BRPI0715247B1 - "forma farmacêutica com camada de separação de múltiplas camadas, seu uso e seu processo de produção". - Google Patents

Abstract

forma farmacêutica com camada de separação de múltiplas camadas. a presente invenção refere-se a uma forma farmacêutica compreendendo um núcleo contendo ingrediente ativo que é envolvido por um revestimento de um copolímero de (met) acrilato que é resistente ao suco gástrico e solúvel no suco intestinal, havendo uma camada de separação compreendendo um polímero de formação de película, solúvel em água presente entre o núcleo e a camada de revestimento, caracterizado pelo fato de que a camada de separação tem uma configuração de pelo menos três camadas, com duas camadas do polímero de formação de película, solúvel em água incluindo uma camada com uma substância repelente de água.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMA FARMACÊUTICA COM CAMADA DE SEPARAÇÃO DE MÚLTIPLAS CAMADAS, SEU USO E SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO.

Campo da Invenção

[001] A presente invenção se refere a uma forma farmacêutica tendo uma camada de separação de duas camadas.

Técnica anterior

[002] O EP 0 088 951 A2 descreve um processo para o revestimento de formas farmacêuticas por meio de um agente de revestimento disperso em água. Para a redispersão de grupo carboxila contendo copolímeros de (met)acrilato de pós para fornecer dispersões, a neutralização dos grupos carboxila é recomendada. A formação de sal dos grupos acídicos ocorre por reação com uma base. As bases adequadas são álcalis, tais como, por exemplo, solução de hidróxido de sódio, solução de hidróxido de potássio, soda, potassa, bicarbonato de sódio, fosfato de trissódio, citrato de trissódio ou amônia ou aminas fisiologicamente toleráveis, tais como trietanolamina ou tris(hidroximetil)amino-metano. Um grau de neutralização de 0,1 a 10% em peso dos grupos carboxila contidos no copolímero é favorável com relação à redispersão.

[003] O WO 2004/096185 descreve uma forma farmacêutica e um processo para sua produção. A forma farmacêutica é revestida com um copolímero de (met)acrilato aniônico que pode ser parcialmente neutralizado se requerido. A fim de preparar uma solução do copolímero aniônico, uma neutralização parcial ou completa dos grupos de ácido é usualmente necessária. O copolímero aniônico pode, por exemplo, gradualmente ser agitado em água em uma concentração final de 1 a 40% em peso e pode ser parcialmente ou completamente neutralizado no curso desta pela adição de uma

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2/57 substância básica tal como, por exemplo, NaOH, KOH, hidróxido de amônio ou bases orgânicas tal como, por exemplo, trietanolamina. É também possível empregar um pó do copolímero, ao qual uma base, por exemplo, NaOH, já foi adicionada durante sua preparação para o propósito de neutralização (parcial), tal que o pó seja um polímero já neutralizado (parcialmente). O pH da solução é usualmente acima de 4, por exemplo, na faixa de 4 a cerca de 7.

[004] O WO 2005/007139 descreve formas farmacêuticas multiparticuladas, compreendendo compostos ativos de proteína ou peptídeo mucoadesivamente formulados. As menções de aplicação em que uma camada de separação pode ser aplicada entre camada de copolímero contendo o composto ativo de intestino e solúvel no intestino, que serve para a separação de composto ativo e material de revestimento para o propósito da prevenção de interações. Esta camada pode consistir em agentes formadores de película inerte (por exemplo, copolímeros de HPMC, HPC ou ácido (met)acrílico) ou, por exemplo, talco ou outra substância farmacêutica adequada. Igualmente, combinações de agentes formadores de película e talco ou substâncias similares podem ser utilizadas. É também possível aplicar-se uma camada de separação de disperses de copolímero de (met)acrilato parcialmente ou completamente neutralizado. A camada de separação pode consistir no mesmo ou outro polímero mucoadesivo como na camada matriz subjacente. Interações ou incompatibilidades possíveis do composto ativo ou do polímero mucoadesivo com a camada de copolímero de (met)acrilato formadora de película podem ser encontradas desta modo.

Objetivo e obtenção

[005] Enquanto até agora foi definitivamente bem sucedidamente tentado no caso de uma forma farmacêutica revestida, solúvel em suco intestinal para obter uma reproducibilidade elevada da liberação

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3/57 do composto ativo, naquele alcançando revetimentos em pHs específicos que dissolvem-se tão rapidamente quanto possível desenvolvido, a presente invenção parte de um conceito alternativo. [006] Os inventores constataram que no caso de formas farmacêuticas que são fornecidas com revestimentos de copolímero de (met)acrilato solúvel em suco intescinal, interações permanents ocorrem entre o composto ativo já em evasão e a camada polímera adicionalmente incluída na dissolução. Esta interação em princípio se opõem à reproducibilidade da liberação de composto ativo. Com o auxílio de imagens microscópicas eletrônicas de varredura de péletes revestidas que são removidas do suco intestinal em um ponto do tempo em que a liberação do composto ativo já foi iniciada, pode ser observado que a camada polímera circundante normalmente ainda não se dissolveu ou dissolveu-se apenas parcialmente do núcleo da forma farmacêutica. Este efeito influencia a liberação do composto ativo, visto que uma parte do composto ativo evade-se mais ou menos não impedida localmente, enquanto as outras partes primeiro têm que penetrar através do restante da casca circundante. Visto que os parâmetros mudam aqui de uma maneira virtualmente descontrolada, isto funciona ao contrário de uma liberação idealmente controlada de isto funciona ao contrário de uma liberação idealmente controlada do composto ativo com reproducibilidade elevada. De acordo com o conceito da presente invenção, portanto, uma forma farmacêutica revestida solúvel em suco intestinal deve ser fornecida em que a casca polímera circundante é primeiro pelo menos aproximadamente completamente dissolvida ou separadas, antes da liberação de composto ativo começar tão imediatamente quanto possível a seguir. [007] O objeto é obtido por uma forma farmacêutica, compreendendo um núcleo contendo o composto ativo, que é revestido com uma camada de revestimento de um copolímero de

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4/57 (met)acrilato solúvel em suco intestinal, resistente ao suco gástrico, onde entre o núcleo e a camada de revestimento é situada uma camada de separação, compreendendo um polímero hidrossolúvel formador de película, caracterizado pelo fato de que a camada separadora é designada ser pelo menos de duas camadas, uma camada interna contendo uma substância hidrorrepelente e sobre ela uma camada contendo o polímero hidrossolúvel formador de película que está presente.

Realização da Invenção

Núcleo contendo composto ativo

[008] A forma farmacêutica tem um núcleo contendo composto ativo.

[009] O núcleo geralmente contém 5 a 100, preferivelmente 10 a

50, % por peso de composto ativo, e até 95, preferivelmente 50 a 90, % por peso de outros expientes farmacêuticos.

[0010] Os núcelos contendo composto ativo podem ser obtidos por processos de produção habituais tais como compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinterizados, extrusão e arredondamento subsequente, granulação úmida ou seca ou por pelotização direta (por exemplo, sob as placas) ou por ligação de pós (assentamento de pó) às contas livres do composto ativo (nonpareils) ou partículas contendo o composto ativo, por exemplo, cristais de composto ativo.

[0011] Outros excipientes farmacêuticos cujos os núcleos podem conter além do composto ativo são, por exemplo: aglutinantes tais como celulose e seus derivados, polivinilpirrolidona (PVP), agentes de umectização, promotores de desintegração, lubrificantes, desintegrantes, (met)acrilatos, amido e seus derivados solubilizantes de açúcar ou outros excipientes farmaceuticamente habituais.

[0012] Camada de separação de pelo menos duas camadas entre

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5/57 o núcleo e a camada de revestimento está situada uma camada de separação, que é designada ser pelo menos de duas camadas, uma camada interna contendo uma substância hidrorrepelente e sobre ela uma camada contendo o polímero hidrossolúvel formador de película estando presente.

[0013] A camada interna contendo a substância hidrorrepelente neste caso adjacente ao núcleo contendo o composto ativo. A camada contendo o polímero hidrossolúvel formador de película situa-se sobre ou acima delas e é adjacente ao revestimento polímero externo.

[0014] Preferivelmente, entre o núcleo e a camada de revestimento está situada uma camada de separação que é designada ser três camadas, duas camadas de um polímero hidrossolúvel, formador de película incluindo uma camada contendo uma substância hidrorrepelente.

[0015] Geralmente e para funcionar, é adequado designar a camada de separação ser de duas ou três camadas. A princípio, é também possível ou concebível adicionar outras camadas, por exemplo, outras camadas de polímero hidrossolúvel, formador de película e camadas incluídas nelas contendo uma substância hidrorrepelente, sem adversamente afetar a função da camada de separação como tal.

[0016] Uma camada de separação de três camadas em particular tem a função de diminuir o escapamento do composto ativo até a casca polímera ter sido dissolvida ou destacada. A camada contendo uma substância hidrorrepelente incluída entre duas camadas de um polímero hidrossolúvel, formador de película aqui separa, pelo menos durante um certo tempo, o composto ativo do ambiente aquoso externo, que deve contribuir para o atraso desejado da liberação do composto ativo.

[0017] A construção de duas, três ou opcionalmente mais do que

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6/57 três camadas da camada de separação tem a vantagem de que o revestimento polímero completamente dissolve-se em mais do que 95% dos péletes, antes da liberação do composto ativo começar com um ligeiro atraso. A dissolução completa do revestimento polímero pode ser demonstrada por meios de imagens microscópicas eletrônicas de varredura (SEM) de péletes, em que a liberação de composto ativo começou exatamente no experimento de liberação invitro. Duas camadas de em cada caso 3 - 15% por peso de HPMC com uma camada intermediária de 3 - 15% por peso de ácido cáprico são preferidas, em cada caso com base no peso do núcleo contendo o composto ativo.

Polímero hidrossolúvel, formador de película

[0018] Polímero hidrossolúvel, formador de película é preferivelmente particularmente altamente e rapidamente solúvel em água, que facilita a dissolução ou o deslocamento da camada de revestimento. A ação da camada de polímero hidrossolúvel, formador de película é, portanto, designada nesta ação de curta duração.

[0019] Polímero hidrossolúvel, formador de película pode compreender derivados de celulose não-iônicos, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), e carboximetilcelulose de sódio, polissacarídeos, tal como amido, amilose, alginato, pectina, xantano e gelatinas, polietileno glicóis e/ou polivinilpirrolidona.

[0020] O polímero hidrossolúvel pode particularmente preferivelmente ser uma hidroxipropilmetilcelulose tendo uma viscosidade de 1 a 20, preferivelmente 2 a 10, particularmente preferivelmente 4 a 8, mPa^.s, com base em uma solução em uma intensidade de 1% (peso/peso, mensurável, por exemplo, de acordo com Pharm. Eur 5.0, Método 2,2,10, viscômetro rotatório); Metocel® E5, por exemplo, é adequado.

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[0021] As camadas de polímero hidrossolúvel, formador de película pode em cada caso preparar 1 a 50, preferivelmente 2 a 12, preferivelmente 3 a 8, % por peso com base no peso do núcleo contendo o composto ativo.

[0022] O polímero hidrossolúvel, formador de película pode ter uma solubilidade em água desmineralizada de pelo menos 50 g/L a 20°C (solubilidade em água de acordo com métodos-padrão, tais como, por exemplo, Pharmeuropa - Technical Guide for the Elaboration of Monographs, 3^a Edição (1999), Capítulo IV, Apêndice IV, com agitação vigorosa durante 1 minuto, deixado repousar durante 15 minutos a 20°C em água purificada).

Substância hidrorrepelente

[0023] A substância hidrorrepelente preferivelmente forma uma camada rapidamente desprendendo-se do núcleo em forma micelar sob condições fisiológicas de pH 5.5. O deslocamento em forma micelar, entretanto, ocorre apenas após a dissolução da camada situada acima contendo o polímero hidrossolúvel, formador de película, se o contato com o meio circuncidante for feito. A camada contendo a substância hidrorrepelente é, portanto, designada para a ação de curta duração, em que o escapamento do composto ativo é diminuído. Geralmente, a substância hidrorrepelente não é um polímero.

[0024] A substância hidrorrepelente pode em particular ser a Cs- a

C24-álcool graxos, um éster de Cs- a C24-álcoois graxos com ácidos orgânicos, a Cs- a C24-ácido graxo, tal como, por exemplo, ácido esteárico ou ácido cáprico, um éster de Cs- a C24-ácido graxos com álcoois ou poliálcoois, tais como, por exemplo, monoestearato de glicerol ou distearato de glicerol. Substâncias tendo um ponto de fusão de acordo com Ger. Ph. (German pharmacopoeia) na faixa de 30 a 40°C são particularmente preferidas.

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[0025] A camada contendo a substância hidrorrepelente pode preparar 0.1 a 25, preferivelmente 1 a 10, particularmente preferivelmente 3 a 8, % por peso com base no peso do núcleo contendo o composto ativo.

[0026] A substância hidrorrepelente pode ter uma solubilidade em acetona de pelo menos 50 g/L at 20°C (solubilidade em acetona de acordo com métodos-padrão, tal como, por exemplo, Pharmeuropa Technical Guide for the Elaboration of Monographs, 3^a Edição (1999), Capítulo IV, Apêndice IV, com agitação vigorosa durante 1 minuto, deixada repousar a 20°C durante 15 minutos em acetona).

[0027] Forma Farmacêutica contendo a substância designada para o composto ativo, promovendo a administração do composto ativo [0028] A camada de separação de pelo menos duas camadas induz a um outro aspecto da invenção.

[0029] A invenção, desse modo, também se refere a uma forma farmacêutica, compreendendo um núcleo, e um revestimento polímero resistente ao sucogástrico, solúvel em suco intestinal revestindo o núcleo, o núcleo contendo um composto ativo e a substância designada para o composto ativo promovendo a administração do composto ativo, entre o núcleo e a camada de revestimento estando situada uma camada de separação, compreendendo um polímero hidrossolúvel formador de película, caracterizado pelo fato de que a camada de separação é designada ser pelo menos camada dupla, uma camada interna contendo uma substância hidrorrepelente e sobre ela uma camada contendo o polímero hidrossolúvel formador de película estando presente.

[0030] Uma camada de separação de três camadas está preferivelmente presente, que é composta de duas camadas de um agente de formação de película polimérica, solúvel em água, contendo uma camada intermediária de uma substância hidrofóbica.

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[0031] Designado deve ser entendido como significando que a substância destina-se a promover a administração do composto ativo realmente contido e é, portanto, um constituinte indispensável da forma farmacêutica para obter o efeito terapêutico desejado. Geralmente, a substância está presente nos circundantes imediatos do composto ativo e pode, por exemplo, ser incrustada juntamente com este em uma matriz comum, que opcionalmente pode adicionalmente conter outras substâncias designadas ou outros excipientes farmacêuticos.

[0032] A invenção pode ser utilizada particularmente vantajosamente se o composto ativo contido for um peptídeo, uma proteína, um ácido nucléico ou um polissacarídeo, por exemplo, heparina, ou um derivado das classes de substância mencionadas e é combinado com uma substância designada promovendo a administração do composto ativo (Vide, WO 2005/007139, WO 2006/061069). Precisamente nestes casos, uma reproducibilidade extremamente elevada da liberação de composto ativo é frequentemente requirida (vide, WO 2005/007139, WO 2006/061069).

[0033] A substância designada para o composto ativo pode preferivelmente ser um promotor de penetração e/ou um polímero mucoadesivo. A substância designada para o composto ativo pode, além disso, ser uma substância que inibe a degradação enzimática do composto ativo por enzimas ocorrendo no trato digestivo. A substância designada para o composto ativo pode, além disso, também ser um inibidor de bomba de efluxo (inibidor Pgp).

[0034] Exemplos de promotores de penetração são copolímeros de aminoalquil(met)acrilato tais como, por exemplo, Eudragit® E100 ou Eudragit® E PO (vide, EP 1 302 201 A1). Promotores de penetração adequados são em particular plastificantes tais como, por exemplo, citrato de trietila, citrato de acetiltrietila, sebacato de dietila,

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10/57 sebacato de dibutila, polímeros tais como carbômero, quitosanao, quitosana-cisteína, carbóxi-metilcelulose de sódio, quitosana Ntrimetilado, cisteínas policarbofílicas, ácido graxos de cadeia longa, seus ésteres (por exemplo, mono- e diglicerídeos) e seus sais tais como ácido láurico, ácido laurilsulfônico, ácido palmítico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido oléico, acilcarnitinas, agentes quelantes tais como EDTA, salicilatos, ciclodextrinas, ácidos poliacrílicos, ácido de bílis tais como ácido cólico, coliltaurina, colilsarcosina, ácido quenodeoxicólico e seus sais tais como colato de Na, glicolato de Na, taurocolato de Na, taurodiidrofusidato de Na, glicodiidrofusidato de Na, tensoativos e emulsificantes tais como em particular polietileno 660 12hidroxistearato (Solutol® HS15) (Solutol HS15), polissorbato 80 (Tween 80), óleo de rícino polioxietilado (Cremophor EL), polioxietileno-polioxipropileno glicol (Pluronic® F68), a toxina Zonula occludens (ZOT) e vitaminas tais como vitamina E (tocoferol) e seus derivados ou vitamina B12.

[0035] Exemplo de polímeros tendo ação mucoadesiva são em particular quitosanas (quitosana e derivados, quitosanas), copolímeros de (met)acrilato, consitindo em 20 - 45% por peso de metacrilato de metila e 55 a 80% por peso de ácido metacrílico, celuloses tendo ação mucoadesiva, em particular metilceluloses, tal como carboximetilcelulose de Na (por exemplo, Blanose®).

[0036] Exemplo de inibidores de enzima são o inibidor Bowman

Birk (vide, US 2004/0219216 A1) aditivos de ácidos (EP 0 929 270 B1, US 6.086.918) ou copolímeros de aminoalquil (met)acrilato tais como, por exemplo, Eudragit® E100 ou Eudragit® E PO (vide, EP 1 466 626 A1). Inibidores de protease farmaceuticamente adequados são, por exemplo, antipaína, aprotinina, bacitracina, benzamidina, bestatina, captopril, quimostatina, ovoinibidor de frango, EDTA-Na2, conjugados de quitosana-EDTA, glicocolato de Na, leupeptina, pepstatina,

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11/57 inibidores de tripsina de feijão de soja, tiorfano, Tos-Lys-clorometil cetona, inibidor de carboxipeptidase de batata.

[0037] Exemplo de inibidores de bomba de efluxo são, por exemplo, cetoconazol ou 12-hidroxistearato de polietileno 660 (Solutol® HS15).

[0038] Com base nas imagens microscópicas eletrônicas de varredura (SEM) de péletes em que a liberação de composto ativo começou exatamente no experimento de liberação in-vitro, pode ser observado que a camada de separação de três camadas de acordo com a invenção age realmente seguramente, em que a camada de revestimento neste ponto do tempo já está quase completamente separada ou dissolvida do núcleo.

[0039] A camada de separação de pelo menos duas camadas em particular causa as formas farmacêuticas de acordo com a invenção na forma de péletes inicialmente revestidos, que no ponto do tempo entre a liberação de 10 e 30% de composto ativo são removidas de um experimento de liberação de composto ativo in-vitro de acordo com USP, não mais mostrar claramente restos discerníveis da casca polímera para pelo menos 95%, preferivelmente para pelo menos 98%, em imagens microscópicas eletrônicas de varredura em uma amostra aleatória de 100 péletes.

[0040] Em razão dos resíduos restantes do revestimento, isto impede uma separação prematura descontrolada do composto ativo da substância de inibição de enzima e/ou mucoadesiva, promotora de penetração formulada com o composto ativo e configurada para o composto ativo ocorrer. Isto pode ainda ocorrer se um dos componetes preferivelmente escapar através de aberturas localmente restritas parciais do revestimento polímero, enquanto que os outros componentes ainda permanecem atrás. De acordo com a invenção, é desse modo, obtido com maior segurança o composto ativo e a

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12/57 substância promotora de penetração associada, mucoadesiva e/ou inibidora de enzima simultaneamente alcance o sítio de ação como pretentido.

[0041] Esta vantajosa ação não está restrita aos compostos ativos específicos se uma substância designada estiver presente que se destina promover a administração do composto ativo realmente contido e deste modo assegurar a eficácia terapêutica da forma farmacêutica. A camada de separação de pelo menos duas ou três camadas também serve para assegurar a separação ou desassociação indesejada e insignificantemente prematura do composto ativo e sua substância designada.

[0042] No caso de compostos ativos fracamente solúveis e em particular no caso de compostos ativos que são um peptídeo, uma proteína, um ácido nucléico ou a polissacarídeo ou um derivado de uma das classes de substância mencionadas, a formulação com substâncias mucoadesivas e/ou promotoras de penetração é, entretanto, particularmente crítica, desse modo, a invenção pode preferivelmente ser utilizada para estes compostos ativos. Em particular, este aspecto da invenção pode também ser utilizado se as classes do composto ativo mencionadas forem combinadas com uma substância inibindo a degradação enzimática do composto ativo, porque aqui o efeito terapêutico depende de uma maneira particularmente crítica do fato de que o composto ativo é protegido contra a degradação enzimática até sua invasão no sítio de ação.

[0043] Copolímeros de (met)acrilato solúveis em suco intestinal, resistentes ao suco gástrico.

[0044] A forma farmacêutica de acordo com a invenção tem um revestimento de um copolímero de (met)acrilato solúvel em suco intestinal, resistente ao suco gástrico. Copolímeros de (met)acrilato aniônicos são adequados.

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[0045] O copolímero de (met)acrilato aniônico pode ser compostos para 25 a 95, preferivelmente para 40 a 95, em particular para 60 a 40, % por peso de ésteres de Ci- a C4-alquila polimerizados de radical livre de ácido acrílico ou metacrílico e para 75 a 5, preferivelmente 60 a 5, em particular 40 a 60, % por peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo aniônico.

[0046] Geralmente, as proporções mencionadas adicionam até

100% por peso. Adicionalmente, entretanto, sem isto induzir a uma lesão ou alteração nas propriedades esenciais, pequenas quantidades na faixa de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5, % por peso de outros monômeros vinilicamente copolimerizáveis, tal como, por exemplo, metacrilato de hidroxietila ou acrilato de hidroxietila podem ser contidas. Preferivelmente, nenhum outro monômero vinilicamente copolimerizável é contido.

[0047] Ésteres de Ci- a C4-alquila de ácido acrílico ou metacrílico são em particular met-acrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila.

[0048] Um monômero de (met)acrilato tendo um grupo aniônico é, por exemplo, ácido acrílico; ácido metacrílico é preferido.

[0049] Copolímeros de (met)acrilato aniônicos de 40 a 60% por peso de ácido metacrílico e 60 a 40% por peso de metacrilato de metila ou 60 a 40% por peso de acrilato de etila (tipos EUDRAGIT® L ou EUDRAGIT® L100-55) são adequados.

[0050] EUDRAGIT® L é um copolímero de 50% por peso de metacrilato de metila de 50% por peso de ácido metacrílico. O pH do início da liberação específica de composto ativo no suco intestinal ou suco intestinal artificial pode ser indicado como pH 6,0.

[0051] EUDRAGIT® L100-55 é um copolímero de 50% por peso de acrilato de etila e 50% por peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT®

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L 30 D-55 é uma dispersão compreendendo 30% por peso de

EUDRAGIT® L 100-55. O pH do início da liberação específica do composto ativo no suco intestinal ou suco intestinal artificial pode ser indicado como pH 5,5.

[0052] Copolímeros de (met)acrilato aniônicos de 20 a 40% por peso de ácido metacrílico e 80 a 60% por peso de metacrilato de metila (tipo EUDRAGIT® S) são igualmente adequados. O pH do início da liberação específica do composto ativo no suco intestinal ou suco intestinal artificial pode ser indicado como pH 7,0.

[0053] Copolímeros de (Met)acrilato, consitindo em 10 a 30% por peso demet-acrilato de metila, 50 a 70% por peso de acrilato de metila e 5 a 15% por peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS) são adequados. O pH do início da liberação específica do composto ativo no suco intestinal ou suco intestinal artificial pode ser indicado como pH 7,0.

[0054] EUDRAGIT® FS é um copolímero de 25% por peso de metacrilato de metila, 65% por peso de acrilato de metila e 10% por peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS 30 D é uma dispersão compreendendo 30% por peso de EUDRAGIT® FS.

[0055] Um copolímero que é composto de a 34% por peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico, a 69% por peso de acrilato de metila e a 40% por peso de acrilato de etila e/ou opcionalmente a 10% por peso de outros monômeros vinilicamente copolimerizáveis, é, além disso, adequado, com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com ISO 11357-2, Seção 3.3.3 seja no máximo 60°C. Por causa de suas boas propriedades de alongamento na ruptura, este copolímero de (met)acrilato é adequado em particular para a compressão de péletes

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15/57 para fornecer comprimidos.

[0056] Copolímeros compostos de a 33% por peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico, a 30% por peso de acrilato de metila e a 40% por peso de acrilato de etila e mais do que 10 a 30% por peso de metacrilato de butila e opcionalmente a 10% por peso de outros monômeros vinilicamente copolimerizáveis, em que as proporções dos monômeros adicionam até 100% por peso, são também adequados, com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com ISO 11357-2, Seção 3.3.3 (temperatura média Tmg), é 55 a 70°C. Por causa de suas boas propriedades mecânicas, os copolímeros deste tipo são adequados, em particular, para a compressão de péletes para fornecer comprimidos.

[0057] O copolímero acima mencionado é em particular composto de unidades polimerizadas de radical livre de a 33, preferivelmente 25 a 32, particularmente preferivelmente 28 a 31, % por peso de ácido metacrílico ou ácido acrílico; ácido metacrílico é preferido, a 30, preferivelmente 10 a 28, particularmente preferivelmente 15 a 25, % por peso de acrilato de metila, a 40, preferivelmente 25 a 35, particularmente preferivelmente 18 a 22, % por peso de acrilato de etila, e mais do que 10 a 30, preferivelmente 15 a 25, particularmente preferivelmente 18 a 22, % por peso de metacrilato de butila,

[0058] Em que a composição de monômero é selecionada de modo que a temperatura de transição vítrea do copolímero seja 55 a 70°C, preferivelmente 59 a 66, particularmente preferivelmente 60 a

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65°C.

[0059] Temperatura de transição vítrea é entendida aqui em particular como significando a temperatura média Tmg de acordo com ISO 11357-2, Seção 3.3.3. A Avaliação é realizada sem adição de plastificante, com teores de monômeros residuais (REMO) de menos do que 100 ppm, em uma faixa de aquecimento de 10°C/minutos e sob uma atmosfera de nitrogênio.

[0060] O copolímero consiste preferivelmente essencialmente a exclusivamente em 90, 95 ou 99 a 100% por peso do ácido metacrílico de monômeros, acrilato de metila, acrilato de etila e metacrilato butila nas faixas de quantidades indicadas acima.

[0061] Adicionalmente, entretanto, sem this having to lead to an impairment of the essential properties, pequenas quantidades na faixa de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5% por peso de outros monômeros vinilicamente copolimerizáveis, tal como, por exemplo, metacrilato de metila, acrilato de butila, metacrilato de hidroxietila, vinilpirrolidona, ácido vinilmalônico, estireno, álcool vinílico, acetato de etila e/ou seus derivados pode estar contidos.

Preparação dos copolímeros de (met)acrilato aniônicos

[0062] A preparação dos copolímeros de (met)acrilato aniônicos pode ser realizada de uma maneira conhecida por si só por polimerização de radical livre dos monômeros (vide, por exemplo, EP 0 704 207 A2 e EP 0 704 208 A2). O copolímero de acordo com a invenção pode ser preparado de uma maneira conhecida por si só por polimerização de emulsão de radical livre em fase aquosa na presença de preferivelmente emulsificantes aniônicos, por exemplo, de acordo com o processo descrito em DE-C 2 135 073.

[0063] O copolímero pode ser preparado continuamente ou em batelada (processo de banho) em substância em solução, por polimerização de conta ou em emulsão de acordo com processos

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17/57 habituais de polimerização de radical livre na presença de iniciadores de formação de radical livre e opcionalmente reguladores para o ajuste do peso molecular. O peso molecular médio Mw (peso médio, determinado, por exemplo, por avaliação da viscosidade de solução) pode estar, por exemplo, na faixa de 80 000 a 1 000 000 (g/mol). A polimerização de emulsão em fase aquosa na presença de solúvel em iniciadores de água e emulsificantes (preferivelmente aniônicos) é preferida.

[0064] No caso de polimerização de substância, o copolímero pode ser obtido em forma sólida por ruptura, extrusão, granulação ou corte de face da matriz.

[0065] Os copolímeros de (met)acrilato são obtidos de uma maneira conhecida por si só por susbtância de radical livre, polimerização de emulsão ou conta, solução. Antes do processamento, eles devem ser trazidos para a faixa de tamanho de partícula de acordo com a invenção por processo de moagem, secagem ou vaporização adequado. Isto pode ser realizado por simples quebra de extrusado e filamentos de grânulo resfriado ou corte de face da matriz.

[0066] Em particular quando misturados com outros pós ou líquidos, o uso de pós pode ser vantajoso. Implementos adequados para a produção dos pós são familiares à pessoa versada na técnica, por exemplo, moinhos de jato de ar, moinhos de discos fixos, moinhos de ventoinha. Etapas de peneiração adequadas podem opcionalmente ser incluídas. Um moinho adequado para grandes quantidades industriais é, por exemplo, um moinho de jato contrário (Multi N°. 4200), que é operado a cerca de 0,6 MPa (6 bar) de superpressão. Neutralização Parcial

[0067] Em uma modalidade preferida, o revestimento de copolímero de (met)acrilato da forma farmacêutica de acordo com a

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18/57 invenção é empregado em uma forma parcialmente neutralizada. A neutralização parcial acelera a dissolução ou destacamento da camada de revestimento da forma farmacêutica. A interação de dissolução e destacamento da camada de revestimento no pH específico em uma primeira etapa e a liberação de composto ativo apenas imediatamente a seguir então é desse modo favorecida.

[0068] O copolímero de (met)acrilato aniônico do revestimento pode ser totalmente ou proporcionalmente parcialmente neutralizado em total por meios de uma base. Se uma mistura não estiver presente, o copolímero de (met)acrilato presente é uniforme parcialmente neutralizado. No caso de misturas, copolímero de (met)acrilato nãoneutralizado pode estar presente em uma mistura com copolímero de (met)acrilato completamente e/ou parcialmente neutralizado. Opcionalmente, misturas de copolímeros de (met)acrilato de diferentes graus de neutralização ou neutralização parcial podem também estar presentes.

[0069] Os grupos aniônicos do copolímero de (met)acrilato totalmente presentes devem aqui preferencialmente ser neutralizados, isto é, opcionalmente na média aritmético, a 0,1 a 25, particularmente preferivelmente a 5 a 15, %.

[0070] É conhecido empregar copolímeros de (met)acrilato aniônicos em forma parcialmente neutralizada. Uma solubilidade melhorada do polímero em água e a estabilização das dispersões de polímero são, desse modo, obtidas. As bases específicas para a neutralização parcial são geralmente substâncias tais como NaOH, KOH, hidróxido de amônio ou bases orgânicas, tais como, por exemplo, trietanolamina (vide, por exemplo, EP 0 088 951 A2 ou WO 2004/096185).

[0071] Se películas de copolímero de (met)acrilato aniônico parcialmente neutralizadas e parcialmente não-neutralizadas por

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19/57 meios de NaOH forem comparadas, por exemplo, será observado que as películas parcialmente neutralizadas dissolvem-se mais rapidadamente em um sistema de tampão em seu pH de dissolução específico dos que as películas não-neutralizadas.

[0072] O seguinte efeito foi previamente ignorado: os invetores observaram que o comportamento de películas parcialmente neutralizadas descritas acima e de películas parcialmente neutralizadas de formas farmacêuticas revestidas apenas mostra até uma extensão diminuída se as bases que são conhecidas de EP 0 088 951 A2 ou WO 2004/096185 (por exemplo, NaOH) forem empregadas para a neutralização parcial se as películas ou formas farmacêuticas forem primeiro deixados em pH 1,2 durante 2 horas antes de retamponá-los ao pH específico pH do início da liberação de composto ativo. Precisamente estas condições, entretanto, estão presentes in vivo, quando uma forma farmacêutica frimeiro alcançar o estômago e for, em seguinda, transportada ao trato intestinal. A neutralização parcial de copolímeros de (met)acrilato aniônicos acima mencionados é, portanto, apenas adequado para uma extensão limitada para produzir um comportamento de liberação de composto ativo acelerado. [0073] Um efeito de aceleração melhorada in vivo pode ser obtido se a lisina (Mw 146) ou uma base orgânica, catiônica tendo um Mw > 150, preferivelmente > 155, particularmente preferivelmente > 160, por exemplo, de > 150 a 20 000, for empregada para a neutralização parcial: aminoácidos básicos, catiônicos lisina ou a arginina, histidina de são adequados em particular. Os aminoácidos glutamina e asparagina são pouco adequados ou não-adequados, visto que eles não têm uma função de amida de ácido não-protonada e não devem ser, desse modo, considerados entre as bases catiônicas.

[0074] Polímeros ou oliogímeros naturais ou sintéticos, por exemplo, de 3 a 100, preferivelmente 5 a 25, unidades, de histidina,

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20/57 arginina ou lisina, poliistidinas, poliargininas, polilisinas, fosfolipídeos catiônicos ou híbridos, tais como, por exemplo, fosfatidilcolina, podem, além disso, ser adequados para a neutralização parcial.

[0075] Ribonucleosídeos podem, além disso, ser adequados para a neutralização parcial: produtos de condensação da função de hidroxila no átomo de carbono 1 de ribose com a função de amino heterocíclico das bases adenina, guanina, citosina, timina ou uracila, correspondentes à ocorrência no RNA.

[0076] Deoxiribonucleosídeos podem, além disso, ser adequados para a neutralização parcial: produtos de condensação da função de hidroxila no átomo de crabono 1 da deoxiribose com a função do átomo heterocíclico das bases adenina, guanina, citosina, timina ou uracila, correspondentes à ocorrência no DNA.

[0077] Bases de excipientes tensoativos catiônicos ou emulsificantes, tais como benzalcônio (CAS RN: 8001-54-5), benzetônio (CAS 121-54-0), cetalcônio (CAS 122-18-9), cetrimida (CAS 8044-71-1), cetrimônio (CAS 57-09-0), cetilpiridínio (CAS 12303-5), estearalcônio (CAS 122-19-0), dialildimetilamônio (CAS 230993-8) podem, além disso, ser adequados para a neutralização parcial. [0078] As bases que são mencionadas em EP 0 088 951 A2 ou

WO 2004/096185 são adequadas para uma extensão limitada para os propósitos da invenção. Em particular: solução de hidróxido de sódio, solução de hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de amônio ou bases orgânicas tais como, por exemplo, trietanolamina, soda, potassa, bicarbonato de sódio, fosfato de trissódio, citrato de trissódio ou amônia ou aminas fisiologicamente toleráveis, tais como trietanolamina ou tris(hidroxi-metil)aminometano.

[0079] Estas bases têm um Mw de no máximo 150 (trietanolamina). Embora a trietanolamina seja fechada com seu peso molecular aos aminoácidos histidina, arginina, lisina, o efeito de

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21/57 aceleração de dissolução desta substância in vivo ocorre em uma pequena extensão. Fosfato de trissódio, citrate de trissódio não são de natureza catiônica, porém sais dos ácidos correspondentes. Hidróxido de amônio, solução de hidróxido de amônio, solução de hidróxido de potássio (KOH), soda, potassa, bircabonato de sódio apenas têm baixos pesos moleculares ou devem ser contidos entre as bases inorgânicas.

[0080] Preferivelmente, o revestimento polímero contém lisina ou arginina ou arginina e lisina como agentes de neutralização parcial.

[0081] Particularmente preferivelmente, o revestimento polímero contém lisina em uma concentração de 10 a 30% por peso, com base na substância seca do polímero.

[0082] Em particular, o revestimento polímero pode conter lisina ou arginina ou arginina e lisina com agentes de neutralização em combinação com 5 a 25, preferivelmente 8 a 20, % por peso de a plastificante com base no polímero.

[0083] O peso molecular das substâncias mencionadas é conhecido ou pode ser calculado com base nos átomos presentes na molécula com base nos pesos atômicos.

Ajuste do grau de neutralização parcial por misturas

[0084] Vantagens de tecnologia de processo no ajuste do grau de neutralização parcial podem também resultar por meios das misturas anteriormente acima mencionadas.

[0085] É possível, por exemplo, misturar um copolímero de (met) acrilato aniônico, parcialmente não-neutralizado, consitindo em unidades polimerizadas de radical livre de 25 a 95% por peso de ésteres de Ci- a C4-alquila de ácido acrílico ou metacrílico e 5 a 75% por peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo aniônico com um copolímero de (met)acrilato parcialmente neutralizado de composição de monômero idêntico, tal que preferivelmente 0,1 a 25%

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22/57 dos grupos aniônicos contidos na média aritmética da mistura são neutralizados.

[0086] A mistura pode ser preparada, por exemplo, agitando-se um pó que foi obtido de uma dispersão de um copolímero de (met)acrilato aniônico, parcialmente neutralizado, por exemplo, por secagem por congelamento ou por spray, em uma dispersão de um copolímero de (met)acrilato aniônico, parcialmente não-neutralizado. Misturas

[0087] O copolímero de (met)acrilato solúvel em suco intestinal, resistente ao suco gástrico e opcionalmente parcialmente neutralizado revestindo o núcleo é geralmente empregado sem mistura de outros polímeros. O copolímero de (met)acrilato é também adequado, entretanto, para mistura com outros copolímeros farmaceuticamente utilizados a fim de modificar as propriedades. Misturas aumentam a liberdade de projeto da pessoa versada na técnica no ajuste de perfis de liberação modificada.

[0088] Misturas do copolímero de (met)acrilato solúvel em suco intestinal, resistente ao suco gástrico e opcionalmente parcialmente neutralizado revestindo o núcleo podem, portanto, estar presentes com:

[0089] copolímeros de metacrilato de metila e/ou acrilato de etila e opcionalmente menos do que 5% por peso de ácido metacrílico, com copolímeros de metacrilato de metila, metacrilato de butila e metacrilato de dimetiletila, com copolímeros de metacrilato de metila, acrilato de etila e trimetilammoniumetacrilato de metila, polivinilpirolidonas (PVP), álcoois polivinílicos, copolímeros de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol (Kollicoat®), amido e seus derivados, ftalato de acetato de polivinila (PVAP, Coateric®), acetato de polivinila (PVAc, Kollicoat), copolímero de acetato de vinilvinilpirrolidona (Kollidon® VA64), copolímero de acetato de vinila:ácido

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23/57 crotônico 9:1 (VAC : CRA, Kollicoat® VAC), polietileno glicóis tendo um peso molecular acima de 1000 (g/mol), quitosana, um ácido poliacrílico reticulado e/ou não reticulado, um alginato de Na, e/ou uma pectina.

[0090] Preferivelmente, a proporção do copolímero de (met)acrilato solúvel em suco intestinal, resistente ao suco gástrico na mistura é de pelo menos 50% por peso, particularmente preferivelmente pelo menos 75% por peso, em particular pelo menos 90 ou preferivelmente pelo menos 95, % por peso, tal que suas propriedades predominam.

Dispersões

[0091] O copilímero de (met)acrilato opcionalmente parcialmente neutralizado pode estar presente, por exemplo, na forma de uma dispersão aquosa tendo a 10 a 50 por cento de teor de sólidos.

[0092] O copilímero de (met)acrilato opcionalmente parcialmente neutralizado pode estar presente na forma de um pó redispersável, que foi obtido de uma dispersão, por exemplo, por secagem por atomização.

Dispersões/neutralização parcial

[0093] O polímero de emulsão é preferivelmente preparado e utilizado na forma de a 10 a 50 por cento por peso, em particular 20 a 40 por cento por peso, dispersão aquosa. Como uma forma comercial, um teor de sólidos de 30% por peso é preferido. Para processamento, uma neutralização parcial das unidades de ácido metacrílico é indispensável; é possível, entretanto, por exemplo, em uma extensão de até 5 ou 10 mol%, se uma estabilização ou espessamento da dispersão de agente de revestimento for desejada. O tamanho de partícula de látex de valor de peso médio (raio) é geralmente 40 a 100 nm, preferivelmente 50 a 70 nm, que garante uma viscosidade abaixo de 1000 mPa-s, que é favorável nos termos de tecnologia de

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24/57 processamento. O tamanho de partícula pode ser determinado por difração a laser, por exemplo, utilizando o Mastersizer 2000 (Malvern). [0094] No caso de graus superiors de neutralização, por exemplo, a 50 mol% ou neutralização completa, é possível converter o copolímero em um estado dissolvido.

[0095] A fim de preparar uma solução do copolímero aniônico, geralmente uma neutralização parcial ou completa dos grupos ácidos é necessária. O copolímero aniônico pode ser agitado em, por exemplo, gradualmente em uma concentração final de 1 a 40% por peso em água e no curso disto pode ser parcialmente ou completamente neutralizado pela adição de uma substância básica tal como, por exemplo, lisina ou arginina. É também possível empregar um pó do copolímero, ao qual uma base, por exemplo, lisina, já foi adicionada nesta preparação para os propósitios de neutralização (parcial), tal que o pó é um polímero já neutralizado (parcialemente). O pH da solução é geralmente acima de 4, por exemplo, na faixa de 4 a cerca de 7. É também possível fazer aqui, por exemplo, misturas de doses de dispersões completamente ou parcialmente neutralizadas com disprsões não-neutralizadas e também processá-las da maneira descrita, isto é, usar a mistura para revestimentos ou primeiro secar por spray ou por congelamento para fornecer um pó.

[0096] A dispersão pode, por exemplo, ser secada por spray ou secada por congelamento de uma maneira conhecida por si só, e preparada na forma de um pó re-dispersível (vide, por exemplo, EP-A 0 262 326). Processos alternativos são secagem por congelamento ou coagulação e pressão da água em um extrusor com granulação subsequente (vide, por exemplo, EP-A 0 683 028).

[0097] Dispersões de copolímero de pós redispersos e secados por congelamento ou por spray podem ter uma estabilidade de cisalhamento aumentada. Isto é, em particular, vantajoso na aplicação

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25/57 de spray. Esta vantagem, em particular, ocorre a uma extensão aumentada se o copolímero contido na dispersão estiver presente em 2 a 10, preferivelmente em 5 a 7, % em mol em forma parcialmente neutralizada (com base nos grupos ácidos contidos no copolímero). Neutralização parcial por meio de adição de lisina ou arginina é preferida para este propósito. Preferivelmente, um emulsificador aniônico está contido em uma quantidade de 0,1 a 2% em peso. Lauril sulfato de sódio é preferido particularmente como o emulsificador. Uso do copolímero de (met)acrilato parcialmente neutralizado

[0098] Os copolímeros de (met)acrilato aniônico parcialmente neutralizados com uma base catiônica, orgânica que tem um Mp > 150 ou com lisina podem ser utilizados preferivelmente como agentes de revestimento para a forma farmacêutica de acordo com a invenção. Aqui, aproximadamente 90%, preferivelmente 95 ou 100% do composto ativo contido no teste de liberação de acordo com USP 28 durante 2 horas em pH 1,2 e retamponamento subsequente para o pH do começo da liberação de composto ativo estão livres depois do retamponamento em no máximo 90%, preferivelmente no máximo 75%, em particular no máximo 50% do tempo que decorre para isto em uma forma farmacêutica comparável que tem um revestimento de polímero idêntico, porém sem neutralização ou neutralização parcial por meio de outras bases.

[0099] Se uma forma farmacêutica parcialmente neutralizada não neutralizasse com lisina ou com uma base catiônica, orgânica que tem um Mp > 150 libera o composto ativo no teste de liberação de acordo com USP 28 durante 2 horas em pH 1,2 e o retamponamento subsequente ao pH do começo da liberação do composto ativo, por exemplo, pH 5,5, em, por exemplo, 120 min depois do retamponamento a 90%, um forma farmacêutica comparável cujo revestimento foi parcialmente neutralizado por meios de lisina ou uma

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26/57 base orgânica, catiônica tendo um Mp > 150, necessita no máximo de 108 min (90% do tempo), no máximo 90 min (75%) ou no máximo 60 min (50%).

[00100] O teste de liberação especificado de acordo com USP 28, em particular de acordo com o método de pá USP 28 < 711 > (= Mecanismo 2), é conhecido adequadamente pela pessoa versada na técnica

[00101] O procedimento de teste típico é como segue :

1. Os recipientes do mecanismo de liberação são preenchidos com 360 g/L de HCl a 0,1M (pH 1,2) e a temperatura do banho de água é ajustada a 37 ± 0,5°C.

2. O agitador de lâmina é mudado com uma taxa de rotação de 100 rpm.

3. 1g de pélete é adicionado a cada recipiente do mecanismo. Cuidado deve ser tomado a fim que não haja nenhum borbulha de ar sobre a superfície de pélete.

4. Depois de 120 min, 140 g/L de solução de tampão de fosfato (aquecidos a 37°C) são adicionados, tal que o pH resulta no volume final de 500 g/L: pH 5,5; 5,6; 5,7; 5,8 ou 7,0.

5. Determinação do tempo da liberação de 100% do composto ativo, dependendo do composto ativo, por exemplo, no caso de teofilina fotometricamente em 271 nm, no procedimento de recirculação.

Forma farmacêutica

[00102] A invenção se refere a uma forma farmacêutica, compreendendo um núcleo contendo composto ativo, do qual é revestido com uma camada de revestimento de um copolímero de (meta)acrilato solúvel em suco intestinal, resistente ao suco gástrico onde entre o núcleo e a camada de revestimento está situada uma camada separadora, compreendendo um polímero hidrossolúvel

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27/57 formador de película, caracterizado pelo fato de que a camada separadora é projetada para ser pelo menos duas camadas, uma camada interna que contém uma substância hidrorrepelente e nela uma camada que contém o polímero hidrossolúvel formador de película que está presente.

[00103] Preferivelmente, a camada separadora é projetada para ser três camadas, duas camadas do polímero hidrossolúvel formador de película que inclui uma camada que contém a substância hidrorrepelente.

[00104] A forma farmacêutica pode preferivelmente conter um revestimento de polímero com lisina ou arginina como o agente neutralizador parcial em combinação com 5 a 25% em peso de um plasticizador, com base no polímero.

[00105] A forma farmacêutica de acordo com a invenção pode estar presente, por exemplo, na forma de uma forma farmacêutica multiparticulada, comprimidos contendo pélete, minicomprimidos, cápsulas, sachês, comprimidos efervescentes ou sucos inspissado. Processo para a produção de uma forma farmacêutica

[00106] A invenção, além disso, se refere a um processo para a produção da forma farmacêutica de acordo com a invenção de uma maneira conhecida por si só por meios de processos farmaceuticamente habituais, tais como compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinterizados, extrusão e arredondamento subsequente, granulação úmida ou seca ou peletagem direto ou por ligação de de pós (formação de camadas de pó), vaporizando-se suspensões ou soluções sobre contas livres de composto ativo ou núcleos neutros (não-similares) ou partículas contendo composto ativo e por meio de aplicação de revestimento de polímero no processo de spray ou por granulação de leito fluidizado. Produção de formas farmacêuticas multiparticuladas

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[00107] A invenção é em particular adequada para a produção de formas farmacêuticas multiparticuladas, visto que o copolímero de (met)acrilato de revestimento resiste as pressões altas na compressão dos péletes com a carga.

[00108] A produção de formas farmacêuticas multiparticuladas por compressão de um aglutinante farmaceuticamente habitual com partículas contendo composto ativo é descrita em detalhes, por exemplo, por Beckert et al. (1996), Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets, International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13 - 23, e em WO 96/01624.

[00109] Péletes contendo composto ativo podem ser produzidas aplicando o composto ativo por meio de um processo de formação de camadas. Para esta finalidade, o composto ativo é homogeneizado junto com excipientes adicionais (agentes de liberação, opcionalmente plasticizadores) e dissolvidos ou suspensos em um aglutinante. Por meio de um processo de leito fluidizado, o líquido pode ser aplicado às péletes de placebo ou outros materiais de portador adequados, o solvente ou agente de suspensão que é evaporado (Literatura: International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13 - 23). Depois do processo de produção, uma etapa de secagem pode seguir. O composto ativa pode ser aplicado em várias camadas.

[00110] Alguns compostos ativos, por exemplo, ácido acetilsalicílico, são comercialmente disponíveis na forma de cristais de composto ativo e podem ser empregados nesta forma em vez de péletes contendo composto ativo.

[00111] Revestimentos de película em péletes contendo composto ativo são habitualmente aplicados em mecanismos de. Exemplos de formulação são mencionados neste pedido. Agentes formadores de película são habitualmente misturados com plasticizadores e agentes de liberação de acordo com um processo adequado. Aqui, os agentes

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29/57 formadores de película podem estar presentes como uma solução ou suspensão. Os excipientes para a formação de película podem ser igualmente dissolvidos ou suspensos. Solventes orgânicos ou aquosos ou dispersantes podem ser utilizados. Para a estabilização da dispersão, estabilizadores podem adicionalmente ser utilizados (Exemplo: Tween 80 ou outros estabilizadores ou Emulsificantes adequados).

[00112] Exemplos de agentes de liberação são monoestearato de glicerol ou outros derivados de ácido graxo adequados, derivados de ácido silícico ou talco. Exemplos de plasticizadores são propileno glicol, ftalatos, polietileno glicóis, sebacatos ou citratos, e outras substâncias mencionados na literatura.

[00113] Uma camada separadora pode ser aplicada entre a camada de copolímero solúvel no intestino e contendo composto ativo, que serve para a separação do composto ativo e material de revestimento com a finalidade de prevenção de interações. Esta camada pode consistir em agentes formadores de películas inertes (por exemplo HPMC, HPC ou copolímero de ácido (met)acrílico) ou, por exemplo, talco ou outras substâncias farmacêuticas adequadas. Da mesma maneira, combinações de agentes formadores de película e talco ou substâncias similares podem ser utilizadas.

[00114] É da mesma forma possível aplicar uma camada separadora de dispersões de copolímero parcialmente ou completamente neutralizado.

[00115] Misturas para a produção de comprimidos de partículas revestidas são preparadas misturando-se as péletes com aglutinantes adequados para formação de comprimido, se necessário a adição de substâncias promotoras de desintegração e se necessário a adição de lubrificantes. Misturação pode ocorrer em máquinas adequadas. Misturadores que levam ao dano às partículas revestidas são

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30/57 inadequados, por exemplo, misturadores de ploughshare. Para obter os tempos de desintegração curtos adequados, uma sequência especial pode ser necessária na adição dos excipientes para as partículas revestidas. A pré-mistura da partícula revestida com o lubrificante ou agente de liberação de molde estearato de magnésio, sua superfície pode ser hidrofobizada e desse modo a aderência pode ser evitada.

[00116] Misturas adequadas para formação de comprimido habitualmente contêm 3 a 15% em peso de um desintegrante, por exemplo, Kollidon CL, e, por exemplo, 0,1 a 1% em peso de um agente de liberação de molde e lubrificante tal como estearato de magnésio. A proporção do aglutinante é determinada de acordo com a proporção exigida de partículas revestidas.

[00117] Aglutinantes típicos são, por exemplo, Cellactose®, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, Ludipress®, lactose ou outros açúcares adequados, sulfatos de cálcio ou derivados de goma. Substâncias que têm uma densidade em volume baixa são preferidas.

[00118] Desintegrantes típicos são goma reticulada ou derivados de celulose, e polivinilpirrolidona reticulada. Derivados de celulose são igualmente adequados. Por seleção de um aglutinante adequado, o uso de desintegrantes pode ser dispensado.

[00119] Lubrificantes típicos e agentes de liberação de molde são estearatos de magnésio ou outros sais adequados de ácidos graxos ou substâncias mencionados na literatura para este propósito (por exemplo, ácido láurico, estearato de cálcio, talco etc.). Ao utilizar máquinas adequadas (por exemplo, uma prensa de comprimidos com lubrificação externa) ou formulações adequadas, o uso de um lubrificante e agente de liberação de molde na mistura pode ser dispensado.

[00120] Um excipiente para melhoria de fluxo pode ser adicionado

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31/57 opcionalmente à mistura (por exemplo, derivados de ácido salicílico altamente disperso, talco etc.).

[00121] A formação de comprimido pode ser realizada em prensas de comprimido habituais, prensas excêntricas ou prensas de comprimido giratória, em forças compressivas na faixa de 5 a 40 kN, preferivelmente 10 - 20 kN. As prensas de comprimido podem ser fornecidas com sistemas para lubrificação externa. Opcionalmente, sistemas especiais para preenchimento da matriz são utilizados, que evita o preenchimento da matriz por meio de lâminas agitadoras.

Outros processos de produção para a forma farmacêutica de acordo com a invenção

[00122] O processo de aplicação ocorre por meios de aplicação de spray a partir da solução orgânica, ou preferivelmente dispersões aquosas derretendo-se ou por aplicação de pó direta. Para implementação, é crucial aqui que revestimentos livres de poro, uniformes ocorram.

[00123] Para processos de aplicação de acordo com a técnica anterior vide, por exemplo, Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, Überzogene Arzneiformen [Coated Pharmaceutical Forms] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Chap. 7, pp .165 - 196.

[00124] Para aplicação, propriedades pertinentes, testes exigidos e especificações são listados em farmacopéias.

[00125] Detalhes podem ser tirados dos livros de ensino habituais, por exemplo:

- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Textbook of Pharmaceutical Technology]; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basle.

- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P. : Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], Georg Thieme Verlag

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Stuttgart (1991), em particular Capítulos 15 e 16, pp. 626 - 642.

- Gennaro, A.,R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Capítulo 88, pp. 1567 - 1573.

- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre [Pharmaceutical Form Theory], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. Excipientes

[00126] Excipientes habituais e/ou aditivos podem ser adicionados às formulações de acordo com a invenção durante a produção. Em princípio, todas as substâncias empregadas devem, é claro, ser toxicologicamente inofensivas e em particular capazes de ser utilizadas em medicamentos sem risco para pacientes.

[00127] Quantidades utilizadas e uso dos aditivos habituais em revestimentos farmacêuticos ou revestimentos são familiares à pessoa versada na técnica. Aditivos habituais podem ser, por exemplo, plasticizadores, agentes de liberação, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, agentes formadores de poro, promotores de penetração, agentes de brilho, flavorizantes, detergentes, lubrificantes ou agentes flavorizantes. Eles servem como auxiliares de processamento e deveriam garantir um processo de produção reprodutível e seguro e boa estabilidade de armazenamento à longo prazo ou eles alcançam propriedades vantajosas adicionais na forma farmacêutica. Eles são adicionados às preparações de polímero antes do processamento e podem influenciar a permeabilidade das camadas que opcionalmente podem ser utilizadas como um parâmetro de controle adicional.

• Agentes de liberação:

[00128] Agentes de liberação normalmente têm propriedades lipofílicas e normalmente são adicionados às suspensões de spray. Eles previnem uma aglomeração dos núcleos durante o revestimento da película. Preferivelmente, talco, estearato de Mg ou Ca, ácido

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33/57 silícico moído, caulim ou Emulsificantes não-iônicos que têm um HLB entre 3 e 8 são empregados. Quantidades habituais utilizadas para agentes de liberação nos agentes de revestimento e aglutinantes de acordo com a invenção estão entre 0,5 e 100% em peso com base no copolímero.

• Pigmentos:

[00129] Pigmentos incompatíveis com os agentes de revestimento são, em particular, aqueles pigmentos que, se eles são diretamente adicionados à dispersão de copolímero de (met)acrilato, por exemplo, agitando-se em, em quantidades de aplicação habituais de, por exemplo, 20 a 400% em peso com base no peso seco do copolímero de (met)acrilato, podem levar à desestabilização da dispersão, coagulação, a fenômenos de desmisturação ou similarmente efeitos indesejados. Além disso, os pigmentos a ser usados são, é claro, nãotóxicos e adequados para propósitos farmacêuticos. Para isto vide da mesma forma, por exemplo: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel [German Research Association, Colorants for Foodstuffs], Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978);

Arzneimittelfarbstoffverordnung [Medicaments Colourant Directive] AmFarbV of 25.08.1980.

[00130] Pigmentos incompatíveis com a composição de revestimento podem ser, por exemplo, pigmentos de óxido de alumínio. Pigmentos incompatíveis são, por exemplo, Laranja Amarelo, Cochineal red lake, pigmentos de cor com base em óxido de alumínio ou tinturas azo, tinturas de ácido sulfônico, Amarelo Laranja S (E110,

C.I. 15985, FD&C Yellow 6), Carmim Índigo (E132, C.I. 73015, FD&C Blue 2), Tartrazina (E 102, C.I. 19140, FD&C Yellow 5), Ponceau 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C Cochineal Red A), Amarelo Quinolina (E 104, C.I. 47005, FD&C Yellow 10), Eritrosina (E127, C.I. 45430, FD&C

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Red 3), Azorubina (E 122, C.I. 14720, FD&C Carmoisine), Amaranto (E 123, C. I. 16185, FD&C Red 2), Verde Ácido Brilhante (E 142, C.I. 44090, FD&C Green S).

[00131] Os números de E indicados dos pigmentos referem-se à numeração de EU. Para isto, vide também Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, pp. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of

25.08.1980. A numeração de FD&C se refere à licença em Food, Drugs and Cosmetics by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) descrito em: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82).

• Plasticizadores

[00132] Outros aditivos podem da mesma forma ser plasticizadores. Quantidades habituais estão entre 0 e 50, preferivelmente 2 a 20, em particular 5 a 10 % em peso.

[00133] Dependendo do tipo (lipofílico ou hidrofílico) e quantidade adicionada, plasticizadores podem influenciar a funcionalidade da camada de polímero. Por meio de interação física com o polímero, plasticizadores alcançam uma redução da temperatura de transição vítrea e, dependendo da quantidade adicionada, promove a formação de película. Substâncias adequadas normalmente têm um peso molecular dentre 100 e 20 000 e contêm um ou mais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo, grupos hidroxila, éster ou amino. [00134] Exemplos de plasticizadores adequados são ésteres de alquila de ácido cítrico, ésteres de glicerina, ésteres de alquila de ácido ftálico, ésteres de alquila de ácido sebácico, ésteres de sacarose,

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35/57 ésteres de sorbitano, sebacato de dietila, sebacato de dibutila e polietileno glicóis 200 a 12 000. Plasticizadores preferidos são citrato de trietila (TEC) e citrato de acetiltrietila (ATEC). Menção pode, além disso, ser feita de ésteres que são normalmente líquidos em temperatura ambiente, tais como citratos, ftalatos, sebacatos ou óleo de rícino. Ésteres de ácido cítrico e ésteres de ácido sebácico são preferivelmente utilizados.

[00135] A adição dos plasticizadores à formulação pode ser realizada de uma maneira conhecida, diretamente, em solução aquosa ou depois do pré-tratamento de calor da mistura. Misturas de plasticizadores podem da mesma forma ser empregadas.

Emulsificantes

[00136] Emulsificantes normalmente são empregados para melhorar a capacidade de pulverização e a flexibilidade das camadas resultantes ou películas. O uso de Emulsificantes pode ocorrer, por exemplo, em uma concentração de 0,1 a 50% em peso com base no peso total da camada ou da película interessado.

[00137] Para camadas de polímeros solúveis em água, tal como, por exemplo, a(s) camada(s) da camada separadora que contém o polímero hidrossolúvel formador de película, Emulsificantes que têm um HLB de acordo com Griffin maior que 8 podem ser empregados. Aqueles preferidos são, por exemplo, dodecilsulfato de sódio, polissorbato (Tween® 20 a 80), polímeros de bloco de polioxietilenopolioxipropileno (Poloxamer®, Pluronic®), éteres de álcool graxo polietileno glicol (Cremophor®), éteres de álcool graxo de polioxietileno (Brij®), ésteres de ácido graxo de sacarose (Crodesta®), álcoois de estearila - polioxietileno (Emulgin®, Cetomacrogol®).

[00138] Para camadas de substâncias repelentes à água, tal como, por exemplo, a camada da camada separadora que contém a substância hidrorrepelente, emulsificantes que têm um HLB de acordo

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36/57 com Griffin de 8 ou menos que 8 podem ser empregados. Por este meio, em particular, a dissolução micelar da camada hidrorrepelente pode novamente ser acelerada. A adição de emulsificador pode desse modo ser utilizada como um outro elemento de controle.

[00139] Exemplos de Emulsificantes que têm HLBs de 8 ou menor que 8 são: álcoois de cera de lã (Agnowax®, Hartolan®, Eucerit®), ésteres de glicerina de ácidos graxos, tal como, por exemplo, monooleato de glicerila, monococoato de glicerila ou monolaurato de glicerila, ésteres de sorbitano, tais como, por exemplo, trioleato de sorbitano (Span® 85), monoestearato de sorbitano, (Span® 60. Arlacel® 80), monopalmitato de sorbitano (Crill® 1, Arlacel® 20, Span® 20), ésteres de sacarose, tal como, por exemplo, triestearato de sacarose, diestearato de sacarose, dipalmitato de sacarose, PEG (200) monoestearato ou óleo de rícino hidrogenado.

[00140] O HLB é uma medida de hidrofilicidade ou lipofilicidade de tensoativos não-iônicos introduzidos por Griffin em 1950. Pode ser determinado experimentalmente pelo método de titulação de fenol de acordo com Marszall; cf. Parfümerie, Kosmetik [Perfumery, Cosmetics], Volume 60, 1979, pp. 444 - 448; outras referências em Rompp, Chemie-Lexikon [Chemical Encyclopaedia], 8^a ed. 1983, pp .1750. Vide além disso, por exemplo, US 4 795 643 (Seth)).

[00141] Um HLB (equilíbrio hidrofílico/lipofílico) pode apenas ser determinado exatamente no caso de emulsificantes não-iônicos. No caso de emulsificantes aniônicos este valor pode ser determinado aritmeticamente, porém é virtualmente sempre acima ou muito acima de 14.

Substâncias farmacêuticas / compostos ativos

[00142] As substâncias farmacêuticas habituais podem ser tirades de trabalhos de referência, tal como, por exemplo, a Rote Liste ou o Merck Index.

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[00143] As substâncias farmacêuticas empregadas dentro do significado da invenção destinam-se a serem usadas sobre o ou no corpo humano ou animal a fim de

1. curar, aliviar, prevenir ou diagnosticar doenças, enfermidades, defeitos corporais ou sintomas patológicos.

2. ser capaz de diagnosticar o estado, a condição ou as funções do corpo ou condições mentais.

3. substituir compostos ativos ou fluídos corporais produzidos pelo corpo humano ou animal.

4. proteger contra, eliminar ou tornar os patógenos, parasites ou substâncias exógenas inofensivos, ou

5. influenciar o estado, a condição ou as funções do corpo ou condições mentais.

Classes terapêuticas

[00144] Estas substâncias farmaceuticamente ativas podem pertencer a uma ou mais classes de composto ativo, tal como inibidores de ACE, adrenérgicos, adrenocorticosteróides, terapêuticos de acne, inibidores de aldose redutase, antagonistas de aldosterona, inibidores de alfa-glucosidase, antagonistas alfa 1, agentes contra o abuso de álcool, aminoácidos, amebicidas, anabólicos, analépticos, aditivos anestésicos, anestésicos (não-inalativos), anestésicos (locais), analgésicos, androgênios, terapêuticos de angina, antagonistas, antialérgicos, antialérgicos tais como inibidores de PDE, antialérgicos para tratamento de asma, outros antialérgicos (por exemplo, antagonistas de leucotrieno), antianêmicos, antiandrogênios, antianxiolíticos, antiartríticos, antiarrítmicos, antiateroscleróticos, antibióticos, anticolinérgicos, anticonvulsivos, antidepressivos, antidiabéticos, antidiarréicos, antidiuréticos, antídotos, antieméticos, antiepilépticos, antifibrinolíticos, antelmínticos, anti-histamínicos, antihipotensivos, anti-hipertensivos, anti-hipertônicos, anti-hipotônicos,

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38/57 anticoagulantes, antimicóticos, antiestrogênios, antiestrogênios (nãoesteroidais), agentes antiparkinson, antiinflamatórios, compostos ativos antiproliferativos, compostos ativos antiprotozoários, antirreumáticos, antiesquistossomicidas, antiespasmolíticos, antitrombóticos, antitussígenos, supressores de apetite, agentes arterioscleróticos, bacteriostáticos, bloqueadores de receptor beta, broncodilatadores, inibidores de carboanidrase, quimioterápicos, colinérgicos, inibidores de colinesterase, agentes para o tratamento de colite ulcerativa, inibidores de ciclooxigenase, diuréticos, ectoparasiticidas, eméticos, enzimas, inibidores de enzima, fibrinolíticos, fungistáticos, agentes de gota, terapêuticos de glaucoma, glucocorticóides, glucocorticosteróides, hemostáticos, glicosídeos cardíacos, antagonistas de histamina H2, hormônios e seus inibidores, imunoterápicos, cardiotônicos, cocidiostáticos, laxativos, agentes redutores de lipídeo, terapêuticos gastrointestinais, terapêuticos de malária, agentes de hemicrânia, microbicidas, agentes para o tratamento de doença de Crohn, inibidores de metástase, preparações minerais, compostos ativos de aumento da motilidade, relaxants musculares, neurolépticos, compostos ativos paa o tratamento de osteoporose, otológicos, agentes de parkinson, fitofarmacêuticos, inibidores de bomba de próton, prostaglandinas, compostos ativos para o tratamento de hiperplasia da prostate benigna, compostos ativos para o tratamento de prurido, compostos ativos de psoríase, psicofarmacêuticos, recuperadores de radical livre, antagonistas de renina, terapêuticos de tireóide, compostos ativos para o tratamento de seborréia, espasmolíticos, alfa- e beta-simpatomiméticos, inibidores de agregação de plaqueta, inibidores de tirosina cinase, tranquilizantes, terapêuticos de úlcera, agentes para o tratamento de urolitíase, virustáticos, vitaminas, citocinas, citostáticos.

Compostos ativos

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[00145] Exemplos de compostos ativos adequados são acarbose, ácido acetilsalicílico, abacavir, aceclofenac, aclarubicina, aciclovir, actinomicina, adalimumab, adefovir, adefovir dipivoxil, adenosilmetionina, adrenalina e derivados de adrenalina, agalsidase alfa, agalsidase beta, alentuzumab, alfuzosina, alopurinol, almotriptano, alosetrona, alfacept, alprazolam, alprostadil, amantadina, ambroxol, amisulprida, anlodipina, amoxicilina, ácido 5aminossalicílico, amitriptilina, amprenavir, anagrelida, anacinra, anastrozol, androgênio e derivados de androgênio, apomorfina, aripiprazol, trióxido arsênico, artemeter, atenolol, atorvastatina, atosiban, azatioprina, ácido azeláico, derivados de ácido barbitúrico, balsalazida, basiliximab, beclapermina, beclometasona, bemiparin, benazepril, benzodiazepinas, beraprost, betahistina, bexaroteno, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprost, bismuto citrato, subsalicilato de bismuto, bosentan, toxina botulínica, brimonidina, brinzolamida, bromacepam, bromocriptina, budesonida, budipina, bufexamac, bumetanida, buprenorfina, bupropion, butizina, calcitonina, antagonistas de cálcio, carbonato de cálcio, dobesilato de cálcio, sais de cálcio, camazepam, candesartan, capecitabina, captopril, carbamazepina, carifenacina, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, cefalosporinas, cefditoreno, cefprozil, cefuroxima, celecoxib, cepecitabina, cerivastatina, cetirizina, cetrorelix, cetuximab, ácido quinodeoxicólico, clordiazepóxido, coriogonadotropina, ciclosporina, cidofovir, cilazapril, cimetidina, ciprofloxacino, cisplatina, cladribina, claritromicina, ácido clavulânico, clindamicina, clobazam, clobutinol, clonazepam, clonidina, clopidogrel, codeína, cafeíne, colestiramina, ácido cromoglícico, cotrimoxazol, cumarina e derivados de cumarina, cisteamina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, daclizumab, dalfopristina, danaparóide, dapiprazol, darbepoetina, defepriprona, desferroxamina,

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40/57 desipramina, desirudina, desloaratadina, desmopressina, desogestrel, desonida, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, didanosina, disoproxil, diazepam e derivados de diazepam, didanosina, diidralazina, diltiazem, dimenidrinato, sulfóxido de dimetila, dimeticona, dipivoxil, dipiridamol, dolasetrona, domperidona e derivados de domperidan, donepzil, dopamina, doxazosina, doxorubicina, doxilamina, diclofenac, divalproex, dronabinol, drospirenona, drotrecogin alfa, duloxetina, dutasterida, ebastina, econazol, efavirenz, eletripan, emidastina, entricitabina, enalapril, encepur, entacapon, enfurvirtid, efedrina, epinefrina, eplerenona, epoetina e derivados epoetina, eprosartan, eptifibatida, ertapenem, esomeprazol, estrogênio e derivados de estrogênio, etanercept, etenzamida, etinoestradiol, etofenamato, etofibrato, etofilina, etonorgestrel, etoposida, etoricoxib, exemestan, ezetimib, famciclovir, famotidina, faropenandaloxat, felodipina, fenofibrato, ácico fenofíbrico, fenoldopam, fentanil, fenticonazol, fexofenadina, finasterida, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluorouracila, fluoxetina, flurazepam, flurbiprofeno, flupirtina, flutamida, fluvastatina, folitropina, fomivirsen, fondaparinux, formoterol, fosfomicina, fosinopril, frovatriptan, furosemida, ácido fusídico, gabapentina, gadobenato, galantamina, galopamil, ganciclovir, ganirelix, gatifloxacina, gefitinib, genfibrozil, gemopatrilato, gentamicina, gepirona, gestagen e derivados de gestagen, ginkgo, glatiramer, glibenclamide, glimepridas, glipizidas, glucagon, glucitol e derivados de glucitol, glucosamina e derivados de glucosamina, antibióticos de glicosídeo, glutationa, glicerol e derivados de glicerol, hormônios de hipotálamo, goserelina, granisetrona, grepafloxacino, guanetidina, inibidores de girase, haemina, halofantrina, haloperidol, derivados de uréia como antidiabéticos orais, heparina e derivados de heparina, glicosídeos cardíacos, ácido hialurônico, hidralazina, hidroclorotiazida e derivados de hidroclorotiazida, hidroxiomeprazol,

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41/57 hidroxizina, ibritumomab, ibuprofeno, idarubicina, ifliximab, ifosfamida, iloprost, imatinib, imidapril, imiglucerase, imipramina, imiquimod, imidapril, indometacina, indoramina, infliximab, insulina, insulina glargin, interferons, irbesartan, irinotecan, isoconazol, isoprenalina, mononitrato de isorbeto, dinitrasto de isorbeto, itraconazol, ivabradinas, iodo e derivados de iodo, erva de São João, sais de potássio, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, lacidipina, lamivudina, lamotrigina, lansoprazol, laronidase, latanoprost, leflunomida, leminoprazol, lepirudina, lercanidipina, leteprinima, letrozol, levacetilmetadol, levetiracetam, levocetirizina, levodopa, levodropropizina, levofloxacino, levometadona, licofelona, linezolida, lipinavir, ácido lipóico e derivados de ácido lipóico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lodoxamida, lomefloxacino, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicam, losartan, lovastatina, lumefantrina, lutropina, sais de magnésio, antibióticos macrolídeos, mangafodipir, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozina, ácido mefenâmico, mefloquina, meloxicam, memantina, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesoprostol, mesuximida, metamizol, metaxalona, metformina, metadona, metotrexato, 5-amino-4oxopentanoato de metila, metilnaloxona, metilnaltrexona, fenidato de metila, metilprednisolona, metixeno, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, mibefradil, miconazol, mifepristona, miglitol, miglustad, milnacipran, minociclina, minoxidila, misoprostol, mitomicina, mizolastina, modafinila, moexipril, molsidomina, montelucast, moroctocog, morfinans, morfina e derivados de morfina, moxifloxacino, alcalóides de ergot, nalbufina, naloxona, naproxeno, naratriptan, narcotina, natamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfinavir, neostigmina, neramexan, nevirapina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflúmico, nilutamida, nimodipina, nimorazol, nimustina, nesiritida, nisoldipina, nizatidina, norfloxacino,

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42/57 novamina sulfona, noscapin, nistatina, ofloxacino, octotrida, olanzapina, olmesartan, olsalazina, oseltamivir, omapatrilato, omeprazol, omoconazol, ondansetrona, orlistato, oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxaliplatina, oxaprozina, oxcarbacepina, oxibutina, oxicodona, oxiconazol, oxibutimina, oxicodona, oximetazolina, palivizumab, palonosetrona, pantoprazol, paracetamol, parecoxib, paroxetina, pegaspargase, peg-interferon, pegfilgrastrim, penciclovir, penicilinas orais, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, antibióticos peptídeo, perindopril, perfenazina, petidina, extratos de planta, fenazona, feniramina, ácido fenilbutírico, fenitoína, fenotiazina, fenserina, fenilbutazona, fenitoína, pimecrolimus, pimozida, pindolol, pioglitazona, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, pirlindol, piroxicam, pitavastatina, posaconazol, pramipexol, prag/Lintida, pravastatina, prazosina, procaína, promazina, propiverina, propranolol, derivados de ácido propiônico, propilfenazona, prostaglandinas, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato, quinupristina, rabeprazol, ramipril, ranitidina, raloxifen, ranolazina, rapamicina, rasburicase, reboxetina, repaclinida, reproterol, reserpina, revofloxacino, ribavirina, rifampicina, riluzol, rimexolona, risedronato, risperidona, ritonavir, rituximab, rivastigmina, risatriptan, rofecoxib, ropinirol, ropivacaína, rosiglitazona, rotigotina, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rosuvastatina, rutosida e derivados de rutosida, sabadila, salbutamol, salicilatos, salmeterol, saperconazol, hormônios de tireóide, scopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralina, sevelamer, sibutramina, sildenafil, silicatos, sinvastatina, sirolimus, sitosterina, sotalol, ácido aspaglúmico, esparfloxacino, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanil, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptano, cloreto de suxametônio, tacrina, tacrolimus, tadalafil, taliolol, talsaclidina,

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43/57 tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, tegaserod, telitromicina, telmisartan, temoporfina, temozolomida, tenatoprazol, tenecteplase, teniposida, tenofovir, tenoxicam, teriparatida, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, teriparatida, terlipressina, tertatolol, testosterona e derivados de testosterona, tetraciclinas, tetrizolina, tezosentan, teobromo, teofilina, derivados de teofilina, tiamazol, tiamfenicol, tiotepa, fatores de crescimento thr., tiagabina, tiaprida, tibolona, ticlopidina, tilidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tiotrópio, tioxolona, tirazetam, tiropramida, trofiban, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, tolterodina, topiramato, topotecan, torasemida, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trastuzumab, travoprost, trazodona, trepostinila, triamcinolona e derivados de triancinolona, triantereno, trifluperidol, trifluridina, trimetazidina, trimetoprim, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, trovafloxacino, troxerutina, tulobuterol, tripsinas, tiramina, tirotricina, urapidila, ácido ursodeoxicólico, ácido ursodeoxicólico de teofilina, valaciclovir, valdecoxib, valganciclovir, ácido valpróico, valsartan, vancomicina, vardenafila, vecuronium cloreto de vecurônio, venlafaxina, verapamil, verteporfina, vidarabina, vigabatrina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidil, vitamina D e derivados de vitamina D, voriconazol, warfarina, nicotinato de xantinol, ximelagatran, xipamida, zafirlucast, zalcitabina, zaleplona, zanamivir, zidovudina, ziprasidona, ácido zoledrônico, zolmitriptan, zolpidem, zoplicon, zotepina e similares.

[00146] Se desejado, os compostos ativos podem também ser utilizados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados, e no caso de compostos ativos quirais tanto isômeros oticamente ativos e racematos ou misturas de diastereômeros podem

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44/57 ser empregados. Se desejado, as composições de acordo com a invenção podem também conter dois ou mais compostos ativos farmacêuticos.

Compostos Ativos de Peptídeo ou Proteína

[00147] A forma farmacêutica de acordo com a invenção é preferivelmente adequada para compostos ativos de peptídeo ou proteína que são formulados com uma substância designada ao composto ativo e promovendo a administração do composto ativo. As formulações adequadas são conhecidas, por exemplo, de WO 2005/007139.

Compostos ativos de peptídeo tendo um peso molecular Mw < 3000 [00148] Abarelix, angiotensina II, anidulafungina, antide, argipressina, azalina e azalina B, antagonista de bombesina, bradicinina, buserelina, cetrorelix, ciclosporina A, desmopressina, detirelix, encefalinas (leu-, met-) ganirelix, gonadorelina, goserelina, secretagogo de hormônio de crescimento, micafungina, nafarelina, leuprolida, leuprorelina, octreotida, orntida, oxitocina, ramorelix, secretina, somatotropina, terlipressina, tetracosactídeo, teverelix, triptorelina, tiroliberina, tirotropina ou vasopressina

Compostos ativos de proteína ou peptídeo tendo um peso molecular médio Mw de 3000 a 10 000

[00149] Calcitonina, corticotropina, endorfinas, fator de crescimento epitelial, glucagon, insulina, novolina, paratormônio, relaxina, prosomatostatina ou secretina de salmão.

Proteína ou peptídeo compostos ativos que têm um peso molecular comum Mw de mais de 10 000

[00150] Interferon (alfa, beta, gama), interleucinas (IL1, IL2), somatotropina, eritropoietina, fator de necrose de tumor (TNF alfa, beta), relaxina, endorfina, dornase alfa, hormônio estimulante de folículo (FSH), gonadotropina coriônica humana (HCG), fator de

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45/57 liberação de hormônio de crescimento humano (hGRF), hormônio luteinizante (LH) ou fator de crescimento epidérmico

Compostos ativos de ácido nucléico

[00151] A forma farmacêutica de acordo com a invenção é preferivelmente adequada para compostos ativos de ácido nucléico que são formulados com uma substância designada ao composto ativo e promovendo a administração do composto ativo. Por exemplo, as formulações adequadas são conhecidas de WO 2006/061069.

[00152] Os compostos ativos de ácido nucléico normalmente têm o objeto de causar uma interação no sítio alvo in vivo com DNA de células de mamífero, em particular células humanas que levam a uma estrutura de DNA modificada na célula ou muito geralmente a propriedades de célula modificadas. Terapia de gene pode ser principalmente mencionada aqui, cujo objetivo é o reparo de estruturas de gene defeituoso em doenças geneticamente relacionadas. Isto pode ser, por exemplo, uma inativação ou uma mudança de atividades de gene indesejadas, tal como, por exemplo, a atividade de telomerase em células de tumor. Também pode ser uma restauração de atividades de gene habitualmente presente em células saudáveis, por exemplo, a atividade de gene de p53, um gene suppressor de tumor intensivamente pesquisado há muito tempo conhecido. A invenção adequadamente se relaciona às formas farmacêuticas oralmente administráveis para compostos ativos de ácido nucléico, em particular para terapia de gene.

[00153] O composto ativo de ácido nucléico pode ser um DNA de filamento único ou duplo (ácido desoxirribonucléico) ou RNA (ácido ribonucléico) ou uma quimera de DNA-RNA, sendo possível para nucleotídeos sinteticamente modificados de ocorrência natural e/ou de ocorrência não-natural. O composto ativo de ácido nucléico pode estar presente na forma linear ou cíclica. Pode ser unidades de

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46/57 oligonucleotídeo, por exemplo, tendo um comprimento de 10 a 200 bases ou pares de base. Também pode ser unidades mais longas de, por exemplo, acima de 200 a 100 000, 500 a 10 000 ou 1000 a 5 000 bases ou pares básicos. Além da sequência que funciona como o composto ativo atual, por exemplo, uma sequência de ácido nucléico que está presente na célula alvo ou que deve ser substituída, as sequências de vetor também podem opcionalmente estar contidas no composto ativo de ácido nucléico que normalmente não está presente na célula alvo e não deveria interagir com esta.

[00154] Os sistemas de vetor com base, por exemplo, em DNA de filamento duplo são conhecidos os quais são com base em plasmídeos ou vetores com base em sistemas virais. Os vetores virais adenoassociados recombinantes (rAAV), por exemplo, são conhecidos.

[00155] Outros vetores de filamento duplo podem conter sequências promotoras ou de regulação de citomegalovírus (CMV) ou o vírus SV40. Outros vetores podem ser com base em DNA de filamento único que pode ser protegido contra degradação com a ajuda de elementos de RNA presos. Também conhecidos são os construtores de RDO I e RDO II, nos quais pedaços curtos de DNA, por exemplo, 30 a 60 bases, são fornecidos na terminação com pedaços curtos de RNA de 1 a 4 bases. Para aumento adicional na meia-vida ou a resistência a nuclease, os nucleotídeos de ocorrência não-natural podem ser inseridos no RNA ou DNA. Por exemplo, aqui átomos de oxigênio individuais podem ser substituídos por átomos de enxofre, tal que as pontes de fósforo-enxofre sejam obtidas (MSO). A variedade de formas de ácido nucléico adequado como vetores de reparo de gene ou substituição de gene, que pode ser empregada como compostos ativos dentro do significado da presente invenção, é descrita, por exemplo, em Nature Reviews Vol.4, 2003, pp. 679-689, Li Liu e outros. Os fragmentos de ácido nucléico são preferidos os quais

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47/57 essencialmente somente contêm a sequência de ácido nucléico que funciona como um composto ativo e nenhuma ou somente proporções pequenas de DNA de vetor.

[00156] O composto ativo de ácido nucléico pode estar presente em um complexo ou conjugado, por exemplo, com polímeros catiônicos ou proteínas tal como, por exemplo, anticorpos. A ligação de complexação ou conjugado pode ocorrer de modo reversível ou irreversível através de meios covalentes por ligação de ponte química ou por meios de valência secundária por forças Van der Waals, ligações iônicas, ligação hidrofóbica. As moléculas contidas no complexo ou conjugadas além do composto ativo de ácido nucléico, entretanto, não exibem nenhuma ação terapêutica e assim devem ser consideradas como auxiliares de formulação e não como um composto ativo ou partes do composto ativo.

[00157] O composto ativo de ácido nucléico opcionalmente pode ser formulado opcionalmente com a ajuda de proteínas ou peptídeos. Estes, entretanto, não exibem nenhuma ação terapêutica deles e assim serão considerados como auxiliares de formulação e não como um composto ativo ou partes do composto ativo.

[00158] Os ácidos nucléicos podem estar presentes, por exemplo, de acordo com WO 02/094983, na forma de um complexo com um anticorpo que especificamente se liga ao ácido nucléico, e de uma substância catiônica. Foi possível mostrar que esta medida pode contribuir com uma taxa de transfecção aumentada tanto in vitro quanto in vivo. Pode ser preferivelmente um caso aqui de anticorpos IgM ou anticorpos IgG monoclonais, que são completos ou alternativamente como fragmentos, fragmentos de anticorpo Fc, fragmentos de anticorpo Fab', fragmentos de anticorpo F(a,b)'2 ou meio fragmentos de anticorpo, porém os quais devem em cada caso conter pelo menos um sítio de ligação anti-DNA. A relação molecular

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48/57 de ácido nucléico para anticorpo anti-DNA pode ser, por exemplo, 1:20 a 1:5.

[00159] O composto ativo de ácido nucléico pode ter como seu objetivo, por exemplo, a terapia de hemofilifa e pode conter um gene de fator de coagulação de sangue, por exemplo, o gene de cDNA de fator IX de coagulação de sangue humano (vide, por exemplo, WO 03/028657 ou Palmer e outros, Blood, 1989, 73(2), pp. 438-445 ou Yao e outros, Proc Natl Acad Sci U S A, 1992, 89(8): pp. 3357-3361). Além da porção de gene terapeuticamente ativa, o composto ativo de ácido nucléico também pode conter um gene de indução de tolerância imune, tal como, por exemplo, o ligando Fas. O ligand Fas coexpresso ou seção de gene podem iniciar apoptose em células T, que podem ser especificamente ativadas depois da transferência de gene às células-alvo. Os vetores com relação a indução de apoptose em células de leucemia também serão inferidos de Walensky e outros, 2004, Activation of Apoptosis in Vivo by a Hydrocarbon-Stapled BH3 Helix, Science, 305, pp. 1466 - 1470.

[00160] O composto ativo de ácido nucléico pode conter, por exemplo, uma seção de gene, em particular a região promotora, do gene de telomerase humano. O vetor pGT62-codAupp de terapia de gene descrito em WO 99/38964, por exemplo, ou outro vetor derivável de WO 99/38964 é adequado para uma pessoa versada na técnica. O composto ativo de ácido nucléico pode conter uma seção de gene suppressor de tumor, por exemplo, o gene suppressor de tumor p53 ou fragmentos destes. US 6.451.593 B1 descreve princípios de construção para vetores de expressão para terapia de gene, que são adequados para a preparação de compostos ativos de ácido nucléico no significado da invenção.

EXEMPLOS

Parte A) Efeitos da neutralização parcial com lisina

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Teste de liberação dos péletes de teofilina de acordo com USP 28 < 711 > método paddle (= Aparelho 2)

Processo:

1. Os recipientes do aparato de liberação são cheios com 360 g/L cada de HCl a 0,1M (pH 1,2) e a temperatura do banho de água é ajustada para 37 ± 0,5°C.

2. O agitador de lâmina é mudado com uma taxa de rotação de 100 rpm.

3. 1g de péletes é adicionado a cada recipiente do aparato. Cuidado deve ser tomado que não haja nenhuma bolha de ar na superfície da pelota.

4. Depois de 120 min, 140 g/L de solução de tampão de fosfato (aquecida a 37°C) são adicionados, tal que o pH desejado resulte no volume final de 500 g/L: pH 5,5; 5,6; 5,7; 5,8 ou 7,0.

5. Determinação do tempo de 100% de liberação de composto ativo (fotometricamente em 271 nm, no procedimento de recirculação). Para resultados vide Tabela 1.

Tabela 1

	Péletes de Teofilina tendo um revestimento de 30% de intensidade de um copolímero de 50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico (EUDRAGIT® L 30 D-55), 90% de composto ativo liberado [min], processe de acordo com pá USP 28
	Exemplo A1 15% de neutralização parcial com lisina	Exemplo A2 15% de neutralização parcial com NaOH	Exemplo A3 nenhuma neutralização parcial
previament e 2h, pH 1.2,	+	-	+	-	+	-
pH 5,5	45	40	90	45	120	120
pH 5,6	30	28	50	30	60	60
pH 5,7	20	19	30	20	50	50
pH 5,8	18	17	20	18	30	30
pH 7,0	Liberação imediata de compost	o ativo

Exemplo A1. Formulação com lisina

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[00161] Os revestimentos de pélete com EUDRAGIT L 30 D 55 (dispersão de 30% de intensidade, compreendendo um copolímero de 50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico) parcialmente neutralizados com lisina. 30% de material seco de uma dispersão de polímero (copolímero de metacrilato de 50% em peso de ácido metacrílico e 50% em peso de acrilato de etila) é revestido em 100 g de péletes de teofilina, de Klinge Pharma, tendo o tamanho de partícula de 0,7 -1,0 mm usando as seguintes formulações. A aplicação de conteúdo seco total é 35,7% em peso com base na quantidade da batelada.

[00162] Para investigação de liberação de 90% em peso do composto ativo vide Tabela 1.

Materiais	(g)
EUDRAGIT® L 30 D-55	100,00
Lisina	3,69
Monoestearato de glicerila	1,50
Polissorbato 80	0,60
Água desmineralizada	132,81
Total	238,60

Parâmetros de pulverização no Hüttlin Mycrolab:

Bocal de borrifação

Taxa de borrifação

Pressão de borrifação

Microclima

Fluxo de ar de alimentação

Temperatura de ar de alimentação

Temperatura do produto

Tempo após secagem no aparato

Tempo de borrifação

0,6 mm g/min/kg

0,1 MPa (1,0 bar)

0,06 MPa (0,6 bar) m³

-39°C

-29°C min a 40°C

1,5 - 2 h

Secagem durante a noite em temperatura ambiente (TA)

Exemplo A2. Formulação com NaOH

[00163] O revestimento de pélete com EUDRAGIT® L 30 D 55 parcialmente neutralizado com NaOH. 30% de material seco de uma

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51/57 dispersão de polímero (copolímero de metacrilato de 50% em peso de ácido metacrílico e 50% em peso de acrilato de etila) é revestido em 100 g de péletes de teofilina, de Klinge Pharma, tendo o tamanho de partícula de 0,7 -1,0 mm usando as seguintes formulações. A aplicação de conteúdo seco total é 33,11% em peso com base na quantidade de batelada.

[00164] Para a investigação de liberação de 90% em peso do composto ativo vide Tabela 1.

Materiais	(g)
EUDRAGIT® L 30 D-55	100,00
NaOH	1,01
Monoestearato de glicerila	1,50
Polissorbato 80	0,60
Água desmineralizada	117,62
Total	220,73

Parâmetros de pulverização no Hüttlin Mycrolab:

Bocal de borrifação Taxa de borrifação Pressão de borrifação Microclima	0,6mm 27g/min/kg 0,1 MPa (1,0 bar) 0,06 MPa (0,6 bar)
Fluxo de ar de alimentação Temperatura de ar de alimentação Temperatura de produto Tempo após secagem no aparato Tempo de borrifação	20 m3 33 - 40°C 26 - 30°C 10 min em 40°C 1-1,5 h

Secagem durante a noite em temperatura ambiente.

Exemplo A3. Formulação sem neutralização parcial

[00165] Revestimento de pélete com EUDRAGIT L 30 D 55 sem neutralização parcial.

[00166] 30% de material seco de uma dispersão de polímero (copolímero de metacrilato de 50% em peso de ácido metacrílico e 50% em peso de acrilato de etilo) é revestido em 100 g de péletes de teofilina, de Klinge Pharma, tendo o tamanho de partícula de 0,7 -1,0

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52/57 mm usando as seguintes formulações. A aplicação de conteúdo seca total é 32,111% em peso com base na quantidade de batelada.

[00167] Para investigação de liberação de 90% em peso do composto ativo vide Tabela 1.

Materiais	(g)
EUDRAGIT® L 30 D-55	100,00
Monoestearato de glicerila	1,50
Polissorbato 80	0,60
Água desmineralizada	136,83
Total	238,93

Parâmetros de borrifação no MiniGlatt:

Bocal de borrifação 0,5 mm

Taxa de borrifação

Pressão de borrifação

- 2 g/min

0,08 MPa (0,8 bar)

Ar de alimentação

0,07 MPa (0,7 bar)

Temperatura de ar de alimentação 35 - 37°C

Temperatura do produto 32 - 33°C

Tempo após secagem no aparato

Tempo de borrifação min a 40°C cerca de 2 - 3 h

Secagem durante a noite em temperatura ambiente

Parte B) Formas farmacêuticas que têm uma camada de separação de três camadas e revestimentos de polímero opcionalmente parcialmente neutralizados com lisina

Preparação dos revestimentos

[00168] As péletes de teofilina de 710- 1250 pm de Klinge Pharma que tem um conteúdo de teofilina de 94,13% foram empregadas como um material de partida para todos os revestimentos.

Exemplo B1 (comparação, não de acordo com a invenção)

Formulação de EUDRAGIT® L 30 D-55 padrão:

[00169] Material seco de 15,0% de intensidade é borrifado em 100 g de péletes de teofilina, 710-850 pm, no Hüttlin Mycrolab usando uma suspensão de spray aquosa. Composição da suspensão: 66,7 g de

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EUDRAGIT® L 30 D-55, 2,0 g de citrato de trietila, 1,5 g de monoestearato de glicerila, 0,6 g de polissorbato 80. A liberação de composto ativo destas péletes de acordo com USP No 2 (pá) e conteúdo de composto ativo residual após 2 horas em HCl a 0,1N e subsequentemente tampão de fosfato pH 5,8 é:

Tempo	120 min	140 min	145 min
Espessura da camada MW total após suco gástrico [pm]	29 -38	18 -25	0 - 9
Composto ativo residual na formulação [%]	99,5	90,5	78,3

Exemplo B2 (comparação, não de acordo com a invenção)

Formulação contendo EUDRAGIT® L 30 D-55 e 15% de intensidade de lisina parcialmente neutralizada:

[00170] Material seco de 15,0% de intensidade é pulverizado sobre 100 g de péletes de teofilina, 710 -850 pm, no Hüttlin Mycrolab usando uma suspensão de spray aquosa. Composição da suspensão: 66,7 g de EUDRAGIT® L 30 D-55, 2,5 g de lisina, 2,0 g de citrato de trietila,

1,5 g de monoestearato de glicerila, 0,6 g de polissorbato 80. A liberação de composto ativo e conteúdo de composto de ativo residual destas péletes de acordo com USP No. 2 (pá) durante 2 horas em HCl a 0,1N e subsequentemente tampão de fosfato pH 5,8 é:

Tempo	120 min	140 min	145 min
Espessura da camada MW total após suco gástrico [pm]	18 -38	19 - 33	9 - 35
Composto ativo residual na formulação [%]	93,7	71,0	56,4

Exemplo B3 (comparação, não de acordo com a invenção)

[00171] Formulação contendo EUDRAGIT® L 30 D-55 e HPMC como uma camada de separação de camada única:

A) 10,0 g de HPMC (Methocel E 5) são dissolvidos em

132,9 g de água desmineralizada. Uma aplicação de spray é realizada em 100 g de péletes de teofilina, 710 -850 pm, no Hüttlin Mycrolab. [00172] Subsequentemente, a suspensão de spray do Exemplo 1 é pulverizada sobre 100 g dos péletes de A.)

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[00173] A liberação de composto ativo e conteúdo de composto ativo residual destas péletes de acordo com USP No. 2 (pá) durante 2 horas em HCl a 0,1N e subsequentemente tampão de fosfato pH 5,8 é:

Tempo	120 min	140 min	145 min
Espessura da camada MW total após suco gástrico [pm]	24 - 35	8 - 15	0
Composto ativo residual na formulação [%]	99,4	81,0	36,6

Exemplo B4 (de acordo com a invenção)

[00174] Formulação contendo EUDRAGIT® L 30 D-55 e

HPMC/ácido cáprico/HPMC como uma camada de separação de três camadas:

B.) 5,0 g de HPMC (Methocel E 5) é dissolvido em 66,4 g de água desmineralizada e pulverizado em 100 g de péletes de teofilina, 710 -850 pm, no Hüttlin Mycrolab,

C) 5,0 g de ácido cáprico são dissolvidos em 61,7 g de etanol abs. e pulverizado em 100,0 g de péletes de B.), igualmente no Hüttlin Mycrolab

D.) 5,0 g de HPMC (Methocel E 5) é dissolvido em 66,4 g de água desmineralizada e novamente pulverizado em 100 g de péletes de C.)

[00175] Subsequentemente, a suspensão de spray do Exemplo 1 é aplicada a 100 g de péletes D.)

[00176] A liberação de composto ativo e conteúdo de composto ativo residual destes péletes de acordo com USP No 2 (pá) 2 horas em HCl a 0,1N e subsequentemente tampão de fosfato pH 5,8 é:

Tempo	120 min	140 min	145 min
Espessura da camada MW total após suco gástrico [pm]	34 -51	4 - 19	0 - 12
Composto ativo residual na formulação [%]	99,4	93,6	80,4

Exemplo B5 (não de acordo com a invenção)

[00177] Formulação contendo EUDRAGIT® L 30 D-55 parcialmente neutralizado com 15% de lisina e HPMC como uma camada de

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55/57 separação de camada único:

A) 10,0 g de HPMC (Methocel E 5 Premium) são dissolvidos em 132,9 g de água desmineralizada e subsequentemente pulverizado em 100 g de péletes de teofilina, 710 -850 pm, no Hüttlin Mycrolab.

[00178] Subsequentemente, a suspensão de spray de Exemplo 2 é aplicada a 100 g de péletes A.)

[00179] A liberação de composto ativo e conteúdo de composto ativo residual destas péletes de acordo com USP No 2 (r por) 2 horas em HCl a 0,1N e subsequentemente tampão de fosfato pH 5,8 é:

Tempo	120 min	140 min	145 min
Espessura da camada MW total após suco gástrico [pm]	21 - 42	5 - 20	0 - 18
Composto ativo residual na formulação [%]	97,2	43,1	20,9

Exemplo B6 (de acordo com a invenção)

[00180] Formulação contendo EUDRAGIT® L 30 D-55 parcialmente neutralizado com 15% de lisina e HPMC/ácido cáprico/HPMC como uma camada de separação de três camadas:

B.) 5,0 g de HPMC (Methocel E 5 Premium) são dissolvidos em 66,4 g de água desmineralizada e pulverizados em 100 g de péletes de teofilina, 710 -1250 pm, no Hüttlin Mycrolab,

C) 5,0 g de ácido cáprico são dissolvidos em 61,7 g de etanol abs. e pulverizados em 100,0 g de péletes de B.), igualmente no Hüttlin

D.) 5,0 g de HPMC (Methocel E 5 Premium) são dissolvidos em 66,4 g de água desmineralizada e novamente pulverizados em 100 g de péletes de C.)

[00181] Subsequentemente, a suspensão de spray de Exemplo 2 é pulverizada em 100 g de péletes D.)

[00182] A liberação de composto ativo e conteúdo de composto ativo residual destas péletes de acordo com USP No 2 (pá) durante 2

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56/57 horas em HCl a 0,1N e subsequentemente tampão de fosfato pH 5,8 é:

	120 min	140 min	150 min
Espessura da camada MW total após suco gástrico [pm]	24 - 38	0	0
Composto ativo residual na formulação [%]	97,3	81,7	16,6

Teste de separação de película.

[00183] 250 mg de cada uma dos péletes dos Exemplos B1- B6 são agitados em 700 g/L de HCl a 0,1 N durante 2 horas de acordo com USP No. 2 (pá) e subsequentemente ajustado a pH 5,8 com solução de NaaPO4. A amostragem de cerca de 10 péletes é realizada após 120 min (antes de retamponamento), após 140, 145 min, e após 150 min (tampão de fosfato pH 5,8).

[00184] Os péletes úmidos são postos em um tecido absorvente e secos em RT. Subsequentemente, a superfície e fragmentos dos péletes são investigados em microscópio eletrônico de varredura (REM) e a espessura de camada restante é determinada.

[00185] A avaliação do conteúdo de composto ativo residual contra densidades de camada:

Q

O

CO

Exemplo	B1	B2	B3	B4	B5	B6
Parcialmente neutralizado com lisina	-	+	-	-	+	+
1-camada	-	-	+	-	+	-
3-camada	-	-	-	+	-	+
EUDRAGIT® L 30 D-55 espessura de camadas após retamponamento durante 20 min	+++	+++	++	++	++	+
Composto ativo residual em formulação após 140 min, (20 min após retamponamento) em [%]	90,5	71,0	81,0	93,6	43,1	81,7

+ = nenhuma camada de

EUDRAGIT® L30 D-55 em (0 a

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57/57 menos do que 5 pm) ++ = camada de EUDRAGIT® L30 D-55 fina (de 5 a cerca de 20 pm) +++ = camada de EUDRAGIT® L30 D-55 grossa (superior a 20-cerca de 45 pm)

Claims (19)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Forma farmacêutica, compreendendo:

   um núcleo contendo composto farmaceuticamente ativo, que é coberto com uma camada de revestimento de um copolímero de (met)acrilato resistente ao suco gástrico, solúvel em suco intestinal, sendo que entre o núcleo e a camada de revestimento está situada uma camada de separação, compreendendo um polímero solúvel em água de formação de película, a dita forma farmacêutica sendo caracterizada pelo fato de que a camada de separação é designada ser pelo menos duas camadas, uma camada interna que contém uma substância repelente de água e na mesma nesta uma camada que contém o polímero solúvel em água de formação de película que está presente;

   sendo que a camada de separação é designada para ser três camadas, duas camadas do polímero solúvel em água de formação de película que inclui uma camada que contém a substância repelente de água;

   sendo que o polímero de formação de película, solúvel em água compreende derivado de celulose não-iônicos, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, e carboximetilcelulose de sódio, polissacarídeos, tais como amido, amilose, alginato, pectina, xantana e gelatinas, polietileno glicóis e/ou polivinilpirrolidona;

   sendo que a base contida é uma base catiônica, orgânica que tem um peso molecular de mais de 150 ou lisina; e compreende histidina, arginina, uma poliistidina, uma poliarginina, uma polilisina, um fosfolipídeo, tal como fosfatidilcolina, um ribonucleosídeo ou um deoxirribonucleosídeo, uma base de excipients tensoativos catiônicos ou emulsificantes.
2. 2. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero de formação de película ,

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   2/4 solúvel em água é uma hidroxipropilmetilcelulose que tem uma viscosidade de 1 a 20 mPa.s, com base em uma solução de 1% de intensidade (peso/peso).
3. 3. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as camadas do polímero de formação de película, solúvel em água em cada caso compõe 1 a 50% em peso com base no peso do núcleo contendo composto farmaceuticamente ativo.
4. 4. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a substância repelente de água é um álcool graxo C8-C24, um éster de C8 - a C24álcoóis graxos com ácidos orgânicos, um C8 a C24- ácido graxo, tais como, por exemplo, ácido esteárico ou ácido cáprico, um éster de C8 a C24- ácidos graxos com álcoois ou poliálcóois, tais como, por exemplo, monoestearato de glicerol ou diestearato de glicerol.
5. 5. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a camada da substância repelente de água compõe 0,1 a 25% em peso com base no peso do núcleo contendo composto faramceuticamente ativo.
6. 6. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o polímero de formação de película, solúvel em água tem uma solubilidade em água desmineralizada de pelo menos 50 g/l a 20°C.
7. 7. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a substância repelente de água tem uma solubilidade em acetona de pelo menos 50 g/l a 20°C.
8. 8. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o revestimento de polímero solúvel em suco intestinal, resistente a suco gástrico, é um

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   3/4 copolímero de (met)acrilato aniônico, consistindo em unidades polimerizadas de radical livre de 25 a 95% em peso de C1 -a C4ésteres de alquila de ácido acrílico ou metacrílico e 5 a 75% em peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo aniônico.
9. 9. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o copolímero de (met)acrilato aniônico consiste em unidades -polimerizadas de radical livre de 40 a 60% em peso de ácido metacrílico e 60 a 40% em peso de metacrilato de metila ou 60 a 40% em peso de acrilato de etila.
10. 10. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o copolímero de (met)acrilato aniônico do revestimento é completamente ou proporcional e parcialmente neutralizado no total por meio de uma base.
11. 11. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que os grupos aniônicos do copolímero de (met)acrilato são neutralizados no total para 0,1 a 25%.
12. 12. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que arginina ou lisina e arginina são contidas como agentes neutralizantes parciais.
13. 13. Forma farmacêutica, de acordo com as reivindicações 10 a 12, caracterizada pelo fato de que o revestimento de polímero contém lisina e/ou arginina em combinação com 5 a 25% em peso de um plastificante com base no polímero.
14. 14. Forma farmacêutica, de acordo com as reivindicações 10 a 13, caracterizada pelo fato de que o revestimento de polímero contém arginina e/ou lisina em uma concentração de 10 a 30% em peso com base no polímero.
15. 15. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que o núcleo contém

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    4/4 um composto faramceuticamente ativo e uma substância designada para o composto farmaceuticamente ativo, promovendo a administração do composto farmaceuticamente ativo.
16. 16. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o composto farmaceuticamene ativo é um peptídeo, uma proteína, um ácido nucléico ou um polissacarídeo ou um derivado das classes de substância mencionadas.
17. 17. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que está presente na forma de uma forma farmacêutica multiparticulada, de comprimidos contendo pelota, minicomprimidos, cápsulas, sachês, comprimidos efervescentes ou sucos inspissou sucos.
18. 18. Processo para produção de uma forma farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é de uma maneira conhecida per se por meio de processos farmaceuticamente habituais, tal como compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinterizados, extrusão e arredondamento subsequente, granulação úmida ou seca ou peletização direta ou por ligação de pós (formação de camadas de pó), por pulverização de suspensões ou soluções sobre contas livres de composto ativo ou núcleos neutros (non pareils) ou partículas contendo composto ativo e por meio de aplicação do revestimento de polímero no processo de pulverização ou através de granulação de leito fluidizado.
19. 19. Uso de uma forma farmacêutica, que apresenta uma camada de separação de três camadas, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para formulação de formas farmacêuticas para compostos ativos de proteína, peptídeo, ácido nucléico ou polissacarídeo ou derivados dos mesmos.