CN117482236A - 小分子酪氨酸激酶抑制剂和stat3抑制剂在制备治疗头颈鳞状细胞癌药物中的应用 - Google Patents
小分子酪氨酸激酶抑制剂和stat3抑制剂在制备治疗头颈鳞状细胞癌药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117482236A CN117482236A CN202311610957.3A CN202311610957A CN117482236A CN 117482236 A CN117482236 A CN 117482236A CN 202311610957 A CN202311610957 A CN 202311610957A CN 117482236 A CN117482236 A CN 117482236A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cell carcinoma
- squamous cell
- neck squamous
- tyrosine kinase
- stat3
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 title claims abstract description 40
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 title claims abstract 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 13
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 27
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 27
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 15
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 15
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZRRGOUHITGRLBA-UHFFFAOYSA-N stattic Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C=CS(=O)(=O)C2=C1 ZRRGOUHITGRLBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 12
- -1 small molecule tyrosine kinase inhibitor Chemical class 0.000 claims description 10
- XRZHLOYBZOONSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)-5-chloro-n-(2-chloro-4-nitrophenyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl XRZHLOYBZOONSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 5
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 5
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 5
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 42
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 abstract description 10
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 31
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 17
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 6
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004072 Beclin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000524 Beclin-1 Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 1
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 1
- 206010048612 Hydrothorax Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000489528 Sitta Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010044002 Tonsil cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006842 Tonsillar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000011123 anti-EGFR therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 238000003182 dose-response assay Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 108091043187 miR-30a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002743 tongue squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种小分子酪氨酸激酶抑制剂和STAT3抑制剂在制备治疗头颈鳞状细胞癌药物中的应用。属于生物医学技术领域。本发明通过小分子酪氨酸激酶抑制剂和STAT3抑制剂协同作用，有效抑制了小分子酪氨酸激酶抑制剂使用过程中诱导的STAT3磷酸化过程，解决了头颈鳞状细胞癌HNSCC中小分子酪氨酸激酶抑制剂EGFR‑TKI不适用的问题，为头颈部鳞癌患者抗EGFR治疗新方案提供了理论依据。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，更具体的说是涉及小分子酪氨酸激酶抑制剂和STAT3抑制剂在制备治疗头颈鳞状细胞癌药物中的应用。
背景技术
头颈鳞状细胞癌(HNSCC)是常见的恶性肿瘤之ー，占头颈恶性肿瘤的90％以上，每年新发65万例、死亡35万例，严重危害着人类健康。常见的头颈鱗癌包括：鼻腔鼻窦癌、口腔癌、扁桃体癌、咽喉癌等恶性肿瘤。目前，研究发现90％以上的HNSCC患者中表皮生长因子受体(EGFR)存在过表达现状。针对上述发现，临床上采取靶向抑制EGFR过表达，进而实现治疗头颈鳞状细胞癌的目的。
现阶段，靶向EGFR的药物包括单克隆抗体(mAbs)及小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。临床常用的靶向EGFR的单克隆抗体为FDA批准的西妥昔单抗，虽然其药效是目前治疗头颈鳞状细胞癌的首选，但其给药方式为静脉注射，风险性大，治疗费用高，且不良反应发生率高。
小分子酪氨酸激酶抑制剂为口服给药，用药安全，经济实惠。是目前的研究热点。如厄洛替尼(TKIs)，一种可以抗EGFR治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，已被批准用于非小细胞肺癌的临床治疗。但在头颈部鳞状细胞癌中，多种TKIs的临床实验均以失败告终。究其原因可能是遗传背景的差异性，非小细胞肺癌(NSCLC)主要为EGFR突变，包括19号外显子缺失突变(Ex19Del)以及21号外显子L858R点突变，L858R突变最为常见，约占EGFR突变的85％。而头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中EGFR状态主要为过表达，约占HNSCC的90％以上。两者EGFR遗传背景的差异性，导致同样的治疗理念下，TKIs可以在非小细胞肺癌中批准使用，而在头颈部鳞状细胞癌中不曾获批。
因此，探究在HNSCC中TKI不适用的原因，解决HNSCC患者对抗EGFR治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗不敏感的问题是本领域技术人员亟需解决的技术问题。
发明内容
鉴于此，本发明提供了一种小分子酪氨酸激酶抑制剂和STAT3抑制剂在制备治疗头颈鳞状细胞癌药物中的应用，通过小分子酪氨酸激酶抑制剂和STAT3抑制剂协同作用，有效抑制了小分子酪氨酸激酶抑制剂使用过程中诱导的STAT3磷酸化过程，解决了头颈鳞状细胞癌(HNSCC)患者对抗EGFR治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗不敏感的问题。实现了头颈部鳞状细胞癌的有效治疗。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
小分子酪氨酸激酶抑制剂和STAT3抑制剂在制备治疗头颈鳞状细胞癌药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种靶向头颈鳞状细胞癌EGFR的药物组合物，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和STAT3抑制剂。
优选的，所述小分子酪氨酸激酶抑制剂包括吉非替尼和/或厄洛替尼。
上述操作的有益效果为：采用吉非替尼或厄洛替尼作为小分子酪氨酸激酶抑制剂，对抗头颈部鳞状细胞癌患者EGFR过表达时，会诱导机体的STAT3磷酸化反应发生，进而对吉非替尼或厄洛替尼的治疗起到抑制作用。采用STAT3抑制剂与吉非替尼或厄洛替尼协同作用，可有效解决头颈鳞状细胞癌(HNSCC)患者对小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗不敏感的问题。
优选的，所述STAT3抑制剂包括Stattic、HJC0152或STAT3小干扰RNA。
优选的，所述药物组合物还包括其他药学上可接受的配体和/或有效成分。
优选的，所述小分子酪氨酸激酶抑制剂和STAT3抑制剂的浓度比为5:2。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明通过研究发现TKI作用于头颈部鳞状细胞癌患者后可激活体内STAT3旁路，通过EZH2/miR-30a/Beclin1轴活化自噬流，从而引起TKI不适用，本发明联合TKI及STAT3抑制剂可阻断STAT3激活，从而增强对头颈部鳞状细胞癌的抑制作用。解决了TKI对头颈部鳞状细胞癌的不适用问题。与西妥昔单抗相比，联合给药没有明显增加药物毒性，而对肿瘤生长生存及侵袭转移的抑制相同。且联合治疗可口服给药，给药方式安全便捷，无需住院，治疗费用低，便于患者治疗。对头颈部鳞癌患者抗EGFR治疗新方案提供了理论依据。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1-a：不同处理组小鼠体重变化；
图1-b：不同处理组小鼠肿瘤体积随时间变化；
图1-c：不同处理组小鼠肿瘤外观图；
图1-d：不同处理组小鼠肿瘤体重统计；
图1-e：不同处理组小鼠免疫印迹试验Westernblot结果；
图1-f：不同处理组小鼠免疫组化(IHC)及检测相关蛋白的变化结果；
图2-a：不同处理组细胞活力检测；
图2-b：STAT3抑制剂HJC0152可抑制TKI引起的STAT3磷酸化；
图2-c：不同处理组Chou-Talalay方法分析组合指数(CI)值；注：CI>1：拮抗作用；CI＝1：相加作用；CI<1：协同作用；
图2-d：STAT3小干扰RNA联合TKI后细胞活力变化；
图3-a：CDX模型及给药方案；
图3-b：不同处理组小鼠体重变化；
图3-c：不同处理组小鼠肿瘤重量统计；
图3-d：不同处理组小鼠肿瘤体积变化；
图3-e：不同处理组小鼠肿瘤外观图；
图3-f：免疫组化(IHC)检测相关蛋白的变化；
图4-a：PDX模型及给药方案；
图4-b：不同处理组小鼠体重变化；
图4-c：不同处理组小鼠肿瘤体积变化；
图4-d：不同处理组小鼠肿瘤重量统计；
图4-e：免疫组化(IHC)检测相关蛋白的变化；
图5：SynergyFinder计算药物组合协同作用评分。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种靶向头颈鳞状细胞癌EGFR的药物组合物，包括吉非替尼和Stattic。
实施例2
一种靶向头颈鳞状细胞癌EGFR的药物组合物，包括厄洛替尼和Stattic。
实施例3
一种靶向头颈鳞状细胞癌EGFR的药物组合物，包括吉非替尼和STAT3小干扰RNA(siSTAT3)。
实施例4
一种靶向头颈鳞状细胞癌EGFR的药物组合物，包括吉非替尼和HJC0152。
实施例5
探究单独的小分子酪氨酸激酶抑制剂对头颈部鳞状细胞癌的疗效
为了证明吉非替尼在头颈部鳞癌(HNSCC)中的效果不佳，并探究其可能的机制，设置了吉非替尼组(Gefitinib,Gef)、厄洛替尼组(Erlotinib,Erlo)、西妥昔单抗组(Cetuximab,Cetux)以及对照组(Control)，对照组通过腹腔内注射生理盐水100uL，并通过灌胃0.5％的CMC-Na 100uL。
分别对接种了HNSCC细胞的裸鼠进行不同组别处理，通过检测不同处理组小鼠肿瘤体积及小鼠体重变化，以对比Gef、Erlo及Cetux的效果，实验结果如图1-a-图1-f所示。
结果分析：结果发现不同处理组小鼠体重无明显差异，说明Gef、Erlo及Cetux药物毒性较小(图1-a)。
肿瘤体积的变化显示，相对于西妥昔单抗，吉非替尼及厄洛替尼治疗对小鼠肿瘤体积缩小效果不显著(图1-b-图1-d)。
检测肿瘤组织中各蛋白的表达水平及分布情况进行探究，结果显示STAT3磷酸化在吉非替尼及厄洛替尼处理后增强，且吉非替尼及厄洛替尼处理诱导肿瘤细胞凋亡及抑制增殖效果不及西妥昔单抗(图1-e图1-f)。
探究小分子酪氨酸激酶抑制剂与STAT3抑制剂协同对头颈部鳞状细胞癌的疗效
实施例6
细胞实验
为验证阻断STAT3的Y705磷酸化是否使HNSCC细胞对EGFR抑制剂治疗敏感，以人舌鳞状细胞癌细胞系(UM1)和人咽头癌胸水转移细胞系(Detroit 562)作为试验材料(两种细胞系均购自ATCC)，并设置吉非替尼或厄洛替尼、Stattic单药、HJC0152单药或两药联合的试验组，以及DMSO处理的对照组，对上述癌细胞株系处理48h，通过CCK8对细胞增殖情况进行观测。
结果分析：吉非替尼与Stattic以及厄洛替尼与Stattic联合疗法比吉非替尼、厄洛替尼以及Stattic单药治疗更显著地减少了肿瘤细胞生长并提高了反应率(图2-a)；
HJC0152同样可以抑制Gefitinib引起的STAT3磷酸化增强(图2-b)
为进一步确定将STAT3抑制剂与EGFR-TKI联合使用是否可以增强细胞增殖的协同抑制，使用CalcuSyn软件根据Chou-Talalay方法分析不同组别组合指数(CI)值。
结果分析：在所有细胞系中，大多数联合抑制剂剂量的CI值为<1，表明EGFR-TKI和Stattic之间具有很强的协同作用(图2-c)。
此外，使用STAT3小干扰RNA(siSTAT3)进行TKI的剂量反应测定，与对照组相比，细胞对TKI的敏感性显著增强，表明STAT3的反馈激活赋予细胞耐药性(图2-d)。
实施例7
动物实验
构建UM1人源肿瘤细胞系异种移植小鼠模型(CDX模型)，分别设置如下组别对CDX模型进行处理，每三天给药一次，连续处理21天，对药物疗效进行验证：
阴性对照组：Control
试验组1：吉非替尼组(Gefitinib)；
试验组2：STAT3抑制剂组(Stattic)；
试验组3：西妥昔单抗组(cetux)；
试验组4：吉非替尼+Stattic(G+S)；
试验组5：西妥昔单抗+Stattic(C+S)；
结果分析：CDX模型及给药方案如图3-a所示；与单独治疗相比，Stattic和吉非替尼联合治疗可减缓肿瘤生长并显著提高反应率(图3-c-图3-e)，而不会引起体重的显著变化(图3-b)。此外，评估各动物模型组肿瘤的消退，7个治疗周期后联合治疗组的肿瘤被根除(图3-d)。更重要的是，Stattic和吉非替尼联合使用的疗效与西妥昔单抗相似，后者是R/MHNSCC患者经过验证的一线临床疗法。相比之下，Stattic和西妥昔单抗的联合治疗与单独的西妥昔单抗治疗没有差异(图3-c-图3-e)。IHC分析的结果表明，联合疗法抑制了STAT3的Y705磷酸化并触发了体内细胞凋亡，这两种作用都是由吉非替尼治疗诱导的(图3-f)。
实施例8
为了更好地确定激活的STAT3在HNSCC中获得EGFR-TKI耐药性的功能意义，我们从一名患有晚期舌癌(T3N2bM0)的男性患者中获得了原发肿瘤组织，并将该肿瘤组织皮下移植到小鼠体内构建PDX模型(图4-a)。
分别设置如下组别对构建的CDX模型进行处理，每三天给药一次，连续处理21天，对药物疗效进行验证：
阴性对照组：Control
试验组1：吉非替尼组(Gefitinib)；
试验组2：西妥昔单抗组(cetux)；
试验组3：吉非替尼+Stattic(Gef+Stattic)；
结果分析：与对照组相比，吉非替尼+Stattic联合治疗组完全抑制了肿瘤生长，类似于西妥昔单抗治疗(图4-b-图4-d)。吉非替尼+Stattic的联合降低了p-STAT3 Y705的蛋白质水平，类似于其在CDX模型中的作用(图4-e)。因此，阻断IL-6/STAT3信号传导可增强EGFR-TKI治疗HNSCC的疗效。
实施例9
为了验证小分子酪氨酸激酶抑制剂和STAT3抑制剂的最佳配伍关系，以实施例1药物组合物为基础，两药分别用溶剂(DMSO)溶解为一定浓度的母液后，参考IC50结果，将药物单独或联合加入细胞培养皿中，对细胞进行处理，两药联合的剂量及比例关系如图5所示，通过棋盘法确定加入不同IC50倍数浓度的药物后，药效协同效果最强的配比方案，并通过体外实验验证该比例下的抑制效果。
结果分析：最终确定两药联合比例效果最好为两药IC501：1，结合两药IC50值，最终两药浓度比为Gefitinib：Stattic＝5：2。
说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (6)
1.小分子酪氨酸激酶抑制剂和STAT3抑制剂在制备治疗头颈鳞状细胞癌药物中的应用。
2.一种靶向头颈鳞状细胞癌EGFR的药物组合物，其特征在于，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和STAT3抑制剂。
3.根据权利要求2所述的靶向头颈鳞状细胞癌EGFR的药物组合物，其特征在于，所述小分子酪氨酸激酶抑制剂包括吉非替尼和/或厄洛替尼。
4.根据权利要求2所述的靶向头颈鳞状细胞癌EGFR的药物组合物，其特征在于，所述STAT3抑制剂包括Stattic、HJC0152或STAT3小干扰RNA。
5.根据权利要求2所述的靶向头颈鳞状细胞癌EGFR的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括其他药学上可接受的配体和/或有效成分。
6.根据权利要求2所述的靶向头颈鳞状细胞癌EGFR的药物组合物，其特征在于，所述小分子酪氨酸激酶抑制剂和STAT3抑制剂的浓度比为5:2。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311610957.3A CN117482236A (zh) | 2023-11-29 | 2023-11-29 | 小分子酪氨酸激酶抑制剂和stat3抑制剂在制备治疗头颈鳞状细胞癌药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311610957.3A CN117482236A (zh) | 2023-11-29 | 2023-11-29 | 小分子酪氨酸激酶抑制剂和stat3抑制剂在制备治疗头颈鳞状细胞癌药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117482236A true CN117482236A (zh) | 2024-02-02 |
Family
ID=89670858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311610957.3A Pending CN117482236A (zh) | 2023-11-29 | 2023-11-29 | 小分子酪氨酸激酶抑制剂和stat3抑制剂在制备治疗头颈鳞状细胞癌药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117482236A (zh) |
-
2023
- 2023-11-29 CN CN202311610957.3A patent/CN117482236A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3066101B1 (en) | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors | |
| JP2011511072A (ja) | 結腸直腸癌を治療するためのピコプラチンおよびベバシツマブの使用 | |
| US20200108074A1 (en) | Combinations of chk1- and wee1- inhibitors | |
| US20190290652A1 (en) | Method for treatment of solid malignancies including advanced or metastatic solid malignancies | |
| TWI685341B (zh) | 阿帕替尼和c-Met抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 | |
| JP2023542093A (ja) | 抗腫瘍治療におけるチアウラニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの使用 | |
| KR20060131869A (ko) | 항암 치료 방법 | |
| TWI762784B (zh) | Cdk4/6抑制劑與egfr抑制劑聯合在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途 | |
| FI3463345T3 (fi) | Farmaseuttisia yhdistelmiä | |
| Zhong et al. | Dual inhibition of VEGF and PARP suppresses KRAS-mutant colorectal cancer | |
| CN113840608B (zh) | Cdk4/6抑制剂与vegfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 | |
| KR20210053242A (ko) | 항암제 내성을 완화하고 항암제의 민감성을 강화하기 위한 약학적 조성물 및 그 용도 | |
| WO2018064851A1 (zh) | 低剂量西地那非作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN117482236A (zh) | 小分子酪氨酸激酶抑制剂和stat3抑制剂在制备治疗头颈鳞状细胞癌药物中的应用 | |
| CN113893256A (zh) | 化合物或其可药用盐、二聚体或三聚体在制备治疗癌症的药物中的应用 | |
| JP2022543712A (ja) | 組成物及びがん治療用医薬品の調製におけるその応用 | |
| CN101588800A (zh) | 给药抗肿瘤化合物的方法 | |
| WO2023078408A1 (zh) | 含met受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合及应用 | |
| TW202308641A (zh) | 用於治療癌症之方法及包含cdk抑制劑之給藥方案 | |
| WO2024022282A1 (zh) | 吡啶胺化合物在特定ros1基因融合的非小细胞肺癌中的应用 | |
| CN117281902A (zh) | 一种药物组合物在制备治疗黑色素瘤产品中的应用 | |
| TW201311247A (zh) | 包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤治療 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |