JP2005531649A - pH−感受性ポリマー - Google Patents
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Abstract
Description
上記で引用された文献のリスト
1. M. Watanabe, Y. Kosaka, K. Sanui, N. Ogata, K. Ogushi及びT. Yoden. On the mechanism of polyelectrolyte-induced structural reorganization in thin molecular films. Macromolecules, 20: 454-456 (1987)。
2. N. Murthy, J.R. Robichaud, D.A. Tirrell, P.S. Stayton及びS. Hoffmann. The design and synthesis of polymers for eukaryotic membrane disruption. J. Controlled Release, 61: 137-143 (1999)。
3. R. Duncan, P. Ferruti, D. Sgouras, A. Tuboku-Metzger, E. Ranucci及びF. Bignotti. A polymer-Triton X-100 conjugate capable of pH-dependent red blood cell lysis: A model system illustrating the possibility of drug delivery within acidic intracellular compartments. J. Drug Targeting, 2: 341-347 (1994)。
4. S.C. Richardson, N.G. Pattrick, Y.K. Stella Man, P. Ferruti及びR. Duncan. Poly(amidoamine)s as potential nonviral vectors: ability to form interpolyelectrolyte complexes and to mediate transfection in vitro. Biomacromolecules, in press (2001)。
5. M.E. Eccleston, M. Kuiper, F.M. Gilchrist及びN.K.H. Slater. pH-responsive pseudo-peptides for cell membrane disruption. J. Controlled Release, 69: 297-307 (2000)。
6. T. Chen, L.S. Choi, S. Einstein, M.A. Klippenstein, P. Scherrer及びP.R. Cullis. Proton-induced permeability and fusion of large unilamellar vesicles by covalently conjugated poly(2-ethylacrylic acid). J. Liposome Res., 9: 387-405 (1999)。
7. J.L. Thomas及びD.A. Tirrell. Polyelectrolyte-sensitized phospholipid vesicles. Acc. Chem. Res., 35: 336-342 (1992)。
8. X. Guo及びF.C. Szoka Jr. Steric stabilization of fusogenic liposomes by a low-pH sensitive PEG-diortho ester-lipid conjugate. Bioconjugate Chem., 12: 291-300 (2001)。
9. C.A. Lackey, N. Murthy, O.W. Press, D.A. Tirrell, A.S. Hoffmann及びP.S. Stayton. Hemolytic activity of pH-responsive polymer-streptavidin bioconjugates. Bioconjugate Chem., 10: 401-405 (1999)。
10. V. Bulmus, Z. Ding, C.J. Long, P.S. Stayton及びA.S. Hoffman. Site-specific polymer-streptavidin bioconjugate for pH-controlled binding and triggered release of biotin. Bioconjugate Chem., 11: 78-83 (2000)。
11. P.S. Stayton, N. Murthy, C. Lackey, C. Cheung, R. To, O. Press及びA.S. Hoffman. Bioinspired polymers designed to enhance intracellular delivery of biotherapeutics. Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 27: 7330 (2000)。
12. C.A. Lackey, N. Murthy, P.S. Stayton, O.W. Press, A.S. Hoffman及びD.A. Tirrell. Enhancement of endosomal release and toxic activity of ricin A chain by a pH-sensitive polymer. Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 26: 815-816 (1999)。
13. C.A. Lackey, O.W. Press, A.S. Hoffman及びP.S. Stayton. pH-sensitive polymer-protein complexes for control of intracellular trafficking of biomolecular therapeutics. Polym. Mater. Sci. Eng., 84 (2001)。
14. K.M. Eum, K.H. Langley及びD.A. Tirrell. Quasi-elastic and electrophoretic light scattering studies of the reorganization of dioleoylphosphatidylcholine vesicle membranes by poly(2-ethylacrylic acid). Macromolecules, 22: 2755-2760. (1989) 。
課題及び解決
生分子又は活性薬剤学的成分を細胞質へ、及びそこから場合によりエンドソームを経て細胞核へ導入することは、物質がリソソームへの通行(に進入すること)を防止する膜−不安定化(膜−破壊)剤を必要とし、そこでそれらは化学的に分解されうるか又は不活性化されうる。それゆえ興味深いポリマーは、エンドソーム中で優勢であるような、pH 6.5周辺又は未満の僅かに酸性のpH値で細胞膜の不安定化(破壊)をまねくが、しかし細胞の外側で生じるような、pH 7.4周辺の生理学的なpH値で実質的に膜溶解効果が欠けている(を有しない)。
メタクリル酸単位 20〜65質量%、25〜65質量%及び
(メタ)アクリル酸のC1−〜C18−アルキルエステルの単位 80〜35質量%、75〜35質量%
から構成される(メタ)アクリル酸コポリマーであるpH−感受性ポリマーにより解決され、
前記ポリマーは1 000〜50 000g/molの範囲内の分子量を有し、
かつヒト赤血球を用いる細胞毒性試験において150μg/mlの濃度で、pH 5.5で少なくとも60%の溶血及びpH 7.4で5%未満の溶血を引き起こす
ことにより特徴付けられる。
発明の具現
(メタ)アクリレートコポリマー
本発明は
特にpH 6.5未満のpH値で膜溶解性、溶血性又は細胞毒性を有するpH−感受性ポリマーに関するものであり、前記ポリマーは
メタクリル酸単位 20〜65質量%及び
(メタ)アクリル酸のC1−〜C18−アルキルエステルの単位 80〜35質量%
から構成される(メタ)アクリレートコポリマーであり、
(メタ)アクリル酸のC1−〜C18−アルキルエステル、特に(メタ)アクリル酸の線状又は分枝鎖状のC1−〜C18−アルキルエステルは、例えば次のものである:
アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、ビニルアクリレート、プロピルアクリレート、ブチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、オクチルアクリレート、デシルアクリレート、ドデシルアクリレート、ミリスチルアクリレート、ラウリルアクリレート、セチルアクリレート、ステアリルアクリレート、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、プロピルメタクリレート、ブチルメタクリレート、イソブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、2−エチルヘキシル−(メタ)アクリレート、フェニルメタクリレート、オクチルメタクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルメタクリレート、ミリスチルメタクリレート、ラウリルメタクリレート、セチルメタクリレート、ステアリルメタクリレート。
(メタ)アクリレートコポリマー変型
本発明のために適しており、かつ好ましいのは、次のものから構成される(メタ) アクリレートコポリマーである:
メタクリル酸単位40〜60質量%、特に45〜55質量%、例えば50質量%及びエチルアクリレート単位60〜40質量%、特に55〜45質量%、例えば50質量%(EUDRAGIT(R) L100-55タイプ)。
メタクリル酸単位40〜60質量%、特に45〜55質量%、例えば50質量%及びエチルアクリレート単位60〜30質量%、特に45〜35質量%、例えば50質量%及びブチルメタクリレート2〜20質量%、例えば10質量%。
メタクリル酸単位40〜60質量%、特に45〜55質量%、例えば50質量%及びアクリル酸エチル単位60〜40質量%、特に55〜45質量%、例えば50質量%及びアクリル酸又はメタクリル酸のC8−〜C16、好ましくはC8〜C12−アルキルエステル、好ましくはドデシルメタクリレート0.1〜2質量%。前記コポリマーは好ましくはドデシルメルカプタン5〜15質量%又は2−エチルヘキシルチオグリコレート2〜10質量%の存在で製造されることができ、従ってその性質は変化する。
分子量
分子量は例えば粘度測定法又はゲル排除クロマトグラフィー(GPC)により決定されることができる。
溶血活性(溶血)が5%を上回る場合に、細胞毒性効果があると言われる。溶血活性は、pH 7.4で5%未満であるべきであり、かつpH 5.5で高くかつ、例えば、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%又は少なくとも60%であるべきである。この効果が1×108RBC/mlの赤血球濃度に対して、1ml当たりコポリマー20〜300、好ましくは50〜250、特に100〜200μgの容易に投薬されるコポリマー濃度で到達される場合に有益である。
マクロファージタイプの細胞への細胞毒性効果
細胞崩壊がおそらく主としてコポリマーと外側細胞膜との相互作用を通して行われるであろう赤血球に対比して、マクロファージ様の細胞タイプはコポリマーの活性な取り込みが可能であるので、他の相互作用はこの場合に細胞崩壊を引き起こしうることが想定されるべきである。好ましい(メタ)アクリレートコポリマーは、マウスマクロファージ様の細胞タイプJ774A.1を用いるMTT試験又はLDH試験(乳酸デヒドロゲナーゼ試験)において(例5参照)、低い又はゼロの細胞崩壊又は毒性を示すものである。細胞系J774A.1は、例えば、菌株の公的収集機関ATCC(America Type Culture Collection、Manassas、VA 20108)からNo. TIB-67 (J774A.1 マウス細胞;不死化されたマクロファージ様細胞(腫瘍性ではない)のもとに入手可能である;次も参照:Ralph P他. Lysozyme synthesis by established human and murine histiocytic lymphoma cell lines. J. Exp. Med. 143: 1528-1533、1976 PubMed: 76192838。
MTT試験(マクロファージタイプの細胞系の細胞の阻害):
比色試験は黄色のMTT染料(MTT=3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)を暗青色のホルマザン生成物に還元する生きている細胞を検出する。試験は細胞毒性、細胞増殖及び細胞活性化を検出するのに適している(例えば、T. Mosmann. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays, J. Immunol. Meth. 65:55-63 (1983)参照)。
pH−感受性ポリマー又は(メタ)アクリレートコポリマーの製造
pH−感受性ポリマーはブロック、ビード又は乳化重合及びポリマーの排出により重合開始剤及び分子量調節剤の存在でのモノマーのフリー−ラジカル重合により製造される。原則として適している他の製造方法は基移動重合(GTP)又は原子移動ラジカル重合(ATRP)でもある(例えば、Matyjaszewski, K.他, Chem. Rev. 2001, 101, 2921-2990参照)。生じるポリマー構造はランダムコポリマー又はブロックコポリマーである。
複合体/錯体
pH−感受性ポリマーは薬剤学的に有効な天然又は合成の生分子又は活性薬剤学的成分との複合体又は錯体の形で意図される通りであってよい。複合体又は錯体は、化学結合により共有結合形でか又はファンデルワールス力、イオン結合、疎水性結合を介して副原子価を通して可逆的に又は不可逆的に製造されることができる。
使用
pH−感受性ポリマーはエンドソーム中への取り込み及びその後のその不安定化又は溶解を介して細胞の内部へ放出される天然又は合成の生分子又は活性な薬剤学的な成分のための担体、複合体/錯体として使用されることができる。
可能な障害:
ガン、感染(HIVを含めて)、心臓血管性障害(例えば動脈硬化症)、関節炎、神経変質性(neurodegenerative)障害(パーキンソン症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病)、遺伝関連性酵素−欠損性障害、B及びC型肝炎、膵臓線維症、高コレステロール血症、ダウン症候群、筋ジストロフィー、自己免疫疾患、帯状疱疹及びヘルペス、乾癬、CMV網膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糖尿病。
1.障害、状態、物理的な損傷又は病理学的な徴候を、治癒するか、軽減するか、防止するか又は診断するため。
2.体又は精神的な状態の条件、体質又は機能を明らかにするため。
3.ヒト又は動物の体により産生される活性物質又は体液を置き換えるため。
4.病原、寄生虫又は外因性物質を撃退するか、排除するか又は無害にするため、又は
5.体又は精神的な状態の条件、体質又は機能に影響を及ぼすため。
性質の修正
a)他の分子を結合させることによる配座への影響
赤血球及び/又はマクロファージタイプの細胞又はその物理的な性質に関する(メタ)アクリレートコポリマーの性質、例えば毒性又は膜溶解の活性は、共有結合形か又は他の分子、特に配座−変更剤、例えば染料、特に疎水性染料、例えばローダミンBとの副原子価結合により変性されることができる。カルボキシル基含有(メタ)アクリレートコポリマーのための適している結合方法は当業者に公知である。
メタクリル酸単位 25〜65質量%及び
(メタ)アクリル酸のC1−〜C12−アルキルエステルの単位 75〜35質量%、
から構成され、染料と、好ましくは疎水性染料と、特にローダミンBで変性されたか又は結合された(メタ)アクリレートコポリマーを得ることが可能である。
アクリル酸エチル単位60〜40質量%
から構成され、染料、好ましくは特に疎水性染料、特にローダミンBで変性された(メタ)アクリレートコポリマーが好ましい。
b)分子間架橋による錯体の製造
(メタ)アクリレートコポリマーのカルボキシル基は化学的に反応性であり、かつ分子間架橋により錯体を製造することを用いる変性に適している。ゆえに、例えば、SH基はNH2−CH2−CH2−SHでの化学変性による(メタ)アクリレートコポリマー中へ相対的に簡単に導入されることができる。
コポリマーA:
メタクリル酸 50質量%及び
メタクリル酸メチル 50質量%
のコポリマー。
質量平均分子量=Mw約25 000。
コポリマーB:
メタクリル酸 50質量%及び
アクリル酸エチル 50質量%
のコポリマー。
質量平均分子量=Mw約25 000。
コポリマーC:
メタクリル酸 30質量%、
アクリル酸エチル 35質量%及び
アクリル酸メチル 35質量%
のコポリマー。
質量平均分子量=Mw約25 000。
コポリマーD:
メタクリル酸 30質量%、
メタクリル酸メチル 70質量%
のコポリマー。
質量平均分子量=Mw約25 000。
コポリマーE(本発明によらない)
メタクリル酸 10質量%、
メタクリル酸メチル 45質量%及び
アクリル酸メチル 45質量%
のコポリマー。
質量平均分子量=Mw約25 000。
コポリマーL−100(EUDRAGIT(R) L、本発明によらない)
メタクリル酸 50質量%及び
メタクリル酸メチル 50質量%
のコポリマー。
質量平均分子量=Mw約100 000。
コポリマーL−100−55(EUDRAGIT(R) L100-55、本発明によらない)
メタクリル酸 50質量%及び
アクリル酸エチル 50質量%
のコポリマー。
質量平均分子量=Mw約250 000。
コポリマーS−100(EUDRAGIT(R) S100、本発明によらない)
メタクリル酸 30質量%及び
メタクリル酸メチル 70質量%
のコポリマー。
質量平均分子量=Mw約100 000。
例1:
pH転移範囲(可溶性ないし不溶性)。
例2:
pH 7.4での濃度依存性の溶血活性
ヒト赤血球での細胞毒性試験はMurthy他による方法に基づく方法により実施した(N. Murthy, J.R. Robichaud, D.A. Tirrell, P.S. Stayton及びS. Hoffman. The design and synthesis of polymers for eukaryotic membrane disruption. J. Controlled Release, 61: 137-143 (1999))。
コポリマーB及びCは、pH 7.4で500μg/ml及びそれ以上で5%又はそれ以上の溶血活性(毒性しきい値)を示す。コポリマーB、C、D及びEは2,500μg/mlで5%以上の溶血活性を示す。コポリマーBの溶血活性はこの場合にC及びDの溶血活性よりも少ない。
例3:
pH 5.0及びpH 5.5での異なる濃度のコポリマーB及びCの溶血効果。
コポリマーBはpH 5.0で及びpH 5.5で、ことのほか25及び50μg/mlの低い濃度でコポリマーCよりも溶血性である。双方のコポリマーはpH 5.5及び150μg/mlで極めて活性である。
例4:
150μg/mlのコポリマー濃度及び多様なpH値での溶血効果。
コポリマーB、C及びL100−55は、5.5〜6.0のpH範囲内で150μg/mlの濃度で強い溶血活性を示す。コポリマーの全てが、コモノマーとしてアクリル酸エチルを含有する。しかしながら、L100-55のMwは適用のためには高すぎる。
例5:
目的はマクロファージ細胞タイプへのコポリマーの効果を調査することであった。細胞崩壊がおそらくコポリマーと外側の細胞膜との相互作用を通して主として行われるであろう赤血球と対比して、マクロファージ細胞タイプはコポリマーの活性な取り込みを可能にするので、他の相互作用がこの場合に細胞崩壊又は他の毒性効果を引き起こすことができることが想定されなければならない。細胞崩壊又は他の毒性効果の決定が相対的に不正確なので、2つの試験系が組み合わされる:細胞増殖を評価するためのMTTアッセイ及び細胞の壊死を評価するためのLDHアッセイ(生存している細胞についてのMTT試験及び死んだ細胞についてのLDH試験)。
MTT試験
MTT試験(マクロファージタイプの細胞系の細胞増殖の阻害)。
LDH試験
比色試験は死んだ細胞により放出された乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)活性を検出する。前記試験はマイクロタイタープレート中でJ774細胞を用いるMTT試験に類似して実施される。48h恒温保持後、上澄み液の4μlの部分を商業的に入手可能なLDH試験キットでLDH活性について試験する。評価はコポリマーの添加なしでの対照実験における100%細胞崩壊(毒性)に関して行う。100%値はTriton X-100の存在での細胞アリコートの恒温保持後にこの場合に完全な細胞崩壊が測定される。
MTT試験及びLDH試験において得られた測定結果は定性的に一致する。コポリマーBは低い濃度においてでさえJ774について最も毒性である。毒性効果はコポリマーA及びDについて検出可能ではなかった。例4において赤血球の制限された溶血を引き起こすコポリマーEは、0.5mg/mlの濃度のJ774細胞について毒性であることを証明する。コポリマーCは0.5mg/mlの濃度のJ774細胞について僅かに毒性であることを証明する。
例6
コポリマーA〜EのpH依存性の配座の変化(転移)。
ピレン蛍光
蛍光染料ピレンは異なるpH値でのpH−感受性ポリマーの転移を追うために使用されることができる(例えば: K. Kalyanasundaram及びJ.K. Thomas. Environmental effects on vibronic band intensities in pyrene monomer fluorescence and their application in studies of micellar systems. J. Am. Chem. Soc. 99:2039-2044 (1977)参照)。
コポリマーA及びB(メタクリル酸50質量%)はpH 7.4〜pH 5.5の最も著しい転移を示し、コポリマーC及びD(メタクリル酸30質量%)が続く。コポリマーE(メタクリル酸10質量%)は、事実上転移挙動を示さない。転移挙動は、コポリマーのメタクリル酸含量とは相関するがコポリマーの溶血活性(例2及び4参照)とは相関しないように思われる。
例7
コポリマーBと染料Lissamine(R)(ローダミンB)との結合
試験を、K. Abdellaoui, M. Boustta, M. Vert, H. Morjani, M. Manfait. (1998) Eur J Pharm Sci 6, 61-73に記載されているようにして、次の修正を伴い実施する。カルボキシル基−活性剤N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)を、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)により置換した。4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)及びトリエチルアミンを触媒量で添加する。反応を4日間実施する。
コポリマーBへのローダミン結合は溶解度特性の顕著な変化を引き起こす。約pH 5.6からpH 5.3での100%不溶解度への急上昇が存在する。これとは異なり、結合されていないコポリマーBはpHが4.2であるまで100%不溶解度を示さない。この範囲内の上昇は約pH 5.3からあまり急激ではなく明確に行われる。
例8
製造方法:一例は製造方法1及び2のそれぞれについて与えられる。比例した量を、以下の[表9]に示されるように変化させることができる。
蒸留水1 430g、ラウリル硫酸ナトリウム3.78g、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート12.6g及び蒸留水20g中に溶解させたペルオキソ二硫酸アンモニウム1.26gを、還流冷却器、撹拌機及び供給容器を備えた2 lの容積を有する反応容器中へ導入した。81℃で、
アクリル酸エチル 270g
メタクリル酸 270g
2−エチルヘキシルチオグリコレート 27g
からなるモノマー混合物を、2.5時間に亘って溶液中へ計量供給した。
製造方法2
蒸留水774g、ラウリル硫酸ナトリウム1.092g及び蒸留水10g中に溶解させたペルオキソ二硫酸ナトリウム1.4gを、還流冷却器、撹拌機及び供給容器を備えた2 lの容積を有する反応容器中へ導入した。75℃で、
アクリル酸メチル 390g
メタクリル酸メチル 150g
メタクリル酸 60g
ラウリル硫酸ナトリウム 1.008g
ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート 7g
2−エチルヘキシルチオグリコレート 30g
蒸留水 820.99g
からなるエマルジョンをこの溶液中へ4時間に亘って計量供給した。
Claims (17)
- メタクリル酸単位 20〜65質量%及び
(メタ)アクリル酸のC1−〜C18−アルキルエステルの単位 80〜35質量%
から構成される(メタ)アクリレートコポリマーであるpH−感受性ポリマーにおいて、
1 000〜50 000g/molの範囲内の分子量を有し、
かつヒト赤血球を用いる細胞毒性試験において150μg/mlの濃度で、pH 5.5で少なくとも60%の溶血及びpH 7.4で5%未満の溶血を引き起こす
ことを特徴とする、pH−感受性ポリマー。 - メタクリル酸単位 40〜60質量%及び
アクリル酸エチル単位 60〜40質量%
から構成される(メタ)アクリレートコポリマーである、請求項1記載のpH−感受性ポリマー。 - メタクリル酸単位 20〜40質量%及び
アクリル酸メチル単位 25〜45質量%、
アクリル酸エチル単位 25〜45質量%
から構成される(メタ)アクリレートコポリマーである、請求項1記載のpH−感受性ポリマー。 - メタクリル酸単位 40〜60質量%、
アクリル酸エチル単位 60〜30質量%及び
ブチルメタクリレート 2〜20質量%
から構成される(メタ)アクリレートコポリマーである、請求項1記載のpH−感受性ポリマー。 - メタクリル酸単位 40〜60質量%、
アクリル酸エチル単位 60〜40質量%及び
アクリル酸又はメタクリル酸のC8−〜C16−アルキルエステル単位 0.1〜2質量%から構成される(メタ)アクリレートコポリマーである、請求項1記載のpH−感受性ポリマー。 - 0.03125mg/mlの濃度で、マウスマクロファージ様の細胞タイプJ774A.1(ATCC TI3-67)を用いるMTT試験において、対照実験における100%生存率に対して少なくとも25%の細胞生存の百分率の値を生じさせる、請求項1から5までのいずれか1項記載のpH−感受性ポリマー。
- 0.03125mg/mlの濃度で、マウスマクロファージ様の細胞タイプJ774A.1(ATCC TIB-67)を用いるLDH試験において、対照実験における100%細胞崩壊(毒性)に対して40%以下のLDH放出−値を生じさせる、請求項1から5までのいずれか1項記載のpH−感受性ポリマー。
- 薬剤学的に有効な天然又は合成の生分子又は活性薬剤学的成分との複合体又は錯体の形である、請求項1から7までのいずれか1項記載のpH−感受性ポリマー。
- 配座−変更剤に結合されている、請求項1から7までのいずれか1項記載のpH−感受性ポリマー。
- 化学変性後に核酸を介して架橋される錯体の成分である、請求項1から7までのいずれか1項記載のpH−感受性ポリマー。
- ブロック、ビード又は乳化重合、基移動重合(GTP)、原子移動ラジカル重合(ATRP)及びポリマーの排出により重合開始剤及び分子量調節剤の存在でのモノマーのフリー−ラジカル重合による請求項1から10までのいずれか1項記載のpH−感受性ポリマーを製造する方法において、ポリマーを溶解させ、精製し、ついで乾燥させることを特徴とする、pH−感受性ポリマーの製造方法。
- ドデシルメルカプタン及び/又は2−エチルヘキシルチオグリコレートを分子量調節剤として使用する、請求項11記載の方法。
- 天然又は合成の生分子又は活性薬剤学的成分を有する担体、複合体又は錯体として、適切な場合にはミクロ粒子、ナノ粒子、リポソーム、エマルジョン及び/又は脂質小胞体の成分としての、請求項1から10までのいずれか1項記載のpH−感受性ポリマーの使用。
- 脂質、タンパク質、ペプチド、核酸(DNA及びRNA)、特にオリゴヌクレオチド、ヌクレオシド、アンチセンスDNA又はアンチセンスRNA、ヌクレオチド、毒素、免疫毒素複合体、抗体又は抗体のフラグメント又はその組合せ物と組み合わされる担体、複合体又は錯体としての、請求項13記載の使用。
- 鎮痛薬、抗アレルギー薬、抗リウマチ薬、抗生物質、抗感染薬、抗パーキンソン病薬、抗乾癬薬、抗ガン剤、皮膚用薬、痛風治療薬、免疫調整薬、胃腸薬、神経親和性剤、眼科用薬、細胞増殖抑制剤の活性成分のクラスからの活性薬剤学的成分と組み合わされる担体、複合体又は錯体としての、請求項13記載の使用。
- 皮膚、経皮、腸管外、鼻、肺、膣又は経口の投与形の成分としての、請求項1から10までのいずれか1項記載のpH−感受性ポリマーの使用。
- ガン、感染(HIVを含めて)、心臓血管性障害(例えば動脈硬化症)、関節炎、神経変質性障害(パーキンソン症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病)、遺伝関連性酵素欠損性障害、B及びC型肝炎、膵臓線維症、高コレステロール血症、ダウン症候群、筋ジストロフィー、自己免疫疾患、帯状疱疹及びヘルペス、乾癬、CMV網膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糖尿病の治療のための薬剤形における、請求項16記載の使用。
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