如微晶纤维素,磷酸钙,,乳糖或其它适合的糖,硫酸钙或淀粉衍生物。优选具有低的松密度的物质。
典型的崩解助剂(崩解剂)为交联的淀粉衍生物或纤维素衍生物,以及交联的聚乙烯基吡咯烷酮。同样适合的是纤维素衍生物。通过选择适合的粘结剂可以放弃应用崩解助剂。
典型的乳化剂和脱模剂为硬脂酸镁或其它适合的脂肪酸盐或在文献中为此目的列举的物质(例如月桂酸,硬脂酸钙,滑石粉等)。在应用适合的机器的情况下(例如具有外部润滑的压片机)或适合的配制剂的情况下可以在混合物中放弃应用润滑剂和脱模剂。
可以任选地向所述混合物添加用于流动改善的助剂(例如高度分散的硅酸衍生物,滑石粉等)。
压片可以在通常的压片机,偏心轮压片机或旋转压片机上,在5至40kN优选10-20kN范围内的压制力下进行。压片机可以装配用于外部润滑的系统。任选地使用特别的系统用于模具填充,其避免了借助搅拌桨的模具填充(Matrizenbefüllung)。
本发明的药物剂型的其它制备方法
施涂法借助有机溶液或者优选含水分散体,通过熔融或通过直接的粉末施涂的喷涂来实施。对于实施,在此重要的是,产生均匀无孔的包衣。
根据现有技术的施涂方法,参见例如Bauer,Lehmann,Osterwald,Rothgang,"Arzneiformen"WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbHStuttgart,第7章,第165-196页。
对于施涂,重要特征、要求的试验和详细说明在药典中列出。
详情从常用的教科书获取,例如:
-Voigt,R.(1984):LehrbuchderpharmazeutischenTechnologie;VerlagChemieWeinheim-BeerfieldBeach/Florida-Basel。
-Sucker,H.,Fuchs,P.,Speiser,P.:PharmazeutischeTechnologie,GeorgThiemeVerlagStuttgart(1991),特别是第15和16章,第626-642页。
-Gennaro,A.,R.(Editor),Remington′sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,EastonPennsylvania(1985),第88章,第1567-1573页。
-List,P.H.(1982):Arzneiformenlehre,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH,Stuttgart。
助剂
可以在制备时向本发明的配制剂中添加常规助剂或添加剂。原则上当然必须所有使用的物质都是毒理上无害的并特别是用在药剂中对患者无危险的。
在药剂包衣和涂层中常用的添加剂的用量和应用是本领域技术人员熟知的。常用的添加剂可以例如是增塑剂、分离剂、颜料、稳定剂,抗氧化剂,致孔剂,渗透促进剂,增光剂,芳香剂,清洁剂、润滑剂或矫味剂。它们用作加工助剂并应确保安全并可再现的制备方法以及良好的长期储存稳定性或它们在药物剂型中达到额外的有利的特性。它们在加工前添加到聚合物制备中并会影响包衣的渗透性,其任选地可用作附加的控制参数。
分离剂
分离剂通常具有亲脂性并通常添加到喷雾悬浮液中。它们防止了在涂膜期间核的团聚作用。优选使用滑石粉,硬脂酸镁或硬脂酸钙,经研磨的硅酸,高岭土或具有在3和8之间的HLB的非离子乳化剂。对于分离剂在本发明的包衣剂和粘结剂中通常的用量基于所述共聚物介于0.5至100重量%。
颜料:
与包衣剂不相容的颜料特别是这类颜料,其如果将它们直接添加到(甲基)丙烯酸酯-共聚物-分散体中时,例如通过搅入,以常规用量例如基于(甲基)丙烯酸酯-共聚物为20至400重量%,导致分散体、絮凝作用的去稳定化,导致解混现象或类似的不希望的作用。此外待应用的颜料当然是无毒的并适合于制药学目的。为此也参见例如:DeutscheForschungsgemeinschaft,FarbstoffefürLebensmittel,HaraldBoldtVerlagKG,Boppard(1978);DeutscheLebensmittelrundschau74,Nr.4,第156页(1978);ArzneimittelfarbstoffverordnungAmFarbVvom25.08.1980。
与包衣剂不相容的颜料可以例如为氧化铝颜料。不相容的颜料为例如橙黄,胭脂虫红(Cochenillerotlack),基于氧化铝的着色颜料或重氮染料,磺酸染料,橙黄S(E110,C.I.15985,FD&CYellow靛胭脂(E132,C.I.73015,FD&CBlue2),酒石黄(E102,C.I.19140,FD&CYellow5),丽春红4R(E125,C.I.16255,FD&CCochinealRedA),Chinolingleb(E104,C.I.47005,FD&CYellow10),藻红(E127,C.I.45430,FD&CRed3),偶氮玉红(E122,C.I.14720,FD&CCarmoisine),蓝光酸性红(E123,C.I.16185,FD&CRed2),亮酸性绿(E142,C.I.44090,FD&CGreenS)。
给定的颜料的E-号涉及EU-编号。为此还参见DeutscheForschungsgemeinschaft,FarbstoffefürLebensmittel,HaraldBoldtVerlagKG,Boppard(1978);DeutscheLebensmittelrundschau74,Nr.4,第156页(1978);ArzneimittelfarbstoffverordnungAmFarbVvom25.08.1980。FD&C-号涉及在食品、药品和化妆品方面由U.S.食品和药品监督管理局(FDA)批准描述于:U.S.FoodandDrugAdministration,CenterforFoodSafetyandAppliedNutrition,OfficeofCosmeticsandColors:CodeofFederalRegulations-Title21ColorAdditiveRegulationsPart82,ListingofCertifiedProvisionallyListedColorsandSpecifications(CFR21第82部分)。
增塑剂
其它添加剂也可以是增塑剂。常规量为在0和50,优选2至20,特别是5至10重量%之间。
增塑剂可以根据类型(亲脂性和亲水性)和添加的量影响聚合物层的官能度。增塑剂通过与聚合物的物理相互作用达到玻璃化转变温度的降低并取决于添加量地促进成膜。适合的物质通常具有在100和20,000之间的分子量并在分子中包含一个或多个亲水基团,例如羟基、酯基或氨基。
适合的增塑剂的实例为柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脱水山梨醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200至12,000。优选的增塑剂为柠檬酸三乙酯(TEC)和乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)。此外要提及的通常是在室温下液态的酯如柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。优选应用柠檬酸酯和癸二酸酯。
将增塑剂添加到配制剂中可以以已知的方式,直接地、以水溶液或在混合物的热预处理之后实施。也可以使用增塑剂的混合物。
乳化剂
通常使用乳化剂,以便改善可喷雾性和获得的层或膜的柔韧性。乳化剂的使用可以基于所涉及的层或膜的总重量以0.1至50重量%的浓度。
对于由水溶性聚合物构成的层,例如具有形成膜的水溶性聚合物的分隔层的层,可以使用具有根据Griffin大于8的HLB-值的乳化剂。优选例如十二烷基硫酸钠,聚山梨醇酯(Tween20至80),聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚产物(PoloxamerPluronic),聚乙二醇-脂肪醇-醚(Cremophor),聚氧乙烯脂肪醇醚(Brij),蔗糖脂肪酸酉旨(Crodesta),聚氧乙烯-硬脂醇(Emulgin,Cetomacrogol)。
对于由水排斥性物质构成的层,例如具有水排斥性物质的分隔层的层,可以使用具有根据Griffin为8或小于8的HLB-值的乳化剂。由此特别是可以再次加速水排斥层的胶束的溶解。乳化剂-添加可以因此用作另一个控制单元。
对于具有8或小于8的HLB-值的乳化剂的实例为:羊毛蜡醇(Agnowax,Hartolan,Eucerit),脂肪酸的甘油酯例如甘油单油酸酯,甘油单可可酯或甘油单月桂酸酯,脱水山梨醇酯例如脱水山梨醇-三油酸酯(Span85),脱水山梨醇-单硬脂酸酯(Span60.Arlacel80),脱水山梨醇-单棕榈酸酯(Crill1,Arlacel20,Span20),蔗糖-酯例如蔗糖-三硬脂酸酯,蔗糖-二硬脂酸酯,蔗糖-二棕榈酸酯,PEG(200)-单硬脂酸酯或氢化蓖麻油。
HLB-值是1950由Griffin引进的非离子表面活性剂的亲水性或亲油性量度。其可以实验性地通过苯酚滴定法根据Marszall测定,参见"Parfümerie,Kosmetik",Band60,1979,S.444-448;weitereLiteraturhinweisein,Chemie-Lexikon,8.Aufl.1983,S.1750。此外参见US4795643(Seth)。
HLB-值(亲水/亲油平衡)只有在非离子乳化剂的情况下才可以精确测定。在阴离子乳化剂的情况下所述的值可以算术求得,然而实际上为总是大于或远大于14。
活性成分/药物
常用的药物在参考工具如RotenListe或MerckIndex中获取。
在本发明意义上使用的药物指定用于人体或动物体,以便
1.治疗、缓解、预防或诊断疾病、病痛、身体损伤或病理症状。
2.诊断躯体的状态,病症或功能或精神状态。
3.代替人体或动物体产生的活性成分或体液。
4.防御、清除疾病病原体、寄生物或异体物质或使之无害或者
5.影响躯体的状态、病症或功能或精神状态。
治疗药物分类
所述药物活性物质可以属于一种或多种活性成分类,如ACE-抑制剂,肾上腺素能药,肾上腺皮质类甾醇,痤疮治疗,醛糖还原酶抑药剂,醛固酮拮抗剂,α-糖苷酶抑制剂,α1-拮抗剂,抗酒精滥用的药剂,氨基酸,杀变形虫剂,合成代谢药,兴奋剂,麻醉剂-添加剂,麻醉剂(非吸入),麻醉剂(局部),镇痛药,雄激素,绞痛治疗,拮抗剂,抗变态反应药,抗变态反应药如PDE-抑制剂,用于哮喘治疗的抗变态反应药,其它抗变态反应药(例如白三烯拮抗剂),抗贫血药,抗雄激素药,抗焦虑药,抗关节炎药,抗心率不齐药,抗动脉粥样硬化药,抗生素,抗胆碱能药,抗惊厥药,抗抑郁药,抗糖尿病药,止泻药,抗利尿药,解毒剂,止吐药,抗癫痫药,抗纤维蛋白溶解药,抗癫痫药,抗蠕虫药,抗组胺药,抗低血压药,抗高血压药,抗高张力药(antihypertonika),抗低张力药(Antihypotonika),抗凝药,抗真菌药,抗雌激素药,抗雌激素药(非甾类),抗帕金森病药,抗炎药,抗增殖活性成分,抗原生动物活性成分,抗风湿药,抗血吸虫药,抗解痉药(Antispasmolytika),抗血栓形成药,镇咳药,食欲抑制药,动脉硬化药剂(Arteriosklerosemittel),抑菌剂,β受体阻断剂,支气管扩展药,碳酸酐酶抑制剂,化疗药物,利胆药,胆碱能药,胆碱酯酶抑制剂,用于治疗溃疡性结肠炎的药剂,环氧化酶抑制剂,利尿剂,杀体外寄生虫药,催吐药,酶,酶抑制剂,纤溶剂,抑真菌剂,痛风药剂,青光眼治疗药,糖皮质激素,糖皮质甾醇,止血剂,强心甙,组胺H2-拮抗剂,激素及其抑制剂,免疫治疗药,强心剂,抑球虫剂,缓泻药,降脂类药物,胃肠治疗药,疟疾治疗药,偏头痛药剂,杀微生物药,用于治疗克隆病的药剂,转移抑制剂,偏头痛药剂,矿物质制剂,提高能动性的活性成分,肌松药,神经安定药,用于治疗骨质疏松的活性成分,耳科用药,帕金森病药剂,植物药,质子泵抑制剂,前列腺素,用于治疗良性前列腺增生的活性成分,用于治疗瘙痒症的活性成分,银屑病活性成分,精神病药,自由基清除剂,肾素拮抗剂,甲状腺治疗药,用于治疗皮脂溢的活性成分,解痉药,α和β-拟交感神经药,泰妥拉唑(Tenatoprazol),血小板凝集抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂,安定药,溃疡治疗药,用于治疗尿石病的药剂,抑病毒药,维生素,细胞活素,细胞生长抑制剂。
活性成分
适合的活性成分的实例为阿卡波糖,阿司匹林,阿巴卡韦,醋氯芬酸,阿柔比星,阿昔洛韦,放线菌素,阿达木单抗,阿德福韦,阿德福韦酯,腺苷甲硫氨酸,肾上腺素和肾上腺素衍生物,α-半乳糖苷酶,β-半乳糖苷酶,阿仑珠单抗,阿夫唑嗪,阿莫曲坦,别嘌醇,阿莫曲坦,阿洛司琼,阿法赛特(Alphacept),阿普唑仑,前列地尔,金刚烷胺,氨溴索,氨磺必利,氨氯地平,阿莫西林,5-氨基水杨酸,阿米替林,氨氯地平,阿莫西林,安普那韦,阿那格雷,阿那白滞素,阿那曲唑,雄激素和雄激素衍生物,阿朴吗啡,阿立哌唑,三氧化二砷,蒿甲醚,阿替洛尔,阿伐他汀,阿托西班,硫唑嘌呤,壬二酸,巴比妥酸衍生物,巴柳氮,巴利昔单抗,贝卡普明,倍氯米松,贝米肝素,贝那普利,苯二氮类,贝前列素,倍他司汀,贝沙罗汀,苯扎贝特,比卡鲁胺,比马前列素,柠檬酸秘,次水杨酸铋,波生坦,肉毒杆菌毒素(Botulinumtoxim),溴莫尼定,布林唑胺,溴西泮(Bromacepam),溴隐亭,布地奈德,布地品,丁苯羟酸,布美他尼,丁丙诺啡,安非他酮,布替嗪(Butizin),降钙素,钙拮抗剂,碳酸钙,羟苯磺酸钙,钙盐,卡马西泮,坎地沙坦,卡培他滨,卡托普利,卡马西平,Carifenacin,卡维地洛,卡泊芬净,头孢克洛,头孢羟氨苄,头孢氨苄,头孢菌素,头孢托仑,头孢丙烯,头孢呋辛,赛来昔布,卡培他滨,西立伐他汀(Cerivastatim),西替利嗪,西曲瑞克,西妥昔单抗,鹅去氧胆酸,氯氮,绒膜促性腺激素,环孢素,西多福韦,西拉普利,西咪替丁,环丙沙星,顺铂,克拉屈滨,克拉霉素,克拉维酸,克林霉素,氯巴占,氯丁替诺,氯硝西泮,可乐定,氯吡格雷,可待因,咖啡因,考来烯胺,色甘酸,复方新诺明,香豆素和香豆素衍生物,半胱胺,半胱氨酸,阿糖胞苷,环磷酰胺,环丙孕酮,阿糖胞苷,达克珠单抗,达福普汀,达那肝素,达哌唑,达贝泊汀,去铁酮(Defepriprone),去铁胺,地昔帕明,地西卢定,地洛他定,去氨加压素,去氧孕烯,地奈德,右布洛芬,右酮洛芬,去羟肌苷,Disoproxil,地西泮和地西泮衍生物,去羟肌苷,双肼屈嗪,地尔硫,茶苯海明,二甲亚砜,二甲硅油,特戊酰氧甲基,双嘧达莫,多拉司琼,多潘立酮和多潘立酮衍生物,多奈哌齐,多巴胺,多沙唑嗪,多柔比星,多西拉敏,双氯芬酸,Divalproex,屈大麻酚,屈螺酮,替加色罗α,度乐西汀,度他雄胺,依巴斯汀,益康唑,依法韦仑,依来曲普坦,依美斯汀,恩曲他滨,依那普利,Encepur,恩他卡朋,恩夫韦肽,麻黄碱,肾上腺素,依普利酮,依泊汀和依泊汀衍生物,依普罗沙坦,依替巴肽,厄他培南,艾美拉唑,雌激素和雌激素衍生物,依那西普,乙水杨胺,炔雌三醇(),依托芬那酯,依托贝特,乙羟茶碱,依托孕烯,依托泊苷,艾托考昔,依西美坦,依泽麦布,泛昔洛韦,法莫替丁,法罗培南酯,非洛地平,非诺贝特,非诺贝酸,非诺多泮,芬太尼,芬替康唑,非索非那定,非那雄胺,氟康唑,氟达拉滨,氟桂利嗪,氟尿嘧啶,氟西汀,氟西泮,氟比洛芬,氟吡汀,氟他胺,氟伐他汀,促滤泡素,福米韦生,磺达肝素,福莫特罗,磷酶素,福辛普利,夫罗曲普坦,呋塞米,夫西地酸,加巴喷丁,扎贝酸盐,加兰他敏,戈洛帕米,更昔洛韦,加尼瑞克,加替沙星,吉非替尼,吉非贝齐,Gemopatrilat,庆大霉素,吉哌隆,孕激素和孕激素衍生物,银杏,格拉默,格列本脲,格列美脲,格列吡嗪,高血糖素,山梨糖醇和山梨糖醇衍生物,氨基葡萄糖和氨基葡萄糖衍生物,苷类抗生素,谷胱甘肽,甘油和甘油衍生物,下丘脑激素,戈舍瑞林,格拉司琼,格帕沙星,胍乙啶,促旋酶抑制剂,氯化高铁血红素,卤泛群,氟哌啶醇,作为口服抗糖尿病药的尿素衍生物,肝素和肝素衍生物,强心苷,透明质酸,肼屈嗪,氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物,羟基奥美拉唑,羟嗪,替伊莫单抗,布洛芬,伊达比星,Ifliximab,异环磷酰胺,伊洛前列素,伊马替尼,咪达普利,依米苷酶,丙米嗪,咪喹莫特,咪达普利,吲哚美辛,吲哚拉明,英利昔单抗,胰岛素,甘精胰岛素,干扰素,伊贝沙坦,伊立替康,异康唑,异丙肾上腺素,单硝酸异山梨酯(IsorbideMononitrat),二硝酸异山梨酯,伊曲康唑,伊伐布雷定,碘和碘衍生物,贯叶连翘,钾盐,酮康唑,酮洛芬,酮替芬,拉西地平,拉米夫定,拉莫三嗪,兰索拉唑,拉罗尼酶,拉坦前列素,来氟米特,来明拉唑,来匹卢定,乐卡地平,来普利宁,来曲唑,左醋美沙朵,左乙拉西坦,左西替利嗪,左旋多巴,左羟丙哌嗪,左氧氟沙星,左美沙酮,利考非隆,利奈唑胺,lipinavir,硫辛酸和硫辛酸衍生物,赖诺普利,利舒脲,洛非帕明,洛度沙胺,洛美沙星,洛莫司汀,洛哌丁胺,洛匹那韦,氯雷他定,氯诺昔康,氯沙坦,洛伐他汀,本芴醇,促黄体素,镁盐,大环内酯类抗生素,锰福地吡,马普替林,甲苯达唑,美贝维林,美克洛嗪,甲芬那酸,甲氟喹,美洛昔康,美金刚,甲吲洛尔,甲丙氨酯,美罗培南,美沙拉秦,米索前列醇(Mesoprostol),甲琥胺,安乃近(Metamizol),美他沙酮,二甲双胍,美沙酮,甲氨蝶呤,甲基-(5-氨基4-氧戊酸盐),甲基纳洛酮(Methylnaloxon),甲基纳曲酮,甲基哌甲酯,甲泼尼龙,美噻吨,甲氧氯普胺,美托洛尔,甲硝唑,米安色林,米贝拉地尔,咪康唑,米非司酮,米格列醇,麦格司他,米那普仑,米诺环素,米诺地尔,米索前列醇,丝裂霉素,咪唑斯汀,莫达非尼,莫昔普利,吗多明,孟鲁司特,莫罗凝血素,吗啡喃,吗啡和吗啡衍生物,莫西沙星,麦角生物碱,纳布啡,纳洛酮,萘普生,那拉曲坦,那可丁,那他霉素,那格列奈,奈必洛尔,奈法唑酮,奈非那韦,溴新斯的明,奈拉美生,奈韦拉平,尼麦角林,尼可刹米,硝苯地平,尼氟酸,尼鲁米特,尼莫地平,尼莫唑,尼莫司汀,奈西立肽,尼索地平,尼扎替丁,诺氟沙星,Novaminesulfon,诺斯卡品,制霉菌素,氧氟沙星,Oktotride,奥氮平,奥美沙坦,奥沙拉秦,奥噻米韦,奥马曲拉,奥美拉唑,奥莫康唑,昂丹司琼,奥利司他,奥噻米韦,奥沙西罗,苯唑西林,奥沙利铂,奥沙普秦,奥卡西平,Oxibutin,Oxicodon,奥昔康唑,奥昔布宁(Oxybutymin),羟考酮,羟甲唑啉,帕利珠单抗,帕洛诺司琼,泮托拉唑,对乙酰氨基酚,帕瑞考昔,帕罗西汀,培门冬酶,peg-干扰素,培非司亭,喷昔洛韦,口服青霉素,喷他佐辛,喷替茶碱,己酮可可碱,肽抗生素,培哚普利,奋乃静,哌替啶,植物提取物,安替比林,非尼拉敏,苯基丁酸,苯妥英,吩塞秦,芬塞林,保泰松,苯妥英,吡美莫司,匹莫齐特,吲哚洛尔,吡格列酮,哌嗪,吡拉西坦,哌仑西平,吡贝地尔,吡吲哚,吡罗昔康,匹伐他汀,泊沙康唑,普拉克索,普兰林肽,普伐他汀,哌唑嗪,普鲁卡因,丙嗪,丙哌维林,普萘洛尔,丙酸衍生物,异丙安替比林,前列腺素,丙硫异烟胺,丙羟茶碱,喹硫平,喹那普利,喹普利拉,喹奴普丁,雷贝拉唑,雷米普利,雷尼替丁,雷洛昔芬,雷诺嗪,雷帕霉素,拉布立酶,瑞波西汀,瑞格列奈(Repaclinide),瑞普特罗,利舍平,Revofloxacin,利巴韦林,利福平,利鲁唑,利美索龙,利塞膦酸盐,利培酮,利托那韦,利妥昔单抗,利凡斯的明,利扎曲坦,罗非考昔,罗匹尼罗,罗哌卡因,罗格列酮,罗替戈汀,罗沙替丁,罗红霉素,螺可吉宁,罗苏伐他汀,芦丁和芦丁衍生物,沙巴草,沙丁胺醇,水杨酸盐(酯),沙美特罗,沙康唑,甲状腺激素,东莨菪碱,司来吉兰,舍他康唑,舍吲哚,舍曲林,司维拉姆,西布曲明,西地那非,硅酸盐(酯),辛伐他汀,西罗莫司,谷甾醇,索他洛尔,司谷氨酸,司氟沙星,大观霉素,螺旋霉素,螺普利,螺内酯,司他夫定,链霉素,硫糖铝,舒芬太尼,舒巴坦,磺酰胺,柳氮磺吡啶,舒必利,舒他西林,舒噻美,舒马普坦,氯琥珀胆碱,他克林,他克莫司,他达拉非,他林洛尔,他沙利定,他莫昔芬,坦洛新,他索纳明,他扎罗汀,替加氟,替加色罗,泰利霉素,替米沙坦,替莫泊芬,替莫唑胺,替那拉唑,替奈普酶,替尼泊苷,替诺福韦,替诺昔康,特立帕肽,特拉唑嗪,特比萘芬,特布他林,特非那定,特立帕肽,特利加压素,特他洛尔,睾酮和睾酮衍生物,四环素,四氢唑林,替唑生坦,可可碱,茶碱,茶碱衍生物,甲巯咪唑,甲砜霉素,塞替派,thr.生长因子,噻加宾,硫必利,替勃龙,噻氯匹定,替利定,噻吗洛尔,替硝唑,噻康唑,硫鸟嘌呤,Tiotropium,噻克索酮,乙拉西坦,替罗拉胺,替罗非班(Trofiban),替扎尼定,妥拉唑林,甲苯磺丁脲,托卡朋,托萘酯,托哌酮,托特罗定,托吡酯,托泊替康,托拉塞米,曲马朵,曲马唑啉,群多普利,反苯环丙胺,曲匹地尔,曲妥珠单抗,曲伏前列素,曲唑酮,曲前列尼,曲安西龙和曲安西龙衍生物,氨苯蝶啶,三氟哌多,曲氟尿苷,曲美他嗪,甲氧苄啶,曲米帕明,曲吡那敏,曲普利啶,Trifosfamid,曲金刚胺,氨丁三醇,Tropalpin,曲伐沙星,曲克芦丁,妥洛特罗,胰蛋白酶,酪胺,短杆菌素,乌拉地尔,熊去氧胆酸,茶碱熊去氧胆酸,伐昔洛韦,伐地考昔,缬更昔洛韦,丙戊酸,缬沙坦,万古霉素,伐地那非,维库氯铵,文拉法辛,维拉帕米,维替泊芬,阿糖腺苷,氨己烯酸,维洛沙秦,长春碱,长春胺,长春新碱,长春地辛,长春瑞滨,长春西丁,维喹地尔,维生素D和维生素D衍生物,伏立康唑,华法林,尼克占替诺,希美加群,希帕胺,扎鲁司特,扎西他滨,扎来普隆,扎那米韦,齐多夫定,齐拉西酮,唑来膦酸,佐米曲普坦,唑吡坦,Zoplicon,佐替平等。
所述活性成分也可以在希望的情况下以其制药学可接受的盐或衍生物的形式应用,和在手性活性成分的情况下既使用光学活性的异构体也使用消旋体或非对映异构体混合物。在希望的情况下,本发明的组合物也包含两种或更多种药物活性成分。
肽活性成分或蛋白质活性成分
本发明的药物剂型优选适合于肽活性成分或蛋白质活性成分,其与附属于活性成分的、促进活性成分给药的物质一起配制。适合的配制剂例如从WO2005/007139获知。
具有分子量Mw<3.000的肽活性成分
阿巴瑞克,血管紧张素II,阿尼芬净,安替肽,精氨加压素,柳氮磺吡啶和柳氮磺吡啶B,蛙皮素拮抗剂,缓激肽,布舍瑞林,西曲瑞克,环孢素A,去氨加压素,地肽瑞里,脑啡肽(亮氨酸-脑啡肽,甲硫氨酸-脑啡肽),加尼瑞克,戈那瑞林,戈舍瑞林,生长激素促分泌素,米卡芬净,那法瑞林,亮丙立德,亮丙瑞林,奥曲肽,Orntide,缩宫素,雷莫瑞克,胰泌素,生长激素,特利加压素,替可克肽,替维瑞克,曲普瑞林,促甲状腺素释放素,促甲状腺激素或血管加压素。
具有3,000至10,000的平均分子量M
w
的蛋白质或肽-活性成分
降钙素,促肾上腺皮质激素,内啡肽,上皮生长因子,高血糖素,胰岛素,诺和灵(Novolin),副甲状腺激素,松弛素,生长激素抑制剂或鲑鱼胰泌素。
具有3,000至10,000的平均分子量M
w
的蛋白质或肽-活性成分
干扰素(α,β,γ),白介素(IL1,IL2),生长激素,红细胞生成素(Erytropoietin),肿瘤坏死因子(TNFα,β),松弛素,内啡肽,α链道酶,促卵泡激素(FSH),人绒毛膜促性腺激素(HCG),人生长激素释放因子(hGRF),促黄体生成激素(LH)或上皮生长因子。
核酸活性成分
本发明的药物剂型优选适合于核酸活性成分,其与附属于活性成分的、促进活性成分给药的物质一起配制。适合的配制剂例如从WO2006/061069获知。
核酸活性成分通常具有的功能为,在体内靶点与哺乳动物特别是人细胞的DNA的相互作用,该相互作用导致在细胞中改变的DNA结构或非常普遍地导致改变的细胞特性。在此首先要提及的基因疗法,其目的为修复在基因导致的疾病中有缺陷的基因结构。在此其可以是不希望的基因活性的失活或关闭,例如肿瘤细胞中的端粒酶活性。其也可以是通常在健康细胞中存在的基因活性的复制,例如长期为人熟知的p53-基因活性,重点研究的肿瘤抑制基因。本发明相应地涉及可口服给药的针对核酸活性成分,特别是针对基因疗法的药物剂型。
核酸-活性成分可以是单链或双链DNA(脱氧核糖核酸)或RNA(核糖核酸)或DNA-RNA-嵌合体,其中可以包含天然产生的和/或非天然产生的合成的修饰核苷酸。核酸活性成分可以线性或环状存在。其可以是低聚核苷酸单元,例如具有10至200个碱基或碱基对长度。其也可以是例如超过200至100,000,500至10,000或1000至5,000个碱基或碱基对的较长单元。除了作为实际的起活性成分作用的序列以外,例如在靶细胞中存在的或应补充的核酸序列,在核酸活性成分中任选地也可以包含载体序列,其通常在靶细胞中不存在并应该不与靶细胞相互作用。
已知例如基于双链DNA的载体体系,其以基于质体或基于病毒的体系为基础。已知例如重组腺相关病毒载体(rAAV)。其它双链的载体可以包含来自巨细胞病毒(CMV)或SV40-病毒的启动子序列或调节序列。其它载体可以以单链DNA为基础,其借助附属的RNA单元保护免于降解。也已知的是所谓的RDOI和RDOII结构,其中短DNA-片段,例如30至60个碱基,在末端配有1至4个碱基的短RNA片段。为了额外提高半衰期或核酸酶耐受性可以在RNA或DNA中嵌入非天然产生的核苷酸。在此可以由硫原子代替各别氧原子,以便可以获得磷-硫桥(MSO)。作为基因修复或基因替代载体可以作为本发明意义上的活性成分使用的适合的核酸形式的多样性,例如NatureReviewsVol.4,2003,S.679-689,LiLiu等人描述了。优选基本只包含起活性成分作用的核酸序列并不包含或只包含少量载体-DNA的核酸片段。
核酸活性成分可以以例如与阳离子聚合物或蛋白质例如抗体的复合物或共轭物存在。复合化或共轭连接可以由化学桥键或次化合价通过范德华力、离子键、疏水键、可逆或不可逆地共价实现。然而除了核酸活性成分以外,在复合物或共轭物中的分子本身不显示治疗作用并因此视为配制剂助剂并不视为活性成分或活性成分的组成部分。
核酸活性成分可以任选地在借助蛋白质或肽的情况下配制。然而这些蛋白质或肽本身仍不发挥治疗作用并因此视为配制剂助剂并不视为活性成分或活性成分的组成部分。
所述核酸可以例如根据WO02/094983以与特异性结合在核酸上的抗体和阳离子物质的复合物的形式存在。结果可以表明,该措施既有助于在体外也有助于在体内提高的转染速率。在此优选是单克隆的IgG-抗体或IgM-抗体,其是完整的或也作为片段,Fc-抗体片段,Fab’-抗体片段,F(a,b)′2-抗体片段或半抗体片段,但是这些片段各自必须包含至少一个抗DNA结合位点。核酸与抗-DNA-抗体的比例可以例如为1:20至1:5。
核酸活性成分可以例如以血友病的治疗为目的并包含凝血因子基因,例如人凝血因子IX的cDNA-基因(参见例如WO03/028657或Palmer等人,Blood,1989,73(2),第438-445页或Yao等人,ProcNatlAcadSciUSA,1992,89(8):第3357-3361页)。除了治疗有效的基因含量以外,核酸活性成分也可以包含免疫耐受性诱导基因,例如Fas-配体。共表达的Fas-配体或Fas基因段落可以在T-细胞中诱导细胞凋亡,其可以在基因转移之后于靶细胞中特异性活化。与在白血病-细胞中的细胞凋亡-诱导作用相关的媒介物也从Walensky等人,2004,“ActivationofApoptosisinVivobyaHydrocarbon-StapledBH3Helix”,Science,305,第1466-1470页获知。
核酸活性成分可以例如包含基因段,特别是人端粒酶基因的启动子区。适合的是例如在WO99/38964中所述的基因疗法-载体pGT62-codAupp或对于本领域的技术人员可从WO99/38964获知的其它载体。核酸活性成分可以包含肿瘤抑制基因-基因段,例如p53-肿瘤抑制基因-基因或片段。US6,451,593B1描述了对于基因疗法的表达媒介物的构建原理,其适合于制备本发明意义上的核酸活性成分。